JPH03178980A - 3―置換チオ―3―セフエム化合物の製造法 - Google Patents
3―置換チオ―3―セフエム化合物の製造法Info
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- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、3−置換チオー3−セフェム化合物の製′
Jlj法に関する。さらに詳細には、強い抗閉活個と良
好な経「1吸収性を有する3−置換チオ−セファロスポ
リン類の合成のために右用な中間体の製造法に関するわ 〔従来の技術〕 強い抗菌作用と良好な経口吸収性とをあわせ持つセファ
ロスポリン類の創製を目脂して、以前より種々の研究が
続4−1られてきたが、中でも3−置換チオー3−セフ
ェム化合物型のセファロスポリン類は、優れた経[1吸
収性を示すことから注目されて3 いる化合物である。これらの3−置換チオー3−セフェ
ム化合物は、従来は主にrllelvetica Ch
imicaActa358巻、2437頁(1,975
)に示されるようしこ、3ヒ1−ロキシー:3−セフェ
11化合物の3位のエノール性水酸基のスルホン酸エス
テル又はリン酸エステルに塩基の存在下、チオール化合
物を作用させることにより合成されてきた。
Jlj法に関する。さらに詳細には、強い抗閉活個と良
好な経「1吸収性を有する3−置換チオ−セファロスポ
リン類の合成のために右用な中間体の製造法に関するわ 〔従来の技術〕 強い抗菌作用と良好な経口吸収性とをあわせ持つセファ
ロスポリン類の創製を目脂して、以前より種々の研究が
続4−1られてきたが、中でも3−置換チオー3−セフ
ェム化合物型のセファロスポリン類は、優れた経[1吸
収性を示すことから注目されて3 いる化合物である。これらの3−置換チオー3−セフェ
ム化合物は、従来は主にrllelvetica Ch
imicaActa358巻、2437頁(1,975
)に示されるようしこ、3ヒ1−ロキシー:3−セフェ
11化合物の3位のエノール性水酸基のスルホン酸エス
テル又はリン酸エステルに塩基の存在下、チオール化合
物を作用させることにより合成されてきた。
しかしながら従来の方法においては、反応速度が充分速
くないことから、反応を円滑に進めるためには、多くの
場合、チオールや塩基を過剰量で用いたり、反応温度を
」二げたりする必要があった。
くないことから、反応を円滑に進めるためには、多くの
場合、チオールや塩基を過剰量で用いたり、反応温度を
」二げたりする必要があった。
これらのことは、7位の側鎖や4位のエステル形成基の
桶類によっては、分解反応や望ましくない副生物の生成
につながり、目的生成物の収率の低下の大きな原因の一
つとなっていた。特すこセフェム環の二重結合の移動し
たΔ′異性体は生成しやすく、これが生成した場合は、
これを、目的とする△1異性体に異性化させるための全
開な工程が必要であった。また、反応剤として用いるチ
オ−ル類の中には、それの良い合成法が知られていない
物も存在した。
桶類によっては、分解反応や望ましくない副生物の生成
につながり、目的生成物の収率の低下の大きな原因の一
つとなっていた。特すこセフェム環の二重結合の移動し
たΔ′異性体は生成しやすく、これが生成した場合は、
これを、目的とする△1異性体に異性化させるための全
開な工程が必要であった。また、反応剤として用いるチ
オ−ル類の中には、それの良い合成法が知られていない
物も存在した。
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討を
重ねた結果、3−アシルチオ−セフェム化合物を成る種
類の三級アミン及び二級アミンと反応させ、これによっ
て、3位メルカプト基に三級アミンが付加している形の
3−メルカプト−3−セフェム化合物を生成させ、引続
いてこの化合物の3位メルカプI−J&の所で置換反応
をさせることにより3−置換チオー3−セフェム化合物
が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
重ねた結果、3−アシルチオ−セフェム化合物を成る種
類の三級アミン及び二級アミンと反応させ、これによっ
て、3位メルカプト基に三級アミンが付加している形の
3−メルカプト−3−セフェム化合物を生成させ、引続
いてこの化合物の3位メルカプI−J&の所で置換反応
をさせることにより3−置換チオー3−セフェム化合物
が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、詳しく言えば、本発明の要旨とするところは
、一般式(1) 〔式中、R1は反応に関与しないアシル基であり、R2
はカルボキシル基の保護基であり、R3は炭素数6以下
の置換又は無置換の低級アルキル基、アリール基または
置換基を有するアリール基を示し、式(])の構造式中
の点線は式(1)の化合物の6員環が△2二重結合を有
しているか、または△3二重結合を有しているか、ある
いは両者の混合物であることを示す〕で示される3−ア
シルチオセフェム化合物を次式 〔式中、R5、R6及びR7は同じ又は相異なるアルキ
ル基、特に低級アルキル基であるか、あるいはR5がア
ルキル基、特に低級アルキル基であり且つR6及びR7
はこれらが結合している窒素原子と共同して、ペテロ原
子として酸素原子を含む一つの含窒素複素環を形成する
)で示される三級アミンと、二級アミンとに対して反応
させて、次式をもち、また式中の点線も前記と同じ意味
をもつ〕で示される化合物を生成させ、次いで式(3)
の化合物を次の一般式(4) %式%(4) 〔式中、R4は置換された又は置換されていない低級ア
ルキル基、シクロアルキル基または複素環県であるか、
あるいは複素環基で置換されたメチル基であり、Xは脱
離基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般式
(5) 〔式中、R1、R2及びR4ば前記と同じ意味である〕
で表される3−置換チオー3−セフェム化合物を生成す
ることを特徴とする、一般式(5)の3−置換チオ−3
−セフェム化合物の製造法を提供するにある。
、一般式(1) 〔式中、R1は反応に関与しないアシル基であり、R2
はカルボキシル基の保護基であり、R3は炭素数6以下
の置換又は無置換の低級アルキル基、アリール基または
置換基を有するアリール基を示し、式(])の構造式中
の点線は式(1)の化合物の6員環が△2二重結合を有
しているか、または△3二重結合を有しているか、ある
いは両者の混合物であることを示す〕で示される3−ア
シルチオセフェム化合物を次式 〔式中、R5、R6及びR7は同じ又は相異なるアルキ
ル基、特に低級アルキル基であるか、あるいはR5がア
ルキル基、特に低級アルキル基であり且つR6及びR7
はこれらが結合している窒素原子と共同して、ペテロ原
子として酸素原子を含む一つの含窒素複素環を形成する
)で示される三級アミンと、二級アミンとに対して反応
させて、次式をもち、また式中の点線も前記と同じ意味
をもつ〕で示される化合物を生成させ、次いで式(3)
の化合物を次の一般式(4) %式%(4) 〔式中、R4は置換された又は置換されていない低級ア
ルキル基、シクロアルキル基または複素環県であるか、
あるいは複素環基で置換されたメチル基であり、Xは脱
離基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般式
(5) 〔式中、R1、R2及びR4ば前記と同じ意味である〕
で表される3−置換チオー3−セフェム化合物を生成す
ることを特徴とする、一般式(5)の3−置換チオ−3
−セフェム化合物の製造法を提供するにある。
本発明の方法を実施するに当っては、まず一般式(1)
の出発化合物を適当な溶媒に溶解し、式(1)の化合物
に式(2)で示される三級アミンと、二級アミンとを反
応させる。式(1)の出発化合物中におけるR1で示さ
れるアシル基は、本発明の方法で実施される反応を妨げ
ないアシル基であれば特に制限されないわけであるが、
具体的な例としては、R1はセファロスポリン類の合成
に当って常用されるアシル基型のアミノ保護基、例えば
置換された低級アルカノイル基、特に置換アセチル基で
あることができ、若しくは抗菌性の3−置換チオ−セフ
ァロスポリン類の7位アミノ基−1,で汎用されるもの
であって本発明の方法での反応に関与しない種類のアシ
ル基、例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル
基、2−チエニルアセチル基などのアシル基、あるいは
式(6) 〔式中、R1′は保護されたアミノ基、R9は置換され
た又は置換されてないアルコキシカルボニル基で置換さ
れた又は置換されてない炭素数6以下の低級アルキル基
を示す)で示されるようなアシル基であることができる
。また、式(1)の化合物におけるカルボキシル保護基
R2は、4位カルボキシル基を保護しているエステル形
成性の基であって、混和な条件で除去ii■能なエステ
ル形成基であればよい。R2の具体的な例としては、当
該分野で慣用的に用いられる置換された又は置換されて
ない低級アルキル基、例えばジフェニルメチル基、ヘン
シル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル
基、L−ブチル基、2,2.2−トリクロロエチル基、
アリル基などが挙げられる。式(1)の化合物における
R3の例としては、メチル、エチル、プロピル基などの
炭素数1〜6の低級アルキル基、好ましくは炭素数1〜
4の低級アルキル基であることができ、あるいはアリー
ル基、例えばフェニル基、またはp−メトキシベンジル
基、p−ニトロフェニル基、p−トリル基及びp−クロ
ロフェニル基並びにナフチル基などの置換されたアリー
ル基、好ましくは置換フェニル基であることができる。
の出発化合物を適当な溶媒に溶解し、式(1)の化合物
に式(2)で示される三級アミンと、二級アミンとを反
応させる。式(1)の出発化合物中におけるR1で示さ
