DE2115985A1

DE2115985A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha Aminosaurenund ihren Derivaten

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Publication number: DE2115985A1
Application number: DE19712115985
Authority: DE
Inventors: Hachiro Musashino Uda Jyunko Ota Tokio Yamagami Nobuyuki Kawasaki Kanagawa Wakamatsu, (Japan)
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1970-04-04
Filing date: 1971-04-01
Publication date: 1971-10-21
Also published as: JPS4817259B1; CA959496A; FR2089136A5; CH561176A5; US3766266A; NL7104282A; IT1001466B; GB1325102A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-a-aminosäure oder eines Derivats davon.

Die katalytische Umsetzung einer Mischung eines Aldehyds und eines Säureamids mit Kohlenmonoxyd ergibt das entsprechende ct-Aminosäurederivat. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann auch auf eine Verbindung mit sowohl Formyl- als auch Amidogruppen angewendet v/erden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Aminosäurederivaten; sie betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-et-aminosäure oder eines Derivats davon, beispielsweise eines Oligopeptids, durch Umsetzung eines Aldehyds und eines Säureamids mit Kohlenmonoxyd.

Eine Einstufen-Reaktion zur Synthese einer *;-Acyl-α-aminosäure

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unter Verwendung eines Aldehyds, eines Säureamids und Kohlenmonoxyd als Ausgangsmaterialien war bisher noch nicht bekannt. Es war zwar bereits versucht worden, eine α-Aminosäure oder ein Derivat davon durch Umsetzung einer Mischung von Kohlenmonoxyd und Wasserstoff mit Schiff sehen Basen oder Nitrilen zu synthetisieren, dieser Versuch ist jedoch fehlgeschlagen (vgl. Bull. Chem. Sog., Japan,.J53, 78 (I960)). .

Es wurde nun gefunden, daß ein α-Aminosäurederivat durch katalytische Umsetzung einer Mischung eines Aldehyds und eines Säureamids mit Kohlenmonoxyd hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäße Reaktion bezieht sich auf die Umsetzung zwischen einer Por-

P mylgruppe, einer Amidogruppe und Kohlenmonoxyd. Deshalb kann die erfindungsgemäße Reaktion auf eine Verbindung angewendet werden, die sowohl Pormyl- als auch Amidogruppen enthält. Die Umsetzung kann, wenn Substanzen verwendet werden, die Formyl- und/oder Amidogruppen bilden können unter den erfindungsgemäßen

Reaktionsbedingungen ,durchgeführt v/erden. Die vorliegende Erfindung liefert nun ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-aaminosäure oder eines Derivats davon durch katalytische Umsetzung einer Mischung eines Aldehyds oder einer Substanz, die einen Aldehyd bilden kann und eines Säureamids oder einer Substanz, die ein Säureamid' bilden kann, einer Verbindung mit sowohl Formylals auch Amidogruppen oder einer Substanz, die eine Verbindung mit diesen beiden Gruppen bilden kann, mit Kohlenmonoxyd. Der - erfindungsgemäß verwendete Ausdruck "Amidogruppe" umfaßt unsubstituierte. und H-monosubstituierte Amidogruppen.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden: -

auch dann

10 9 8 4 3/1851 SAD ORfQfNAL

C=O +Y- CONHX¹ + CO

Y - CONCHCOOH I X'

X¹HNOC -Z- CHO + CO

CONCHCOOH

worin X und X¹ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, Y ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest einschließlich der Aminogruppe und Z einen organischen Rest bedeuten, wobei X¹ und Y manchmal gemeinsam einen Ring bilden.

Erfindungsgemäß können als Ausgangsaldehyde beliebige Aldehyde, beispielsweise aliphatischen alicyclische, aromatische und heterocyclische Aldehyde, verwendet werden. Die Anzahl, der Kohlenstoffatome und ihre Struktur sind nicht kritisch. Es kann auch

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eine Verbindung verwendet werden, die.andere funktioneile Gruppe^) sowie eine Formylgruppe aufweist. Geeignete Aldehyde sind z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionäldehyd, Butyraldehyd-Phenylacetaldehyd, 2,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd, Indolylacetaldehyd, Crotonaldehyd, ß-Formylpropionitril, ß-Formylpropionsäureester, ß-Formy!propionsäure, ß-Methylmercaptopropionaldehyd, Glycolaldehyd, a-Acetoxypropionaldehyd, e-Phthalimino-n-valeraldehydj Stearaldehyd, Benzaldehyd, Furfural, Indolaldehyd, Adipaldehyd, Acrolein und Polymerisate dieser Aldehyde. Substanzen, welche unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen einen Aldehyd bilden können, sind z. B. Aldehydoligomere, wie z. B. Paraformaldehyd und Paraldehyd, Acetal und Acylat.

