JPH034539B2

JPH034539B2 -

Info

Publication number: JPH034539B2
Application number: JP56009549A
Authority: JP
Inventors: De Uitsuto Paoro; Orunetsura Teintei Maria
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1980-01-29
Filing date: 1981-01-23
Publication date: 1991-01-23
Also published as: BE887112A; GB2068946A; FR2474489B1; GB2068946B; US4343947A; ES498881A0; JPS56110654A; IT8047749A0; CH651015A5; CA1167453A; IT1144077B; DE3100133A1; ES8207128A1; FR2474489A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ酸のカルニチンアミド誘導体お
よびその製造法、更に詳しくはそれ自体薬理学的
に有用であつてかつＬ−カルニチンまたはＤ−カ
ルニチン製造のための中間体として有用な光学活
性を有するアミノ酸のＤ，Ｌ−、Ｌ−もしくはＤ
−カルニチンアミド誘導体およびその製造法なら
びにその用途に関する。本発明のアミノ酸のカルニチンアミド誘導体は
心臓疾患、過脂質血症および過リポ蛋白血症の治
療剤として有用であつて、次式で示されるカルニ
チンまたはアシルカルニチンのアミド誘導体を包
含する。〔式中、X^-はハロゲンアニオン（好ましくは
塩素アニオン）；Ｒは水素またはアシル（好まし
くはアセチル、プロピオニルまたはブチリル）；
Ｙは

【式】で示される光学活性を有するエステル化アミノ酸の残基、好ましくはＬ−
フエニルグリシンメチルエステル残基：

【式】（基中、R₁は− CH₂COOR₃、−（CH₂）₂COOR₃、−CH₂−
S₂CH₂CH（NH₂）COOR₃、−CH₃、−CH（CH₃）₂、
−CH₂CH（CH₃）₂、−CH（CH₃）CH₂CH₃、−
CH₂）₂−SCH₃、−C₆H₅、−CH₂C₆H₅、−
CH₂CONH₂、−（CH₂）₂CONH₂、