れるアシル基は、本発明の方法で実施される反応を妨げ
ないアシル基であれば特に制限されないわけであるが、
具体的な例としては、R1はセファロスポリン類の合成
に当って常用されるアシル基型のアミノ保護基、例えば
置換された低級アルカノイル基、特に置換アセチル基で
あることができ、若しくは抗菌性の3−置換チオ−セフ
ァロスポリン類の7位アミノ基−1,で汎用されるもの
であって本発明の方法での反応に関与しない種類のアシ
ル基、例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル
基、2−チエニルアセチル基などのアシル基、あるいは
式(6) 〔式中、R1′は保護されたアミノ基、R9は置換され
た又は置換されてないアルコキシカルボニル基で置換さ
れた又は置換されてない炭素数6以下の低級アルキル基
を示す)で示されるようなアシル基であることができる
。また、式(1)の化合物におけるカルボキシル保護基
R2は、4位カルボキシル基を保護しているエステル形
成性の基であって、混和な条件で除去ii■能なエステ
ル形成基であればよい。R2の具体的な例としては、当
該分野で慣用的に用いられる置換された又は置換されて
ない低級アルキル基、例えばジフェニルメチル基、ヘン
シル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル
基、L−ブチル基、2,2.2−トリクロロエチル基、
アリル基などが挙げられる。式(1)の化合物における
R3の例としては、メチル、エチル、プロピル基などの
炭素数1〜6の低級アルキル基、好ましくは炭素数1〜
4の低級アルキル基であることができ、あるいはアリー
ル基、例えばフェニル基、またはp−メトキシベンジル
基、p−ニトロフェニル基、p−トリル基及びp−クロ
ロフェニル基並びにナフチル基などの置換されたアリー
ル基、好ましくは置換フェニル基であることができる。
R3が置換された又は置換されてないアリール基又は低
級アルキル基である場合に、式(1)の化合物の3位千
オ県に結合する式−COR3のアシル基は、該アシル基
が式(2)の三級アミンと、二級アミン、好ましくは次
式(7) 〔式中、R1l+及びR11は同じ又は相異ってもよい
低級アルキル基であるか、あるいはRIO及びR11は
それらが結合する窒素原子と共同してモルホリン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、又はピペラジン環を形成す
る〕で示されるジアルキルアミン又は含窒素複素環化合
物とに反応させられた際に、置換反応により式(1)の
化合物から脱離されて次式(8)〔式中、R3、RIo
、R1−1は」―記の意味をもつ〕のアミド化合物を形
成するものであると共に、式(3)の化合物を与えるも
のである限り、R3である置換又は非置換のアリール基
又は低級アルキル基は特定の種類のものに制限されない
。
級アルキル基である場合に、式(1)の化合物の3位千
オ県に結合する式−COR3のアシル基は、該アシル基
が式(2)の三級アミンと、二級アミン、好ましくは次
式(7) 〔式中、R1l+及びR11は同じ又は相異ってもよい
低級アルキル基であるか、あるいはRIO及びR11は
それらが結合する窒素原子と共同してモルホリン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、又はピペラジン環を形成す
る〕で示されるジアルキルアミン又は含窒素複素環化合
物とに反応させられた際に、置換反応により式(1)の
化合物から脱離されて次式(8)〔式中、R3、RIo
、R1−1は」―記の意味をもつ〕のアミド化合物を形
成するものであると共に、式(3)の化合物を与えるも
のである限り、R3である置換又は非置換のアリール基
又は低級アルキル基は特定の種類のものに制限されない
。
なお一方、本発明の方法において式(1)の化合物との
反応に用いられる式(2)の三級アミンの例0 は、トリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、N、Nジイソプロ
ピルエチルアミン、あるいはN−(低級)アルキル−モ
ルホリン、例えばN−メチルモルホリンあるいはN−(
低級)アルキル−ピペリジン、例えばN−エチルピペリ
ジンなどが挙げられるが、トリエチルアミンが好適であ
る。
反応に用いられる式(2)の三級アミンの例0 は、トリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、N、Nジイソプロ
ピルエチルアミン、あるいはN−(低級)アルキル−モ
ルホリン、例えばN−メチルモルホリンあるいはN−(
低級)アルキル−ピペリジン、例えばN−エチルピペリ
ジンなどが挙げられるが、トリエチルアミンが好適であ
る。
更に、式(1)の化合物との反応に用いられる二級アミ
ンは、前記の式(7)の二級アミン化合物であることが
できるが、好適な二級アミンの例としては、モルホリン
、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルアミ
ンなどが挙げられる。これらの三級アミン及び二級アミ
ンは化合物(1)に対してそれぞれに1.0モル当量以
上の量で用いる必要があるが、1.0〜1.1モル当量
が最適である。
ンは、前記の式(7)の二級アミン化合物であることが
できるが、好適な二級アミンの例としては、モルホリン
、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルアミ
ンなどが挙げられる。これらの三級アミン及び二級アミ
ンは化合物(1)に対してそれぞれに1.0モル当量以
上の量で用いる必要があるが、1.0〜1.1モル当量
が最適である。
反応用の溶媒としては、アセトニ1−リル、ジメチルス
ルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−
ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドなどの極性有機溶媒やジクロロ
メタン、テトラヒドロフランなどが適している。反応温
度は特に制限されないが、水冷−ドまたは室温で行なう
のが好ましい。反応時間は化合物(1)の種類や反応条
件などによって異なるが、通常は1時間以内である。そ
して、@層りロマトグラフィーなどにより反応の終了を
確認した後に、生成した式(3)の化合物に対して式(
4)の化合物を反応させる。この際、式(3)の化合物
を、それを含む反応液から単離することは必らずしも必
要でなく、)育接にこの反応液に式(4)で示される化
合物を加えて置換反応を行なわせる。式(4)の化合物
における脱離基Xの好適な例としては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲンやメタンスルホニルオキシ基、パラ
I−ルエンスルホニルオキシ基、1−リフルオロメタン
スルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、
などが挙げられる。
ルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−
ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドなどの極性有機溶媒やジクロロ
メタン、テトラヒドロフランなどが適している。反応温
度は特に制限されないが、水冷−ドまたは室温で行なう
のが好ましい。反応時間は化合物(1)の種類や反応条
件などによって異なるが、通常は1時間以内である。そ
して、@層りロマトグラフィーなどにより反応の終了を
確認した後に、生成した式(3)の化合物に対して式(
4)の化合物を反応させる。この際、式(3)の化合物
を、それを含む反応液から単離することは必らずしも必
要でなく、)育接にこの反応液に式(4)で示される化
合物を加えて置換反応を行なわせる。式(4)の化合物
における脱離基Xの好適な例としては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲンやメタンスルホニルオキシ基、パラ
I−ルエンスルホニルオキシ基、1−リフルオロメタン
スルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、
などが挙げられる。
R4の具体的な例は以下に後述する。これらは式(4)
の化合物の入手や合成の難易、反応性などを考慮して適
宜選択される。式(4)の化合物は出発原料の式(1)
の化合物に対して、すなわち生成した式(3)の化合物
に対して1モル比よりも多い過剰な11− 量で用いることができるが、通常1.0〜5.0モル当
量用いるのが好適である。反応温度は特に制限されない
が、水冷下または室温で行なうのが好ましい。反応時間
は、式(4)の化合物の反応性、使用量、あるいは使用
する溶媒などの反応条件により異なるが、通常は1時間
以内に終了する。
の化合物の入手や合成の難易、反応性などを考慮して適
宜選択される。式(4)の化合物は出発原料の式(1)
の化合物に対して、すなわち生成した式(3)の化合物
に対して1モル比よりも多い過剰な11− 量で用いることができるが、通常1.0〜5.0モル当
量用いるのが好適である。反応温度は特に制限されない
が、水冷下または室温で行なうのが好ましい。反応時間
は、式(4)の化合物の反応性、使用量、あるいは使用
する溶媒などの反応条件により異なるが、通常は1時間
以内に終了する。
式(4)の化合物の具体的な例には、ジアルキル硫酸(
この場合の脱離基Xはアルコキシスルホニルオキシ基で
ある)、例えばジメチル硫酸、並びにテトラヒドロフル
フリルブロマイド、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン、
3−ブロモテトラヒドロフラン、1−メチル−2−ブロ
モメチル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−
