JPH0273057A

JPH0273057A - カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法

Info

Publication number: JPH0273057A
Application number: JP63227092A
Authority: JP
Inventors: Yasuyuki Kita; 泰行北; Osamu Tamura; 修田村; Takashi Miki; 隆三木; Hideyuki Tono; 戸野　英之; Yasumitsu Tamura; 田村　恭光
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-09-09
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1990-03-13
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2649705B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、カルバペネム系抗生物質合成中間体の製造法
に関する。

従来の技術とその問題点従来から、β−ラクタム環の４位に置換基を有するβ−
ラクタム類において、該置換基がアセチルオキシ基、塩
素原子、アルキルスルホニル基等である場合は、これら
を直接Ｃ２ユニットに置換できることは、知られている
。しかしながら、スルフィニル基を直接Ｃ２ユニットに
置換する反応については、全く知られていない。

問題点を解決するための手段本発明者は・、従来からβ−ラクタム類の製造法につい
て種々研究を重ねてきた。その過程で、β−ラクタム環
の４位にスルフィニル基を有する成る種のβ−ラクタム
類を、特定の触媒の存在下にＯ−シリルケテンアセター
ル類と反応させる場合には、該スルフィニル基を直接Ｃ
２ユニットに置換でき、且つ、原料であるβ−ラクタム
類の３゜４位の立体異性に関係なく、トランス体が優先
的に得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、ハロゲン化亜鉛の存在下に、一般式〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ
２はアミノ基の保護基を示す。Ｒ３はアリール基を示す
。〕で表わされる化合物と一般式〔式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は夫々低級アルキル基を示
す。Ｒ７は低級アルコキシ基又は基は護基を示す。）を
示す。〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は上記に同じ。〕で表わさ
れるカルバペネム系抗生物質合成中間体の製造法。

本発明製造法によって得られる上記一般式（１）の化合
物は、カルバペネム系抗生物質の製造中間体として有用
である。

本明細書において、アミノ基の保護基としては、例えば
、フェニル低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基
等を挙げることができる。フェニル低級アルキル基とし
ては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、ｐ−ニトロベンジル基等の置換基を
有することのあるフェニル基が１又は２個置換した炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を挙げることが
できる。トリ低級アルキルシリル基としては、例えば、
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピ
ルシリル基、トリブチルシリル基、トリ（ｔ　ｅ　ｒ　
ｔ−ブチル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリペンチルシリル、トリへキシルシリル基等のア
ルキル部分の炭素数が１〜６であるトリ低級アルキルシ
リル基を挙げることができる。

カルボキシ基の保護基としては、例えば、低級アルキル
基又はフェニル低級アルキル基を挙げることができる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、１ｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝状のアルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を挙げ
ることができる。

アリール基としては、例えば、適宜置換していてもよい
フェニル基を挙げることができる。具体的には、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６
の低級アルコキシ基等の置換基を有することのあるフェ
ニル基を挙げることができる。

上記一般式（１）の化合物は、ハロゲン化亜鉛の存在下
に、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を反
応させることにより製造できる。反応は、通常溶媒中で
行なわれる。ハロゲン化亜鉛としては、例えば、Ｚ　ｎ
　Ｉ　２　、Ｚ　ｎ　ＣＱ　２　、Ｚ　ｎＢｒ２等を挙
げることができる。溶媒としては反応に影響を与えない
ものであれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル
等のニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）等のエーテル類等を挙げることができる。化合
物（２）と化合物（３）の使用量は特に制限されないが
、通常前者に対して後者を少なくとも等モル■程度、好
ましくは１〜４倍モル量程度用いればよい。また、ハロ
ゲン化亜鉛の量は適宜選択すればよい。

反応は、通常−２０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室
温程度の温度下に行なわれ、１０分〜２４時間程度で終
了する。

本発明において、化合物（１）の製造原料となる化合物
（２）は、文献未記載の新規化合物であり、例えば、一
般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に同じ。〕で表わさ
れるβ−ラクタム類を酸化することにより製造できる。