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Das erfindungsgemäße Produkt kann auch durch Bildung eines Aldehyds unter den erfindungs gemäßen Reaktions bedingungen nach bekannten Reaktionen, beispielsweise die' Hydroformylierungsreaktion, die Hydrierungsreaktion eines Säureanhydrids (vgl. die deutsche Patentanmeldung P 20 16 06i) und die Isomerisierungsreaktion eines Epoxyds, und anschließende sofortige Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktion auf den gebildeten Aldehyd erhalten werden.

Als Ausgangssäureamide können in der erfindungsgemäßen Umsetzung beliebige Säureamide, beispielsweise aliphatische, aromatische, alicyclische und heterocyclische, carbocyclische Säureamide

W verwendet werden. Die Anzahl der Kohlenstoffatome und die Struktur dieser Säureamide ist nicht kritisch. Die erfindungsgemäßen Säureamide sind z. B. Säureamide, die eine nicht substituierte oder N-monosubstituierte Amidogruppe oder eine zyklische Amidogruppe aufweisen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auch eine Verbindung mit einer anderen funktioneilen Gruppe (n) sowie einer Amidogruppe verwendet werden. Geeignete Amide, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, sind z. B. Formamid, Acetamid, Glycinamid, Phthalylglycinamid, N-Alkylacetamid, N-AcetylmethioninamidjPyrrolidoncarbonsäure, 2-Pyrrolidon, Harnstoff, Benzamid, Propionamid, Lauramid, Weinsäureamid (die D-, L-, DL- und Mesoformen), Asparaginsäureamid (die D-, L- und DL-Pormen)., Glutaminsäureamid (die D-, L- und DL-Pormen) , L-Leucinamid, L-Pyrrolidoncarbonsäureamid, Acrylsäureamid, Crotonamid, Diacetamid und Polymerisate davon. Substanzen, die unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen ein Amid bilden können, sind z. B. die Ammoniumsalze von Carbonsäuren, eine Kombination aus einem IJitril und Wasser oder einer Carbonsäure und eine Kombination aus einem Ester und Ammoniak.

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Der"erfindungsgemäßen Reaktion können auch Verbindungen unterworfen werden, die sowohl Pormyl- als auch Amidogruppen aufweisen. Beispiele für solche Verbindungen sind Formylpropionamid, Formylbutylamid, Formylcapronamid. Diese Verbindungen liefern bei der Umsetzung mit Kohlenmonoxyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Lactamcarbonsäuren. Es ist auch möglich, diese Verbindungen entweder mit Aldehyd und Kohlenmonoxyd oder mit einem Säureamid und Kohlenmonoxyd umzusetzen unter Bildung des entsprechenden α-Aminosäurederivate. ·

Es ist nicht unbedingt erforderlich, in dem erfindungsgemäßen Verfahren reines Kohlenmonoxyd zu verwenden. Die Umsetzung läuft ziemlich schnell ab und die Ausbeute steigt, wenn das verwendete Kohlenmonoxyd eine begrenzte Menge Wasserstoff enthält. Selbst wenn das Ausgangskohlenmonoxyd mit den anderen Gaskomponenten * wie z. B. Stickstoff, Methan, Kohlendioxyd, welche Wassergas gewöhnlich enthalten, verunreinigt ist, haben diese Gaskomponenten keinen Einfluß auf die erfindungsgemäße Reaktion, Da die Gaskomponenten mit dem Ausgangskohlenmonoxyd vermischt werden können, können die Gaskomponenten als Aus gangsmater!alien zur Herstellung des oben genannten Aldehyds und/oder Säureamids verwendet werden. D. h. mit anderen Worten, daß es möglich ist, Aldehyd und/oder Säureamid in dem erfindungsgemäßen Reaktionssystem aus den Gaskomponenten zu synthetisieren und dann der erfindungsgemäßen Reaktion zu unterwerfen.