ピリドン及びその他がある。
この場合の脱離基Xはアルコキシスルホニルオキシ基で
ある)、例えばジメチル硫酸、並びにテトラヒドロフル
フリルブロマイド、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン、
3−ブロモテトラヒドロフラン、1−メチル−2−ブロ
モメチル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−
ピリドン及びその他がある。
−船釣には、式(4)の化合物におけるR4は置換され
てない又は置換された低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基又はシクロアルキルアルキル基であることができ、
これの例には、メチル基、エチル基の如き、アルキル基
、シアンメチル基、2−フルオロエチル基、2,2.2
−)−リフルオロエチル基、アルコキシカルボニルメチ
ル基、(低級)アルコキシ2 エチル基、フェナシル基及びベンジル基、並びにシクロ
ペンチル基及びシクロペンチルメチル基がある。また、
R4は複素環基、または複素環で置換されたメチル基で
あることもでき、この場合に、ここで述べる複素環基は
○、N、Sから選ばれるペテロ原子の1〜2個(同じで
も異なってもよい)を環員原子として含有する飽和又は
不飽和の複素環式環であるのが好ましく、その環」二は
任意に置換されていてもよい。
てない又は置換された低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基又はシクロアルキルアルキル基であることができ、
これの例には、メチル基、エチル基の如き、アルキル基
、シアンメチル基、2−フルオロエチル基、2,2.2
−)−リフルオロエチル基、アルコキシカルボニルメチ
ル基、(低級)アルコキシ2 エチル基、フェナシル基及びベンジル基、並びにシクロ
ペンチル基及びシクロペンチルメチル基がある。また、
R4は複素環基、または複素環で置換されたメチル基で
あることもでき、この場合に、ここで述べる複素環基は
○、N、Sから選ばれるペテロ原子の1〜2個(同じで
も異なってもよい)を環員原子として含有する飽和又は
不飽和の複素環式環であるのが好ましく、その環」二は
任意に置換されていてもよい。
式(4)の化合物におけるR4が複素環基であるか、又
は複素環基で置換されたメチル基である場合のR4の具
体的な例には、下記に挙げた式の基がある。
は複素環基で置換されたメチル基である場合のR4の具
体的な例には、下記に挙げた式の基がある。
式(3)の化合物と式(4)の化合物との反応により】
5 置換反応の生成物として生成された式(5)〔式中、R
1、R2、R4は前記と同義である)は、その後に常法
による後処理により反応系中より単離される。もし必要
であれば、式(5)の化合物の再結晶や再沈殿、あるい
は各種のクロマトグラフィーによる精製を行なう。
5 置換反応の生成物として生成された式(5)〔式中、R
1、R2、R4は前記と同義である)は、その後に常法
による後処理により反応系中より単離される。もし必要
であれば、式(5)の化合物の再結晶や再沈殿、あるい
は各種のクロマトグラフィーによる精製を行なう。
本発明の方法は、従来の方法に比べて、以下に示すよう
な大きな利点を有している。
な大きな利点を有している。
1、 反応操作が簡単で且つ収率が高い。
26 反応条件を適切に設定することにより、反応の
経過中に副生成物として生じ易い△2異性体の生成を大
幅に低下させ得る。
経過中に副生成物として生じ易い△2異性体の生成を大
幅に低下させ得る。
3、 原料とする式(1)の3−アシルチオセフェ11
化合物が△3異性体の形である他に、△2異性体の形、
あるいは△2異性体と△3異性体の混合物であっても目
的とする式(5)の3−置換チオセフェム化合物の△1
異性体が優先的に得られる。
化合物が△3異性体の形である他に、△2異性体の形、
あるいは△2異性体と△3異性体の混合物であっても目
的とする式(5)の3−置換チオセフェム化合物の△1
異性体が優先的に得られる。
4、式(3)の化合物に対する反応剤として用いる式(
4)の化合物のうち、ジアルキル硫酸及びハロゲン化ア
ルキルなどは、対応するチオール類と比較して、その入
手あるいは合成が容易である。
4)の化合物のうち、ジアルキル硫酸及びハロゲン化ア
ルキルなどは、対応するチオール類と比較して、その入
手あるいは合成が容易である。
本発明の方法で得られた式(5)の化合物は、経口用の
抗菌剤として知られた各種の3−置換チオセファロスボ
リンの合成を初めとして、本出願人の同日出願に係る特
願平1− 号明細書(発明の名称:セファロスボリン
誘導体)に記載されて経「」用抗菌剤としてその有用性
が期待される新規な3−置換チオ−セファロスポリンの
合成のための有用な中間体である。
抗菌剤として知られた各種の3−置換チオセファロスボ
リンの合成を初めとして、本出願人の同日出願に係る特
願平1− 号明細書(発明の名称:セファロスボリン
誘導体)に記載されて経「」用抗菌剤としてその有用性
が期待される新規な3−置換チオ−セファロスポリンの
合成のための有用な中間体である。
以下、本発明の方法を実施例、参考例を参照して説明す
る。尚、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
く、一般式(1)で示される化合物のR1、R2、R3
が実施例に例示されたもの以外であっても、本発明の方
法が実施し得ることは明らかである。また、実施例で示
されているNMRのデータは90 M Hzにおいて丁
MSを内部標増物質とした時のケミカルシフトの値(δ
/ppm)である。
る。尚、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
く、一般式(1)で示される化合物のR1、R2、R3
が実施例に例示されたもの以外であっても、本発明の方
法が実施し得ることは明らかである。また、実施例で示
されているNMRのデータは90 M Hzにおいて丁
MSを内部標増物質とした時のケミカルシフトの値(δ
/ppm)である。
去IL!。
7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸P−ニトロベンジルエステル2
65mgをN、N−ジメチルホルムアミド3mQに溶解
し、その溶液を5°Cに冷却した。三級アミンとして用
いられるトリエチルアミン1..39mQと二級アミン
として用いられるモルホリン0.84mflをベンゼン
で10mQに希釈した混合液0 、5mflをゆっくり
と加え、同温度で10分間撹拌した。このようにして生
成された7−フェニルアセ1〜アミド−3−メルカプト
−3−セフェム−4−カルボン酸p−二トロベンジルエ
ステルとトリエチルアミンとの付加物を含む反応液に対
して、ジメチル硫酸72−を加え、さらに10分間撹拌
して反応させた後に、その反応液を酢酸エチル8mQと
ジイソプロピルエーテル8mQで希釈し、水8mQとl
N−11cQの0.5mQを加えて充分に撹拌した。生
成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの1:L(容量比)の混合液で洗浄し、
乾燥すると7−フェニルアセトアミ1−3−メチルチオ
−3−セフェム−4−カルボン酸P−二1へロベンジル
エステルが淡黄色の結晶として185mg(73%)得
られた。
フェム−4−カルボン酸P−ニトロベンジルエステル2
65mgをN、N−ジメチルホルムアミド3mQに溶解
し、その溶液を5°Cに冷却した。三級アミンとして用
いられるトリエチルアミン1..39mQと二級アミン
として用いられるモルホリン0.84mflをベンゼン
で10mQに希釈した混合液0 、5mflをゆっくり
と加え、同温度で10分間撹拌した。このようにして生
成された7−フェニルアセ1〜アミド−3−メルカプト
−3−セフェム−4−カルボン酸p−二トロベンジルエ
ステルとトリエチルアミンとの付加物を含む反応液に対
して、ジメチル硫酸72−を加え、さらに10分間撹拌
して反応させた後に、その反応液を酢酸エチル8mQと
ジイソプロピルエーテル8mQで希釈し、水8mQとl
N−11cQの0.5mQを加えて充分に撹拌した。生
成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの1:L(容量比)の混合液で洗浄し、
乾燥すると7−フェニルアセトアミ1−3−メチルチオ
−3−セフェム−4−カルボン酸P−二1へロベンジル
エステルが淡黄色の結晶として185mg(73%)得
られた。
NMR(CDC]、−DMSO−dC) :2.33(
311,s) 3.56(21L s) 3.60(2H,s) 4 、9’5 (] II 、 d 、 J=5Hz)
5.20.5.38(2H,ABq、 J=12tlz
)5.63(]、11. dd、 J=5Hz、 8H
z)7.26(511,s) 7.52(211,d、 J=9Hz)7.72(Il
l、 d、 J=8Hz)8.13(211,d、 J
=9Hz)失塵舊−2− 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル1
32mgをN、N−ジメチルホルムアミド1.5mQに
溶解し、その溶液を5℃に冷却した。この溶液に三級ア
ミンとしてトリエチルアミン1.39mQと二級アミン
としてピロリジン0.84mQをベンゼンでlomff
に希釈した混合液0.25+nQをゆっくりと加え、同
温度で10分間撹拌した。その反応液にメチル化剤とし
てジメチル硫酸36μQを加え、さらに10分間撹拌し
て反応させた。その後に、反応液を酢酸エチル4mQと
ジイソプロピルエーテル4ml!で希釈し、水4mQと
IN−11Clの0.25mQを加えて充分に撹拌した
。生成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイ
ソプロピルエーテルの工:1(容重比)の混合液で洗浄
し、乾燥した。収量88mg(70%)。この生成物は
