CN102626408A - 吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在抑制ndm-1活性中的应用 - Google Patents

吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在抑制ndm-1活性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有下列通式(I)的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在制备抑制NDM-1活性的药物中的应用：
Figure DDA0000147112460000011
式(I)其中，R1选自氢、或C5-C10芳烷基；R2选自氢、C1-C4烷基、或卤素；以及R3选自氢或C1-C4烷基。该类化合物能够显著地抑制NDM-1的活性。

Description

吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在抑制NDM-1活性中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物的应用。
背景技术
2010年8月，Walsh TR等(Lancet Infect Dis.2010，10(9)，597-602)报道了一例对所有β-内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-lactamase-1)。
携带NDM-1的主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacter freundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等。这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。
由于携带NDM-1基因的细菌蔓延十分迅速，对于治疗由其引发的感染的基础研究很少。目前已经阐明NDM-1蛋白属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，通过对NDM-1蛋白三维晶体结构的解析，表明在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶(Guo Y et al.Protein Cell.2011，2(5)，384-394)。金属β-内酰胺酶的水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为携带该酶的细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1蛋白具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1蛋白的存在是导致携带NDM-1基因的细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等抗生素也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。NDM-1基因能轻易地通过“基因水平转移”的机制在不同种类的细菌间传递，从一种细菌转移到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性细菌接合将变成无法医治的人传人细菌，并且NDM-1可导致多重抗药性，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制NDM-1活性的药物迫在眉睫。
缩氨基硫脲类具有很广泛的生物活性，专利CN101835470A中报道缩氨基硫脲具有抗炎效果，专利CN101755801A中报道缩氨基硫脲类可作为昆虫酪氨酸酶达到除虫效果，专利CN102219769A中报道缩氨基硫脲类化合物具有抑制尖孢镰刀菌等土传真菌的效果，专利CN1890701A中报道了缩氨基硫脲类化合物的抗肿瘤活性。
吲哚满二酮类也具有广泛的生物活性，表现在抗衰老、抗老年性震颤麻痹、降血脂、抗氧化、维持脑血管正常功能、抗癌活性、杀菌抗炎等方面(Pandeva，S.N.，et al.Acta Pharm.，2005，55，27-46；Varma，R.S.，et al.Def.Sci.J.，1978，28(4)，191-201；Joaquim F.M.S.，et al.J.Braz.Chem.Soc.，2001，12(3)，273-324)。
中国发明专利(申请号201010534629.6)报道了吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)的效果。
到目前为止尚未见到吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在抑制NDM-1活性方面的应用。
发明内容
为了解决由NDM-1蛋白引起的细菌耐药性，本发明提供了具有下列通式(I)的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物的应用，具体而言，提供了其在制备抑制NDM-1蛋白活性的药物中的应用：
Figure BDA0000147112440000031
式(I)
其中，R1选自氢、或C5-C10芳烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、或卤素；以及
R3选自氢或C1-C4烷基。
本文所述C5-C10芳烷基是指单环或双环的、含有5-10个碳原子的芳环烷基，优选含有6-10个碳原子，例如苯基、萘基等。C5-C10芳烷基优选为苯基。
本文所述卤素是指氟、氯、溴和碘，优选溴和碘。
本文所述C1-C4烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链脂肪族链及其异构体，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基等。C1-C4烷基优选为甲基。
在一个优选实施方式中，本发明所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物具有上述通式(I)，其中：
R1选自氢、或苯基；
R2选自氢、甲基、或卤素；以及
R3选自氢或甲基。
在最优选的一些实施方式中，所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物为以下化合物：
Figure BDA0000147112440000032
化合物1；
