DE3100133A1 - Carnitinamide von optisch aktiven aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel - Google Patents

Carnitinamide von optisch aktiven aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

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DE3100133A1
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Paolo 00143 Roma De Witt
Maria Ornella 00135 Roma Tinit
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Description

Carnitinaciide von optisch aktiven Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 47, Viale Shakespeare,
1-00 144 Rom (Italien)
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf eine neue Klasse von Carnitin- und Acylcarnitinamiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als therapeutische Mittel und auch als Zwischenprodukte bei der optischen Antipodenauftrennung zur Herstellung von I-Carnitin-Hydrochlorid und D-Carnitin-Hydrochlorid.
Genauer ausgedrückt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Carnitin- und Acylcarnitinamide, bei denen sich der Amidrest von einer optisch, aktiven, veresterten Aminosäure ableitet. Diese Amide v/erden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
-CH5-CIi-OH0-COY (I)
- I
X OR
worin
X~ ein Halogenation, vorzugsweise 01'"", darstellt; R entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppe, vorzugsweise
Acetyl, Propionyl, Butyryl bedeutet; I den Rest einer optisch aktiven, veresterten Aminosäure mit
der allgemeinen Formel
-NH-CIIR1
(ID COOR2
darstellt, worin
130047/0421
310013:
-GH2GOOR2, "(CH2)2C00R2, -CHgS2CHgGH(IIHg)COORg5 »OB "CH(OH5)2, =CH2CH(CH3)29 -CK(CH3)CH2OI- =C,C-H[T ρ =CHpGcHj- $ -CHp COlTHp 9
H5
und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 9 vorzugsweise Methyl j, Äthyl oder Isopropyl isto
Es sei bemerkt ρ daß die Amide dieser Erfindung rait der allgemeinen Formel (I) sowohl die Gemische der Diastereoisomeren,, als auch die getrennten optischen Antipoden beinhalten, die aus den Gemischen mit den nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten . werden können0
Besonders bevorzugte Amide der allgemeinen Formel (l) sind sol» ehe Amide 9 bei denen der Amidrest der Rest des Methyl-, Ä'thyl- oder Isopropyldiesters der !~Aspara.gin= und !»Glutaminsäure sowie des L-Cystins ist5 der Rest des Methyl= oder Ithylesters von L-AsparaginP !«Phenylalanin,, !»Glutamin,, L°Phenylglycin9 L-Leucin, L-=IsoleucinP !-Methionin^ L=Hi s ti din p !»Valin und L-=Alanin.
Die Amide der allgemeinen Formel (I) werden ausgehend von D^l-Carnitin-Hydrochloridj, beziehungsweise oder einem Acyl-Dylcarnitin-flydrochlorid hergestellt ΰ die nachstehend zur Vereinfachung als "Carnitin" beziehungsweise "Acylcarnitin" bezeichnet werdenο
Gemäß der Erfindung v/erden die Amide der allgemeinen Formel (I) durch Befolgung von zwei bestimmten Synthesewegen (A oder 3) hergestellt ρ wobei im Falle (A) Carnitin oder das Acylcarnitin in das entsprechende Säurehalogenid überführt wird und das erhaltene Säurehalogeiiid mit dem gewünschten Ester der optisch aktiven Aminsäure kondensiert wirds oder (B) Carnitin oder das Acylcarnitin vfird direkt mit dem Ester der optisch aktiver. Aminosäure in Gegenwart eines geeigneten Kondensat!onsmittels kondensierts
(Λ) Genauer beschrieben, umfaßt dieses Verfahren die folgenden Stufen:
(a) Umsetzen von Carnitin- oder Acylcarnitin-Hydrochlorid mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels bei etwa 25 bis 60° C für etwa 0,3 bis 24 Stunden und Entfernen des überschüssigen Halogenierungsmittels, um so das entsprechende Säurehalogenid von Carnitin oder Acylcarnitin zu erhalten.
(b) Auflösen des Säurehalogenids oder Carnitins oder Acylcarnitins der Stufe (a) in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel.
(c) Kondensieren des genannten Säurehalogenids von Carnitin oder Acylcarnitin mit einer optisch aktiven Aminosäure, verestert mit niederen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufgelöst in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, Halten unter Rühren des erhaltenen Gemisches bei Zimmertemperatur für etwa 3 bis 48 Stunden, um so die Amide der allgemeinen Formel (I) (Gemisch der Diastereoisomeren) zu erhalten; und
(d) Isolieren der Amide der allgemeinen Formel (I)
durch Konzentrieren des Gemisches der Stufe (c) und Reinigung durch wiederholte Kristallisationen.