、実施例1で得られた物と同一であった。
311,s) 3.56(21L s) 3.60(2H,s) 4 、9’5 (] II 、 d 、 J=5Hz)
5.20.5.38(2H,ABq、 J=12tlz
)5.63(]、11. dd、 J=5Hz、 8H
z)7.26(511,s) 7.52(211,d、 J=9Hz)7.72(Il
l、 d、 J=8Hz)8.13(211,d、 J
=9Hz)失塵舊−2− 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル1
32mgをN、N−ジメチルホルムアミド1.5mQに
溶解し、その溶液を5℃に冷却した。この溶液に三級ア
ミンとしてトリエチルアミン1.39mQと二級アミン
としてピロリジン0.84mQをベンゼンでlomff
に希釈した混合液0.25+nQをゆっくりと加え、同
温度で10分間撹拌した。その反応液にメチル化剤とし
てジメチル硫酸36μQを加え、さらに10分間撹拌し
て反応させた。その後に、反応液を酢酸エチル4mQと
ジイソプロピルエーテル4ml!で希釈し、水4mQと
IN−11Clの0.25mQを加えて充分に撹拌した
。生成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイ
ソプロピルエーテルの工:1(容重比)の混合液で洗浄
し、乾燥した。収量88mg(70%)。この生成物は
、実施例1で得られた物と同一であった。
失IL3一
実施例2におけるピロリジンの代りに二級アミンとして
ピペリジン0.99mMを用い、実施例2と同様に反応
と後処理を行なうと淡黄色の結晶が8911Ig(71
%)得られた。この生成物は、実施例]、で得られた物
と同一物質であった。
ピペリジン0.99mMを用い、実施例2と同様に反応
と後処理を行なうと淡黄色の結晶が8911Ig(71
%)得られた。この生成物は、実施例]、で得られた物
と同一物質であった。
去−施−1−
=19
実施例2におけるピロリジンの代わりに、二級アミンと
してジエチルアミン1.04mffを用い、実施例2と
同様に反応と後処理を行なうと、淡黄色の結晶が83m
g(66%)得られた。その生成物は、実施例↓で得ら
れた物と同一物質であった。
してジエチルアミン1.04mffを用い、実施例2と
同様に反応と後処理を行なうと、淡黄色の結晶が83m
g(66%)得られた。その生成物は、実施例↓で得ら
れた物と同一物質であった。
失巖鮭互
7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェl\−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1
40mgをN、N−ジメチルホルムアミド1.5mQに
溶解し、その溶液を5°Cに冷却した。ここに三級アミ
ンとしてトリエチルアミン1.39mQと二級アミンと
してモルホリン0.84mQをベンゼンで1.OmQに
希釈した混合液0.25n+Qをゆっくりと加え、同温
度で10分間撹拌した。その反応液にジメチル硫酸48
、fflを加え、さらに10分間撹拌して反応させた
。その後に、得られた反応液に酢酸エチル8mQと水8
mDを加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。
フェl\−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1
40mgをN、N−ジメチルホルムアミド1.5mQに
溶解し、その溶液を5°Cに冷却した。ここに三級アミ
ンとしてトリエチルアミン1.39mQと二級アミンと
してモルホリン0.84mQをベンゼンで1.OmQに
希釈した混合液0.25n+Qをゆっくりと加え、同温
度で10分間撹拌した。その反応液にジメチル硫酸48
、fflを加え、さらに10分間撹拌して反応させた
。その後に、得られた反応液に酢酸エチル8mQと水8
mDを加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。
有機層を水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下に濃縮すると、淡黄色の油状物が得られ
た。これをシリカゲル15gを用い2゜ るカラムクロマ1−グラフィーで精製すると、7−フェ
ニルアセトアミド−3−メチルチオ−3−セフェム−4
力ルボン酸ジフエニルメチルエステル80mg(60%
)が無色の結晶として得られた。
乾燥して減圧下に濃縮すると、淡黄色の油状物が得られ
た。これをシリカゲル15gを用い2゜ るカラムクロマ1−グラフィーで精製すると、7−フェ
ニルアセトアミド−3−メチルチオ−3−セフェム−4
力ルボン酸ジフエニルメチルエステル80mg(60%
)が無色の結晶として得られた。
NMR(CIICl、) :
2.08 (3H,s)
3.12.3.38(2H,ABq、 J=17Hz)
3.64 (2H,s) 4.94 (+11. d、 J−4,5Hz)
5.6]、 (LH,dd、 J=4.511z
、 911z)6.70 (IH,d、 J=9
Hz)6.86 (01,s) 7.20〜7.40(1,5H,m) 失聰jl[fi− 実施例5における7−フェニルアセトアミド−3〜アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルの代りに、7−フェニルアセ1−アミド−
3−アセチルチオ−2−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル140mgを用いて実施例5と同
様に反応と精製を行なうと、目的物である7−フェニル
アセトアミド−3−メチルチオ−3−セフゴニムー4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルが75B(56%
)得られた。この生成物は、実施例5で得られた生成物
と同一であり、NMR分析によると△2異性体を含んで
いなかった。
3.64 (2H,s) 4.94 (+11. d、 J−4,5Hz)
5.6]、 (LH,dd、 J=4.511z
、 911z)6.70 (IH,d、 J=9
Hz)6.86 (01,s) 7.20〜7.40(1,5H,m) 失聰jl[fi− 実施例5における7−フェニルアセトアミド−3〜アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルの代りに、7−フェニルアセ1−アミド−
3−アセチルチオ−2−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル140mgを用いて実施例5と同
様に反応と精製を行なうと、目的物である7−フェニル
アセトアミド−3−メチルチオ−3−セフゴニムー4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルが75B(56%
)得られた。この生成物は、実施例5で得られた生成物
と同一であり、NMR分析によると△2異性体を含んで
いなかった。
失態−槻ヱ
7−フェニルアセ1−アミIり−3−ベンゾイルチオ−
3セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
]、56mgをN、N−ジメチルネル11アミド1.5
mQに溶かし、水冷下、トリエチルアミン1 、39n
+Qとモルホリン0.84mQをベンゼンで10mQに
希釈した混合液0.25mQをゆっくりと加えて同温度
で30分間撹拌した。この反応液から試料を抜取り、薄
層クロマ1〜グラフイーで原料物質の消失を確認後に反
応液にジメチル硫酸36μを加え水冷下さらに10分間
反応させた。その後、実施例5と同様の後処理と精製を
行なうと、7−フェニルアセトアミド−3−メチルチオ
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル98mg(73%)が無色の結晶として得られた。
3セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
]、56mgをN、N−ジメチルネル11アミド1.5
mQに溶かし、水冷下、トリエチルアミン1 、39n
+Qとモルホリン0.84mQをベンゼンで10mQに
希釈した混合液0.25mQをゆっくりと加えて同温度
で30分間撹拌した。この反応液から試料を抜取り、薄
層クロマ1〜グラフイーで原料物質の消失を確認後に反
応液にジメチル硫酸36μを加え水冷下さらに10分間
反応させた。その後、実施例5と同様の後処理と精製を
行なうと、7−フェニルアセトアミド−3−メチルチオ
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル98mg(73%)が無色の結晶として得られた。
ス1L例男−
実施例7にtンいて7−フェニルアセトアミド−3−ヘ
ンソ゛イルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの代りに7−フェニルアセトアミド
−3−(4−メ1ヘキシベンソイルチオ)−3−セフェ
114−カルボン酸ジフェニルメチルエステル163m
gを用い、実施例7と同様に反応と精製を行なうと、7
−フェニルアセトアミド−3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル105m
g(79%)が無色の結晶として得られた。
ンソ゛イルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの代りに7−フェニルアセトアミド
−3−(4−メ1ヘキシベンソイルチオ)−3−セフェ
114−カルボン酸ジフェニルメチルエステル163m
gを用い、実施例7と同様に反応と精製を行なうと、7
−フェニルアセトアミド−3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル105m