Figure BDA0000147112440000033
化合物2；
Figure BDA0000147112440000034
化合物3；
Figure BDA0000147112440000035
化合物4；
Figure BDA0000147112440000041
化合物5；和
Figure BDA0000147112440000042
化合物6。
在所述应用中，所述药物包含所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物和一种或多种药学上可接受的载体，所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物优选为上述化合物1-6，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或增效剂等。在一个可选实施方式中，所述药物还可以包括一种或多种β-内酰胺类抗生素，所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
所述药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、或乳剂的形式使用。其给药途径可以为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
经活性测试证明，本发明所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物对NDM-1具有极好的抑制作用。进而可以合理地推测，本发明所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物与β-内酰胺类抗生素联用可以通过抑制NDM-1活性，减少甚至消除NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解，缓解NDM-1引起的耐药性，进一步地提高抗生素疗效，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
附图说明
图1示出了药筛酶活体系底物亚安培南一水合物的化学结构式及其与NDM-1的作用位点。
图2示出了底物亚安培南一水合物反应前后全波长扫描的紫外吸收光谱图的比较结果。
图3至图8示出了根据本发明实施例1-6制备的化合物(化合物1-6)的NDM-1剩余活性分数对浓度对数的曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
木发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，特别提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
本发明所述的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物1-6的合成可以采用如下方式进行。
Figure BDA0000147112440000051
其中R1、R2、R3如式(I)中所定义。
合成的具体步骤和反应条件可以参见具体实施例中的。
下列实施例仅用于举例说明本发明，不以任何形式限制本发明。
本发明使用的原料吲哚满二酮、1-甲基吲哚满二酮、7-溴吲哚满二酮、氨基硫脲、苯基氨硫脲购自Alfa Aesar(天津)化学品公司，7-甲基吲哚满二酮、7-碘吲哚满二酮购自美国Aurora化学品公司，其余原料和试剂均为天津本地市售。
实施例1：化合物1
Figure BDA0000147112440000052
将7-碘吲哚满二酮(2.7g，10mmol)和苯基氨硫脲(1.7g，10mmol)和乙酸5mL混合，在50mL乙醇-水(5∶1)溶液中回流6h，然后冷却至室温，乙醇溶液重结晶得到标题化合物2.7g，收率为65％。
实施例2：化合物2
用7-溴吲哚满二酮替换实施例1中的7-碘吲哚满二酮，采用与实施例1相同的制备方法来制备该化合物。
实施例3：化合物3
Figure BDA0000147112440000062
用7-甲基吲哚满二酮替换实施例1中的7-碘吲哚满二酮，采用与实施例1相同的制备方法来制备该化合物。
实施例4：化合物4
Figure BDA0000147112440000063
用吲哚满二酮替换实施例1中的7-碘吲哚满二酮，采用与实施例1相同的制备方法来制备该化合物。
实施例5：化合物5
Figure BDA0000147112440000064
用1-甲基吲哚满二酮替换实施例1中的7-碘吲哚满二酮，用氨基硫脲替换实施例1中的苯基氨硫脲，采用与实施例1相同的制备方法来制备该化合物。
实施例6：化合物6
Figure BDA0000147112440000071
用吲哚满二酮替换实施例1中的7-碘吲哚满二酮，用氨基硫脲替换实施例1中的苯基氨硫脲，采用与实施例1相同的制备方法来制备该化合物。
化合物1-6的物化表征数据见表1。
表1化合物1-6的物化表征数据
Figure BDA0000147112440000081
实施例7：化合物1-6抑制NDM-1活性的测定
本发明的活性测试方法以亚胺培南一水合物作为NDM-1的底物进行活性检测，亚胺培南一水合物的结构式见图1，其中
Figure BDA0000147112440000091
表示NDM-1裂解底物的反应部位。其酶活机制是：底物亚胺培南一水合物的母核部分具有O＝C-N-C＝C共轭结构，表明底物可产生紫外吸收。由于NDM-1可以水解β-内酰胺环酰胺键，因此NDM-1与底物反应时可以水解底物的酰胺键，导致共轭结构被破坏，从而使紫外吸收消失。通过对比NDM-1与底物反应前后的全波长扫描紫外吸收光谱图发现，底物在300nm处有最强紫外吸收，如图2所示。如果化合物对NDM-1具有抑制作用，则阻止了NDM-1对底物的水解，导致底物的紫外吸收值降低减慢，由此可以判断化合物对NDM-1是否具有抑制效果，从而进行NDM-1抑制剂药物的筛选。
活性测定具体步骤：
步骤1.NDM-1底物储备液的制备
将亚胺培南一水合物(Imipenem monohydrate，购自Sigma公司)溶于50mM HEPES(购自BioBasic公司)中，配制成10mM的底物储备液备用。
步骤2.化合物的处理
分别将实施例1-6中得到的化合物1-6溶解在95％DMSO的双蒸水溶液，配制成100mM浓度的溶液，然后分别将配制好的化合物溶液放置在1.5mLEppendorf微量离心管(ep管)中，于4℃下保存备用。
步骤3.NDM-1蛋白缓冲液的配制