酸化反応は、ｍ−クロル過安息香酸、過ヨード酸ナトリ
ウム等の通常の酸化剤の存在下、通常の溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては、上記の化合物（１）の合成反応に
おいて使用する溶媒と同様のものが使用できる。酸化剤
の使用量は特に制限されないが、通常化合物（４）に対
して酸化剤を少なくとも等モル程度、好ましくは１〜２
倍モル程度使用すればよい。反応は、室温下に行なわれ
、１分〜２４時間程度で終了する。

上記で得られる本発明の化合物（１）は、公知の方法に
したがって脱シリル化することにより、公知のカルバペ
ネム系抗生物質合成中間体に導くことができる。

例えば、本発明化合物（１）のうち、一般式〔式中Ｒ１
は上記に同じ。Ｒ２／　はトリ低級アルキルシリル基を
示す。Ｒ７／　は基で表わされる化合物のメタノール、ＴＨＦ等の溶液中に
、テトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物（Ｔ
　Ｂ　Ａ　Ｆ・３Ｈ２０）及び酢酸を添加することによ
り、一般式〔式中、Ｒ８は上記に同じ。〕で表わされる公知のカルバペネム系抗生物質合成中間体
〔テトラヘドロン　レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２１．３１　（１９８０
）　）を得ることができる。

また、一般式〔式中Ｒ１及びＲ２／　は上記に同じ。Ｒ７″は低級ア
ルコキシ基を示す。〕で表わされる化合物のメタノール、Ｔ　ＨＦ等の溶液中
に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２０及び酢酸を添加することにより
、一般式〔式中Ｒ１及びＲ７″は上記に同じ。〕で表わされる公
知のカルバペネム系抗生物質合成中間体〔ジャーナル　
オン　ザ　ケミカル　ソサイエテイ　　（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　　５ｏ
ｃｉｅｔｙ）　　、　　ノ＜−キン　トランザクション
（Ｐ　ｅｒｋｉｎ　Ｔ　ｒａｎｓａｃｔｉｏｎ）　　　
Ｉ、　２２２８　（１９８１）　”Ｊを得ることができ
る。

実施例以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例ＩＮ−（１’　、１’−ジフエ・ニルメチル）−３（Ｓ＊
）−（エチル）−４（Ｒ＊）　−Ｃフェニルチオ）−ア
ゼチジン−２−オン　１１．５ｍｇ（０，０３０８ｍＭ
）を、ジクロルメタン２鵬に溶解し、氷冷した。

これに、純度８０％のｍ−クロロ過安息香酸７．６ｍｇ
（ｍ−クロロ過安息香酸量６．　０８ｍｇ。

０．０３５２ｍＭ）のジクロルメタン溶液（１或）を滴
下し、３０分間攪拌した。反応液をジクロルメタン１０
購を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｒｒＩ！Ｑで洗浄した。ジクロルメタン相を分離し、更
に水相よりジクロルメタン２０ｍｆ２で４回抽出した。

合わせたジクロルメタン相を飽和食塩水５０脱で洗浄し
、ジクロルメタン相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを消去し、滑液を濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィ＝（Ｓ　ｉ　０２
　、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１
）にて精製し、Ｎ−（１’　、１’−ジフェニルメチル
）−３（Ｓ＊）−（エチル）　−４（Ｒ＊）　−（フェ
ニルスルフィニル）−アゼチジン−２−オン　１１゜６
ｍｇ　（０，０２９８ｍＭ）を白色結晶として得た。

収率：９７％。

実施例１参考例１で得られたＮ−（：”　　　１’　−ジフェニ
ルメチル）　　−３（Ｓ＊）　−（エチル）−４（Ｒ＊
）−（フェニルスルフィニル）−アゼチジン−２−オン
１３．５ｍｇ　（０，０３４７ｍＭ）及び沃化亜鉛１．
６ｍｇ　（０，００５０２ｍＭ）を無水アセトニトリル
１鴫に溶解し、−２０℃に冷却した。