g(79%)が無色の結晶として得られた。
矢−11
7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェb−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル].
、68gをヘキサメチルリン酸トリアミド18mflに
溶解し、5℃で冷却した。この溶液に1−リエチルアミ
ン1 、 39mffとモルホリン0.84mQをベン
ゼンで10m(1に希釈した溶液3 、 0mQを加え
て同温度で15分間撹拌した。その後、その反応液にテ
トラヒドロフルフリルブロマイド2.48gを加えて室
温でさらに2時間撹拌して反応させた。反応液を酢酸エ
チル40m12で希釈した後、冷水で2回,次いで食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥された
溶液から溶媒を減圧下に留去し、得られる黄色の油状物
をシリカゲル150gを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、7−フェニルアセトアミド−3−テ1
〜ラヒドロフルフリルチオ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル360mg(20%)が
無色の粉末として得られた。
フェb−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル].
、68gをヘキサメチルリン酸トリアミド18mflに
溶解し、5℃で冷却した。この溶液に1−リエチルアミ
ン1 、 39mffとモルホリン0.84mQをベン
ゼンで10m(1に希釈した溶液3 、 0mQを加え
て同温度で15分間撹拌した。その後、その反応液にテ
トラヒドロフルフリルブロマイド2.48gを加えて室
温でさらに2時間撹拌して反応させた。反応液を酢酸エ
チル40m12で希釈した後、冷水で2回,次いで食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥された
溶液から溶媒を減圧下に留去し、得られる黄色の油状物
をシリカゲル150gを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、7−フェニルアセトアミド−3−テ1
〜ラヒドロフルフリルチオ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル360mg(20%)が
無色の粉末として得られた。
NMR(CDCl2) :
1、40 〜2.10(4H, m)
2、65 (2H, m)
3、30 (2H, m)
3、57 (2H, s)
3、50−4.00(5H, m)
4、88 (it(、 d, J:4Hz)5、
60 (IH, dd, J=4Hz, 8Hz
)6、68 (ill, d, J=81+z)
6、85 (IH, s) 7、20−7.50(15H, m) 失隻爽則 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
4 フェムー4ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル28
0mgをジクロロメタン4mQに溶解し、その溶液を氷
冷し、その溶液に水冷下にトリエチルアミン0、70m
Qとモルホリン0.44m12をジクロロメタンで10
mΩに希釈した溶液1 、 0mAを加えて同温度で撹
拌して反応させた。この際、次の反応式に従って反応液
中には下記の式(9)の化合物が生成した。
60 (IH, dd, J=4Hz, 8Hz
)6、68 (ill, d, J=81+z)
6、85 (IH, s) 7、20−7.50(15H, m) 失隻爽則 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
4 フェムー4ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル28
0mgをジクロロメタン4mQに溶解し、その溶液を氷
冷し、その溶液に水冷下にトリエチルアミン0、70m
Qとモルホリン0.44m12をジクロロメタンで10
mΩに希釈した溶液1 、 0mAを加えて同温度で撹
拌して反応させた。この際、次の反応式に従って反応液
中には下記の式(9)の化合物が生成した。
(9)
(但し、phはフェニル基を示す、以下同様)。
一方、5−ヒドロキシメチル−4−メチルチアゾール7
8mgと2−フルオロ−1−メチルピリジニウム−p−
hルエンスルホネ−1− 1.70mgをジクロロメタ
ン2mQに溶解し、トリエチルアミン84−を加えて室
温で30分間撹拌して反応させた。この際に、次の反応
式に従って反応液中には下記の式(10)の化合物が生
成した。
8mgと2−フルオロ−1−メチルピリジニウム−p−
hルエンスルホネ−1− 1.70mgをジクロロメタ
ン2mQに溶解し、トリエチルアミン84−を加えて室
温で30分間撹拌して反応させた。この際に、次の反応
式に従って反応液中には下記の式(10)の化合物が生
成した。
CH3−〇−8O3e
(10)
この反応液を、式(9)の化合物を含む前の反応液に水
冷下に加え、同温度で更に10分間撹拌した。
冷下に加え、同温度で更に10分間撹拌した。
得られた反応液を冷水、希塩酸、食塩水の順に洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲル20gを用いるカラムクロマ1へグ
ラフィーで精製すると、次式(1,1);で示される7
−フェニルアセl−アミド−3−(4−メチルチアソ゛
−ルー5−イルメチルチオ)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル200mg (63%
)が無色の結晶として得られた。
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲル20gを用いるカラムクロマ1へグ
ラフィーで精製すると、次式(1,1);で示される7
−フェニルアセl−アミド−3−(4−メチルチアソ゛
−ルー5−イルメチルチオ)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル200mg (63%
)が無色の結晶として得られた。
NMR(DMSO−d、) :
2.30 (311,s)
3.50 (28,s)
3.81 (211,s)
4.34 (211,s)
5.09 (IH,d、 J=4Hz)5.65
(LH,dd、 J:4Hz、 911z)6
.82 (1,H,s) 7.20〜7.50(15H,m) 8.81 (It(、s) 9.06 (III、 d、 J二9
1(z)失美倒旦 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル56
0mgをジクロロメタン6m1llに溶解し、その溶液
に対して水冷下に、1〜リエチルアミンQ、70m12
とモルホリン0.44mQをジクロロメタンで10−に
希釈した溶液2.0m(lを加えて同温度で15分間撹
拌して反応させた。その反応液へα−ブロモ−γ−ブチ
ロラク1〜ン215mgを加え、さらに2時間撹拌して
反応させた。得られた反応液を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮すると褐色の固形物が得られた
。
(LH,dd、 J:4Hz、 911z)6
.82 (1,H,s) 7.20〜7.50(15H,m) 8.81 (It(、s) 9.06 (III、 d、 J二9
1(z)失美倒旦 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル56
0mgをジクロロメタン6m1llに溶解し、その溶液
に対して水冷下に、1〜リエチルアミンQ、70m12
とモルホリン0.44mQをジクロロメタンで10−に
希釈した溶液2.0m(lを加えて同温度で15分間撹
拌して反応させた。その反応液へα−ブロモ−γ−ブチ
ロラク1〜ン215mgを加え、さらに2時間撹拌して
反応させた。得られた反応液を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮すると褐色の固形物が得られた
。
これをシリカゲル40gを用いるカラ11クロマ1−グ
ラフィーで精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化させると、7−フェニルアセl−アミド−
3−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルチオ)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル440mg(73%)が淡黄色の結晶どして得られ
た。この生成物は薄層クロマトグラフィーで2つのスポ
ットを示し、NMR分析によると3位側鎖中の2−オキ
ソテトラヒドロフラン−3−イル基に関するジアステレ
オマーの1=1.の混合物であった。
ラフィーで精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化させると、7−フェニルアセl−アミド−
3−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルチオ)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル440mg(73%)が淡黄色の結晶どして得られ
た。この生成物は薄層クロマトグラフィーで2つのスポ
ットを示し、NMR分析によると3位側鎖中の2−オキ
ソテトラヒドロフラン−3−イル基に関するジアステレ
オマーの1=1.の混合物であった。
NMR(coc13) :
1.73〜2.20(LH,m)
2.20−2.70(lH,III)
3.35−3.75(3H,m)
3.60 (2H,s)
4.15 (LH,t、 J=811z)4.
