CN103483239A - 吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物及其抗耐药菌用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物及其在制备抗耐药菌药物中的用途。本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)具有很强的抑制作用，可用于制备新型的有效抗耐药菌药物。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮，静脉或肌肉注射。所述的吲哚满二酮衍生物的化学结构式如式(I)所示，式中R1为o-CH3、o-OCH3、o-F、m-CH3、m-OCH3、m-F、m-Cl、p-CH3、p-OCH3、p-F、p-Cl、p-Br或H；R2为CH3、F、Cl、Br、I或H。

Description

吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物及其抗耐药菌用途
技术领域
本发明涉及吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物及其在制备抗耐药菌药物中的用途，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)等超级耐药细菌有很强的抑制效果。
背景技术
抗生素是20世纪最伟大的发明，使得人类摆脱了病菌感染的致命威胁。然而，随着抗菌药物的广泛使用，由其引发的细菌耐药性目前已经成为不可忽视的医学难题。
自1961年英科学家Jevons MP等人(Br.Med.J.1961，1，124-125)首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)以来，MRSA感染以惊人的速度在世界范围内蔓延，其致病性强，呈多重耐药，死亡率较高，成为名副其实的“超级细菌”。1988年报道了对万古霉素有抗性的肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)也得已报道(Lancet，1988，1，57-58)，进一步增加了细菌耐药的范围和程度；2010年9月，WalshTR等人(Lancet Infect Dis.2010，10(9)，597-602)报道了一种含有NDM-1酶的新型超级细菌，对几乎所有的抗生素都不敏感，引起了世界范围的广泛不安和高度关注。
现在对超级细菌真正起效的抗生素种类已为数不多，临床上仅有万古霉素(vancomysin)、达托霉素(daptomycin)、利奈唑胺(linezolid)、替加环素(tigecycline)和头孢吡普(ceftobiprole)等药物。缺乏中国自主知识产权的药物品种，研究开发化学结构新颖的新型抗生素成为刻不容缓的历史使命。
本研究团队在前期的研究中曾经发现某些吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物具有抗MRSA活性(王建国，张立新等，ZL201010534629.6)，其中如下化合物
在系列化合物中活性最好，其对所测试MRSA的最小抑制浓度为0.78μg/mL。
为了深入研究该类化合物的结构-活性关系，发现更高活性化合物，本发明进一步设计合成了一批新的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物，其中多数化合物表现出极为理想的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物及其在制备抗耐药菌药物中的用途，特别是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)药物和耐万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)中的应用。
本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物如下式(I)所示：
Figure BSA0000096198540000021
其中R1为o-CH3、o-OCH3、o-F、m-CH3、m-OCH3、m-F、m-Cl、p-CH3、p-OCH3、p-F、p-Cl、p-Br或H；R2为CH3、F、Cl、Br、I或H。
具体的，本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物为：
Figure BSA0000096198540000022
Figure BSA0000096198540000031
Figure BSA0000096198540000041
本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物是通过以下反应通式获得：
Figure BSA0000096198540000042
将等摩尔当量的取代苯基氨硫脲II和取代吲哚满二酮III在乙酸中混合，在乙醇-水(5：1)溶液中回流6h，然后冷却至室温，经过重结晶得到目标化合物I。
通过体外抑菌实验表明，本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)具有很强的抑制作用，多数化合物与对照药物万古霉素的药效相当或优于万古霉素，因此本发明的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物可用于制备治疗抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的活性化合物。
本发明还提供一种用于治疗耐药菌感染的药物，特别是治疗抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的药物；该药物含有上述的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮，静脉或肌肉注射。
