CN103156844A - 西弗碱类化合物在抑制ndm-1活性中的应用 - Google Patents

西弗碱类化合物在抑制ndm-1活性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了西弗碱类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，尤其是在制备抑制产NDM-1耐药细菌活性的药物中的作用，其中，所述西弗碱类化合物具有下列结构通式(I)：
Figure DDA0000120655570000011
其中，A环为芳环基团或杂芳环基团；B环为芳环基团或杂芳环基团；R1选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或硝基；R2选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、苯甲酰基、C1-C4烷酰氨基、或芳氧基；和X代表不存在、或者为亚甲基、或亚乙基。该类化合物具有抑制NDM-1活性的作用。

Description

西弗碱类化合物在抑制NDM-1活性中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及西弗碱类化合物的应用。
背景技术
抗生素是由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其它病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，它也是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有β-内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumomae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-lactamase-1)。这种酶能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。在现在抗生素被滥用的情况下，是非常危险的一种超级细菌。
根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％-13％，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacter freundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。
由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。
NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。
发明内容
为了找到能够抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了西弗碱类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，尤其是在制备抑制产NDM-1耐药细菌活性的药物中的用途，其中，所述西弗碱类化合物具有下列结构通式(I)：
Figure BDA0000120655550000021
其中，A环为芳环或杂芳环基团；
B环为芳环或杂芳环基团；
R1选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或硝基；
R2选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、苯甲酰基、C1-C4烷酰氨基、芳氧基；和
X代表不存在、或者为亚甲基或亚乙基。
本文所述的“卤素”或“卤代”是指卤素原子，即氟、氯、溴和碘。
本文所述的“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链脂肪族链及其异构体，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基等。
本文所述的“C1-C4卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，其中所述卤素原子优选氟或氯。C1-C4卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、溴甲基、氯甲基、氯代乙基和2-氯代丙基等。
本文所述的“C1-C4烷氧基”是通过氧键合连接的C1-C4烷基。C1-C4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
本文所述的“C1-C4烷酰基”是指与C1-C4烷基相连的羰基，实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
本文所述的“C1-C4烷酰胺基”是指被C1-C4烷酰基取代的氨基，实例包括但不限于甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基等。
本文所述的“C1-C4烷氧羰基”是指与C1-C4烷氧基相连的羰基，实例包括但不限于：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
本文所述的“芳基”是具有6-14个碳原子的芳族烃基，实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基(例如，2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基等)、蒽基等，优选苯基。
本文所用的“芳氧基”是指与如上面所定义的“芳基”相连的氧基，实例包括但不限于苯氧基、萘氧基等，优选苯氧基。
本文所述“芳环基团”是指含有6-14个碳原子的单或稠合芳环基团，实例包括但不限于苯环基团、萘环基团、联苯环(例如，2-联苯环、3-联苯环、4-联苯环等)基团、蒽环基团等。优选为苯环基团。