これに、ケテン　メチル　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル　アセタール１５．６ｍｇ（０，０８３０ｍＭ）の
無水アセトニトリル溶液（０，５ｍＱ）を滴下し、５分
間攪拌した。反応液をジクロルメタン１０ｍ１で希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ＴＩＩＱで洗浄し
た。ジクロルメタン相を分離し、更に水相よりジクロル
メタン（２０ｍＱ）で４回抽出した。合せたジクロルメ
タン相を飽和食塩水５０ｍＱで洗浄し、ジクロルメタン
相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを消去し、滑液を濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　０２、溶出溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１）にて精製し、Ｎ−
（１’　、１’　−ジフェニルメチル）　−３（Ｓ＊）
　−（エチル）　−４（Ｒ＊）　−（メトキシカルボニ
ルメチル）−アゼチジン−２−オン　１０．４ｍｇ　（
０，０３０９ｍＭ）を淡黄色油状物として得た。収率：
８９％。

得られた化合物につき、９０ＭＨｚ−’　Ｈ−ＮＭＲで
測定したところ、該化合物の３８＊、４Ｓ本体（シス体
）は検知できなかった。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲａ中、５００ＭＨ２）δ：０．９
６７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１．７５１　（２Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ２ＣＨ３）２．３
８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ。

Ｊ＝１５．８７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）２．４３８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ。

Ｊ＝１５．８７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）２．８５２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ。

Ｊ＝７．３２Ｈｚ。

５．９４　　　（ＩＨ，ｓ、　　　ＣＨＰｈ２　）７．
２１８〜７．３９５（ＩＯＨ，ＣＨＰｈ２）ＩＲＵｍａＸ　　（ＣＨＣＲ３）：ｃｍ’″１１７３５
．１４９５，１４４０．１３８０実施例２〜１０実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例２３．５８５　　（３Ｈ，Ｓ、−ＣＯＯＣＨ３）３．６５
７　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１．８３Ｈ，ｚ。

溶媒ニアセトニトリル化合物（２）と化合物（３）の反応条件（以下単に反応
条件という）：室温で５分間収率：５２％ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３中、９０ＭＨ２）δ：２
、４７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）２、　５０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）２．６７　（ＩＨ，−ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、Ｊ２０
゜４．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２゜−ＣＨ２Ｐｈ）７．２２　　（５Ｈ，−ＣＨ２Ｐｈ）ＩＲｖｍａｘ　　（ＣＨＣＱ３）：ｃ＋ｎ″′１１７４
０．１４４０．　１４００実施例３３゜１１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１４．５Ｈｚ、　　Ｊ
３．５６　（３Ｈ，ｓ、−ＣＯ２ＣＨ３）３．７６〜４
．０２　　（ＩＨ，ｍ。

溶媒ニアセトニトリル／ジクロルメタン（１／１）反応条件ニー７８℃で化合物（３）の滴下を開始し、−
２０℃まで徐々に昇温したのち、−２０℃で−晩放置収率：８８％、ジアステレオマーの混合物Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＱ３中、９０ＭＨ２）δ：１．６３，１．７０　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、　　＼／Ｐｈ）ｅ２、　３７．　２．　３９　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝’
５．０Ｈｚ　、　　　ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅ　）２．６２
　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　　Ｊ＝２
．　０Ｈｚ。

３、　６９〜３．　９１　　（ＬＨ，ｍ。

４．８０，４．９１　　（ＩＨ，Ｑ、　　Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ。

−ＣＨ−Ｐｈ）ｅ７、　２８　　（５Ｈ，−Ｐｈ）ＩＲυｍａｘ　　（ＣＨＣＱ３　）　　：ｃｍ−’１７
３５、　１４４０．　１３７５実施例４３．０７　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１３．　５Ｈｚ、
　　Ｊ３、　５８　　（３Ｈ，ｓ。