(B) Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
(a') Kondensieren von Carnitin oder Acylcarnitin in wässeriger Lösung mit einer optisch aktiven Aminosäure, ver-'estert mit niederen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einer Lösung von organischen Lösungsmitteln, wie Aceton und Dioxan, in Gegenwart einer Dicyclohexylcarbodiimidlösung in dem gleichen organischen Lösungsmittel, Halten unter Rühren des so erhaltenen Gemisches bei 15 bis 40° C für 20 bis 43 Stunden, um so die Amide der allgemeinen Formel (I) (Diastereoisomeren-Gemisch) und einen Dicyclohexylhamatoffniedorcchlag zu erhalten und
(b·) Ab:.'iltrieren des Dicyclohe:ey!harnstoffniodersclilages und Isolieren des Amids der allgemeinen Formel (I) durch Einengen des Filtrates, Trocknen und wiederholte Kr i-
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stallisation aus organischen Lösungsmitteln®
Das organisclie Lösungsmittel der Stufe (b1) besteht vorstigsweise aus Acetone Das Molarverhältnis Carnitin (oder Acylcarnitin) ; Ester der optisch aktiven Aminosäure s Dicyclohexylcarbodiimid beträgt vorzugsweise 1 s 1 s 2
Der vorstehend erwähnte Ester der optisch aktiven Amino satire wird durch Veresterung der optisch aktiven Aminosäures vorzugsweise mit Methanolρ Äthanol oder Isopropanol, in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff erhalten0
Der Ester wird dann in ]?orm des Ester~Hydroehlorids isoliert. ITachfolgend
i) wird das Sster^Hydrochlorid in V/asser aufgelöst 9 das pH wird neutral mit einer gesättigten basischen Lösung eingestellt, ZoBo mit einer Fatriumcarbonatlösungo Die so erhaltene Lösung wird wiederholt mit Methylenchlorid 9 Chloroform oder Ithyläther extrahierte Die organische Phase wird getrocknet j, konzentriert P und der Ester der optisch aktiven Aminosäure wird als freie Base isoliert und als solche bei der Umsetzung mit dem Halogenid des Garnitinaeyldarivates (Verfahren A) beziehungsweise mit Carnitin oder Acylcarnitin (Verfahren B) eingesetzt^ oder
ii) das Enter<=Hydrochlorid wird in Xthylather suspendiert, und Triäthylamiii oder Pyridin wird in äquimolaren I-lengen bei 0° C hinzugefügte Das so gebildete Triethylamin= oder Pyridin-Hydrochlorid wird abfiltriert, die Itherlösung eingeengt und der Ester der optisch aktiven Aminosäure als freie Base iso» lierto Diese Base wird als solche für die Kondensation rait den Halogenid des Carnitins oder öarnitinacylderivatec (Stufe (c)) des Verfahrens (A) oder mit Carnitin oder Acylcarnitin (Stiife (a')) des Verfahrens (B) verwendete
Verfahren A und 3 zur Herstellung der Amide der allgemeinen Formel (I) werden durch das folgende Synthese-Schema verdeutlicht s
Herstellung der Säurehalogenide:
(R = Acyl, H)
N-OH2-CH-CH2-GOOH
Stufe (a)%
IT-CH2-CH-Ch2COCI OR
IT-CH2-CH-CH2-CONIi-CH-R1 OR COOR2
(Diastereoisomerengemisch)
Die Amide der allgemeinen Formel (I), wie diese nach den vorstehend "beschriebenen Verfahren erhalten v/erden, bestehen tatsächlich aus einem Gemisch der diastereoisomeren Amide· Zum Beispiel werden durch Umsetsen von Acetyl-D,!-Carnitin mit einer der beiden der zwei optisch aktiven Formen der Glutaminsäure (diesters) die folgenden Diastereoisomeren,(worin die asymmetrischen Kohlenstoffatome mit dem Stern markiert sind),erhaltend
i.)v
1T-CH2-CH-CH2-CON-^H-CH2 CH2COOR
Cl
OCOCK,
COOR
(D,L)
oder
(D,L) (D,D)
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und swar in Abhängigkeit der verwendeten Glutaminsäure (dicsters), je nachdem diese in ihrer laevodrehenden oder dextrodrehenden Form vorlag.
Um eine Auftrennung des Gemisches der Amide der allgemeinen Formel (I) zu bewirken j um so die getrennten Diastereoisomeren zu isolieren, wird das Gemisch fraktionierter Kristallisation unterworfen, bei der ein Lösungsmittel/Fällungsmittelgemisch verwendet wird. Geeignete Mischungen bestehen aus Aceton/Äthylacetat und Me thano1/Ac eton.
Die feste Phase, die substantiell ausfällt, besteht aus einem der Diastereoisomerenj während die flüssige Phase substantiell das andere Diastereoisomere enthält» Praktisch reine Isomere können durch wiederholte Kristallisationen erhalten v/erden. Die benötigten Mengenverhältnisse von lösungsmittel zu Fällungsmittel hängen von dem spezifischen Amid und der Konzentration der Isomeren zueinander ab. Diese in Wechselbeziehung stehenden Mengen an lösungsmittel und Fällungsmittel können leicht von jedem Fachmann bestimmt werden unter Berücksichtigung des Gedankens, die beste Auftrennung zu erreichenf wird die mindest erforderliche Kenge an Lösungsmittel und die mindest erforderliche Menge an Fällungsmittel benutzt werden, die die Bildung einer schwachen Opaleszenz bewirkt.