本文所述“杂芳环基团”是指5-10元单或稠合杂芳环基团，其含有1-3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子。具体实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。本文优选含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单杂芳环基团，具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
在一些具体实施例中，所述西弗碱类化合物是：
Figure BDA0000120655550000041
本发明涉及的西弗碱类化合物可以采用本领域已知的方法制备得到。在一个具体实施方式中，所述方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物发生醛胺缩合反应，生成具有通式(I)的西弗碱类化合物，如下列流程图所示：
Figure BDA0000120655550000042
其中，A、B、R1、R2和X均如上面对式(I)中所定义的。
在本发明所述的应用中，所述耐药细菌是指对于几乎所有的β-内酰胺类抗菌药物具有耐药性，同时对氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物也多具有耐药性的细菌。在一个具体实施例中，耐药细菌是指产NDM-1耐药细菌。产NDM-1耐药细菌选自大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等中的一种或多种。
在本发明所述的应用中，所述抑制耐药细菌的活性的药物包含上面所述的西弗碱类化合物和一种或多种β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
所述药物还可以包括本领域公知的药学上可接受的赋形剂和载体。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
本发明所述的西弗碱类化合物对NDM-1具有抑制效果，从而可以减少甚至消除NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解，解决由于NDM-1引起的耐药性。本发明所述的西弗碱类化合物与β-内酰胺类抗生素联用，通过抑制NDM-1的活性，可以进一步提高抗生素疗效，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
附图说明
图1示出了药筛酶活体系底物亚安培南一水合物的化学结构式及其与NDM-1的作用位点。
图2示出了底物亚安培南一水合物反应前后全波长扫描的紫外吸收光谱图的比较结果。
图3示出了根据实施例5所述的{3-[(2-羟基苯亚甲基)氨基]苯基}苯基甲酮的NDM-1剩余活性分数对化合物浓度对数的曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
木发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
下列实施例仅用于举例说明本发明所述化合物的制备，对本发明没有任何限制。本发明所用的起始原料均为商购的已知化合物。
实施例12-[(5-甲基-3-异恶唑基)亚氨基]甲基苯酚的制备
Figure BDA0000120655550000061
向100ml反应瓶内加入水杨醛(610mg，5mmol)、3-氨基-5-甲基异恶唑(490mg，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到920mg标题化合物，收率为80％。该化合物为黄色针状晶体，其鉴定数据如下所示：M.p.：147～148℃；ESI-MS：m/z 203.22([M+H+])；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)：12.46(s，1H)，8.92(s，1H)，7.48(m，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.14(s，1H)，2.49(s，3H)。
实施例22-{[(2-羟基苯基)亚氨基]甲基}苯酚的制备
Figure BDA0000120655550000062
向100ml反应瓶内加入水杨醛(610mg，5mmol)、2-氨基苯酚(545mg，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到860mg标题化合物，收率为80％。该化合物为红色固体，其鉴定数据如下所示：M.p.：203～205℃；ESI-MS：m/z 214.24([M+H+])；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：13.78(s，1H)，9.72(s，1H)，8.97(s，1H)，7.60(m，1H)，7.40(m，2H)，7.35(m，1H)，6.98(m，3H)，6.96(s，1H)。
实施例32-(N-苯亚甲基氨基)苯酚的制备
Figure BDA0000120655550000063
向100ml反应瓶内加入苯甲醛(530mg，5mmol)、2-氨基苯酚(545mg，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到850mg标题化合物，收率为86％。该化合物为灰色块状固体，其鉴定数据如下所示：M.p.：91～93℃；ESI-MS：m/z 198.24([M+H+])；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.74(s，1H)，7.94(s，2H)，8.13(m，3H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，6.97(m，1H)。
实施例4N-{3-[(2-羟基苯亚甲基)氨基]苯基}乙酰胺的制备
Figure BDA0000120655550000071