ＣＯ２ＣＨ３）溶媒ニアセトニトリル反応条件ニー２０°Ｃで５分間結晶：淡黄色油状物収率：８５．１％得られた化合物の異性体の比率を、ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ）の積分値より求めたところ、トランス体：
シス体＝７：１であった。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３中、５００ＭＨ２）δ：〔）・
ランス体〕０．９６７’（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７，３３Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３）１．７５１　　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ３）２．３８
１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ。

Ｊ＝１５．８７Ｈｚ。

−ＣＨ２Ｃｏｏ−）２．４３８　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５．４９Ｈｚ。

Ｊ＝１５．８７Ｈｚ。

−ＣＨ２Ｃｏｏ−）２、　８５２　　（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ−１，８３Ｈｚ
。

Ｊ＝７．３２Ｈｚ。

３．５８５　（３Ｈ，ｓ、　　　ＯＣＨ３）３．６７５
　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ””１．８３Ｈｚ。

Ｊ＝５．４９Ｈｚ、Ｊ＝８．５４５．９４７　（ＩＨ，ｓ、　　　ＣＨＰｈｚ　）７．２
３９〜７．３９６　　（ＩＯＨ，−Ｐｈｘ２）（シス体
）１．０８６　（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）３．２０１
　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ。

Ｊ＝６．１０Ｈｚ、Ｊ＝９．７７３、　５７３　　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）４．　１５
３　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．７６Ｈｚ。

Ｊ＝５．４９Ｈｚ５．９１６　　（ＩＨ，ｓ、−Ｃ，Ｈ−Ｐｈ２　）７．
２３９〜７．３９６　　（ＩＯＨ，−Ｐｈｘ２）実施例
５（トランス体）溶媒：無水アセトニトリル反応条件二〇℃で１５分間結晶：淡黄色油状物収率：８３．１％得られた化合物の異性体の比率を、ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ）の積分値より求めたところ、トランス体：
シス体＝１０：１であった。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３中、５００ＭＨ２）δ：（ト
ランス体）０．９８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１．６５〜１．８４　　（２Ｈ，ｍ。

２゜２゜２゜ −ＣＨ２ＣＨ３）４８　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５゜＝６．　７Ｈｚ
、−ＣＨ２５８（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５゜＝５．１Ｈｚ、−ＣＨ２８５（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１゜＝７．０Ｈｚ、　　Ｊ＝８゜９Ｈｚ、　　ＪＣＯ２Ｍｅ）９Ｈｚ、　　ＪＣＯ２Ｍｅ）８Ｈｚ、　　ＪＨｚ３．５５　　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ、Ｊ＝６．
１Ｈｚ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

７．２４〜７．３５　　（ＩＯＨ，ＳＰｈ、−Ｐｈ）実
施例６す３．６１　　（３Ｈ，ｓ、　　−ＣＯ２Ｍｅ）４．１７
，４．５５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１５．３Ｈｚ、−
ＣＨ２−Ｐｈ）７．２４〜７．３５　　（ＩＯＨ，ＳＰｈ、−Ｐｈ）Ｉ
Ｒυｍａｘ　　（ＣＨＣＥ）３）：ｃｍ−’１７２５、
　１４４０．　１４００〔シス体〕Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３中、５００ＭＨ２）δ：１．
０８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ）（３）３．５８　（３Ｈ，ｓ、　　　ＣＯ２ＣＨ３）４．２５
，４．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈ２，−ＣＨ２
Ｐｈ）溶媒ニアセトニトリル反応条件：室温で１０分間結晶：無色油状物収率：８８．７％Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３中、９０ＭＨ２）２．３５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ。