Die folgenden nichtbeschränkend wirkenden Beispiele sollen die Herstellung einiger Amide dieser Erfindung verdeutlichen:
Beispiel 1 s
Herstellung von Acetylcagnitiagmid___des !"Glutaminsäureisoproffyldiesters (Verfahren A)
(a) Herstellung des Säurechlorids von DPL«=Acetylcarnitin. Zu Acetylcarnitin-Bydrochlorid (1a2 g^ 0^005 Mol) wurde Oxalylchlorid (2P5 ml °, O9 02 9 Mol) hinsugef ügt β Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur für 2 stunden gehaltene Das Gemisch, wurde dann unter Valraurr; getrocknet, der Rückstand wurde dreimal mit wasserfreiem i'tliyläther
gevra.3ch.en, und das so erhaltene Säurechlorid von Acetylcarnitin wurde als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.
(b) Kondensation des Säurechlorids von D,L-Acetylcarnitin mit L-G-lutaminsäureisopropyldiester.
Eine Suspension des vorstehend hergestellten Säurechlorids (0,005 Mol) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde langsam unter Rühren zu der freien Base aus L(+) G-lutaminsäureisopropyldiester J/jCTL s + 19 (1,3 g; 0,005 Mol), aufgelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, hinzugefügt. Das Reaktionscemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren für 3 Stunden gehalten und zur Trockne gebracht. Der erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreiem Isopropanol aufgenommen, und das nicht umgesetzte Acetylcarnitin wurde mit wasserfreiem iithyläther ausgefällt. Die Lösung wurde eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, welches zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, um den nicht umgesetzten Glutaminsäureisopropyldiester abzutrennen. Der Rückstand (vermutlich ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren) wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Eluiermittel Chloroform 55, Methylalkohol 35, Ammoniak 5, Wasser 5) analysiert und entwickelt und 2 Flecke festgestellt, der erstere mit höherem Rf-Wert, der zweite mit niedrigerem Rf-Wert.
(c) Abtrennung der Diastereoisomeren:
Das Produkt mit dem niedereren Rf-Wert [cCj j. = -10 (1?ό V/asser) wurde isoliert durch wiederholte Kristallisation mit Aceton-Äthylacetat. In den Mutterlaugen erhöhte sich die Konsentration des Produktes mit höherem Rf-Wert. Mittels KMR-Analyse des Produktes mit niedrigerem Rf-Viert wurde bestätigt, daß die isolierte Verbindung aus Acetylcarnitinamid des Glutaminsäureisopropyldiesters bestand. _.,,
JiKR <f 5,7 (m, 1H, -CII-); 5,0 (m, bedeckt, (0-ΟΙίζ ) ; 4,2 (n,
i- CH3
1Ii, -NH-CH-); 3,5 (d, 2H, Bi-OE3-); 3,2 (s, -9H,
2,9-2,2 (m, 9H, -OH2CO; CH0CH2; OCOCH5); 1,2 (d, 12H (OH <C —J )o D9O
1 30047/0Λ21
310Q133
Eine Vergleichsprobe von Ir=Acetylcarnitinamid . des L-G-lutaminsäureisopropyldiesters wurde nach dem gleichen Verfahren, wie vorstehend angegoben,, unter Verwendung von reinem L-Acetylcarnitin^Hydrochlorid gjS&J =»27 (1?a Wasser) hergestellt ο Das so erhaltene Produkt zeigte (ek] D = -17 (1% Wasser) O
(d) Hydrolyse der Amidbindung an isolierten Diastereoisomeren. Die Diastereoisomeren«, isoliert wie zuvor in der Stufe (b) beschrieben^ wurden in Wasser aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung Oxalsäure (Amid § Oxalsäureverhältnis =1:3) hinzugegeben«, Die Lösung wurde durch Erhitzen für etwa 7 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten· Dann vmrde die Lösung filtrierte Das Filtrat vmrde zur Trockne eingeengt« Der Rückstand 9 bestehend aus L~CarnitinP wurde durch eine Säule, gefüllt mit IRA 402 Kunstharz s (aktiviert in OEH?orm), gegeben,, um jegliche Spur an Oxalsäure zu entfernen« Das Eluat wurde bis su pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend gefriergetrocknete Das lyophilisierte Produkt besteht aus L=Carnitin (wie durch Dünnschichtchromatographie und NMR=Analyse bewiesen) mit feilL = -20 (1?o Wasser)β
Beispiel 2g
Herstellung von CamitinagaMjyon^L .(-Q Aggaraginsäuredinethyl.-oster (Verfahren B)
(a!) Kondensation von Garnitin/L (+) Anparagincäuredimethylester in Gegenwart von DCC
Triäthylamin (492 ml; 0P003 Mol) wurde zu einer Lösung von L ( + ) Asparaginsäuredinethylester-IIydrochlorid (6 gj 0,03 KoI) in Aceton (200 ml) hinzugefügte Das Gemisch vmrde eine Imlbe Stunde unter Rühren mit einem magnetischen Rührer bei Zimmertemperatur gehaltene Die abgeschiedenen Niederschläge von Triäthylamin=IIydrochlorid vairden abfiltriert. Zu der - filtrierten Lösung vmrde unter Rüliren mit einem magnetischen Rüliror bei Zimmertemporatur eine LÖGniig von Dicycloliex;/!- carbodiimid (7g; 0P03 I-iol) in Aceton (100 ml) und D,L-Carnitin=Hydroclilorid (Sg° 0P03 I-lol) in 10 ml './acser aufgelöst.