NDM-1蛋白由本实验室MDC蛋白纯化组提供，制备和鉴定方法参见(YuGuo，Jing Wang等，A structural view of the antibiotic degradation enzyme NDM-1from a superbug.Protein & Cell，2011，2(5)：384-394)，将其溶解在蛋白缓冲液(pH＝6.8)中，配制成50nM的NDM-1蛋白缓冲液，其中蛋白缓冲液含有50mMHEPES、5μM ZnCl2(购于BioBasic公司)、10μg/mL BSA(购于上海生工工程有限公司)。
步骤4.NDM-1药筛酶活体系的建立
NDM-1药筛酶活体系中包含的成分，其体积和浓度见表2。
表2NDM-1的药筛酶活体系
  体系   体积   原浓度   体系终浓度
  NDM-1   100μL   50nM   33nM
  底物   50μL   600μM   200μM
  化合物   2μL   100mM   1.3mM
  总计   152μL
检测体系设置阴性对照，阴性对照体系中加入2μl 95％DMSO溶液取代化合物，用于检测NDM-1的活性。
步骤5.化合物的初步筛选
向96微孔板中的每孔中加入100μL的浓度为50nM的NDM-1蛋白缓冲液。然后向每孔中加入2μL的浓度为100mM的化合物1-6溶液。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μL的600μM的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪(Varioskan Flash，Thermo scientific)检测一次，共测20次。
绘制曲线，取阴性对照曲线斜率的最大处值为V0，化合物曲线斜率的最大处值为Vi，则NDM-1的剩余活性分数＝Vi/V0。剩余活性分数越低，表示化合物对NDM-1的活性抑制越强。当NDM-1的剩余活性分数在0.3以内时，即抑制率达到70％，将进一步测定该化合物的IC50值。化合物1-6的剩余活性分数结果见表3。根据表3的结果，继续测定化合物1-6的IC50值。
步骤6.化合物的IC50值的测定
将原始浓度为100mM的化合物1-6溶液分别用95％DMSO溶液按1∶2(体积比)的比例进行等比稀释，共稀释11个浓度梯度。最终浓度依次为1316、658、329、164.5、82.2、41.1、20.6、10.3、5.1、2.6、1.3μM。接着进行化合物的IC50值检测，向96微孔板中的每孔中加入100μL的浓度50nM的NDM-1蛋白缓冲液。然后向每孔中加入2μL的上面配置的11个浓度的化合物溶液。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μL的600μM的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪检测一次，共测20次。然后绘制曲线，计算NDM-1的剩余活性分数。最后分别以化合物浓度对数(以10为底数)为横坐标，NDM-1的剩余活性分数为纵坐标绘制曲线。根据曲线图，采用GraphPad Prismversion 5.0软件(GraphPad software公司)计算IC50值。结果见表3。化合物1-6的抑制活性曲线图分别见图3至图8。
表3化合物1-6对NDM-1的抑制IC50值
  化合物   剩余活性分数   IC50(μM)
  化合物1   0.003   3.30±0.57
  化合物2   0.02   6.29±0.94
  化合物3   0.01   27.69±4.63
  化合物4   0.14   10.72±1.38
  化合物5   0.06   297.60±77.54
  化合物6   0.30   225.90±77.49
根据上述实施例，可以了解本发明涉及的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物具有极好的抑制NDM-1活性的作用。本发明化合物通过抑制NDM-1的活性，可以解决细菌耐药性。本领域普通技术人员可以进行合理的推测，将本发明涉及的化合物与β-内酰胺类抗生素联用，通过明显抑制NDM-1的活性，可以减少甚至消除对β-内酰胺类抗生素的水解，缓解由NDM-1引起的耐药性，从而进一步提高抗生素疗效，能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了本发明。可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改，这对本领域的技术人员来说是很明显的。因此，可以理解，上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。

Claims (7)

1.吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物在制备抑制新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)活性的药物中的应用，所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物具有下列通式(I)：
式(I)
其中，R1选自氢、或C5-C10芳烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、或卤素；以及
R3选自氢或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述C5-C10芳烷基为苯基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述C1-C4烷基为甲基。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物为下列化合物：
Figure FDA0000147112430000012
化合物1；
Figure FDA0000147112430000013
化合物2；
Figure FDA0000147112430000014
化合物3；
Figure FDA0000147112430000015
化合物4；
Figure FDA0000147112430000016
化合物5；和化合物6。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物包含所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的应用，所述药物还包含一种或多种β-内酰胺类抗生素。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
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