17 (]、H,t、 J=8Hz)4.95
(0,51+、 d、 J−411z)4.
96 (0,5H,d、 J=4Hz)5.7
5 (IH,dd、 J=411z、 9Hz
)6.30 (IH,d、 J=9Hz)6.
84 (0,51+、 s)6.92
(0,51+、 s)7.20−7.40(15H
,m) 失斃北J孟 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.
68 gをヘキサメチルリン酸トリアミド18mQに溶
解し、5℃に冷却した。その溶液へ1−リエチルアミン
]、、39+++Qとモルホリン0.84+nQをベン
ゼンで10mflに希釈した溶液3.0mQを加えて同
温度で15分間撹拌して反応させた。その後、反応液に
3−ブロモチー30= トラヒドロフラン2.27gを加えて室温で2時間撹拌
して反応させた。
17 (]、H,t、 J=8Hz)4.95
(0,51+、 d、 J−411z)4.
96 (0,5H,d、 J=4Hz)5.7
5 (IH,dd、 J=411z、 9Hz
)6.30 (IH,d、 J=9Hz)6.
84 (0,51+、 s)6.92
(0,51+、 s)7.20−7.40(15H
,m) 失斃北J孟 7−フェニルアセトアミド−3−アセチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.
68 gをヘキサメチルリン酸トリアミド18mQに溶
解し、5℃に冷却した。その溶液へ1−リエチルアミン
]、、39+++Qとモルホリン0.84+nQをベン
ゼンで10mflに希釈した溶液3.0mQを加えて同
温度で15分間撹拌して反応させた。その後、反応液に
3−ブロモチー30= トラヒドロフラン2.27gを加えて室温で2時間撹拌
して反応させた。
得られた反応液を酢酸エチル30mflと冷水30mD
、で希釈した後、有機層を分取した。有機層を冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去すると黄色の油状物が得られた。
、で希釈した後、有機層を分取した。有機層を冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去すると黄色の油状物が得られた。
これをシリカゲル65gを用いるカラムクロマトクラフ
ィーで精製すると、7−フェニルアセ1〜アミド3−(
テトラヒドロフラン−3−イルチオ)−3−セフェム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル600mg(
34%)が無色の結晶として得られた。
ィーで精製すると、7−フェニルアセ1〜アミド3−(
テトラヒドロフラン−3−イルチオ)−3−セフェム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル600mg(
34%)が無色の結晶として得られた。
NMR(DMSO−d、) :
1.4−]、、8 (IIL m)
1、!’J−2,3(]14. m)
3.2−4.0 (7H,m)
3.50 (2H,s)
5.12 (IH,d、 J:411z)5.6
]、 (LH,dd、 J=41’lz、 9H
z)6.82 (IH,s) 7、]、]O−7.5015)1. m)9.05
(LH,d、 、C911z)夫施−例−13
− 7−(’(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2
−プロポキシイミノ)アセ1ヘアミド〕−3−アセチル
チオ−3−セフェム4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル350mgをジクロロメタン4.mQに溶解し、
その溶液を5°Cに冷却した後に、トリエチルアミン1
..74mQとモルホリン1.09mQをジクロロメタ
ンで25n+Qに希釈したン客演0.77mQを加えて
同温度で15分間撹拌して反応させた。この際、反応液
中には次式(12)(但し、phはフェニル基、But
はt−ブチル基を表わす)で示される化合物が生成され
る。一方、1−ジフェニルメチルオキシ−2−ヒドロキ
シメチル−5(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピ
リドン205mgと1− 2−フルオロ−1−メチルピリジニウム・P−1−ルエ
ンスルホネート131mgをジクロロメタン2mj1に
懸濁し、トリエチルアミン65Jを加えて室温で30分
間撹拌して反応させた。この際には、次の反応式に従っ
て下記の式(13)で示される化合物が反応液中に生成
した。
]、 (LH,dd、 J=41’lz、 9H
z)6.82 (IH,s) 7、]、]O−7.5015)1. m)9.05
(LH,d、 、C911z)夫施−例−13
− 7−(’(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2
−プロポキシイミノ)アセ1ヘアミド〕−3−アセチル
チオ−3−セフェム4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル350mgをジクロロメタン4.mQに溶解し、
その溶液を5°Cに冷却した後に、トリエチルアミン1
..74mQとモルホリン1.09mQをジクロロメタ
ンで25n+Qに希釈したン客演0.77mQを加えて
同温度で15分間撹拌して反応させた。この際、反応液
中には次式(12)(但し、phはフェニル基、But
はt−ブチル基を表わす)で示される化合物が生成され
る。一方、1−ジフェニルメチルオキシ−2−ヒドロキ
シメチル−5(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピ
リドン205mgと1− 2−フルオロ−1−メチルピリジニウム・P−1−ルエ
ンスルホネート131mgをジクロロメタン2mj1に
懸濁し、トリエチルアミン65Jを加えて室温で30分
間撹拌して反応させた。この際には、次の反応式に従っ
て下記の式(13)で示される化合物が反応液中に生成
した。
CM、−〇−s o3e
(13)
この式(13)の化合物を含む反応液を、前記の式(1
2)の化合物を含む前の反応液に水冷下に加え更に30
分間撹拌して反応させた。得られた反応液を32 ジクロロメタン10mQで希釈し冷水、次いで食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシラ11で乾燥した。溶媒を留去す
ると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲル65g
を用いるカラムクロマトクラフィーで精製すると、次式
(14) : で示される7−[(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル) −2−(2−t−ブトキシカル
ボニル−2−プロポキシイミノ)アセトアミド)−3−
[1−ジフェニルメチルオキシ−5−(4−メトキシベ
ンジルオキシ)−4−ピリドン−2−イルメチルチオ]
−;)−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル320II1g(59%)が淡黄色の粉末として
得られた。
2)の化合物を含む前の反応液に水冷下に加え更に30
分間撹拌して反応させた。得られた反応液を32 ジクロロメタン10mQで希釈し冷水、次いで食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシラ11で乾燥した。溶媒を留去す
ると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲル65g
を用いるカラムクロマトクラフィーで精製すると、次式
(14) : で示される7−[(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル) −2−(2−t−ブトキシカル
ボニル−2−プロポキシイミノ)アセトアミド)−3−
[1−ジフェニルメチルオキシ−5−(4−メトキシベ
ンジルオキシ)−4−ピリドン−2−イルメチルチオ]
−;)−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル320II1g(59%)が淡黄色の粉末として
得られた。
NMR(CDCl2) :
1.37 (9H,s)
1.56 (3H,s)
1.61 (31(、s)
3.10. 3.14.(2H,ABq、 、丁:1
8IIZ)3J7 (2H,s) 3.73 (3t(、s) 4゜72 (211,s) 4.83 (1,1+、 d、 に5Hz)5
.85 (]、H,s) 5.86 (III、 dd、 J:5H2,9
H2)6、]O(IH,s) 6.63〜7.40(40H,m) 8.1.2 (IH,d、 J:9tlz)失
器例14 7− [2−((Z)−2−1−リチルアミノチアゾー
ルー4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−