【式】R₂およびR₃はそれぞれ炭素数１〜４のアルキル（R₂は好ましくはメチル、
エチルまたはイソプロピルであり、R₃は好まし
くはメチルまたはエチルである）を表わす。〕。本発明のアミノ酸のカルニチンアミド誘導体
〔Ｉ〕は新規化合物である。本発明はカルニチンおよびアシルカルニチンア
ミド誘導体〔Ｉ〕、その製造法、その治療剤とし
ての用途およびＬ−カルニチン塩酸塩またはＤ−
カルニチン塩酸塩製造のための中間体を提供する
ことができる。本発明のカルニチンアミド誘導体〔Ｉ〕のアミ
ド残基は光学活性を有するエステル化されたアミ
ノ酸から誘導することができる。本発明のアミド化合物〔Ｉ〕は前記から理解さ
れるようにそのジアステレオマー混合物および後
記のような方法で該混合物から分割して得ること
ができる光学的対掌体の双方を包含する。本発明化合物〔Ｉ〕のうち、アミド残基がＬ−
アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−シ
スチンのメチル、エチルまたはイソプロピルジエ
ステルの残基ならびにＬ−アスパラギン、Ｌ−フ
エニルアラニン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フエニル
グリシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ
−メチオニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−バリンおよ
びＬ−アラニンのメチルまたはエチルエステルの
残基であるアミド体〔Ｉ〕が特に好ましい。本発明のアミド体〔Ｉ〕はＤ，Ｌ−カルニチン
またはアシル−Ｄ，Ｌ−カルニチンのハロゲン化
水素酸塩（好ましくは塩酸塩）〔簡単化するため
以下、それぞれカルニチンまたはアシルカルニチ
ンと呼称する。〕から製造することができる。本発明によればアミド体〔Ｉ〕は、たとえばカ
ルニチンまたはアシルカルニチンのハロゲン化水
素酸塩を対応する酸ハロゲン化物に変換し、この
化合物と所望の光学活性を有するアミノ酸エステ
ルを縮合させる（方法Ａ）か、もしくはカルニチ
ンまたはアシルカルニチンと光学活性を有するア
ミノ酸エステルを適当な縮合剤の存在下に直接縮
合させる（方法Ｂ）ことによる異なる２種の合成
法に従つて製造することができる。上記方法を更に特定すれば、方法Ａは次の工程
から成る方法である：ａカルニチンまたはアシルカルニチンの塩酸塩
と過剰量のハロゲン化剤を約25〜60℃で約0.3
〜24時間反応させ、過剰のハロゲン化剤を除い
て対応するカルニチンまたはアシルカルニチン
の塩酸塩のハロゲン化物を得、ｂ上記ａで得られたカルニチンまたはアシルカ
ルニチンの塩酸塩の酸ハロゲン化物を不活性無
水溶媒中に溶解し、ｃカルニチンまたはアシルカルニチンの塩酸塩
の酸ハロゲン化物を炭素数１〜４と低級アルキ
ルアルコールでエステル化した光学活性を有す
るアミノ酸の不活性無水溶媒溶液との混合物を
室温で約３〜48時間縮合させてアミド体〔Ｉ〕
（ジアステレオマー混合物）を得、ｄ上記ｃで得られた混合物を濃縮し、反復結晶
化して精製することによりアミド体〔Ｉ〕を単
離する。方法Ｂは次の工程から成る方法である： a′ カルニチンまたはアシルカルニチンの塩酸塩
水溶液と炭素数１〜４の低級アルキルアルコー
ルでエステル化した光学活性を有するアミノ酸
の有機溶媒（たとえばアセトンまたはジオキサ
ン）溶液の混合物を、同様の有機溶媒中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド溶液の存在下、15
〜40℃で20〜48時間撹拌して縮合させ、アミド
体〔Ｉ〕（ジアステレオマー混合物）とジシク
ロヘキシル尿素沈殿を生成せしめ、 b′ ジシクロヘキシル尿素沈殿を別し、液を
濃縮して乾燥し、有機溶媒から反復結晶化する
ことによりアミド体〔Ｉ〕を単離する。上記方法ＡはＤ，Ｌ−カルニチンまたはアシル
−Ｄ，Ｌ−カルニチンのハロゲン化水素酸塩をそ
の反応性誘導体（たとえばその酸ハライド）に変
換し、これと光学活性を有するアミノ酸エステル
を反応させる方法である。工程b′における有機溶媒はアセトンが好まし
い。カルニチン（またはアシルカルニチン）：光学
活性を有するアミノ酸エステル：ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのモル比は１：１：２であるの
が好ましい。前記光学活性を有するアミノ酸エステルは、光
学活性を有するアミノ酸を、好ましくは塩化水素
ガスの存在下にメタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノールのようなアルカノールでエステル
化することにより得ることができる。アミノ酸エステルはエステルのハロゲン化水素
