CN106478538A - 氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷及其合成及应用 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Abstract

本发明涉及物质合成领域，特别是氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷及其合成及应用。为克服现有溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷合成方法复杂，反应条件苛刻，产率低制约美罗培南发展的问题，本发明提供氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷。其制备方法时：步骤1：将中间体Ｉ、吡啶、氯丙酰氯和反应溶剂按摩尔比为1∶（1～3）∶（1～3）∶（5～10）置于反应器中；控制温度在30℃～50℃下反应3～5h，浓缩溶剂，降温结晶既得F-6；步骤2：向步骤1所得的F-6中加入有机溶剂与盐溶液的混合液，使其完全溶解，搅拌，静置分层，分得的有机相经降温，固体析出，抽滤，烘干得精品。本发明F-6合成原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物少，操作简便，使用的溶剂可以循环使用。

Description

氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷及其合成及应用
技术领域
本发明涉及物质合成领域，特别是氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷及其合成及应用。
背景技术
美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，从而起抗菌作用。对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。如对约90%肠杆菌属的最小抑菌浓度(MIC)为0.08-0.15mg/L，90%以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感(MIC＜4mg/L)，全部嗜血菌包括耐氨苄西林菌株对其均高度敏感(MIC为0.06-1mg/L)。淋球菌对美罗培南也高度敏感，其活性强于亚胺培南15倍。表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶阴性葡萄球菌对美罗培南敏感，粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感 。美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌。厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感。
溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷；以水杨酰胺和环己酮为原料，在对甲苯磺酸一水合物催化下生成中间体Ｉ；中间体Ｉ与２－溴丙酰溴生成终产物溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷。
反应式如下：
现有的溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷操作方法操作复杂，反应条件苛刻，产率低成本高，增加了美罗培南的合成成本，降低了生产效率。
发明内容
现有的溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷合成方法操作复杂，反应条件苛刻，产率低成本高，为克服现有溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷合成方法操作复杂，反应条件苛刻，产率低制约美罗培南发展的问题，本发明提供氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷替换溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为美罗培南合成的中间体克服现有溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为中间体的不足。
F-6是一种重要的化工中间体，是制备抗生素药物的重要替代化工原料。
别名：氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷
F-6英文名为：3-（2-chloro-1-oxopropyl）-spiro【2H-1，3-benzoxazine-2，1'-cyclohexan】-4（3H）-one
化学结构式为
其制备方法时：
步骤1、F-6合成：
将中间体Ｉ、吡啶、氯丙酰氯和反应溶剂按摩尔比为1∶（1～3）∶（1～3）∶（5～10）置于反应器中；控制温度在30℃～50℃下反应；3～5h，浓缩溶剂，降温结晶既得F-6；烘干后，测定含量后可按摩尔比应用于提纯；
步骤2、产物提纯：
向步骤1所得的F-6中加入有机溶剂与盐溶液的混合液。使其完全溶解，搅拌，静置分层，分得的有机相经降温，固体析出，抽滤，烘干得F-6精品。
其反应式为：
步骤1中所述的氯丙酰氯，为2-氯丙酰氯。
步骤1中的反应溶剂至少为：苯、甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种；
步骤2中的有机溶剂与盐溶液的混合液为常规的混合溶液。
混合溶液中有机溶剂与盐溶液体积比为1∶（2～5）其中有机溶剂为苯、二甲苯、或二氯乙烷；盐溶液为质量浓度为20﹪的碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
为了提高F-6的纯度，还可以对其进行重结晶，重结晶溶剂为：
石油醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、正辛烷、水或丙酮中的任意一种或两种优选。石油醚/乙酸乙酯溶液。其中石油醚和乙酸乙酯溶液的体积比为1∶（0～10）.优选1∶（2.5～5）.
本发明F-6可以完全替代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为制备美罗培南的中间体，此F-6合成原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物少，操作简便，使用的溶剂可以循环使用。对环境影响少，后处理简单，产品纯度和收率较高，适合工业化生产成本低、反应能耗低、收率高、环境友好，且后续产品纯度及后处理方法都得到改进。
具体实施方式
以下结合实施例对发明的内容作出详细的说明。
实施例1
一种F-6的制备方法：
步骤1、F-6合成：
在150ml烧瓶中，依次加入甲苯75ml、中间体Ｉ 12g（0.055mol）、吡啶10g(0.126mol)、2-氯丙酰氯10g(0.079mol),控制温度在30-50℃反应5小时，反应液蒸出3/4量的甲苯，加入20%的碳酸钠水溶液搅拌分层，分得有机相，降温、抽滤、烘干得到固体产品18.0g,收率97.4%。
美罗培南母核（ 4-BMA）的制备：
在50ml反应瓶中，加入40ml无水四氢呋喃。然后快速加入17.5g的本产品；控温30～40℃搅拌10分钟后再加入4g三甲基氯硅烷；4g三乙胺。制得反应液A，待用。
在100ml反应瓶中，加入40ml无水四氢呋喃。搅拌下加入100g的4AA（4－乙酰氧基氮杂环丁酮），再加入8g锌粉。快速搅拌至回流1小时。然后冷却到30℃，将制得反应液A缓慢滴入制得反应液B中,滴毕后控温在30～40℃保温4小时 ,HPLC跟踪反应，直到4AA峰消失为止。浓缩回收四氢呋喃，降温结晶既得4BMA。

Claims (6)

1.化合物氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，其化学结构式为
。
2.根据权利要求1所述的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备方法，其特征在于
由以下步骤制成：
步骤1、F-6合成：
将中间体Ｉ、吡啶、氯丙酰氯和反应溶剂按摩尔比为1∶（1～3）∶（1～3）∶（5～10）置于反应器中；控制温度在30℃～50℃下反应；3～5h，浓缩溶剂，降温结晶既得F-6；烘干后，测定含量后可按摩尔比应用于提纯；
步骤2、产物提纯：
向步骤1所得的F-6中加入有机溶剂与盐溶液的混合液，使其完全溶解，搅拌，静置分层，分得的有机相经降温，固体析出，抽滤，烘干得F-6精品，
其反应式为：
。
3.根据权利要求2所述的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备方法，其特征在于：步骤1中所述的氯丙酰氯优选2-氯丙酰氯。
4.根据权利要求2所述的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备方法，其特征在于：步骤1中的反应溶剂至少为：苯、甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备方法，其特征在于：步骤2中的有机溶剂与盐溶液的混合液为常规的混合溶液，混合溶液中有机溶剂与盐溶液体积比为1∶（2～5）其中有机溶剂为苯、二甲苯或二氯乙烷；盐溶液为质量浓度为20﹪的碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
6.根据权利要求1所述化合物氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为制备美罗培南中间体的应用。
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