向100ml反应瓶内加入水杨醛(610mg，5mmol)、N-(3-氨基苯基)乙酰胺(750mg，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到1.020g标题化合物，收率为80％。该化合物为土黄色固体，其鉴定数据如下所示：M.p.：162～163℃；ESI-MS：m/z 255.29([M+H+])；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)：13.21(s，1H)，8.63(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(m，4H)，7.05(m，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，2.23(s，3H)。
实施例5{3-[(2-羟基苯亚甲基)氨基]苯基}苯基甲酮的制备
Figure BDA0000120655550000072
向100ml反应瓶内加入水杨醛(610mg，5mmol)、3-氨基苯基苯甲酮(985mg，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到1.052g标题化合物，收率为70％。该化合物为黄色片状晶体，其鉴定数据如下所示：M.p.：107～108℃；ESI-MS：m/z 301.20([M+H+])；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：13.00(s，1H)，8.70(s，1H)，7.85(m，2H)，7.73(m，2H)，7.67(m，1H)，7.60(m，4H)，7.44(m，2H)，7.01(m，1H)，6.96(s，1H)。
实施例62-[(4-碘苯基亚氨基)甲基]苯酚的制备
向100ml反应瓶内加入水杨醛(610mg，5mmol)、对碘苯胺(1.095g，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到1.130g标题化合物，收率为70％。该化合物为深绿色片状晶体，其鉴定数据如下所示：M.p.：121～122℃；ESI-MS：m/z 324.14([M+H+])；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)：13.02(s，1H)，8.62(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.06(m，3H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)。
实施例7N-苯亚甲基-4-碘苯胺的制备
Figure BDA0000120655550000081
向100ml反应瓶内加入苯甲醛(610mg，5mmol)、对碘苯胺(1.095g，5mmol)，用50ml无水乙醇溶解，在80℃下回流3小时。冷却溶液后减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到1.070g标题化合物，收率为74％。该化合物为白色晶体，其鉴定数据如下所示：M.p.：83～84℃；ESI-MS：m/z 308.14([M+H+])；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.44(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(m，2H)，7.41(m，3H)，7.00(t，J＝7.2Hz，2H)。
药理活性测试方法
本发明的活性测试方法以亚胺培南一水合物作为NDM-1的底物进行活性检测，亚胺培南一水合物的结构式见图1，其中
Figure BDA0000120655550000082
表示NDM-1裂解底物的反应部位。其酶活机制是：底物亚胺培南一水合物的母核部分具有O＝C-N-C＝C共轭结构，表明底物可产生紫外吸收。由于NDM-1可以水解β-内酰胺环酰胺键，因此NDM-1与底物反应时可以水解底物的酰胺键，导致共轭结构被破坏，从而使紫外吸收消失。通过对比NDM-1与底物反应前后的全波长扫描紫外吸收光谱图发现，底物在300nm处有最强紫外吸收，见图2。如果化合物对NDM-1具有抑制作用，则阻止了NDM-1对底物的水解，导致底物的紫外吸收值降低减慢，由此可以判断化合物对NDM-1是否具有抑制效果，从而进行NDM-1抑制剂药物的筛选。
药理活性测试方法包括以下6个步骤：
步骤1.NDM-1底物储备液的制备
将亚胺培南一水合物(Imipenem monohydrate，购自Sigma公司)溶于50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES，购自BioBasic公司)中，配制成10mM的底物储备液备用。
步骤2.化合物的处理
将化合物在95％DMSO双蒸水溶液中溶解，配制成100mM浓度的溶液，然后将配制好的化合物溶液放置在1.5ml离心管中，于4℃下保存备用。
步骤3.NDM-1蛋白缓冲液的配制
将NDM-1(由本实验室MDC蛋白纯化组提供，制备方法参见Yu Guo，JingWang等，A structural view of the antibiotic degradation enzyme NDM-1 from asuperbug.Protein & Cell，2011，2(5)：384-394)溶解在蛋白缓冲液(pH＝6.8)中，配制成50nM的NDM-1蛋白缓冲液，其中蛋白缓冲液含有50mM HEPES、5μMZnCl2(购自BioBasic公司)、10μg/ml BSA(购自上海生工工程有限公司)。
步骤4.NDM-1药筛酶活体系的建立
NDM-1药筛酶活体系中包含的成分，其体积和浓度见表1。
表1NDM-1的药筛酶活体系
  体系   体积   始浓度
  NDM-1   100μl   50nM
  底物   50μl   600μM
  化合物   2μl   100mM
  总计   152μl
检测体系设置阴性对照，阴性对照体系中加入2μl 95％DMSO双蒸水溶液取代化合物，用于检测NDM-1的活性。
步骤5.化合物的初步筛选