酸塩（好ましくは塩酸塩）で単離する。前記アミ
ド体〔Ｉ〕の製造法において、得られたエステル
塩酸塩を次のように処理する： (i) 上記エステル塩酸塩を水に溶解し、飽和塩基
（たとえば炭酸ナトリウム）溶液でPHを中性に
し、得られた溶液を塩化メチレン、クロロホル
ムまたはエチルエーテルで反復抽出し、有機層
を乾燥、濃縮し、光学活性を有するアミノ酸エ
ステルを遊離塩基として単離し、次いでこれと
カルニチンのハロゲン化物のアシル誘導体（方
法Ａの場合）またはカルニチンもしくはアシル
カルニチン（方法Ｂの場合）を前記のように反
応させるか、あるいは (ii) 上記エステル塩酸塩をエチルエーテルに懸濁
し、０℃で当モル量のトリエチルアミンまたは
ピリジンを加え、生成したトリエチルアミン塩
酸塩またはピリジン塩酸塩を別し、エーテル
溶液を濃縮し、光学活性を有するアミノ酸エス
テルを遊離塩基として単離し、次いでこれとカ
ルニチンの酸ハロゲン化物またはカルニチンの
酸ハロゲン化物の塩酸塩のアシル誘導体（方法
Ａの工程ｃの場合）またはカルニチンもしくは
アシルカルニチンの塩酸塩（方法Ｂの工程a′の
場合）を前記のように反応させる。本発明のアミド体〔Ｉ〕の製造方法ＡおよびＢ
の例を図示すれば次のとおりである。前記方法により得られた本発明のアミド体は実
際上、そのジアステレオマーの混合物である。た
とえばアセチル−Ｄ，Ｌ−カルニチンとグルタミ
ン酸ジエステルの光学活性を有する２種の型の化
合物のいずれか一方とを反応させることにより、
その使用したグルタミン酸ジエステルの左旋性ま
たは右旋性のいずれかに依存して次式で示される
ジアステレオマー（不整炭素原子を＊印で示す。）
が得られる：〔式中、R₂は前記と同意義。〕本発明のアミド体〔Ｉ〕の混合物を分割して
個々のジアステレオマーを単離するため、結晶化
のための溶媒／沈殿剤混合物を用いてジアステレ
オマー混合物を分別結晶に付する。適当な溶媒／
沈殿剤混合物はアセトン／酢酸エチルまたはメタ
ノール／アセトンである。沈殿した固相は実質的にジアステレオマーの一
方の化合物から成り、これに対して液相は実質的
に他方の化合物を包含する。各異性体の実際上の
純品は反復結晶化により得ることができる。溶媒の沈殿剤に対する相対的な使用量はアミド
体の種類および各異性体相互の濃度に依存する。
溶媒と沈殿剤との相関的量は、最も効果的に分割
を達成するめに最少必要量の溶媒と最少必要量の
沈殿剤（薄い乳白光を発現させる。）を適当に使
用するように注意する技術者により容易に決定す
ることができる。次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法について詳述する。実施例の記載が本発明
の技術的範囲を限定するものと理解されてはなら
ない。実施例１Ｌ−グルタミン酸イソプロピルジエステルのア
セチルカルニチンアミドの製造（方法Ａ）：− ａＤ，Ｌ−アセチルカルニチンの酸クロリドの
製造：− アセチルカルニチン塩酸塩1.2g（0.005モル）
にオキサリルクロリド2.5ml（0.029モル）を加
え、混合物を室温で２時間撹拌する。この混合
物を減圧下に乾燥し、残渣を無水エチルエーエ
ルで３回洗い、得られたアセチルカルニチンの
酸クロリドを次の工程において使用する。ｂＤ，Ｌ−アセチルカルニチンの酸クロリドと
Ｌ−グルタミン酸イソプロピルジエステルの縮
合；− Ｌ（＋）グルタミン酸イソプロピルジエステ
ル遊離塩基（〔α〕_D＝＋19）1.3g（0.005モル）を
無水塩化メチレン20mlに溶解し、撹拌しながら
この溶液に、上記ａで得られた酸クロリド体
（0.005モル）と無水塩化メチレン20mlの懸濁液
を、ゆつくり加える。混合物を室温に保持して
３時間撹拌し、乾燥する。残渣を無水イソプロ
パノールで処理し、未反応のアセチルカルニチ
ンを無水エチルエーテルで沈殿させる。溶液を
濃縮し、残留物をあらかじめ０℃に冷やした水
で洗浄して未反応のグルタミン酸イソプロピル
ジエステルを除く。残渣（２種のジアステレオ
マーの混合物）を薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル上、溶離剤としてクロロホルム55、メ
タノール35、水酸化アンモニウム５、水５を使
用）で分析して２個の斑点（R_f値の高い第１
の斑点とR_f値の低い第２の斑点）を得る。ｃジアステレオマーの分割上記ｂの生成物をアセトン−酢酸エチルから
結晶化を繰返してR_f値が低く、〔α〕_D＝−10゜
（水中、濃度１％）の生成物を単離する。母液
中、R_f値の高い生成物の濃度が増大する。単
離したR_f値の低い生成物のNMRスペクトル分
析により、この化合物はグルタミン酸イソプロ
ピルジエステルのアセチルカルニチンアミドで
あることを確認した。 NMR：δ5.7（m.1H，