Das Reaktionsgemisch v/urde über ITaclit unter Rühren gehalten.
(b') Isolierung des Diastereoisomerengemisches.
Der so gebildete Niederschlag (Dicyclohej:ylharnstoff) v/urde abfiltriert. Das Piltrat v/urde unter vermindertem Druck bis ziir vollständigen Acetonabdestillation eingeengt. Die restliche wässerige Lösung v/urde dreimal mit kleinen Mengen Chloroform ausgewaschen, (um jeglichen Rest des Ausgangsesters und des noch anwesenden Triäthylamins zu entfernen). Dann wurde die wässerige Phase zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Chloroform, Methylalkohol, Wasser, Ammonoak 55 : 35 : 5 : 5, SiIikagel) untersucht. Es wurden zwei Flecke mit eng zueinander liegenden R.p-Werten erhalten. IdC]1. (Rohmaterial) = -8,2 (1% in Wasser) [Gemisch der beiden DiastereoisomerenJ. Die NMR-(DKSO) Analyse zeigte zwei Dubletten im, xf Bereich 9,15 - 8,72, von denen eine 70% betrug (berechnet aus dem Integral).
(c·) Auftrennung der Diastereoisomeren.
Die beiden Diastereoisomeren wurden durch fraktionierte Kristallisation aus I-Iethanol-Aceton getrennt. Das Produkt mit dem niedrigeren Rj-Wert war das zuerst auskristallisiereiide, während die Hiitterlaugen mit dem Produkt mit höherem R^-Wert angereichert wurden. Durch eine Serie ύοώ. vier Kristallisationen war es möglich, das Diastereoisomere mit niedrigerem R.p-Wert, welches eine hoch hygroskopische und zerfließende Substanz ist, rein zu erhalten,
j = -13,5 (1?S in Wasser)
(DHSO), (S: 9,00 (1H, d, -NHCO)? 5,60 (1H, m, OCOCH5 NHOO-
-CH- ); 4,66 (1H, m, -CH- ); 3,87 (2H, d, 921T-CH2-); 3,70 £sh,g, (-COOC1K3 )2J ;
3,23 (9H,s, OHi--H-); 2,90-2,46 (4H,m,
OOH^/ -OHo-OOIIH-) 2,10 (3Ξ,α, -OCGCH-);
1 30047/0421
Um die vorstellenden Daten zu überprüfen, wurde das Amid des I (+)Asparaginaäuredimethylesters aus einer Probe aus reinem !(-Jcarnitin-Hydrochlorid unter Verwendung der vorstehend beschriebenen gleichen Verfahren hergestellt.
Das so erhaltene Produkt besaß die gleichen chemisch-physikalischen Charakteristiken des zuvor isolierten Diastereoisomeren mit niedrigerem R«-Viert. Dieses Produkt besaß
1 = ~15 ^ in )
(d9) Hydrolyse der Amidgruppe am isolierten Diastereoisomeren.
Eine Lösung des zuvor hergestellten Amids (2 g; 0,006 Hol) in 15 ml Wasser und Oxalsäure (I9S g ; 0,02 KoI) wurde sechs Stunden bei Rückfltißtemperatur gehalten, dann abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrte Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Piltrat dreimal mit Chloroform gewaschen, dann zur Trockne eingeengt» Der Rückstand wurde mit Methylalkohol auf genommen»,. filtriert, durch Ausfällung mit Methylenchlorid wurde rohes L(-)Carnitin erhalten« Dieses Produkt wurde in Wasser aufgelöst und durch eine Säule, gefüllt mit IRA 402 Kunstharz (stark anionisches Söastharz) gegeben, mit Wacser cluiert, dann mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und gefriergetrocknet. Dieses lyophilisierte L(-)Carnitin besaß £eC3D = -25 (1# in Wasser) β
Beispiel 3
Herstellung; von Acetylcarnitinamid des Phenyl.^lycinäthylesters jVerfahren A)
10g Phenylglycin wurden su 150 ml absolutem Äthanol hinzugefügt. In das Gemisch wurde gasförmiger Chlorwasserstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren eingeleitet bis alles Phenylglycin aufgelöst war. Die Lösung wurde über Hacht bei Rüclcflußtemperatur gehalten, dann abgekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Wasser aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit ITatriumhydrogencarbonat neutralisierte Dar Phenylglycinäthylester in ?orn der freien "Basο vmrde mit I-Teth3'"lcnchlorid extrahiert.
130047/0421 BAD O
Eine Lösung von Acetylcarnitin-Hydrochlorid (10 mMol in I-lethylenchlorid), hergestellt wie im Beisp, 1 beschrieben·, würde zu einer Lösung von 1,8g (1OmMoI) Ph'enylglycinäthylester in. Form der frei en Base,aufgelöst in 10 ml Methylenhlorid,zugefügt.Das Gemisch wurde über Facht unter Rühren bei 50° C gehalten und dann abgekühlt. Äthyläther (50 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das gebildete Öl wurde in einem Äthanol : Aceton (5 : 1) n-emisch aufgelöst und erneut mit Äther ausgefällt.
Τ1Γ·ΪΙ (DMSO) 6 = 1,1 (t, 3H, -CH2-CH5); 2,0 (s, 3H, -CO-CH5); 2,8 (d, 2H, -CH2-CO-); 3,2 (s, 9H, - (C[H3 )3-N); .3,5 (d, 2H, -H-CH2); 4,0 (Q, 2H, -CH2-CH5);
5.4 (s, 111, -Vll-JT% ); 5,5 (m, 1H, -CH9-CH-CH9-);
7.5 (s, 5H, F\ ); 9,2 (d, 1H, CO-M-)
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 56,92 H = 7,29 N = 6,99 Cl = 8,84 Gefunden: C = 56,84 H = 7,31 IT = 6,89 . Cl = 8,72
Beispiel 4t
Herstellung des Acetylcarnitinamids des Leucinmethylesters Das Acetylcarnitinamid xvurde mit Leucinmethylester durch die Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens hergestellt. Die ITKR-Analyse des so erhaltenen Produktes lieferte die folgenden Ergebnisse:
6 8,8 (d, 1H, -NIICO-); 5,5 (m, 1H, -CH-); 4,4 (m, 1H,
+ 0 CH*
-ITH-CH-); 3,8 (m, 5H, ^T-CH2, -OCH5); 3,2 (s, 9H, CH^
CH^ 2,9 (d, 2H, -CHpCO-); 2,2 (s, 3H, -COCH-); 1,5 (ra, 3h/cH~-
CH ^-^CTI
-CH<^" 5 ); 1,0 (d, 6H, 0Η<^"^"^ ); DHSO
J 3 -. —-Z>
L-Leucin [oCj .^ = +12 (2,5,1 1n ChlorwasserGtoffsäure
L-Leucinmothylester-Hydrochlorid Γσί·1 π = -13,4 (c = 0% V/aaser)
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Beispiel 5 s
Kerstellun^j^e^Acetylcarnitinamids des Isoleucinmethylesters Das Acetylcarnitinainid dos Isoleucinnethylesters vmrde gemäß de im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die NMR-Analyse des Produktes ergab die folgenden Rsultate:
8,7 (d, 1H9 -KHCO-); 5,5 (m, 1H, -CH-); 4,3 (m, 1H, -NH-CH);
3,9 (ss 9H, ^HCH2); 3,7 (s9 3H9 -OCH3); 3,2( s, 9H,
2,7 (überdeckt^ -CH2-CO-); 2,1 (s, 3H* -COCH7); 1,4- (in, 3H, CH-CH-CH9); 0,9 (m, SE9 -CH-CH0™CH^) ; DMSO
CH3.
[, ca
<sM = ψ 35 (c s 5yä 1n Chlorwasserstoff säure)
L-Isoleuoinmethylester-Hydrochlorid If^J-Q = +26,β (c = 2';ό Wasser)
Beispiel 6s
Hergtellun^des Ac^tylearnitinamids ^des^JTalinmethylesters Das Acetylcarnitinamid des Valinmethy!esters wurde nach dem im Beispiel 2 "b©sehriebenen Tsrfahren hergestellt«, Die !Bill-Analyse
des Produktes ergab die folgenden Resultates +
5,7 (m, -CH- ); 4,4 (m, 1H, KH9 1"H-CH-); 3,8 (m, 5H, ^N-
0 CHj^ +
)I 3S2( 59 9H5 CH^^^IT )j 2PS( d, 2H, -CH2-CO); 2,2
(s, 5H, -COCH3); 1,3-0,9 (ms 7H, "One ); D3
L=Valinmethylester*Hydrochlorid £®C?3 tj ~ +^,i (c = 2;i V/asser) L-Valin [etJ-Q = +24 (c = 5fo 1n Chlorwasserstoffsäuro )
Beispiel 7s
Herstellung des Carnitinasiida des L°Methioninnethylesters (Verfahren Ώ)
L-Hethioninmetliylestor als freie Base wurde aus ceinen: Eydrochlorid nach A'aflösen in Aceton und durch Zugabe einer äqtiivalen ten Menge Triäthylanin (v/ie voretehend beschrieben im 'Beispiel 2
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BAD ORIGINAL
(a' im Falle des Asparaginsäuredimethylesters)) hergestellt.
Methionininethylester in Form der freien Base (1 ,95 ε; 0,01 Mol) wurde in einem 1 : 1 Aceton/Dioxangemisch (50 ml) suspendiert. Dann wurde zu der Suspension eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (7 g ; 0,03. Mol) in Dioxan (100 ml) und eine Lösung von D,L-Carnitin-Hydrochlorid (1,97 g; 0,01 Mol) in Wasser (5 ml) . hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Der Niederschlag aus dem gebildeten Dicyclohexy!harnstoff wurde abfiltriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels DünnschichtChromatographie (Chloroform : Methylalkohol : Natriumacetat 0,01 Mol; 40 : 40 : 10) untersucht, und das Ergebnis zeigte die Anwesenheit von zwei Produkten mit eng aneinanderliegenden R .,-Werten an (Entwicklungsmittel: Jod).
Durch wiederholte Kristallisationen mit Aceton-Acetonitril wurde das Produkt mit dem niedrigeren R^-Wert isoliert und als L-0arnitina:nid des L-Methioninmethylesters identifiziert.
IH-IR DPISO rf 8,8 (d, 1H, -COiIH-); 4,5 (m, 1H, -CH-); 4,3 (t,
1E, -CH ), 3,8 (π, 5'Ί, -COOOH-, -N-CH2-); 3,2 (s, IJH-
GH3\+
9H, Clfe—;1ϊ); 2,7 (überdeckt durch DMSO, -CH2CO-,
-CII2S-); 2,2 (t, 2H, -CH2-CH); 2,1 (s, 3H, -CE3-G-
Hydrolyse der Amidbindung des abgetrennten Diastereoisonieren Das vorstehend isoliorte Amid (3,4 ■ r-;; 0,C1 Mol) wurde in einer zv/eimolaron Losun.' von Oxalsäure in V/asser (15 ml) aufgelöst. T.'io Tiönur.-v vmrde auf c?° C f'ir 10 Stunden ev^Atzt. Dann vrarde die Lößunr: abgekühlt und ?0 τηΐ Äthanol wurden 'lacugefügt. Das erhaltene G-erniDch wurde bei 0° 0 über !!acht stehen gelassen. Die gebildeten '-iiederschlage wurden abfiltriert, die v,räscerise Lo-
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sung eingeengt, um den Alkohol zu entfernen. Das Konsentrat wurde mit V/asser aufgenommen, und die Losung vmrde durch eine Säule, gefüllt mit IRA 402 Amberlite Kunstharz (stark anionisches Kunstharz) j gegeben» Das Eluat wurde gefriergetrocknet.
Das lyophilisierte Produkt vmrde analysiert mittels Dünnschichtchromatographie und ITJiR. Es wurde nachgewiesen, daß es aus dem !-Carnitin intramolekularen Salz besteht. L0Qt) = ~^® (° ~ ^'° ^as"" ser).
Beispiel 8
Herstellung von Carnitinamid des !(+) Alaninäthylesters (Verfahren A)
Eine lösung von L(+)Alaninäthylester-Hydrochlorid in V/asser wurde durch eine Säule mit eines Füllung eines schwach anionischen Kunstharzes (Amberlite IR 45) gegeben. Das Eluat wurde gefriergetrocknet, um I(+)Alaninäthylester in Form der freien Base zu erhalten feCl-n = +4 (c = 2% in 5 η Chlorwasserstoff säure).
L(+)Alaninäthylester in Form der freien Base (1,5 g; 12,5 Mol) vmrde in Methylenchlorid aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung vmrde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung dec Säurechlorids des DyL-Acetylcamitins (12,5 T-ToI, hergestellt wie schon früher beschrieben,) hinzugegeben. Die Lösung vmrde bei 40° C über Hacht gehalten, ITach dem Abkühlen auf 0° C wurde die Lösung filtriert „ su dem Filtrat vmrde A'thyläther hinzugegeben und das 7iltrat und Öl vmrde erhalten„
Dieser ölige Rückstand vmrde durch Auflösen in Wasser gereinigt, und die>wässerige Lösung wurde mit Amberlite XAD2 behandelt und gefriergetrocknet. Das lyophilisierte Produkt, vermutlich das Gemisch der beiden Diastereoisomeren, vmrde mittels Dünnschicht» Chromatographie untersucht (Chloroform 55, Methylalkohol 55, Ammoniak 5, V/asser 5; Entwicklung: Dragendoff's Reagens), und es wurden zv/ei Produkte nachgewiesen nit höher er:; x-:^--vert beziehungsweise niedrigeren R.?-V/ert. Durch 1-TI-IR in DI-ISO <f C; - ?,2 J'ultiplett vmrde die Gegenwart dor beiden Amide boatätigt.
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Y/iederholte Kristallisationen wurden mit einer Mischung aus Lösungsmitteln: I-iethylenchlorid, Aceton und Ithylacetat ausgeführt, um so das Produkt mit niedrigerem R^-Wert [06] D = -8 zvl isolieren, HER DHSO 6 8,9 (d, 1H, -COKII-); 5,5 (m, 1PI, -CH- ); 4,3-3,5
(m, 5H, -CH2CH5; ^N-CH2; -CH-); 3,2 (s, 9H,
UE
OH?--τ IT ); 2,7 (überdeckt durch DMSO, -GE9GO); 2,1 (s,
3H, -COCH3); 1,5 (t, 3H, CH3CH2-)
Die Hydrolyse der Amidbindung des Esters an dem isolierten Diastereoisomeren und L-Carnitin Isolierung wurde, wie dchon früher für das AcetyIcarnitinamid mit dem Isopropyldiester der Glutaminsäure beschrieben, durchgeführt.
Das isolierte L-Carnitin (entsprechend bei der Dünnschichtchromatographie und NMR) besaß [cQ _ = -19 (Yi Wasser).
Wie schon vorstehend angegeben, sind die Amide mit der allgemeinen 7omel I nützliche therapeutische Mittel für die Behandlung von Herzbeschwerden, Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie.
Die Amide mit der allgemeinen Formel (I) können auch zur Herstellung, ausgehend von L,L-Carnitin oder einem Acyl-D,L-carnitin (ζ.3. Acetyl-DjL-carnitin) der getrennten D-beziehungsweise L-Isomeren dienen. Die Hützlichkeit der Auftrennung der optischen Isomeren des Carnitine ergibt sich daraus, als die L-Form und die D-Iorra verschiedene und manchmal reziproke antagonicierende therapeutische V/irlrungen zeigen.
Ein Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin-Hydrochlorid rind D-Carnitin-Hydrochlorid ist in der BE-PS ββΟ 039 beschrieben. ITach deva dortigen Verfahren wird D,L-Carnitin~Kydrochlorid in D,L-Carnitinamid-Hydrochlorid überführt, welches mit oilber-D-camphorat
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BAD ORIGINAL
umgesetzt wird, um das D-Camphorat des Ds,L-Carnitinamids zu den. Durch fraktionierte Kristallisation aus alkoholischer Lösung, vorzugsweise einer Isopropanollösung, wird das D-Camphorat des D,L-Carnitinamids erhalten. Das D-Camphorat des L-Garnitinamids ist die erste Fraktion, die aus der Lösung auskristallisiert* L-Carnitin-Hydrochlorid wird dann durch übliche Hydrolyseverfahren aus dem D-Camphorat des L-Carnitinamids erhalten.
Dieses Verfahren besitzt so beachtliche Nachteile, die es kaum gestatten, es im industriellen Maßstab auszuüben, da Silber-D-camphorat zwingend verwendet werden muß. Silber-D-camphorat wird erhaltenρ indem zuerst D-Oampfersäure mit Ammoniak umgesetzt wird und dann das erhaltene Ammonium-D-caraphorat mit Silbernitrat umgesetzt wird. Da D,L-Carnitinamid sich in Form des Hydrochloride Additionssalzes befindet, erfordert die Bildung des Silbersalses das Entfernen des Chloridions. Als Folge der Verwendung des Silbernitrates ist dieses Verfahren teuer und beschwerlich, insbesondere da die Verfahrensstufen unter Lichtausschluß ausgeübt werden müssen, um eine Schwärzung der Reaktionsteilnelimer su vermeiden, da sich ,große Kengen Silberchlorid bilden. Außerdem besteht die Gefahr der Verunreinigung des Endproduktes durch die Anwesenheit von Silberionen«
Um diese ernsthaft su nehmenden iTachteile ganz zu beseitigen, besonders die Verwendung von Silbersalzen, ist in der italienicchcii Patentanmeldung 50222A/78 ein Verfahren angegeben, bei dem D, L-Carnitinamid als freie Base, (erhalten durch Passierenlassen einer D,L~Carnitinanid-Hydrochlorid-LÖGiing durch eine Ionenaustauscherharzsäule) direkt nit D-Campfersäure umgesetzt wird, um so das D-Camphorat des D,L-Carnitinamids zu erhalten. Dadurch beinhaltet dieses Verfahren eine bemerkenswerte-Verbesserung über das Verfahren, welches in der genannten BE=PS beschrieben ist. Gemäß dem Verfahren der italienischen Patentanmeldung 50222 A/73 ist nur noch erforderlich, das Carnitinamid mit einem geeigneten Auftrennun^smittel (d.h. mit der D-uanpfer säure) um.zv.D3t ζ cn, -,/eiche anschließend entfernt werden nu£.
In vorteilhafter '/eise besitzen die Awidc der vorliegenden Erfin-
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du3if;i rait der allgemeinen Formel (i) den Vorteil, daß sie direkt in ihre Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation aus alkoholischen lösungen aufgetrennt werden können. Dies bedeutet, daß diese Amide die Trennung von L-Oarnitin vom D-Garnitin gestalten, "bei der nicht nur die Verwendung des Silbersalzes vermieden wird, sondern auch jedes Auf trennungsmittel, wie D-Campfersäure, nicht erforderlich ist.