δ　：２゜（ＩＨｌｄｄ。

Ｊ＝１４゜２Ｈｚ。

＝２．　４Ｈｚ。

ＨＨ実施例７３．６０　　（３Ｈ，ｓ、　　　ＣＯ２ＣＨ３）４、　
００　　（ＩＨ，ｍ、　　　　　　Ｈ）５、　９５　　
（ＩＨ，ｓ、　　　ＣＨＰｈ２）７、　２７　　（ＩＯ
Ｈ，ｍ、　　−ＰｈＸ２）ＩＲｖｍａｘ　　（ＣＨＣＲ
３）：ｃｍ−’１７４５（エステル、アミドＣ−〇）（シス体）（トランス体）溶媒ニアセトニトリル反応条件ニー２０’Ｃで１時間結晶：無色油状物収率ニア２．４％得られた化合物の異性体の比率を、Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ）の積分値より求めたところ、トランス体：
シス体−９５＝５であった。

ＣＩ−ランス体〕Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３中、５００ＭＨ２）δ：０、　
２０．０．　２５　（計５Ｈ，ｓ、　−８ｉＭｅ２）０
．９６　（９Ｈ，ｓ、−８１−ｔ−Ｃ４Ｈｇ　）１．０
０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１．７５　（２Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ２ＣＨ３）２、　５
０　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　８Ｈｚ、　　Ｊ−
１５、５Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ２Ｍｅ）２、　８４　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　＝４．　３Ｈｚ
、　　Ｊ＝１５、　５Ｈｚ、　　−ＣＪ（ＨＣＯ２Ｍｅ
）２．８８　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝６．　０Ｈｚ
、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ、　　Ｊ＝２．４Ｈｚ。

３、５９　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝９．８Ｈｚ、　
　Ｊ＝４．　３Ｈｚ、　　Ｊ＝２．４Ｈｚ。

３．７０　　（３Ｈ，ｓ、　　　０ＣＨ３）ＩＲｖｍａ
ｘ　　（ＣＨＣＱ３　）：ｃｍ−’〔シス体〕Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３中、５００ＭＨｚ）６ｉ　：０
、　２０．　０．２３　（計６Ｈ，ｓ、　−３ｉＭｅ２
　）０．９５　（９Ｈ，ｓ、　　Ｓｉ　　ｔ　　Ｃ４Ｈ
ｇ）１．０６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３）１．６５〜１．８１　（２Ｈ，ｍ。

−Ｃ且２ＣＨ３）２．５８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−９，８Ｈｚ、Ｊ＝１６．
５Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ２Ｍｅ）２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，３Ｈｚ、Ｊ＝１６．
５Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ２Ｍｅ）３．２８　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｊ＝１０．
５Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ。

４、　０９　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝９．　８Ｈｚ
、　　Ｊ＝４．　３Ｈｚ、　　Ｊ＝５．　５Ｈｚ。

３．７０　　（３Ｈ，Ｓ、−０ＣＨ３）ＩＲｖｍａｘ　
　（ＣＨＣＱ３・）：ｃｍ−’実施例８実施例７の原料化合物０−ランス体）を用いた。

溶媒：無水アセトニトリル反応条件ニー２０℃で１時間結晶：無色油状物収率ニア７．３％得られた化合物の異性体の比率を、Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ）の積分値より求めたところ、トランス体：
シス体＝９５：５であった。

実施例９実施例７の原料化合物（トランス体：シス体＝１：１．
７）を用いた。

溶媒：無水アセトニトリル反応条件−一２０℃で５時間結晶：無色油状物収率：６６．５％得られた化合物の異性体の比率を、Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ）の積分値より求めたところ、トランス体：
シス体＝９４　：　６であった。

実施例１０実施例７の原料化合物（トランス体とシス体の混合物）
を用いた。また、ケテン　メチル　ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル　アセタールに代えてケテン　エチル　ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル°　アセタールを用いた
。

溶媒：無水アセトニトリル反応条件：室温まで昇温しで３０分間反応結晶：無色油
状物収率：３１．４％Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３中、９０ＭＨ２）ａ　：０．２
０　　（３Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ）０．２５　　（３Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ）０．９５　（９Ｈ，ｓ、−８Ｌ−ｔ−Ｃ４Ｈｇ　）０．
９８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１．２４　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ。