【式】）；5.0（ｍ，カバー，（

【式】））；4.2（ｍ，1H，−NH −CH−）；3.5（ｄ，2H，

【式】）；3.2 （ｓ，9H，

【式】）；2.9〜2.2（ｍ，9H， −CH₂CO−、−CH₂CH₂−、−OCOCH₃）；1.2
（ｄ，12H，（

【式】）₂D₂O）。Ｌ−アセチルカルニチン塩酸塩純品（〔α〕_D
＝−27゜（水中、濃度１％））を用い、上記と同
様の操作によりＬ−グルタミン酸イソプロピル
ジエステルのＬ−アセチルカルニチンアミドを
得た。〔α〕_D＝−17゜（水中、濃度１％）。ｄ単離したジアステレオマー上のアミド結合の
加水分解：− 上記ｂにおいて単離されたジアステレオマー
混合物を水に溶解し、この溶液にシユウ酸（ア
ミド体：シユウ酸＝１：３）を加える。この溶
液を還流温度で約７時間保持した後、過して
液を濃縮乾涸する。Ｌ−カルニチン化合物か
ら成る残留物をIRA402樹脂（OH型活性化樹
脂）に通して痕跡量のシユウ酸を除く。溶出液
を濃塩酸でPH２に調節した後、凍結乾燥し、所
望のＬ−カルニチン化合物（TLCおよびNMR
分析により照合）から成る凍結乾燥生成物を得
た。〔α〕_D＝−20゜（水中、濃度１％）。実施例２Ｌ（＋）−アスパラギン酸ジメチルエステルのカ
ルニチンアミドの製造（方法Ｂ）：− a′ DCCの存在下におけるカルニチンとＬ（＋）−
アスパラギン酸ジメチルエステルの縮合：− Ｌ（＋）−アスパラギン酸ジメチルエステル塩
酸塩6g（0.03モル）のアセトン200ml溶液にトリ
エチルアミン4.2ml（0.03モル）を加える。混
合物を磁気撹拌下、室温で0.5時間保持し、分
離したトリエチルアミン塩酸塩沈殿物を別す
る。過した溶液を室温で磁気撹拌しながらこ
れにジシクロヘキシルカルボジイミド7g（0.03
モル）のアセトン100ml溶液およびＤ，Ｌ−カ
ルニチン塩酸塩6g（0.03モル）の水10ml溶液を
加える。混合物を撹拌下に一夜保持する。 b′ ジアステレオマー混合物の分割：− 生成した沈殿（ジシクロヘキシル尿素）を
別し、減圧下にアセトンが完全に蒸発するまで
液を濃縮する。エステル出発物質の残留物を
除くため濃縮した水溶液をクロロホルム少量で
３回洗い（トリエチルアミンはなお残留す
る。）、水相を蒸発乾涸する。互に密なR_f値を
有する２個の斑点から成る粗生成物を得た。２
個のジアステレオマー混合物の〔α〕_D（粗生成
物）＝−8.2゜（水中、濃度１％）。NMR分析
（DMSO）はδ9.15〜8.72の範囲に２重線を示
し、その一方が70％（積分計算値）である。 c′ ジアステレオマー混合物の分割：− ２種のジアステレオマー混合物をメタノール
−アセトンから分別結晶により分割する。始め
に低いR_f値を有する生成物を結晶化し、母液
は高いR_f値を有する生成物に富む液となる。
低いR_f値を有するジアステレオマーを４回連
続的に結晶化することにより、高い吸湿性と潮
解性の物質としてジアステレオマー純品を得る
ことができる。〔α〕_D＝−13.5゜（水中、濃度１％）。 NMR（DMSO）：δ9.00（1H，ｄ，．−NHCO
−）；5.60（1H，ｍ，