本发明实质性特点可以从下述实施例中得以体现，但这些实施例仅作为说明，而不是对本发明进行限制。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
木发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，特别提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
本发明使用的取代吲哚满二酮和取代苯基氨硫脲购自Alfa Aesar(天津)化学品公司、上海晶纯试剂有限公司或美国Aurora化学品公司，其余原料和试剂均为天津本地市售。
实施例1：化合物Wang-1的合成
Figure BSA0000096198540000051
将7-氯吲哚满二酮(1.82g，10mmol)和对氯苯基氨硫脲(2.02g，10mmol)和5mL乙酸混合，在50mL乙醇-水(5：1)溶液中回流6h，然后冷却至室温，乙醇溶液重结晶得到目标化合物2.76g，收率为76％。
同样，可以合成本发明的其余所有化合物Wang-2～Wang-47。
目标化合物的收率、熔点及性状等物化参数见表1，目标化合物的1H NMR、13C NMR、红外光谱、元素分析及质谱等表征数据见表2。
实施例2：吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物抗MRSA活性测定。
1.实验材料
Mueller-Hinton Broth(北京奥博星生物技术有限责任公司)，胰蛋白胨(英国OXOID公司)，酵母浸出粉(英国OXOID公司)，氯化钠(国药集团化学试剂有限公司)，96孔细胞培养板(flat bottom)(美国康宁公司)，阳性对照药物万古霉素(美国Amresco公司)，二甲基亚砜DMSO(国药集团化学试剂有限公司)，MHB培养基(使用电子天平称取24克Mueller-HintonBroth干粉，溶解于1000毫升蒸馏水，调节pH至7.2，使用高压蒸汽灭菌锅在121℃下灭菌20分钟制备所得)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床分离株(chaoyang为北京朝阳医院临床分离耐药菌株，6281、6-42、8-21和8-24为解放军306医院临床分离耐药菌株，309-1、309-3、309-4、309-6、309-7和309-8为解放军309医院临床分离耐药菌株)，耐万古霉素肠球菌(VRE)临床分离株(VRE-309为解放军309医院临床分离耐药菌株)，金黄色葡萄球菌(SA ATCC6538)，枯草杆菌(BS ATCC6633)，所有菌株均以冻存甘油管方式保存于-80℃冰箱。吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物Wang-1～Wang47，对照药万古霉素和甲氧西林，以及对比文件ZL201010534629.6中活性最好的化合物WJG-7(结构式见背景技术部分)，LB琼脂平板(使用电子天平称取10克Tryptone、5克Yeast extract、5克氯化钠，溶解于1000毫升蒸馏水，调节pH至7.0，加入20克琼脂粉，使用高压蒸汽灭菌锅在121℃下灭菌20分钟，分装至无菌培养皿(30mL/培养皿)待冷却凝固后备用)。
2.菌液准备
测定时取出保藏MRSA菌株(chaoyang)的甘油冻存管，在室温下解冻，划线法接种于LB琼脂平板上进行活化，于37℃培养箱培养20小时；用无菌接种环挑取3个MRSA单菌(chaoyang)落于3ml MHB培养基中，使用涡旋振荡器充分混匀成为菌液母液，使用血球计数板检测菌浓；使用MHB培养基将菌液母液稀释至2×104细胞/mL，成为待用菌液。
3.药液准备
用电子分析天平称取待测化合物，以无菌DMSO为溶剂配制为1mg/mL的化合物溶液；阳性对照药物万古霉素使用无菌DMSO配制为320μg/mL的溶液，并用DMSO依次稀释为160μg/mL、80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL等8个浓度梯度。
4.测定药物抑制MRSA的最小抑菌浓度
取无菌96孔细胞培养板，使用8道微量移液器移取40μL MHB培养基至96孔细胞培养板各孔；使用微量移液器吸取2μL步骤3中所述的8个浓度梯度的万古霉素溶液，加入96孔细胞培养板第一列的8个孔中，为阳性对照组；使用微量移液器吸取2μL无菌DMSO，加入96孔细胞培养板第十二列的8个孔中，为阴性对照组；使用微量移液器吸取2μL待检测化合物溶液，依次加入96孔细胞培养板第二列至第十一列各孔中；使用8道微量移液器移取40μL步骤2中所述的待用菌液，加入96孔细胞培养板各孔中；将上述96孔细胞培养板置于37℃培养箱，培养16小时后，观察96孔板各孔中的MRSA(chaoyang)生长状况，呈混浊状态的孔中所加的化合物无抗MRSA活性，呈澄清状态的孔中所加的化合物初步判断具有抗MRSA活性。将所检测到的各个具有抗MRSA活性的化合物从1mg/mL的初始浓度依次进行2倍梯度稀释为1mg/ml，500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.25μg/mL，15.625μg/mL，7.8125μg/mL8个不同浓度的化合物溶液；用同样的方法测定，使用酶标仪读取各孔的吸光值OD600。对于每个化合物，MRSA(chaoyang)生长被完全抑制的孔所对应的化合物终浓度(化合物溶液浓度/40)即为该化合物对MRSA(chaoyang)的最低抑菌浓度MIC。
同样，可以测定吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物抑制其余所有MRSA临床分离菌株、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、VRE和粪肠球菌生物的活性。
目标化合物的抗菌生物活性数据见表3和表4.
