CN103360385A - 一种治疗mrsa感染的化合物和药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化合物及其制备方法,所述化合物具有如结构式(I)所示的结构,MRSA表达的β-内酰胺酶能够激活本发明化合物中的光敏基团,从而产生活性氧将MRSA杀灭,而对于不表达β-内酰胺酶的微生物和正常组织,则不会产生影响,因此,本发明提供的化合物能够实现高效、高特异性、低副作用的有益效果,可作为光敏剂用于MRSA感染的PACT治疗,为临床MRSA感染病人治疗提供有力工具。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物,尤其涉及一种用于治疗MRSA感染的化合物和药物。
背景技术
金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌,自从青霉素问世后,金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制,但随着青霉素的广泛使用,有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶,能水解β-内酰胺环,表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素,即甲氧西林(methicillin),1959年甲氧西林应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染,但是1961年英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)。MRSA从发现至今感染几乎遍及全球,已成为院内感染的重要病原菌之一,近几十年来,MRSA的出现给创伤病人尤其是重度创伤病人带来了严重威胁。
自MRSA被报道以来,其分离率便呈现显著上升趋势,多重耐药谱也不断扩大,有报道称住院1周内分离到的金黄色葡萄球菌中,MRSA占14.3%,住院1 月以上则高达85.7%。目前MRSA的流行病学已发生改变,它引起的感染已不再局限于医院,无危险因素的社区人群也已经出现感染,新的菌株不断出现,俨然成为一个全球性的难题。
MRSA是引起医院感染的常见致病菌,包括烧伤感染、皮肤感染、肺炎、关节炎、心内膜炎、败血病等,可引起患者死亡,它可在医护人员与病人之间传播,易于发生暴发流行,且难于控制,由于其具有广谱耐药性,因此MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一,MRSA除对甲氧西林耐药外,对其它所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类抗生素均耐药,MRSA还可通过改变抗生素作用靶位,产生修饰酶,降低膜通透性产生大量PABA等不同机制,对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药,导致临床上可供选择的治疗药物极少,MRSA已成为难以治疗的“超级细菌”。
JP2007-532693(A)、WO99/62906A1分别公开了一种含有2-芳基碳青霉烯结构的衍生物,对MRSA具有一定的活性,但是仅限于弱耐药性的MRSA。
微生物代谢产物被誉为天然药物的资源宝库,也是备受重视的天然药物的新资源,目前人们发现了一些微生物能够产生对MRSA具有抑制效果的抗生素,如专利JP2010-521151(A)公开的保藏号为KCCM10769P的芽孢杆菌、专利CN100340660C公开的保藏号为CGMCC No.1551的海南小单孢菌;专利 CN101514310B公开的保藏号为CGMCC No.2294的枯草芽孢杆菌,但是这些微生物代谢产物中的活性成分,往往也是一些与已知抗生素结构相似的物质。
为了克服MRSA容易产出耐药性的问题,开发新的MRSA治疗策略很有必要,其中光动力抗菌化学疗法 (photodynamic antimicrobial chemotherapy,PACT)是近几年出现的最具有前景的治疗方法之一。PACT治疗通过光激发光敏剂产生单线态氧等活性氧及其衍生物杀灭微生物,PACT治疗含有三个基本要素:光源、光敏剂、氧气,其中光敏剂的作用尤为重要。作为一种理想的光敏剂,它应符合以下要求:具有很好的脂溶性,易进入微生物体内,或结合在微生物表面;特异性地聚集于微生物体内或周围,而进入正常组织非常少,从而减少对正常组织的损伤;产生单线态氧等活性成分能力强,从而对目标具有高效灭活的作用。然而,目前的用于抗感染治疗的光敏剂大都缺乏特异性,因此可造成正常组织损伤或引起局部菌群紊乱,并对目标微生物杀灭效率降低。
发明内容
针对PACT治疗MRSA感染所存在的特异性低的缺陷,本发明提供了一种用于治疗MRSA感染的化合物、药物、及其制备方法。本发明所述化合物利用MRSA表达β-内酰胺酶激活光敏剂,从而对MRSA具有特异性杀灭作用。
本发明的第一个方面是提供一种用于治疗MRSA感染光敏剂的化合物,其具有如结构式(I)所示的结构。
(I)
结构式(I)中,R为苯环、C1~C5烃基取代苯环、C3~C8的环烷基中的任意一种;R1和R2中至少一个基团是光敏基团;R1、R2、R3和R4分别独立地为H、C1~C3的烃基中的任意一种,A、B分别独立地为S、O中的任意一种;M为金属、H、C1~C10的烃基。
根据本发明所述化合物的一种优选实施方式,其特征在于,R1和R2均为光敏基团。
根据本发明所述化合物的一种优选实施方式,其特征在于,R1和R2中的其中一个是光敏基团,另一个为所述光敏基团的淬灭基团。
本发明的第二个方面是提供一种制备上述化合物的方法,步骤包括:
步骤1,提供具有结构式(II-1)所示结构的化合物A,连接氨基基团,得到具有结构式(II-2)所示结构的化合物B;
(II-1) (II-2)
步骤2,提供含有-OH、或-COOH的光敏剂,利用所述-OH或-COOH与化合物B中的至少一个氨基相结合,得到具有结构式(II-3)所示结构的化合物C;
(II-3) (III)
步骤3,将酯键脱除,得到具有结构式(III)所示结构的化合物D。
其中,R5为酯基保护基团,X为卤素原子;R1和R2中至少一个为光敏基团。
本发明的第三个方面是提供另一种制备上述化合物的方法,步骤包括:
步骤1,提供具有结构式(II-1)所示结构的化合物A,连接氨基基团,得到具有结构式(II-2)所示结构的化合物B;
步骤2,提供含有-OH、或-COOH的光敏剂,利用所述-OH或-COOH与化合物B中的一个氨基相结合;提供含有-OH、或-COOH的光敏剂淬灭剂,利用所述-OH或-COOH与化合物B中的一个氨基相结合,得到具有结构式(II-3)所示结构的化合物E;
步骤3,将酯键脱除,得到具有结构式(III)所示结构的化合物F。
R1和R2中的一个为光敏基团,另一个为淬灭基团。
根据需要,将化合物D或F成盐、或酯化得到具有结构式(I)所示结构的化合物。
本领域技术人员能够理解的是,本发明上述的内容中,所述光敏基团指的是游离光敏剂通过-OH、-COOH等基团与氨基反应后的部分。所述光敏基团的淬灭基团指的是淬灭剂通过-OH、-COOH等基团与氨基反应后的部分。
根据本发明所述制备方法的一种优选实施例,步骤1中,化合物A在叔胺存在条件下,与HS-R-NH2反应,制备得到化合物B。
所述叔胺为N(R′R′′R′′′)或N-烷基含氮杂环化合物的任意一种或多种的混合物,R′、R′′、R′′′可以相同或不同,其中,R′、R′′、R′′′、以及所述烷基分别独立地优选为C1~C5的烷基,所述叔胺的例子如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基吗啉等。
根据本发明所述制备方法的一种优选实施例,步骤2中,可以加入催化剂,催化剂优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯;化合物B与所述淬灭剂反应时,还可以加入叔胺。
所述叔胺为N(R′R′′R′′′)或N-烷基含氮杂环化合物的任意一种或多种的混合物,R′、R′′、R′′′可以相同或不同,其中,R′、R′′、R′′′、以及所述烷基分别独立地优选为C1~C5的烷基,所述叔胺的例子如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基吗啉等。
本发明的第三个方面为提供一种上述化合物在治疗MRSA感染光敏剂中的应用。
本发明的第四个方面是提供一种含有上述化合物的、治疗MRSA感染的药物。
本发明上述的内容中,R优选为苯环,进一步优选地,-NH-与-B-位于苯环上的对位位置。
本发明上述的内容中,R1、R2、R3和R4分别独立地优选为H、甲基中的任意一种。
本发明上述的内容中,A和B均优选为O。
本发明上述的内容中,M优选为H、甲基、乙基、Na、K中的任意一种。
本发明上述的内容中,羧酸光敏剂优选为吩噻嗪类光敏剂,更优选地,R1和R2分别独立地优选为如下结构中的任意一种:
其中,n为1~8的自然数。
本发明上述的内容中,R2为淬灭基团,并优选为如下结构中的任意一种:
其中,n为1~8的自然数;R3和R4分别独立地选自H、C1~C4的烷基中的任意一种,Y-为任意可用的阴离子,如Cl-、Br-、NO3 -、PF6 -、SO4 2-等。
本发明上述内容中,R5优选为p-甲氧基苯甲基。
本发明上述内容中,X优选为Cl、Br或I。
MRSA表达的β-内酰胺酶能够激活本发明化合物中的光敏基团,从而产生活性氧将MRSA杀灭,而对于不表达β-内酰胺酶的微生物和正常组织,则不会产生影响,因此,本发明提供的化合物能够实现高效、高特异性、低副作用的有益效果,可作为光敏剂用于MRSA感染的PACT治疗,为临床MRSA感染病人治疗提供有力工具。
附图说明
图1为本发明实施例1中合成化合物流程图;
图2为本发明实施例2中合成化合物流程图;
图3为本发明实施例2中得到化合物的H1 NMR谱图;
图4为本发明实施例2中所得化合物的体外杀菌效果对比,其中,图4A为光照前细菌存活情况,图4B为照射后细菌存活情况。
具体实施方式
本发明提供了一种作为光敏剂用于MRSA感染的PACT治疗的化合物,及其制备方法和在治疗MRAS感染药物中的应用。所述化合物结构如结构式(I)所示。
下面通过具体实施例,对本发明所述化合物及其制备方法和应用,进行详细的介绍和描述,以使更好的理解本发明,但是应当理解的是,下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
本实施例中,合成原料为:7-氨基-3氯甲基-3-头孢西稀-4-羧酸 p-甲氧苯基甲酯(7-amino-3-chloromethyl-3-cephen-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester,以下简称ACLE)、光敏剂5-(4′-羧丁氨基)-9-二乙氨基苯并噻吩嗪氯化物(5-(4′-carboxybutylamino)-9-diethylaminobezo[a]phenothiazinium chloride,以下简称EtNBS-COOH)。上述原料均已商业化,如Santa Cruz公司、Sigma公司、默克公司等均可购得,或者根据现有技术也可以制备。
参照图1,本实施例中合成所述化合物步骤如下:
步骤1
ACLE氯化物30mg加入到二氯甲烷溶剂中,加入三丙胺15μl、N-甲基咪唑12μl、4-氨基苯硫酚15mg,冰浴中反应,得到ACLE两个侧链经氨基修饰的化合物1-1。
步骤2
化合物I-1 40mg与EtNBS-COOH 80mg加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,加入催化剂2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,室温反应。
反应结束后除去溶剂,二氯甲烷萃取,并分离纯化得到化合物1-2。
步骤3
化合物1-2、三氟醋酸、苯甲醚、二氯甲烷混合后,冰浴反应,得到目标产物——化合物1-3。
实施例2
在严格的保存和使用条件下,引入的光敏基团不会主动分解,但是为了防止光敏基团在没有进行特定光照的情况下分解,在实施例1的基础上,本实施例在目标产物中引入淬灭剂,以确保产物的稳定性。
本实施例中,合成原料为:7-氨基-3氯甲基-3-头孢西稀-4-羧酸 p-甲氧苯基甲酯(7-amino-3-chloromethyl-3-cephen-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester,以下简称ACLE)、光敏剂5-(4′-羧丁氨基)-9-二乙氨基苯并噻吩嗪氯化物(5-(4′-carboxybutylamino)-9-diethylaminobezo[a]phenothiazinium chloride,以下简称EtNBS-COOH),黑洞淬灭剂(Black Hole Quencher3,以下简称BHQ3)。
参照图1,本实施例中合成所述化合物步骤如下:
步骤1
ACLE氯化物30mg加入到二氯甲烷溶剂中,加入三乙胺20μl、N-甲基吗啉10μl、4-氨基苯硫酚15mg,冰浴中反应,得到ACLE两个侧链经氨基修饰的化合物2-1。
步骤2
化合物I 40mg与EtNBS-COOH 40mg加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,加入催化剂2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,室温反应。
反应结束后除去溶剂,二氯甲烷萃取,并分离纯化得到化合物2-2。
化合物II 30mg与BHQ3 20mg加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,加入催化剂2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、二异丙基乙胺,室温反应。
反应结束后,除去溶剂,二氯甲烷萃取,并分离纯化得到化合物2-3。
步骤3
化合物2-3、三氟醋酸、苯甲醚、二氯甲烷混合后,冰浴反应,得到目标产物——化合物2-4。
图2给出了本实施例中合成的化合物2-4的H1 NMR谱图,从图中可以看出,本实施例得到了目的产物。
本发明所述的化合物,在遇到β内酰胺酶的情况下,核心结构两侧于用于连接光敏剂的-NH-处断裂,从而将光敏剂释放,在特定光照条件下,光敏剂激活后产生活性氧,对MRSA进行杀灭。下面选择金黄色葡萄球菌ATCC29213、MRSA8140、MRSA8150、MRSA8179、MRSA9307等菌种,对实施例2中得到的化合物进行体外灭菌实验。
图4A给出了在不使用光照的情况下,各种菌的存活情况,图4B给出了光照后各种菌的存活情况,对比图4A和图4B可以看出,本发明化合物对表达β内酰胺酶的MRSA具有良好的杀灭作用,而对不表达β内酰胺酶的CTCC29213金黄色葡萄球菌影响较小,说明本发明所提供的化合物具有高特异性杀菌效果。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,R1和R2中的其中一个是光敏基团,另一个为所述光敏基团的淬灭基团。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,R为苯环,-NH-与-B-位于所述苯环上的对位位置。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,A和B均为O。
8.一种制备如权利要求1所述化合物的方法,其特征在于,步骤包括:
步骤1,提供具有结构式(II-1)所示结构的化合物A,连接氨基基团,得到具有结构式(II-2)所示结构的化合物B;
步骤2,提供含有-OH、或-COOH的光敏剂,利用所述-OH或-COOH与化合物B中的一个氨基相结合;提供含有-OH、或-COOH的光敏剂淬灭剂,利用所述-OH或-COOH与化合物B中的一个氨基相结合,得到具有结构式(II-3)所示结构的化合物E;
步骤3,将酯键脱除,得到具有结构式(III)所示结构的化合物F;
R1和R2中的一个为光敏基团,另一个为淬灭基团。
9.一种如权利要求1所述化合物在治疗MRSA感染光敏剂中的应用。
10.一种含有如权利要求1所述化合物的治疗MRSA感染的药物。
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