【式】）；5.66 （1H，ｍ，

【式】）；3.87（2H，ｄ，

【式】）；3.70（6H，ｓ，（− COOCH₃）₂）；3.23（9H，ｓ，

【式】）； 2.90〜2.46（4H，ｍ，−CH₂−COOCH₃／−CH₂
−CONH−）；2.10（3H，ｓ，−OCOCH₃）。このデータを照合するため、Ｌ（−）−カルニ
チン塩酸塩純品を用い、上記と同様に処理して
Ｌ（＋）−アスパラギン酸ジメチルエステルのＬ
（−）−カルニチンアミドを得た。この生成物は
低い値R_f値を有する分割した前記ジアステレ
オマーの、化学的理学的特性と同一の特性を有
する。〔α〕_D＝−15゜（水中、濃度１％）。 d′ 分割しジアステレオマー上のアミド基の加水
分解：− 上記c′で得られたアミド体2g（0.006モル）の
水15mlとシユウ酸1.8g（0.02モル）溶液を還流
温度で６時間保持した後、冷やし、冷蔵庫に一
夜放置する。反応混合物を過し、液をクロ
ロホルムで３回洗つた後、蒸発乾涸する。残渣をメタノールに溶解し、過し、塩化メ
チレンで沈殿させて粗Ｌ（−）−カルニチンを得
る。この生成物を水に溶解し、IRA402樹脂
（強アニオン樹脂）に通し、水で溶出し、6N塩
酸で酸性にして凍結乾燥し、Ｌ（−）−カルニチ
ンを得た。〔α〕_D＝−23゜（水中、濃度１％）。実施例３フエニルグリシンエチルエステルのアセチルカ
ルニチンアミドの製造（方法Ａ）：− 無水エタノール150mlにフエニルグリシン10g
を加える。得られた溶液を室温で撹拌しながらフ
エニルグリシン全量が溶解するまで塩化水素ガス
を通して発泡させる。溶液を還流温度で一夜保持
した後、冷やし、減圧下に乾燥する。残渣を再び
水に溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウムで中
和し、フエニルグリシンエチルエステル遊離塩基
を塩化メチレンで抽出する。上記フエニルグリシンエチルエステル遊離塩基
1.8g（0.010モル）の塩化メチレン10mlの溶液に実
施例１で得られたアセチルカルニチン塩酸塩
（0.010モル）の塩化メチレン溶液を加える。混合
物を撹拌しながら50℃で一夜保持した後、冷や
す。この混合物にエチルエーテル50mlを加える。生成した油状物をエタノール：アセトン（５：
１）混合物に溶解し、再びエーテルで沈殿させ
る。 NMR（DMSO）：1.1（ｔ，3H，−CH₂CＨ ₃；2.0
（ｓ，3H，−COCＨ ₃）；2.8（ｄ，2H，−ＣＨ ₂CO
−）；3.2（ｓ，9H，（ＣＨ ₃）₃−Ｎ）；3.5（ｄ，2H，
Ｎ−ＣＨ ₂−）；4.0（ｑ，2H，−ＣＨ ₂CH₃）；5.4
（ｓ，1H，

【式】）；5.5（ｍ−1H，

【式】）；7.5（ｓ，5H，

【式】）；9.2（ｄ，1H，−CONH−）。元素分析、計算値：Ｃ，56.92％；Ｈ，7.29％；Ｎ，6.99
％：Cl，8.84％、実測値：Ｃ，56.84％：Ｈ，7.31％；Ｎ，6.89
％；Cl，8.72％。実施例４ロイシンメチルエステルのアセチルカルニチン
アミドの製造：− 実施例１と同様の処理を行なつてロイシンメチ
ルエステルのアセチルカルニチンアミドを製す
る。得られた生成物のNMR分析結果を次に示
す。 NMR：δ8.8（ｄ，1H，−NHCO−）；5.5（ｍ，
1H，