向96微孔板中的每孔中加入100μl的浓度为50nM的NDM-1蛋白缓冲液(终浓度为33nM)。然后向每孔中加入2μl的浓度为100mM的化合物溶液(终浓度为1.3mM)。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μl的600μM的底物(终浓度为200μM)进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪(VarioskanFlash，Thermo scientific)检测一次，共测20次。
绘制曲线，取阴性对照曲线斜率的最大处值为V0，化合物曲线斜率的最大处值为Vi，NDM-1的剩余活性分数＝Vi/V0，则化合物的相应抑制率％＝(1-Vi/V0)*100％。NDM-1的剩余活性分数越低，化合物的抑制率越高，表明该化合物对NDM-1的活性抑制越强。当NDM-1的剩余活性分数在0.2以内时，即化合物的抑制率高于80％时，将进一步测定该化合物的IC50值。
步骤6.化合物的IC50值的测定
将原始浓度为100mM的化合物溶液用95％DMSO双蒸水溶液按1∶2(体积比)的比例进行等比稀释，共稀释11个浓度梯度。最终浓度依次为1316、658、329、164.5、82.2、41.1、20.6、10.3、5.1、2.6、1.3μM。接着进行化合物的IC50值检测，向96微孔板中的每孔中加入100μl的浓度50nM的NDM-1蛋白缓冲液(终浓度为33nM)。然后向每孔中加入2μl的上面配置的11个浓度的化合物溶液。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μl的600μM的底物(终浓度为200μM)进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪检测一次，共测20次。然后绘制曲线，计算NDM-1的剩余活性分数。最后以化合物浓度对数(以10为底数)为横坐标，NDM-1的剩余活性分数为纵坐标绘制曲线。根据曲线，采用GraphPad Prism version 5.0软件(GraphPad software公司)计算IC50值。
采用上面所述的活性测试方法，对实施例1-7中制得的化合物进行初步筛选，计算NDM-1的剩余活性分数和化合物的抑制率，发现实施例5中制得的化合物的抑制率高于80％，进一步测定其IC50值，最后以化合物浓度对数为横坐标，以NDM-1的剩余活性分数为纵坐标绘制IC50曲线图，见图3，最后计算其IC50值。所得的试验数据见表2。
表2实施例1-7中的化合物对NDM-1的抑制率和IC50值
  编号   化合物   抑制率*(％)   IC50(μM)
  1   实施例1   6.9
  2   实施例2   68.8
  3   实施例3   0
  4   实施例4   28.1
  5   实施例5   91.65   31.30±6.80
  6   实施例6   39.4
  7   实施例7   76.1
*：其中抑制率是在化合物终浓度为1.3mM时测定的。
综上所述，本发明所述西弗碱类化合物具有抑制NDM-1活性的作用，可以减少甚至消除NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解，从而解决NDM-1引起的耐药性。本领域普通技术人员应当理解，本发明所述西弗碱化合物与β-内酰胺类抗生素联用可以通过明显抑制NDM-1的活性，进一步地提高抗生素疗效，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了上述发明。可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改，这对本领域的技术人员来说是很明显的。因此，可以理解，上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。

Claims (10)

1.西弗碱类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，所述西弗碱具有下列结构通式(I)：
其中，A环为芳环基团或杂芳环基团；
B环为芳环基团或杂芳环基团；
R1选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或硝基；
R2选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、苯甲酰基、C1-C4烷酰氨基、或芳氧基；和
X代表不存在、或者为亚甲基、或亚乙基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述芳环基团选自苯环基团或萘环基团。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述杂芳环基团为含有1-3个杂原子的5-6元单杂芳环基团，所述杂原子选自氧、氮或硫。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述杂芳环基团选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述西弗碱类化合物选自以下化合物：
Figure FDA0000120655540000012
6.根据权利要求1所述的应用，其中，所述耐药细菌对于β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物具有耐药性。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述耐药细菌是产新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述产NDM-1耐药细菌选自大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物包含所述西弗碱类化合物和一种或多种β-内酰胺类抗生素。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
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