−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）１．７３　（２Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ２ＣＨ３）２．２２
〜２．９８　（３Ｈ，ｍ。

ＩＨ４，１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

−Ｃｏ２　ＣＨ２ＣＨ，）ＩＲｖｍａｘ　　（ＣＨＣＲ３）　　：ｃｍ’″１１７
３０　（エステルＣ＝０）実施例１１溶媒：無水アセトニトリル反応条件：無水条件下窒素気流中、−２０℃で１．５時
間結晶：無色油状物収率：８６．１％Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３中、５００ＭＨ２）δ：０、　
２２　（３Ｈ，ｓ、　−３ｉ　（ＣＨ３）　２　）０．
２５　（３Ｈ，ｓ、　−３ｉ　（ＣＨ３＞　２　）０．
９６　（９Ｈ，ｓ、　　Ｓｉ　　ｔ　　Ｃａ　Ｒ９）２
．４９　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ、　　
Ｊ３．　８９　　（ＬＨ，ｍ。

のＨａ又はＨｂ）２、７７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ、　　
Ｊ２．５Ｈｚ、　　　　ＨＩＲυｍａｘ　　（ＣＨＣＱ３　）：ｃｍ−’１７３０
　（エステルＣ＝Ｏ）実施例１２２．８７　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、ＪのＨ
ａ又はＨｂ）３、３０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ、　Ｊ
３．７０　（３Ｈ，ｓ、　　　ＣＯ２Ｃ匹、）窒素雰囲
気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−フェ
ニルスルフィニル−アゼチジン−２−オン　１９．１ｍ
ｇ　（０，０６１８ｍＭ）及び沃化亜鉛２．０ｍｇ　（
０，００６１８ｍＭ）を無水アセトニトリル１．０脱に
溶解した。

室温下、これに、ベンジル　３−（ｔｅｒｔブチルジメ
チルシロキシ）−２−ジアゾ−３−ブテノエイト　４１
．　　Ｏｍｇ　（０，１２４ｍＭ）の無水アセトニトリ
ル溶液（２，５ｍＱ）を１５分間で滴下し、１．５時間
攪拌した。・以下実施例１と同様に精製し、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−４−（３−ベンジルオキシ
−３−ジアゾ−２−オキソカルボニルプロピル）アゼチ
ジン−２−オン１２．７ｍｇ　（０，０３１７ｍＭ）を
淡黄色油状物として得た。収率：５１．２％。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３中、９０ＭＨ２）
δ：０．２１　（３Ｈ，ｓ、Ｓ　ｉＭｅ）０．２５　（３Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ）０．９５　（９Ｈ，ｓ、−８ｉ−ｔ−Ｃ４Ｈｇ）２．５
０〜４．０１　（５Ｈ，ｍＨ５、２０（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２Ｐｈ）７、　３０　　（５Ｈ，ｍ、−Ｐｈ）Ｉ　Ｒｖｒｎａｘ　　（ＣＨＣＱ３　）　　：　ｃｍ−
’２１５０　　（−Ｎ２　）　、１７２５　（アミドＣ
＝０゜エステルＣ＝Ｏ）、１６２５　（Ｃ＝Ｎ）実施例
１３実施例１２と同様にして以下の化合物を得た。

溶媒：無水アセトニトリル反応条件：室温で１０分間結晶：無色油状物収率：４０．３％Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３中、５００ＭＨ２）δ：０．２
０　（３Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ）０．２５　（３Ｈ，ｓ、Ｓ　ｉＭｅ）０．９７　（９Ｈ，ｓ、　−８ｉ−ｔ−Ｃ４Ｈｇ）０、
　９９　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１．７７　　（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）２．８１　
　（ＩＨ，ｔｄ、　　Ｊ＝６．　７１Ｈｚ、　　Ｊ３、
　０２　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１７．　　ＩＨ２，
ＪのＨａ又はＨｂ）３、４５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１７．　１Ｈｚ、　　
ＪのＨａ又はＨｂ）３、　６５　　（ＩＨ，ｍ。