【式】）；4.4（ｍ，1H，

【式】）；3.8（ｍ，5H，

【式】−OCH₃）；3.2（ｓ，9H，

【式】）；2.9（ｄ，2H，−CH₂CO−）；2.2 （ｓ，3H，−COCH₃）；1.5（ｍ，3H，

【式】）；1.0（ｄ，6H，

【式】）〔DMSO〕。Ｌ−ロイシン：〔α〕_D＝＋12゜（1N塩酸中、濃度
2.5％）、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩：
〔α〕_D＝−13.4゜（水中、濃度５％）。実施例５イソロイシンメチルエステルのアセチルカルニ
チンアミドの製造：− 実施例２と同様の処理を行なつてイソロイシン
メチルエステルのアセチルカルニチンアミドを製
する。得られた生成物のNMR分析結果を次に示
す。 NMR：δ8.7（ｄ，1H，−NHCO−）；5.5（ｍ，
1H，

【式】）；4.3（ｍ，1H，

【式】）；3.9（ｓ，9H，

【式】）；3.7（ｓ，3H，（−OCH₃）；3.2 （ｓ，9H，

【式】）；2.7（カバー、−CH₂CO −）；2.1（ｓ，3H，−CO−CH₃）；1.4（ｍ，3H，

【式】）；0.9（ｍ，6H，

【式】）〔DMSO〕。Ｌ−イソロイシン：〔α〕_D＝＋35゜（1N塩酸中、
濃度５％）、Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩
酸塩：〔α〕_D＝＋26.6゜（水中、濃度２％）。実施例６バリンメチルエステルのアセチルカルニチンア
ミドの製造：− 実施例２と同様の処理を行なつてバリンメチル
エステルのアセチルカルニチンアミドを製する。
得られた生成物のNMR分析結果を次に示す。 NMR：δ5.7（ｍ，1H，

【式】）；4.4（ｍ， 1H，−NHCＨ−）：3.8（ｍ，5H，

【式】−OCH₃）；3.2（ｓ，9H，

【式】）；2.8（ｄ，2H，−CH₂CO−）；2.2 （ｓ，3H，−COCH₃）；1.3〜0.9（ｍ，7H，

【式】）〔D₂O〕。Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩：〔α〕_D＝＋
15.5゜（水中、濃度２％）、Ｌ−バリン：〔α〕_D＝＋
24゜（1N塩酸中、濃度５％）。実施例７Ｌ−メチオニンメチルエステルのカルニチンア
ミドの製造（方法Ｂ）：− Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩のアセト
ン溶液に当量のトリエチルアミンを加え（アスパ
ラギン酸ジメチルエステルに関する記載と同様に
処理して）、該塩酸塩からＬ−メチオニンメチル
エステル遊離塩基を得る。上記Ｌ−メチオニンメチルエステル遊離塩基
1.95g（0.01モル）をアセトン／ジオキサン（１：
１）混合物50mlに懸濁し、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド7g（0.03モル）のジオキサン100ml溶液
と、Ｄ，Ｌ−カルニチン塩酸塩1.97g（0.01モル）
の水５ml溶液を加える。この混合物を撹拌しながら室温で24時間保持
し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を別して溶
液を濃縮乾涸する。残渣をTLC（クロロホルム：
メタノール：0.01M酢酸ナトリウム（40：40：
10））分析し、互に非常に密なR_f値を有する２種
の生成物から成る物質であることを示した（展開
剤：ヨー素）。これをアセトン−アセトニトリルから結晶化を
繰返すことにより、低いR_f値を有するＬ−メチ
オニンメチルエステルのＬ−カルニチンアミドか
ら成る生成物を単離した。 NMR（DMSO）：δ8.8（ｄ，1H，−CO−NH
−）；4.5（ｍ，1H，

【式】）；4.3（ｔ，1H，

【式】）；3.8（ｍ，5H，COOCH₃，

【式】）；3.2（ｓ，9H，

【式】）； 2.7（DMSOによりカバー，−CH₂CO−，−CH₂S
−）；2.2（ｔ，2H，−ＣＨ ₂CH）；2.1（ｓ，3H，−
CH₃S−）。単離したジアステレオマーのアミド結合の加水
分解：− 単離した前記アミド体3.4g（0.01モル）を2Mシ
ユウ酸水溶液15mlに溶解する。溶液を55℃以上に
10時間加熱した後、冷やし、これにエタノール50
mlを加える。この混合物を０℃で一夜保持し生成
した沈殿を別し、水溶液からエタノールを除い
て濃縮する。濃縮物を水に溶解し、溶液を
IRA402アンバーライト樹脂（強アニオン樹脂）
に通し、溶出液を凍結乾燥する。凍結乾燥した生成物をTLCおよびNMRで分析
した結果、この物質はＬ−カルニチン分子内塩か
ら成る物質であることを示した。〔α〕_D＝−20゜
（水中、濃度１％）。実施例８Ｌ（＋）−アラニンエチルエステルのカルニチン
アミドの製造（方法Ａ）：− Ｌ（＋）−アラニンエチルエステル塩酸塩の水溶
液をアンバーライトIR45（弱アニオン樹脂））に
通し、溶出液を凍結乾燥してＬ（＋）−アラニンエ
チルエステル遊離塩基を得る。〔α〕_D＝＋4゜（5N
塩酸中、濃度２％）。Ｌ（＋）−アラニンエチルエステル遊離塩基1.5g
（12.5ミリモル）を塩化メチレンに溶解し、溶液
を室温で撹拌しながらこれにＤ，Ｌ−アセチルカ
ルニチンの酸クロリド溶液12.5ミリモル（前述の
操作により製せられる。）をゆつくり添加する。
この溶液を40℃で一夜保持し、０℃に冷やした
後、溶液を過し液にエチルエーテルを加え油
状物を得る。油状残渣を水に溶解し、水溶液をアンバーライ
トXAD₂で処理し、凍結乾燥することにより精製
する。凍結乾燥した生成物（２種のジアステレオ
マーの混合物と推定）をTLC（クロロホルム：メ
タノール：水酸化アンモニウム：水（55：55：
５：５）溶離剤、ドラゲンドルフ（Dragen−
dolf）展開剤）により分析し、高いR_f値および低
いR_f値を有する２種の生成物から成る物質であ
ることを示した。NMR（DMSO中）：δ9〜8.8多
重線（２個のアミドの存在に起因する）。塩化メチレン、アセトンおよび酢酸エチルから
成る溶媒混合物から結晶化を繰返し、低いR_f値
を有する生成物を得た。〔α〕_D＝−8゜。 NMR（DMSO）：δ8.9（ｄ，1H，−CO−NH
−）；5.5（ｍ，1H，