Die vorliegende Erfindung erfordert die Anwesenheit eines Katalysators. Die bekannten Übergangsmetallkatalysatoren, die für Carbonylierungs- oder Hydroformylierungsreaktionen verwendet werden, sind auch bei der erfindungsgemäßenReaktion wirksam. Geeignet sind insbesondere die Elemente der Gruppe VIII des Perio-

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dischen Systems der Elemente, ζ. B. Eisen, Kobalt, Nickel₃ Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium und Platin, Diese Katalysatoren werden in Form der Metalle, in Form von Carbonylverbindungen, Salzen oder Komplexen davon in das Reaktionssystem eingeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion läuft günstiger ab, wenn Liganden verwendet werden, die Elemente, wie z. B. Phosphor, Stickstoff, Sauerstoff, Halogen, enthalten, die bekannte Cokatalysatoren für die verschiedenen Hydroformylferungs- und Carbonylierungsreaktionen darstellen/

Das Verhältnis von Aldehyd zu Säureamid beträgt gewöhnlich IiI₃ es ist Jedoch nicht kritisch. Wenn es erforderlich ist, die Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Aldehyd, zu erhöhen, so kann.-dies:--_:;-"dä"4ur-ch" erzielt werden, daß man das Säureamid im Überschuß- verwendet. Für den Fall, daß es erforderlich"ist, die Ausbeute, bezogen auf das Säureamid, zu erhöhen, wird zweckmäßigerweise ein Überschuß an Aldehyd verwendet. Kohlenmonoxyd wird im allgemeinen gegenüber dem verwendeten Aldehyd oder Amid im Überschuß eingesetzt. Die Menge an verwendetem Kohlenmonoxyd ist jedoch bei der erfindungsgemäßen Reaktion nicht wichtig. ","-.-■

Obwohl die Katalysatormenge je nach Art seines Metalls variiert, liegt sie gewöhnlich innerhalb des Bereiches von 1710 bis 1/10 QOO Mol pro Mol Produkt. Für den Fall, daß ein Metallcarbonyl, beispielsweise Kobaltcarbonyl, in stöchiometrischer Menge verwendet wird, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich innerhalb des Bereiches von 10 bis 300, insbesondere von 50 bis 20O⁰C. Die Reaktion lauft bei einem erhöhten Druck von 10 bis 500 Atmosphären, der gewöhnlich bei den verschiedenen Carbonylier

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rungs- oder Hydroformylierungsreaktionen angewendet wird, glatt ab. Diese Reaktionsbedingungen, die Reaktionstemperatur und der Druck sind jedoch nicht kritisch.

Obwohl die erfindungsgemäße Reaktion ohne jegliche Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wird sie zweckmäßigerweise mit Lösungsmitteln durchgeführt. Lösungsmittel, die für die verschiedenen Hydroformylierungs- oder Carbonylierungsreaktionen verwendet werden, sind auch für die erfindungsgemäße Umsetzung geeignet. Beispielsweise wird zweckmäßigerweise die dem Ausgangssäureamid entsprechende Carbonsäure oder der entsprechende Carbonsäureester als Lösungsmittel verwendet. Für den Fall, daß die Umsetzung in einem einen Alkohol enthaltenden Lösungsmittel durchgeführt wird, entsteht bei der Reaktion der entsprechende Ester des a-Aminosäurederivats. Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion gebildeten M-Acyl-a-aminosäurederivate können manchmal nach bekannten Reaktionen unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Zyklisierung und Kondensation, in ihre sekundären Derivate umgewandelt werden.

Wenn es erforderlich ist, das&rfindungsgemäße Produkt aus der Reaktionsmischung zu isolieren, erfolgt die .Isolierung gewöhnlich nach der Abtrennung des Katalysators und, falls erforderlich, des Lösungsmittels. Obwohl das Verfahren zur Abtrennung des Produkts je nach der Art des Produkts, des Lösungsmittels und des Katalysators variiert, kann die Abtrennungleicht durch Kombination der verschiedenen bekannten Methoden erfolgen. Wenn man in die oben genannten Abtrennun^sverfahren das Hydrolyseverfaaren einführt, können nach der Erfindung auch α-Aminosäuren hergestellt werden.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. In allen Beispielen, mit Ausnahme des Beispiels 17, wurde ein Autoklav aus rostfreiem Stahl mit einer Kapazität von 100 ml, der mit einem elektromagnetischen Rührer versehen war, als Reaktor verwendet .