2−プロポキシイミノ)アセトアミI’l〕−3−アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル200mgをジメチルホルムアミド2mQ
に溶解し、5℃に冷却した。その溶液にトリエチルアミ
ン0 、1mQとモルホリン0.44+nQをベンゼン
で10mQに希釈した溶液0.4mnを加えて同温度で
15分間撹拌して反応させ5− た。その後、その反応液へ1−メチル−2−ブロモメチ
ル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリド
ン1.02mgを加えてさらに30分間撹拌して反応さ
せた。
8IIZ)3J7 (2H,s) 3.73 (3t(、s) 4゜72 (211,s) 4.83 (1,1+、 d、 に5Hz)5
.85 (]、H,s) 5.86 (III、 dd、 J:5H2,9
H2)6、]O(IH,s) 6.63〜7.40(40H,m) 8.1.2 (IH,d、 J:9tlz)失
器例14 7− [2−((Z)−2−1−リチルアミノチアゾー
ルー4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−
2−プロポキシイミノ)アセトアミI’l〕−3−アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル200mgをジメチルホルムアミド2mQ
に溶解し、5℃に冷却した。その溶液にトリエチルアミ
ン0 、1mQとモルホリン0.44+nQをベンゼン
で10mQに希釈した溶液0.4mnを加えて同温度で
15分間撹拌して反応させ5− た。その後、その反応液へ1−メチル−2−ブロモメチ
ル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリド
ン1.02mgを加えてさらに30分間撹拌して反応さ
せた。
得られた反応液を酢酸エチル10mQで弁状し冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られるitI+状物をシリカゲル25
gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、7
−((Z)−2−(2−1−リチルアミノチアゾールー
4イル)=2−(2−t〜ブ1ヘキシカルボニル−2−
プロポキシイミノ)アセ1ヘアミド)−3−[1−メチ
ル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン−4
−オン−2−イルメチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル150mg(62%
)が無色の粉末として得られた。
gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、7
−((Z)−2−(2−1−リチルアミノチアゾールー
4イル)=2−(2−t〜ブ1ヘキシカルボニル−2−
プロポキシイミノ)アセ1ヘアミド)−3−[1−メチ
ル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン−4
−オン−2−イルメチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル150mg(62%
)が無色の粉末として得られた。
NMR(CDCl2) :
1.37 (9H,s)
1、.55 (311,s)
1.60 (3H,s)
3.23 (3H,s)
3.31.3.44(21L Wq、 J=8Hz)3
.51 (214,s) 3.73 (3tl、 s)5.00
(IH,d、 J=5Hz)5.05 (
2H,s) 5.94 (IH,dd、 J=5Hz、
9Hz)6.20 (LH,s) 6.68〜7.40(30H,m) 8.22 (ill、 d、 J=91(z)
失速−爽旦 7− [(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メ1〜キシイミノアセトアミド〕−
3−アセチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル390mgをジクロロメタン4m
Qに溶解し、その溶液を5℃に冷却した後に、トリエチ
ルアミン1.74mRとモルホリン1,09mQをジク
ロロメタンで25mQに希釈した溶液、1.、OJを加
えて同温度で15分間撹拌し反応させて反応液を得た。
.51 (214,s) 3.73 (3tl、 s)5.00
(IH,d、 J=5Hz)5.05 (
2H,s) 5.94 (IH,dd、 J=5Hz、
9Hz)6.20 (LH,s) 6.68〜7.40(30H,m) 8.22 (ill、 d、 J=91(z)
失速−爽旦 7− [(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メ1〜キシイミノアセトアミド〕−
3−アセチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル390mgをジクロロメタン4m
Qに溶解し、その溶液を5℃に冷却した後に、トリエチ
ルアミン1.74mRとモルホリン1,09mQをジク
ロロメタンで25mQに希釈した溶液、1.、OJを加
えて同温度で15分間撹拌し反応させて反応液を得た。
一方、1−ジフェニルメチルオキシ−2−ヒドロキシメ
チル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリ
7 ドン365mgと 2−フルオロ−1−メチルピリジニ
ウム・p−1〜ルエンスルホネート170mgをジクロ
ロメタン4、mQLこ懸濁し、1−リエチルアミン84
−を加えて室温で30分間撹拌して反応させると、実施
例13に示された式(13)の化合物を含む反応液が得
られた。
チル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリ
7 ドン365mgと 2−フルオロ−1−メチルピリジニ
ウム・p−1〜ルエンスルホネート170mgをジクロ
ロメタン4、mQLこ懸濁し、1−リエチルアミン84
−を加えて室温で30分間撹拌して反応させると、実施
例13に示された式(13)の化合物を含む反応液が得
られた。
この反応液を前の反応液に水冷下に加え更に30分間撹
拌した。得られた反応液をジクロロメタン15mQで希
釈し、冷水、次いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル65gを用いるカラムクロマl−グラフィーで精製す
ると、7−[(Z)−2−(2−1−リチルアミノチア
ゾールー4−イル)−2−メ1−キシイミノアセトアミ
ド) −3−1:1−ジフェニルメチルオキシ−5−(
4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリドン−2−イ
ルメチルチオヨー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル250mg(39%)が淡黄色の粉
末として得られた。
拌した。得られた反応液をジクロロメタン15mQで希
釈し、冷水、次いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル65gを用いるカラムクロマl−グラフィーで精製す
ると、7−[(Z)−2−(2−1−リチルアミノチア
ゾールー4−イル)−2−メ1−キシイミノアセトアミ
ド) −3−1:1−ジフェニルメチルオキシ−5−(
4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリドン−2−イ
ルメチルチオヨー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル250mg(39%)が淡黄色の粉
末として得られた。
NMR(CDCl2) :
3、]、0.3.20(2H,ABq、 J=18Hz
)3.37.3.41(2H,ABq、 J=1811
z)8 3.72 (3H,s) 4.70 (2[l、 s) 4.88 (IH,d、 J=51+z)5.
83 (IH,dd、 、C3Hz、 8Hz
)5.86 (1,tI、 s)6.06
(]11. s) 6.63−7.40(411+、 m)なお、本発明の
方法で出発化合物と れる式(])の化合物は、次式(A) して用いら 〔式中、R1、R2は式(1)の化合物の場合と同し意
味をもつ〕の化合物にジフェニル りロロホスフェート
をトリアルキルアミンの如き塩基の存在下に無水の有機
溶媒中で反応させ、これによって次式(B) 39− で示されるセフェム−エノールホスフェート化合物を生
成し、次にこの式(B)の化合物に次式(C)R3CO
8H(C) 〔式中、R3は式(1)の化合物の場合と同じ意味をも
つ〕で示されるチオ酸をトリアルキルアミンの如き塩基
の存在下で有機溶媒中で反応させることから戒る方法に
従って調製できる。
)3.37.3.41(2H,ABq、 J=1811
z)8 3.72 (3H,s) 4.70 (2[l、 s) 4.88 (IH,d、 J=51+z)5.