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Claims (1)

  1. 1 ο jCarnitinamide mit der allgemeinen Porrael
    CB
    X3
    (D
    OR
    worin
    X°ein Halogenanion darstellt5
    R entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppep ausgev/ählt aus der Gruppe bestehend aus AcetylP Propionyl und Butyryl,
    bedeutet5
    Y den Rest einer optisch, aktiven9 veresterten Aminosäure mit
    der allgemeines. Formel
    IH=CHR, i
    COOR
    (II)
    darstellt j, worin
    R1 -CH2COOR2 „ -(CH2J2COOR2P =CH2b2CH2CH(NH2)COOR -CH(CH3J2, -CH2CH(CH3)pρ -CH(CH3JCHpCH3P =OtfxI[-ρ =ΟΗρΗ/-Ηρ· ρ ·=ΟΗρ COiTHp ρ
    2,
    =OHg χ , τπτ/
    in
    und
    R2 eine Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoff atomen ist«
    Amide nach Anspruch 1 9 worin dor Rest der veresterten, optisch aktiven Aminosäure der Rest einer !«Aminosäure ist.
    ο Amide nach Anspruch 2P worin der Rest der veresterten L-Aminosäure 9 der R.est des IsopropyldiestersP der L= Glutaminsäure, der Kethyldiester und Ithyldiester der L-Asparagi:isäure und
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    L-Cystins; der Kethylester und Äthylester von L-Asparagin, L-Phenylalanin, L-Glutamin, L-Phenylglycin, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Methionin, L-Histidin, L-Valin und L-Alanin ist.
    Verfahren sum Herstellen der Amide mit der schon genannten Formel (I), gekennzeichnet
    (a) durch Umsetzen von Carnitin oder Acylcarnitin-Hydrochlorid mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels "bei etwa 25 his 60° C für etwa 0,3 "bis 24 Stunden und Entfernen des Überschusses des Halogenierungsmittels, um so die entsprechenden Säurehalogenide von Carnitin oder Acylcarnitin zu erhalten;
    (b) Auflösen des Carnitin- oder Acylcarnitin-Säurehalogenids der Stufe (a) in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel;
    (c) Kondensieren des Carnitin- oder Acylcarnitin-Säurehalogenids mit einer optisch aktiven Aminosäure, verestert mit niederen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufgelöst in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, Durchrühren des erhaltenen Gemisches bei Zimmertemperatur für etwa 3 bis 48 Stunden, um so die Amide der Formel (I) (Gemisch der Diastereoisomeren) zu erhalten; und
    (d) Isolierung der Amide der Formel (I) durch Konzentrierendes Gemisches der Stufe (c) und Reinigung desselben durch wiederholtes Kristallisieren.
    Verfahren zur Herstellung der Amide der Formel (i), gekennzeichnet
    (a') durch Kondensieren von Carnitin oder einem Acylcarnitin in wässeriger Lösung mit einer optisch aktiven Aminosäure, verestert mit niederen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einer organischen Lösungsmittellösung, wie Aceton und Dioxan, in Gegenwart einer Dicyclohexylcarbodiimid-Lüsung in dem gleichen organischen Lösungsmittel und Halten des so erhaltenen Genisches bei 15 bis 40° C tint er Rühren für 20 bis 43 Stunden, um so die Amide der Formel (i) (Gemisch der Diastereoisomeren) und einen
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    Dicyclohexy!harnstoffniederschlag su erhalten? und (b5) A"bfiltrieren des Oicyclohezyllia.rnstoffniederschlageG und Isolieren- der Amide der Formel (l) durch Konzentrieren des Filtrates ρ Trocknen und \tfiederholtes Kristallisieren aus organischen Lösungsmittelno
    β ο Verfahren nach Anspruch 50 "bsi dein das Molarverhältnis Carnitin oder Acylearnitin s optisch aktivem Aminosäureester s Dicyelohexylearbodlimid etwa 1 g 1 % 2 beträgt o
    ο Verfahren zum Auftrennen eines Gemisclies der dlaotereoisomeren Amide der Pormel (I) in ihre entsprechend abgetrennten Diasteraoisonierep dadurch gekennssichnetp da,ß das Amldgemisch einer fraktioniertsn Kristallisation mit einem Gemisch eines Lösungsmittel/PällungsmittelSi, ai'sgewahlt aus dsr Gruppe be= stehend aus Aceton=Äthylacetat und Methanol·=Aceton^ unterworfen wird und die so erhaltene feste Phase substantiell aus einer der optischen Isomeren besteht und die so erhaltene flüssige Phase das andere optische Isomere enthält0
    8ο Arzneimittelp welches als Wirkstoff eine Verbindung mit der algemeinen Formel (I) enthalte
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