Beispiel 1 .

2,2 g (50 Millimol) Acetaldehyd, 3,0' g (50 Millimol) Acetamid, 300 mg Dikobaltoctacarbonyl (Co₂(CO).g). und 50 ml Dioxan wurden in den.Reaktor eingeführt. Dann wurde in den Reaktor eine w Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H„ = 15 :

Vol/Vol) eingeleitet, bis der Gasdruck l60 kg/cm² betrug.

Die Reaktionsmischung vmrde 40 Minuten lang unter Rühren auf 120⁰C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden kK Millimol des Gases absorbiert. Die/ferhaltene Reakti.onsmischung war gelblich-braun und klar und enthielt 40 Milliäquivalente Carbonsäure. Diese Carbonsäure wurde unter Verwendung eines Anionenaustauscnerharzes "Amberlite IR-43" von einem Teil der erhaltenen Reaktionsmischung abgetrennt und dann'durch Eleinentaranalyse, Infrarotspektrum und Schmelzpunkt als N-Acetylalanin identifiziert.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels ;>rurde die erhaltene Lösung drei Stunden mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die gebildete reine Aminosäure wurde unter Verwendung des Kationenaustauscheraarzes "Amberlite IR-120" isoliert. Die Aminosäure wurde unter Verwendung des Infrarotspektrums und des Schmelzpunktes und mit Hilfe der Elementaranalyse und der Dünnschichtchromatographie als Alanin identifiziert.

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Ein Teil der hydrolysierten Lösung wurde frimethylsilyliert und dann quantitativ gaschromatographisch analysiert. Man erhielt 38,8 I-lillimol Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 9k %t bezogen auf das verbrauchte Acetamid.

Beispiel 2 ■

Bei einer Modifizierung des Beispiels 1 wurden 50 Millimol Aldehyd und 50 Millimol des in der folgenden Tabelle I angegebenen Säureamids unter einem Reaktionsdruck von 200 kg/cm unter Verwendung einer Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : Hp = 3 : 1 VoI:VoI) miteinander umgesetzt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

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	Aldehyd	Säureamid	Tabelle I	Reakt.- temp. (⁰C)	Produkt	F-(⁰C)	Ausbeute (Millimol)	5,7
Ve rs u cn Nr.	Formaldehyd	Acetamid	Lösungsmit tel	110	N-Acety1-glyein	294-295	12,4	14,7
1	Propionäldehyd	ti	Dioxan	150 ·	N-Acetyl-α-amino- η-buttersäure	I3O-I33	22,8	34,8
2 ·.	Isob utyraldenyd	It	Essigsäure	120	N-Acetyl-valin	145-147	35,1	32,7
3	Pnenylacetaldehyd	tt	Dioxan	140	N-Acetyl-phenyl alanin	148-151,5	> 26,9	~34,2
4	ß-Formylpropion- säuremethylester	Il	It	120	N-Acetylglutamin- säuremethylester	110-112	40,3
° 5 co 00	ß-Cyanopropion- JiI de hy d	ti	Äthylacetat	120	N-Acetyl-Y-cyano- a-aminobuttersäure	11-5-121	29,4 ^ 0
*- 6	ß-Methylmercapto- propionaldehyd	ti	Dioxan	120	N-Aeetyl-methionin		113,5-114,5 35,5 1
H 7 OO	Acetaldehyd	Formamid	Äthylacetat	130	N-Formyl-alanin	143-146
^ 8	It	Benzamid	Essigsäure	120	N-Benzoylalanin	165-168
9	It	Lauramid	Dioxan	120	N-Lauroyl-alanin	IO5-IO7
10	Isobutyraldenyd	ti	Äthylacetat	120	N-Lauroyl-valin	85-88 -
11	ß-Cyanopropion- aldehyd	tt	ti	120	N-Lauroyl-Y-cyano-. a-aminobuttersiiure	55r57
12		tt

CD OO Cn

- li -

Beispiel 3 '

Bei einer Modifizierung des Beispiels l/wurden 50 Millimol Aldehyd und 50 Millimol desAn der folgenden Tabelle II angegebenen Säureamids bei einem Druck von 200 kg/cm unter Verwendung einer Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : Hp = 3 : 1 VoI/VoI) miteinander umgesetzt. Jede Reaktionsmischun™ wurde auf übliche Art und Weise mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert und das erhaltene Produkt wurde in die entsprechende Aminosäure umgewandelt. Die Identifizierung derAminosäure erfolgte unter Verwendung des Infrarotspektrums, des NMR-Spektrums und durch Elementaranalyse. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Ver- Aldehyd Säureamid Lösungsmittel Reakt such temp,