83 (IH,dd、 、C3Hz、 8Hz
)5.86 (1,tI、 s)6.06
(]11. s) 6.63−7.40(411+、 m)なお、本発明の
方法で出発化合物と れる式(])の化合物は、次式(A) して用いら 〔式中、R1、R2は式(1)の化合物の場合と同し意
味をもつ〕の化合物にジフェニル りロロホスフェート
をトリアルキルアミンの如き塩基の存在下に無水の有機
溶媒中で反応させ、これによって次式(B) 39− で示されるセフェム−エノールホスフェート化合物を生
成し、次にこの式(B)の化合物に次式(C)R3CO
8H(C) 〔式中、R3は式(1)の化合物の場合と同じ意味をも
つ〕で示されるチオ酸をトリアルキルアミンの如き塩基
の存在下で有機溶媒中で反応させることから戒る方法に
従って調製できる。
次の参考例】−では、実施例1で用いられた出発化合物
の調製例を例示する。
の調製例を例示する。
参A通り−
7−フニニルアセトアミドー3−ヒドロキシ−3−セフ
ェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル14
.1.gをアセトニトリル140mfiに懸濁し、−1
,0℃に冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミ
ン6.3mQおよびジフェニル りロロホスフエート9
.7gをゆっくりと加え一10〜0℃にて90分間撹拌
して反応させた。
ェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル14
.1.gをアセトニトリル140mfiに懸濁し、−1
,0℃に冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミ
ン6.3mQおよびジフェニル りロロホスフエート9
.7gをゆっくりと加え一10〜0℃にて90分間撹拌
して反応させた。
この反応により、次の反応式に従って、下記の式(15
)で示される化合物が反応液中に生成した。
)で示される化合物が反応液中に生成した。
(15)
(但し、phはフェニル基を示す)。
一方、チオ酢酸4.4mΩをアセトニトリル50mfl
に溶解し、−20℃以下を保ちながらN、N−ジイソプ
ロピルエチルアミン10.5mΩを滴下して溶液を調製
し、この溶液を、先に台底した式(15)のセフェム−
エノールホスフェートを含む反応液に一20℃にて加え
、更にN、N−ジイソプロピルエチルアミン6.3mQ
を加えて−15〜−10℃にて90分間撹拌して反応さ
せると、次式(16) : の化合物が生成された。式(16)の化合物を含む反応
液を冷水200mQと2N−HCQ50mQおよび酢酸
エチル300m+2の混液に加え、充分に撹拌後、有機
層を分取した。有機層を水、食塩水の順に洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去すると赤色の
油状物が得られた。これをシリカゲル500gを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製すると、式(16)の
化合物、すなわち7−フェニルアセトアミド−3−アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル13.6g(64%)が淡褐色の結晶と
して得られた。
に溶解し、−20℃以下を保ちながらN、N−ジイソプ
ロピルエチルアミン10.5mΩを滴下して溶液を調製
し、この溶液を、先に台底した式(15)のセフェム−
エノールホスフェートを含む反応液に一20℃にて加え
、更にN、N−ジイソプロピルエチルアミン6.3mQ
を加えて−15〜−10℃にて90分間撹拌して反応さ
せると、次式(16) : の化合物が生成された。式(16)の化合物を含む反応
液を冷水200mQと2N−HCQ50mQおよび酢酸
エチル300m+2の混液に加え、充分に撹拌後、有機
層を分取した。有機層を水、食塩水の順に洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去すると赤色の
油状物が得られた。これをシリカゲル500gを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製すると、式(16)の
化合物、すなわち7−フェニルアセトアミド−3−アセ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル13.6g(64%)が淡褐色の結晶と
して得られた。
NMR(CDCl2) :
2.29(3H,s)
3.30.3.84(2tl、 ABq、 J:18H
z)3.60(2H,s) 5.02(IH,d、 J=4Hz) 5.27(2H,s) 5.83(IH,dd、 J=41(z、 9Hz)6
.1.0(LH,d、 J=91(z)7.20−7.
30(5H,m) 9 7.48(2H,d、J=9Hz) 8.]、5(21(、d、 J=9Hz)次の参考例2
では、実施例7で用いられた出発化合物の調製例を例示
する。
z)3.60(2H,s) 5.02(IH,d、 J=4Hz) 5.27(2H,s) 5.83(IH,dd、 J=41(z、 9Hz)6
.1.0(LH,d、 J=91(z)7.20−7.
30(5H,m) 9 7.48(2H,d、J=9Hz) 8.]、5(21(、d、 J=9Hz)次の参考例2
では、実施例7で用いられた出発化合物の調製例を例示
する。
参冬発又
7−フェニルアセトアミド−3−ジフェニルホスホリル
オキシ−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル(Δ2異性体と△゛異性体の混合物)370mg
をN、N−ジメチルホルムアミド4mflに溶解し、−
20℃に冷却した。その溶液ヘチオ安息香酸0.12m
QとN、N−ジイソプロピルエチルアミン0.18mQ
を加え、水冷下3時間反応させた。得られた反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、希塩酸、希重曹水の順に洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られる淡黄色の油状物をシリカゲル35gを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテルで結晶化すると7−フェニルアセトアミ
ド−3−ベンゾイルチオ−3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル190mg(61%)が無
色の結晶として得られた。
オキシ−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル(Δ2異性体と△゛異性体の混合物)370mg
をN、N−ジメチルホルムアミド4mflに溶解し、−
20℃に冷却した。その溶液ヘチオ安息香酸0.12m
QとN、N−ジイソプロピルエチルアミン0.18mQ
を加え、水冷下3時間反応させた。得られた反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、希塩酸、希重曹水の順に洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られる淡黄色の油状物をシリカゲル35gを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテルで結晶化すると7−フェニルアセトアミ
ド−3−ベンゾイルチオ−3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル190mg(61%)が無
色の結晶として得られた。
NMR(CDCl2) :
3.39.3.87(2tl、 ABq、 、Il、8
11z)3.63 (2H,s) 5.19 (III、 d、 J=4)1z)5
.85 (III、 dd、 J=4Hz、 9
tlz)6.05 (]、H,d、 J:91(
z)6.94 (1t+、 s) 7.00−7.70(20H,m)
11z)3.63 (2H,s) 5.19 (III、 d、 J=4)1z)5
.85 (III、 dd、 J=4Hz、 9
tlz)6.05 (]、H,d、 J:91(
z)6.94 (1t+、 s) 7.00−7.70(20H,m)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中、R^1は反応に関与しないアシル基であり、R
^2はカルボキシル基の保護基であり、R^3は炭素数
6以下の置換又は無置換の低級アルキル基、アリール基
または置換基を有するアリール基を示し、式(1)の構
造式中の点線は式(1)の化合物の6員環がΔ^2二重
結合を有しているか、またはΔ^3二重結合を有してい
るか、あるいは両者の混合物であることを示す〕で示さ
れる3−アシルチオセフェム化合物を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(2) 〔式中、R^5、R^6及びR^7は同じ又は相異なる
アルキル基、特に低級アルキル基であるか、あるいはR
^5がアルキル基、特に低級アルキル基であり且つR^
6及びR^7はこれらが結合している窒素原子と共同し
て、ヘテロ原子として酸素原子を含む一つの含窒素複素
環を形成する)で示される三級アミンと、二級アミンと
に対して反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(3) 〔式中、R^1、R^2、R^5、R^6及びR^7は
前記と同じ意味をもち、また式中の点線も前記と同じ意
味をもつ〕で示される化合物を生成させ、次いで式(3
)の化合物を次の一般式(4) R^4−X(4) 〔式中、R^4は置換された又は置換されていない低級
アルキル基、シクロアルキル基または複素環基であるか
、あるいは複素環基で置換されたメチル基であり、Xは
脱離基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般
式(5) ▲数式、化学式、表等があります▼(5) 〔式中、R^1、R^2及びR^4は前記と同じ意味で
ある〕で表される3−置換チオ−3−セフェム化合物を
生成することを特徴とする、一般式(5)の3−置換チ
オ−3−セフェム化合物の製造法。
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