５．２８　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ。

−ＣＨ２Ｐｈ）７．３８　　（５Ｈ，ｍ、　　−Ｐｈ）ＩＲυｍａｘ　
　（ＣＨＣＲ３）：ｃｍ−’２１５０　　（＝Ｎ２　）
　、１７２５　　（Ｃ＝Ｏ。

ラクタムＣ＝０）　、１６４５　（Ｎ＝Ｃ）参考例２Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルジメブ・ルシリル−４−（３−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−ジアゾ−２−オキソプロ
ピル）アゼチジン−２−オン１３．１ｍｇ　（０，０３
２７ｍＭ、実施例１２の化合物）のＴＨＦ　（０，５或
）溶液に、水冷下、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド壷３水和物（ＴＢＡＦ　・３Ｈ２０）１０．３ｍｇ
　（０，０３２７ｍＭ）と酢酸４．２ｍｇ　（０，０６
５４ｍＭ）のＴＨＦ　（１１１１ｆ２）溶液を滴下し、
３０分間攪拌した。

反応液をジクロルメタン８０ｍ１で希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１０戚及び飽和食塩水１０戒で洗浄
し、ジクロルメタン相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを消去し、炉液を濃縮し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（
３−ベンジルオキシカルボニル−３−ジアゾ−２−オキ
ソプロピル）アゼチジン−２−オン　９．４ｍｇ　（０
，０３２７ｍ　Ｍ　）を白色結晶として得た。収率：１
００％。

３゜（ＩＨ２ｄｄ。

Ｊ　＝　１８゜ＯＨｚ。

３．１５　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、　　Ｊ＝２．３Ｈｚ。

３゜（ＩＨｌｄｄ。

Ｊ　＝　１８゜ＯＨｚ。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３中、５００ＭＨ２）δ
：２．６８　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１５．０Ｈｚ
。

Ｊ＝２．６Ｈｚ、　　Ｊ＝１．２Ｈｚ。

３゜（ＩＨｌｍ。

５、　２８　　（２Ｈ，Ｓ、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）６．
　０６　　（ＩＨ，ｂｒｓ、ＮＨ）７、　３９　　（５
Ｈ，ｍ、　　−Ｐｈ）ＩＲｖｍａｘ　　（ＣＨＣ２３）
：ｃｍ−’３４５０　　（ＮＨ）　　、２１５０　　（
Ｎ２　）　　、１７６５　（ラクタムＣ＝Ｏ）　、１７
２０　（エステルＣ＝Ｏ）、１６５０　（Ｎ＝Ｃ）参考例３実施例１０の化合物を用い、参考例２と同様にして以下
の化合物（収率８２．１％）を無色オイル状物として得
た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３中、６０ＭＮ２）δ：１、　０
３　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）１、　２８　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝７Ｈｚ。

−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）１．７２　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

−Ｃｏ２　ＣＨ２ＣＨ３）２、　７１　　（３Ｈ，ｍ。

Ｈ４、１７（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈ２゜ＣＮ２　　ＣＮ
３　　）６、　０８　　（ＩＨ，ｂｓ、Ｎ−Ｈ）ＩＲｖｍａｘ　
　（ＣＨＣＩ！３　）　　：ｃｍ−’３４５０　（ＮＨ
）　、１７６０　（ラクタムＣ＝Ｏ＞１７２５　（エス
テルＣ＝０）（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ハロゲン化亜鉛の存在下に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２はアミノ基の保護基を示す。Ｒ＾３はアリール基
を示す。〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は夫々低級アルキル
基を示す。Ｒ＾７は低級アルコキシ基又は基▲数式、化
学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾８はカルボキシ基
の保護基を示す。）を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は上記に同じ。〕で
表わされるカルバペネム系抗生物質合成中間体の製造法
。