Nr. (⁰C)

Reakt.- Amino- Ausbeute seit säure (MilIi-

(Min.) mol)

1	a-Acet- oxypro- pional- dehyd	Acetamid	Äthylacetat	120	20	Tn re - onin	0	,9
2	Acetal dehyd	Acrylamid	Dioxan	120	--- 50	Alanin	Ά	,0
3	Il	Nicotin amid	Benzol	l60	15	Alanin	2	,0
	Beispiel

1,7.6 G (²K) Millimol) Acetaldehyd, 7₃6 g (4o Hillinol) Acet;/1-methioninamid, 224 Milligramm Dikobaltoctacarbonyl und <10 ml Äthylacetat wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gaömisciiung au3 Kohlenr.ionoxya und Wasserstoff (CO : H₀ = 3 :

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VoI/VoI) eingeführt, bis der Gasdruck 200 kg/em betrug.

Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf l60°C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 30,9 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war schwach gelblich-braun und enthielt 13,6 MiLIiäquivalente Carbonsäure. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 8 η Chlorwasserstoffsäure drei Stunden lang hydrolysiert. Durch Papierchromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus n-Butanol, Essigsäure und V/asser (4:1:1 Vol/Vol) zur Entwick-¹ lung wurde bestätigt, daß.die Mischung Alanin und Methionin P enthielt. Die Ausbeute an Alanin, die durch Verwendung eines

Aminosäureanalysators ermittelt wurde, betrug 6,33 Millimol.

Ein Teil des oben genannten Rückstandes wurde zur Isolierung der Carbonsäure mit dem Anionenaustauscherharz "Amberlite IR-^5" behandelt. Die Carbonsäure nahm eine violette Farbe an, wenn sie bei alkalischem pH-Wert in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat erhitzt wurde (Biuret-Reaktion). Dies zeigte , daß" die Carbonsäure eine'Peptidbindung enthielt.

Beispiel 5

Bei einer Modifizierung des Beispiels 4 wurden Acetaldehyd und daö'-ih der folgenden Tabelle III angegebene N-substituierte Aminosäür'eamid miteinander umgesetzt. Die erhaltenen Ergebnisse sir?d^J in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt,

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Tabelle III

Versuch j Aldehyd Säureamid Ausbeute an

Nr. (Millimol) (Millimol) Alanin (Millimol)

1 Acetaldehyd Phthalylglycinamid 3_a6

(34) (29)

2 Acetaldehyd Carbobenzoxyasparagin- 4,8

(50) säureamid (50)

Beispiel 6

1,5 g (50 Millimol) Paraformaldehyd, 3,0 g (50 Millimol) Acetamid, 300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 ml Dioxan wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H_P = 3 : 1 Vol/Vol) in den Reaktor eingeleitet, bis der Gasdruck 300 kg/cm betrug.

Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang unter Rühren auf 120⁰C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 52 Millimol des Gases absorbiert; Die erhaltene Reaktionsmischung war gelblich-braun und klar und enthielt 11 Milliäquivalente Carbonsäure, was durch Titrieren bestimmt wurde.

Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand drei Stunden .lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Durch Verwendung eines Aminosäureanalysators wurde bestätigt, daß der Glycingehalt in dem Rückstand 16,9 Millimol, entsprechend einer Ausbeute von 45,7 %_t bezogen auf das verbrauchte Acetamid, betrug.

Beispiel T

3,8 g (50 Millimol) Methylal, 3,0 g (50 Millimol) Acetamid,

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300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 ml DIoxan vrurden In den . Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H₂ = 3 : 1 VoI/VoI) in den Reaktor eingeführt, bis der Gasdruck 200 kg/cm² betrug.

Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf 120⁰C erhitzt und während dieser Erhitzungsperiode ,wurden J6 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war gelblich-braun und klar und enthielt 13,3 Milliäqulvalente Carbonsäure.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rück-™ stand mit 8 η Chlorwasserstoffsäure drei Stunden lang hydrolysiert. Unter Verwendung eines Aminosäureanalysators wurde bestätigt, daß in der hydrolysieren Lösung 13,7 Millimol Glycin., entsprechend einer Ausbeute von 72,5 %» bezogen auf das verbrauchte Acetamid, gebildet wurden.