【式】）；4.3〜3.5（ｍ， 5H，−ＣＨ ₂CH₃、

【式】

【式】）；3.2（ｓ，9H，

【式】）；2.7 （DMSOによるカバー、−CH₂CO）；2.1（ｓ，3H，
−CO−CH₃）；1.5（ｔ，3H，CH₃CH₂−）。単離したジアステレオマーのエステル基のアミ
ド結合を加水分解し、グルタミン酸イソプロピル
ジエステルのアセチルカルニチンアミド製造の例
と同様の処理によりＬ−カルニチンを単離した。
このＬ−カルニチンのTLCおよびNMR分析を行
なつた。〔α〕_D＝−19゜（水中、濃度１％）。前記のように本発明のアミド体〔Ｉ〕は心臓疾
患、過脂質血症および過リポ蛋白血症を処置する
ための有用な治療剤である。また本発明化合物〔Ｉ〕はこれをＤ，Ｌ−カル
ニチンまたはアシル−Ｄ，Ｌ−カルニチン（たと
えばアセチル−Ｄ，Ｌ−カルニチン）に変換し、
これを出発物質としてそれぞれのＤ−異性体もし
くはＬ−異性体を得るための中間体として使用す
ることができる。本発明のカルニチン化合物のＬ
型およびＤ型化合物が異なる治療活性を現わす限
り（治療活性が時には互に拮抗することがあ
る。）、それぞれの光学異性体に分割することによ
りその有用性を生起する。Ｌ−カルニチン塩酸塩およびＤ−カルニチン塩
酸塩の製造法はたとえばベルギー国特許第660039
号に開示されている。この方法によれば、DL−
カルニチン塩酸塩をＤ，Ｌ−カルニチンアミド塩
酸塩に変換し、これをＤ−樟脳酸銀と反応させて
Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドのＤ−樟脳酸エステル
を得る。このＤ，Ｌ−カルニチンのＤ−樟脳酸エ
ステルのアルコール（好ましくはイソプロパノー
ル）溶液から分別結晶により、該溶液から結晶化
した第１分画としてＬ−カルニチンアミドのＤ−
樟脳酸エステルを得る。次いでこのＬ−カルニチ
ンアミドのＤ−樟脳酸エステルを常套の方法で加
水分解することにより所望のＬ−カルニチン塩酸
塩が得られる。この方法は必然的にＤ−樟脳酸銀を余儀なく使
用するという不利益を伴ない、工業的規模で用い
られることはほとんどない。Ｄ−樟脳酸銀は、Ｄ
−樟脳酸とアンモニアを反応させ、得られたＤ−
樟脳酸と硝酸銀を反応させることにより得ること
ができる。DL−カルニチンアミドは塩酸塩型で
あるので、銀塩の形成は塩素イオンを除去するこ
とが目的である。硝酸銀を使用する結果として多
量の塩酸銀が生成するので、その黒化を防ぐため
光から遠ざけて種々の反応操作を行なわなければ
ならない限り、この方法は経費がかさみ、かつ煩
雑である。更に最終生成物は銀イオンの存在によ
り汚染されることとなる。上記のような種々の障害を克服し、特に銀塩の
使用をすべて排除するために、Ｄ，Ｌ−カルニチ
ンアミド遊離塩基（Ｄ，Ｌ−カルニチンアミド塩
酸塩溶液をイオン交換樹脂カラムに通すことによ
り得ることができる。）をＤ−樟脳酸と直接反応
させてＤ，Ｌ−カルニチンアミドのＤ−樟脳酸エ
ステルを得る方法が、イタリア国特許出願第
50222A／78号に開示されている。上記イタリア
国特許出願第50222A／78号によればこの方法は
前記ベルギー国特許の方法より著しく改良された
方法であるが、それでもなおカルニチンアミド体
と適当な分割剤（たとえばＤ−樟脳酸）を反応さ
せる必要があり、次いでこの分割剤を除去しなけ
ればならない。これに対して本発明のアミド体〔Ｉ〕は、これ
をアルコール性溶媒から分別結晶することにより
直接そのジアステレオマーに分割することができ
る。すなわち、銀塩使用を避け得るばかりでな
く、Ｄ−樟脳酸のような分割剤という手段に訴え
ることなく、本発明のアミド体はＤ−カルニチン
とＬ−カルニチンを分割することを可能ならしめ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１式：で示される化合物［式中、X^-はハロゲンアニオン；Ｒは水素またはアシル；Ｙは【式】で示される光学活性を有するエステル化アミノ酸の残基（基中、R₁は、−（CH₂）₂COOR₃、 −CH₃、−（CH₂）₂SCH₃、 R₂およびR₃はそれぞれ炭素数１〜４の
アルキル（ただし、R₁が−（CH₂）₂COOR₃のと
き、R₂およびR₃は、同時に炭素数１ではない）
である。）を表す］。２光学活性を有するエステル化アミノ酸の残基
がＬ−アミノ酸残基である前記第１項の化合物。３エステル化Ｌ−アミノ酸残基が、Ｌ−グルタ
ミン酸エステル、Ｌ−アラニンエステルまたはＬ
−メチオニンエステルであつて、エステルがメチ
ルエステルまたはエチルエステル（ただし、グル
タミン酸ジメチルでない）である前記第２項記載
の化合物。