                   表1.目标化合物的物化参数
化合物编号 收率(％) 熔点(/℃) 性状
Wang-1 76 251-253 黄色固体
Wang-2 78 246-248 黄色固体
Wang-3 72 252-254 黄色固体
Wang-4 68 241-243 黄色固体
Wang-5 68 227-229 黄色固体
Wang-6 69 219-221 黄色固体
Wang-7 74 254-256 橙黄色固体
Wang-8 78 233-235 橙黄色固体
Wang-9 75 255-257 橙黄色固体
Wang-10 73 247-249 黄色固体
Wang-11 77 251-253 黄色固体
Wang-12 72 242-244 黄色固体
Wang-13 78 230-232 黄色固体
Wang-14 78 241-243 黄色固体
Wang-15 79 230-232 黄色固体
Wang-16 69 230-232 黄色固体
Wang-17 78 254-256 黄色固体
Wang-18 68 240-242 黄色固体
Wang-19 72 241-243 黄色固体
Wang-20 79 206-208 黄色固体
Wang-21 78 249-251 黄色固体
Wang-22 75 246-248 黄色固体
Wang-23 77 219-221 黄色固体
Wang-24 70 219-221 黄色固体
Wang-25 76 230-232 黄色固体
Wang-26 69 210-211 黄色固体
Wang-27 77 255-257 黄色固体
Wang-28 78 243-245 黄色固体
Wang-29 79 251-253 黄色固体
Wang-30 70 270-272 黄色固体
Wang-31 76 243-245 黄色固体
Wang-32 78 232-234 黄色固体
Wang-33 73 247-249 黄色固体
Wang-34 76 249-251 黄色固体
Wang-35 75 252-254 黄色固体
Wang-36 72 264-266 黄色固体
Wang-37 74 241-243 黄色固体
Wang-38 78 251-253 黄色固体
Wang-39 68 166-168 黄色固体
Wang-40 76 256-258 黄色固体
Wang-41 74 258-260 黄色固体
Wang-42 71 261-263 黄色固体
Wang-43 79 256-258 黄色固体
Wang-44 74 260-262 黄色固体
Wang-45 77 236-238 黄色固体
Wang-46 74 234-236 黄色固体
Wang-47 78 259-261 黄色固体
      表2.目标化合物的1H NMR、13C NMR、红外谱图、元素分析和质谱数据
Figure BSA0000096198540000091
Figure BSA0000096198540000101
Figure BSA0000096198540000121
Figure BSA0000096198540000131
Figure BSA0000096198540000151
Figure BSA0000096198540000161
Figure BSA0000096198540000171
Figure BSA0000096198540000181
Figure BSA0000096198540000191
Figure BSA0000096198540000201
Figure BSA0000096198540000211
Figure BSA0000096198540000231
Figure BSA0000096198540000241
Figure BSA0000096198540000251
          表3.吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物的抗菌活性(MIC，μg/mL)
Figure BSA0000096198540000252
Figure BSA0000096198540000261
Figure BSA0000096198540000271
                   表4.吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物对临床分离的MRSA菌株的生物活性(MIC，μg/mL)
Figure BSA0000096198540000281
Figure BSA0000096198540000291
注：表3和表4中，菌株代号所表示的具体菌株可参考实施例2实验材料部分。

Claims (4)

1.一种吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物，其特征在于该吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物为：
2.权利要求1所述吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物作为制备抗金黄色葡萄球菌、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药菌MRSA、抗耐万古霉素肠球菌VRE和抗枯草芽孢杆菌药物中的用途。
3.一种抗菌药物，其特征在于它含有权利要求1所述的吲哚满二酮缩氨基硫脲类化合物以及一种或多种药学上可接受的载体；所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。
4.根据权利要求3所述的抗菌药物，其特征在于它是含有所述抗菌药物的注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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