Beispiel 8

2,2 g (50 Millimol) Acetaldehyd, 4,3 g (50 Millimol) N-Äthylacetamid, 300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 ml Äthylacetat wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : K₀ = 3 : 1 VoI/VoI) in den Reaktor eingeführt, bis der Gasdruck 200 kg/cm betrug, Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang auf 120 bis l40°C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 32,8 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war schwach grün und klar und enthielt 30,5 Milliäquivalente Carbonsäure.

Nach dem Eindampfen und Abkühlen der Reaktionsmischung fielen

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Kristalle aus. Die Kristalle schmolzen" nach der UmkristallL-sation aus Äthylacetat bei 100 bis 112⁰C. Sie wurden durch Infrarotspektrum,NMR-Spektrum und durch Elementaranalyse als N-Äthyl-acetyl-alanin identifiziert.

Beispiel 9 '

1,54 g (33,8 Millimol) Acetaldehyd, 3,78 g (33,8 Millimol) Bernsteinsäuremonoamid, .300 mg Dicobaltoctacarbonyl und<"'■■ ^iO Milliliter Äthylacetat wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO :' H₂ = 3 : l" Vol/Vol) in den Reaktor eingeleitet, bis ?;.■:■ der Gasdruck 200 kg/cm² betrug. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 150 bis l60°C erhitzt und während der Erhitzungsperiode \iurden 22,4 Hillimol des Gases absorbiert. Die erhaltene· Mischung war gelblich—braun.

Die Mischung wurde drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Durch Papierchromatographie wurde die Bildung von Alanin festgestellt. Der Gehalt an Alanin, der durch Verwendung eines Aminosäureanalysators ermittelt wurde, betrug l.o'Millimol. " ■

Beispiel 10

4,30 g (-50 Millimol) Methylacrylat, 300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50· ml Äthylacetat wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Viasserstoff (CO : H₂ = 1 : 1 Vol/Vol) in den Reaktor eingeleitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm² betrug. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 120⁰C erhitzt und es wurden 80,1 Millimol des Gases absorbiert.

Zu der erhaltenen Oxoreaktionsmischung wurden zuerst 3_SO g (50 Millimol) Acetamid zugegeben und dann wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H2 ^s 3 :1 VoI/VoI). in den Reaktor eingeleitet, bis der Druck 200 kg/cm² betrug. Die Mischung wurde 60 Minuten lang unter erneutem Rühren auf I¹IO⁰C erhitzt und es wurden 38,9 Millimol des · Gases absorbiert. Die erhaltene Mischung war rötlich-braun und klar und enthielt 39,1 Milliäquivalente Carbonsäure. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.

Die Bildung von Glutaminsäure wurde papierchromatοgraphisch bestätigt. Die Ausbeute an Glutaminsäure betrug 29,8 Millimol; neben der Glutaminsäure wurden 3*9 Millimol ß-Methylasparaginsäure gebildet. Diese beiden Vierte wurden durch Verwendung eines Aminosäureanalysators bestimmt.

Beispiel 11

5,10 g (50 Millimol) Essigsäureanhydrid, 3,0 g (00 Millimol) Acetamid, 300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 ml Aceton wurden in den 'Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H₂ .= 1 : 1 Vol/Vol) in den Reaktor eingeleitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm² betrug. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 30 Minuten lang auf 130⁰C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 45,3 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war schwach gelb und klar. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstöffsäure hydrolysiert. Die Ausbeute an Alanin, die

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unter Verwendung eines Aminosäureanalysators bestimmt wurde, betrug 12,3 Millimol. '__

Beispiel 12 ' . . .

6,0 g (50 Millimol) Styroloxyd, 3,0 g (50 Millimol) Acetamid, -300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 Milliliter Dioxan wurden in den Reaktor eingeführt. Dann wurde eine Gasmischung aus Kohlenmono.xyd und Wasserstoff (CO : H_P = 3:1 Vol/Vol) in denfäeaktor eingeleitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm betrug. Die Reaktionsmischung wurde 110 Minuten lang bei 1^0° C gerührt und während der Erhitzungsperiode wurden 5^,5 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war dunkelrot und klar und enthielt 20 Milliäquivalent.e Carbonsäure, was durch Titrieren bestimmt wurde» .

Nach Entfernung des Dioxan wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst und dann mit einer wässrigenLösung von Natriumcarbonat mit einem pH-Wert von 8 extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit frischem Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Äthylacetats wurde der Rückstand in Wasser- gelöst.. und dann mit Aktivkohle behandelt, wobei man-Kristalle mit einem Schmelzpunkt .von 148 - 151,5° C erhielt. ,Sie wurden durch. ihr Infrarotspektrum und ihre Elementaranalyse· als N-Acetylphenylailanin. identifiziert.

Beispiel· 13 ... ... ..-"-.·. -

2,0 g 45.0 Millimol) Acetonitril, 300,mg Dicobaltoctacarbonyl., 5 g (50 Millimol) Essigsäureanhydrid und 50 ml Essigsäure wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd itnd Wasserstoff (CO : H₂ = 3 : 1 Vol/Vol)

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in den Reaktor eingeleitet,, j?Isder Gasdruck...2.0,0- kg/cm^ .. - , ·

Die Reaktionsmischung; wur,de;_;80-Minuten lang unter Rühren. . ■ auf 190⁰Q -erhit zt und während der Erhit zungsperiode wurden. 98,2 Millinj.olrGas absorbiert * Die erhaltene, Reaktionsmischung war .dunkel·rötlich-braun imd klar. iJach Entfernung;des Lösungsmittels warde .der rRückstand -drei -Stunden .läwg mit, 8_; n.-_:,~, Chlorviassers-tp ff säure hydrolysiert. Die Ausbeute an - ·..:. «-Alanin, die unter Verv/endung eines Aminosäureanalysators ermittelt wurde, betrug 7,4 Millimol.

Beispiel -14-- *:.■/■...■-■■-■." *--"\- ;_:. ---■:■■■...-■■■_ ...-.,... . · ■ :

5,0 g (50 Millimol) Di acetamid j ,300 mg Dicobaltoctaearbonyl _: und 50 ml· Essigsäureanhydrid .würden in-den Reaktor eingeführte Es wurde eine-.Gasmischung aus ..Kohlenmonoxyd und Wasserstoff _ (CO ; ü₂'=!::>! VbI/VbI) in .den Reaktor eingeleitet ,bis - _: der Gasdruck· 200·'kg/cm^ betrug* .:...; - ·.-.■■ - ,

Die Reaktionsmischung-wurde-unter Rühren 90-Minuten lang auf ; 130°C- erhitzt und Während der'Erhitzungsperiode \7ürden. .-179 >6"Millimol des. Gases absorbiert.. Die erhaltene· Reaktions—c mis chürig war braun ' und "halbst ran spa rent. Nach Ent f ernung des -'-"-Lösungsmittels wurde der »Rückstand drei Stunden lang mit 8 n- Chlorwas sersto ff säure hydrolysiert. Dürehi. Papier chroma- ' · tographie (En^wickleriösungsmlttel-=--But anol/Essigsäure/Wasser (4/1/1), R_f-Wert = 0,3) wurde die Bildung von Alanin bestätigt.

Beispiel 15

5 j 2 g (5Ö" Ki-llimöi ) iS-^Methylmercaptopropionäldehyd¹,' 3'_Λ 0^: S" ■' ^:"';" (50 Miirimol)^; Acetamid, ^; 300 - Milligramm •Üicobaltoctaeärbonyl■-'*■ -^

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₂Q, 2,6 g Methylalkohol und 50 ml Benzol wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonoxyd und Wasserstoff (CO : H_p = 3 : 1 Vol/Vol) in-den Reaktor eingeleitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm* betrug. Die Reaktionsmischung würde 35 Minuten lang unter Rühren auf 120° C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 36,8 Mlllimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung watfschwach gelblich-braun und sie enthielt 17 »3 Milliäquivalente Carbonsäure, was durch Titrieren ermittelt wurde,

Mit Hilfe eines mikrobiologischen Versuches wurde ermittelt, daß der Gehalt an N-Acety!methionin 17,¹I Millimol betrug. Wenn ein Teil der Reaktionsmischung mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert wurde, enthielt die Reaktionsmischung, was ebenfalls durch einen mikrobiologischen Versuch ermittelt wurde, 18,3 Millimol Methionin. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus einem Teil der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit dem Anionenaustauscherharz (Amberlite IR-45) behandelt, um die Carbonsäure zu sammeln. Die neutrale, durchlaufende Lösung enthielt, was durch mikrobiologischen Versuch ermittelt wurde, weder N-Acetylmethionin, noch Methionin und anschließend wurde mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die hydrolysierte Lösung enthielt bei/mikrobiologischen Analyse 2,12 Millimol Methionin. Das Infrarotspektrum der Reaktionsmischung zeigte den charakteris-

—1 tischen Absorptionspiek eines Esters bei 1725 cm

Beispiel l6

2,2 g (50 Millimol) Acetaldehyd, 3,0 S (50 Millimol) Acetamid, 420 Milligramm Kobaltacetat und 50 ml Essigsäure wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmon-

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oxyd und Wasserstoff (00 : E₀ = 3 : 1 Vol/Vol) in denfteaktor

2 eingeleitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm betrug. Die Re

aktionsmischung wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 56,2 Millimol des Gases absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war gelb-rötlich-braun und klar und enthielt ^9,3 Milliäquivalate Carbonsäure. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Der Gehalt an Alanin betrug, was durch Verwendung eines Aminosäureanalysators ermittelt wurde, 35 Millimol.

freispiel 17 ·

6,8 g (20 Millimol) Dicobaltoctacarbonyl und 50 Milliliter Aceton wurden unter einem Stickstoffstrom in ein Schlenk'sches Rohr gegeben. In das Rohr wurden 7 g (l60 Millimol) Acetaldehyd, 9j1 g (l60 Millimol) Acetamid, und 5j7 g konzentrierte Chlorv/asserstoffsäure eingeführt. Nach 41-stündigern Stehenlassen bei. Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung, eingeengt und der Rückstand wurde drei Stunden lang mit 8 η .Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Das Alanin wurde papierchromatographisch bestimmte Der Gehalt an Alanin betrug, was durch Verwendung eines Aminosäureanalysators ermittelt vmrde, 10,3 j Millimol'j entsprechend einer Ausbeute von 50 %, bezogen auf das Dicobaltoctacarbonyl.

Beispiel 18

2,20 g (50 Millimol) Acetaldehyd, 3,0 g (50 Millimol) Acetamid, 83,3 Millimol Palladiumdichlorld, 0,2 Millimol konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äthylacetat wurden in den Reaktor eingeführt. Es wurde eine Gasmischung aus Kohlenmonöxyd und Wasserstoff (CO : H₂ = 3 : 1 Vol/Vol) in den Reaktor einge-

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leitet, bis der Gasdruck 200 kg/cm^ betrgg.

Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 20 Minuten lang auf l60oc erhitzt. Die erhaltene Lösung war schwach gelb und klar und enthielt 13 Milliäquivalente Carbonsäure. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Der Gehalt an Alanin betrag, was durch Verwendung eines Aminosäureanalysators bestimmt wurde, 2,1 Millimol.

Beispiel 19

2,2 g (50 Millimoi) Acetaldehyd, 3,0 g (50 Millimol) Acetamid, 300 mg Dicobaltoctacarbonyl und 50 ml Essigsäure wurden in den Reaktor eingeführt. Dann wurde in den^eaktoryKohlenmonoxyd

ο eingeleitet, bis der Gasdruck 150 kg/cm betrug.

Die Reaktionsmischung wurde 50 Minuten lang auf l40°C erhitzt und während der Erhitzungsperiode wurden 31,6 Millimol Kohlenmonoxyd absorbiert. Die erhaltene Reaktionsmischung war braun und klar. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand drei Stunden lang mit 8 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die hydrolysierte Lösung wurde trimethylsilyliert und dann gaschromatographisch quantitativ analysiert. Es wurden 25,2 Millimol Produkt erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 75j7 %» bezogen auf das verbrauchte Acetamid.

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-a-aminosäure oder eines Derivats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

(i) eine Mischung aus einem Aldehyd oder einer Substanz, die einen Aldehyd bilden kann, und einem Säureamid oder einer Substanz, die ein Säureamid bilden kann,

(ii) eine Verbindung mit Pormyl- und Amidogruppen oder

(iii) eine Substanz, die eine Verbindung mit diesen zwei Gruppen bilden kann,

mit Kohlenmonoxyd katalytisch umsetzt.

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