DE1470020C

DE1470020C - alpha Hydrazino beta (5 hydroxy 3 indolyl) propionsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470020C
Authority: DE
Inventors: John Martin Metuchen Sletzinger Meyer North Plainfield Bolhnger Frederick William Westfield N J Chemerda (V St A)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1972-01-20

Description

Gegenstand der Erfindung sind die a-Hydrazino-/3-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel

C₆H₅CH₂O

CH,-CH=O

NH

gegebenenfalls in Form ihrer Bisulfitanlagerungsverbindung, mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Natrium- oder Kaliumcyanid umsetzt, das erhaltene a-Hydrazinonitril der allgemeinen Formel

C_ftH,CH,0

CN

mit Salzsäure in der Kälte behandelt und das so er-, haltene a-Hydrazinoamid der allgemeinen Formel

C₆R₅CU₂O—/\ n—CH₂—CH- CO—NH₂

^NH NH

NH₂
mit Bromwasserstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt.

DL-a-Methyldopa (a-Methyl-/S-3,4-dihydroxyphenylalanin) inhibiert Säugetierdecarboxylase, hemmt die Ansammlung von Norepinephrin (Dioxyphenyläthanolamin) im Herzen und Gehirn und hat sich als starkes Antihypertonicum erwiesen.

Die a-Hydrazino-/?-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure und ihre Salze sind ebenfalls starke Inhibitoren für Säugetierdecarboxylase.

Die neue Verbindung wird aus (5 - Benzyloxy-3-indolyl)-acetaldehyd dargestellt. Der Ausgangsstoff kann in hier nicht beanspruchter Weise aus 5-Benzyloxyindol oder dessen N-Alkylderivaten hergestellt werden. Bei dieser Herstellung der Aldehydausgangsverbindung wendet man das Verfahren von N ο 1 a η d und Lange (Journal of the American Chemical Society, Bd. 81 [1959], S. 1203 bis 1209) an, um eine /J-Nitroalkylgruppe in die 3-Stellung des Benzyloxyindols einzuführen. Dann wird das Nefsche Abbauverfahren (N e f, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 280. [1894], S. 263 bis 291; H a a s und R i 1 ey, Chemical Reviews, Bd. 32 [1943], S. 398) angewandt, um die Nitrogruppe durch eine Carbonylgruppe zu ersetzen. Als.,Reagenzien können für die erfindungsgemäße Umsetzung dienen:

Bei dem Umsetzungsschritt 1:

Hydrazinhydrat und als ein wasserlösliches Salz der Blausäure Natrium- oder Kaliumcyanid in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur;

bei dem Umsetzungsschritt 2:
starke Salzsäure bei O°C;

bei dem Umsetzungsschritt 3:
48% ige Bromwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur.

Die Aldehydausgangsverbindung wird mit Hydrazinhydrat und Natrium- oder Kaliumcyanid zu einem a-Hydrazinonitril umgesetzt, welches mit Salzsäure und Bromwasserstoffsäure auf dem Wege über das Amid zu einer a-Hydrazinosäure hydrolysiert wird. Durch Abspaltung der Benzylgruppe erhält man die a-Hydrazino-5-hydroxyindolyl-(3)-carbonsäure.

Im allgemeinen wird die freie Säure in Dosen von 10 bis 350 mg/kg täglich verabreicht. Vorzugsweise wird sie oral in Dosen im Bereich von 50 bis 150 mg/kg täglich dargereicht, vorzugsweise in häufigen kleinen Gaben, obwohl die Verabfolgung auch nur zweimal am Tag zu erfolgen braucht.

Die erfindungsgemäße Verbindung dl -/9-(5-Hydroxy-3-indolyl)-a-hydrazino-propionsäure, die folgende spektroskopische Werte zeigt:

Ultrarot-Maxima^): 2,85 (s), 298 bis 3,02 (w), 3,7 bis 4,4 (w), 6,12 bis 6,28 (s);

Ultraviolett-Spektrum (^ , ηΐμ): 277 (5600), 293 (4630);

[(s), (m) und (w) bedeuten die Intensität der Absorptionsbande, und zwar stark, mittel bzw. schwach; die Ultraviolettmessungen erfolgten in Dioxan], wurde hinsichtlich ihrer Dopa-Decarboxylase-hemmenden Wirkung mit der bekannten Verbindung DL-a-Methyldopa verglichen. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist sowohl in vitro als auch in vivo viel wirksamer als die Vergleichsverbindung:

	Inhibitor im Kolben [μ-Mol] im . 2,8-ml- Ansatz	Hemmung von 1	in vitro für 50% Reak tionshemmung erforderliche ungefähre Inhibitormenge ' [μ-Mol]	Dopa-Decarboxylase	Anzahl der Gruppen von Mäusen	ED₅₀ [mg/kg]	in vivo Grenzwert für 95%ige Zuverlässig keit	relative molare Wirksamkeit (DL-a-Methyl- Dopa-Wirksam- keit = 1)
	0,20 2,00 20,00 0,0002 0,002 0,02 0,2	Hemmung [%]	0,9 0,00035	relative molare Wirksamkeit (DL-a-Methyl- Dopa-Wirksam- keit = 1)	10 3	4,7 0,054	3,73, 5,92 0,048, 0,061	1 96,9
DL-a-Methyl- Dopa DL-/S-(5-Hydroxy- 3-indolyl)- a-hydrazino- propionsäure	25 64 82 40 79 97 100	1 2570

Im In-vitro-Versuch war die Basis für die DL-Dopa-Decarboxylase ein lyophilisierter, wäßriger Schweinenierenextrakt. Die Messung erfolgte nach der von CD. Porter, L. S. Watson, D. C. Titus, J. A. T ο t a r ο und S. S. B y e r, in Biochem. Pharmacol., 11, (1962), S. 1067, beschriebenen anaeroben, manometrischen Standardarbeitsweise. Im In-vivo-Versuch wurde die Mäusenierenserotonin-Prüfung entsprechend der in der vorstehenden Literaturstelle beschriebenen Weise verwendet.

Beispiel

Ein Gemisch aus 875 g (5-Benzyloxy-3-indolyl)-acetaldehyd, 1,85 1 Benzol und 1 kg Kaliumbisulnt in 200 1 Wasser wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Bisulfitadditionsprodukt des Aldehyds wird abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. 640 g des Adduktes werden mit 119,5 g Kaliumcyanid, 292 ml 85%igem Hydrazinhydrat und 910 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt durch FiI-trieren isoliert wird. Das Produkt wird dreimal mit je 250 ml Wasser und dann dreimal mit je 230 ml Äther gewaschen, dann an der Luft und schließlich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach dieser Arbeitsweise erhält man 5-Benzyloxy-3-(2-hydrazino-2-cyanäthyl)-indol.

50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden bei —10° C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird die Lösung langsam unter starkem Rühren mit 3,44 g des obengenannten Produktes versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es allmählich Raumtemperatur annimmt. Dann wird es im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der zurückbleibende Sirup wird mit 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, und das Reaktionsgemisch wird dann IV₂ Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf man es im Vakuum zu einem Gemisch aus einem Sirup und einem festen Stoff einengt. Der Rückstand wird in so viel Wasser aufgenommen, daß sich eine klare Lösung bildet. Man setzt Aktivkohle zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden und filtriert es. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äthanol aufgenommen.

Das zurückbleibende Ammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat mit genügend Diäthylamin versetzt, um den pH-Wert auf 6,4 zu bringen. Das Gemisch wird auf 60° C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann läßt man es über Nacht stehen, wobei eine vollständige Kristallisation erfolgt. Hierauf wird das Gemisch auf 0° C gekühlt und das Produkt durch Filtrieren isoliert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt, a-Hydrazino-/3-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure, wird einmal aus Wasser umkristallisiert. Es schmilzt bei 240 bis 242⁰C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 15%.

Ultrarot-Absorptionswerte (Nujol):
λ 2,85 μ, 2,98 bis 3,02 μ, 3,70 bis 4,35 μ, 6,12 bis 6,28 μ.

UV-Absorptionswerte (1 n-HCl):
Λ2/15πΐμ (E % 1028), λ 227 πΐμ (E % 239), λ 292,5 ΐημ (E % 199);

(0,In-NaOH):

λ 275 ΐημ (E % 214), λ 3225 πΐμ (E % 181).

Analyse für C₁₁H₁₃O₃N₃:

Berechnet ... C 56,12, H 5,57, N 17,86;
gefunden .... C 56,16, H 5,38, N 17,48.

Claims

Patentansprüche:

La- Hydrazino - β - (5 - hydroxy - 3 - indolyl) - propionsäure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel

C_ftH_sCH,0

CH₇-CH=O

gegebenenfalls in Form ihrer Bisulfitanlagerungsverbindung, mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Natrium- oder Kaliumcyanid umsetzt, das erhaltene' a-Hydrazinqnitril der allgemeinen Formel

C₆H₅CH₂O

mit Salzsäure in der Kälte behandelt und das erhaltene a-Hydrazinoamid der allgemeinen Formel

C₆H₅CH₂O

CH₂-CH-CO-NH₂ NH NH

NH₂

mit Bromwasserstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt.