CH675243A5 - - Google Patents

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CH675243A5
CH675243A5 CH2278/88A CH227888A CH675243A5 CH 675243 A5 CH675243 A5 CH 675243A5 CH 2278/88 A CH2278/88 A CH 2278/88A CH 227888 A CH227888 A CH 227888A CH 675243 A5 CH675243 A5 CH 675243A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
iii
compound according
indole
compound
Prior art date
Application number
CH2278/88A
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English (en)
Inventor
Wyk Pieter Johannes Van
Louis Gabriel Jozua Ackerman
Original Assignee
South African Inventions
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Publication date
Application filed by South African Inventions filed Critical South African Inventions
Publication of CH675243A5 publication Critical patent/CH675243A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
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  • Seasonings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

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CH 675 243 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues substituiertes Butan und dessen Salze und Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Süssungsmittel für Lebensmittel und Getränke.
Die Erfindung betrifft ein 1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-substituiertes Butan der Formel die ein höheres Süßungsvermögen als Saccharose aufweist. Diese Verbindung ist ein sehr starkes, kalorienarmes Süßungsmittel und kann aus den Wurzeln der Pflanze Schierochiton ilicifolius, wie sie im Northern Transvaal-Gebiet von Südafrika zu finden ist, isoliert und als Süßungsmittel für den menschlichen Verzehr verwendet werden. Diese Verbindung, d.h. das 3-(1-Amino1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indol (das je nach der angewendeten Nomenklatur auch als 4-Hydroxy-4-(3-indolmethyl) glutamin-säure bezeichnet werden kann), kann mit Wasser aus der Rinde der Wurzeln der Pflanze Schierochiton ilicifolius extrahiert werden und es weist nach dem Filtrieren, Waschen und Gefriertrocknen, wie gefunden wurde, ein Süßungsvermögen auf, das das mehrere Hundertfache desjenigen der Saccharose beträgt.
Die Erfindung betrifft ferner zwei spezielle Derivate der Verbindung der Formel (III), bei denen es sich um die Produkte der inneren Kondensation dieser Indolverbindung handelt und die Mitglieder der Gruppe sind, die besteht aus (i) einem Lacton der Formel oh
(in)
h
,ch2
civ:
ch2-
cooh , C
chnh2
h
0
und (ii) einem Lactam der Formel c-nh h
ch-cooh
(V)
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CH 675 243 A5
Das Lacton und das Lactam können reversibel je nach pH-Wert in einer wäßrigen Lösung der Indol-verbindung durch Kondensationsreaktionen entsprechend den folgenden Reaktionsgleichungen jeweils gebildet werden:
(HSI1TD
**°i4H
ch-cooh
Wenn das Lacton der Formel (IV) oder das Lactam der Formel (V) dem geeigneten pH-Wert in einer wäßrigen Lösung ausgesetzt wird, kann die Kondensation sich nahezu vollständig umkehren unter Bildung einer Lösung des Indol-Ausgangsmaterials.
Außerdem können die Säureadditionssalze der Verbindung (III) in den 1- und/oder 3-Positionen, wie z.B. insbesondere die Ammonium-, Amin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, leicht erhalten werden. Für die Verwendung als Süßungsmittel sind diese Salze zusätzlich zur Verbindung (III) selbst von besonderer Bedeutung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
3
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CH 675 243 A5
NH.
•{III)
bei der es sich um 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indol handelt, und ein Säureadditionssalz davon in den 1- und/oder 3-Positionen und ein Derivat davon, bei dem es sich um ein inneres Kondensationsprodukt davon handelt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus dem Lacton der Formel
'chnh,
(IV)
und dem Lactam der Formel
'S
C-NH
ch-cooh
(V)
Die Erfindung bezieht sich, wie gesagt, auf das 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indol der Formel (III) sowie auf ein Salz in den 1- und/oder 3-Positionen des 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hy-droxy-but-4-yl)indols der Formel (III), bei dem es sich insbesondere um ein Salz handelt das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus den Ammonium-, Amin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalzen davon. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Derivat des 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hy-droxy-but-4-yl)indols der Formel (III), bei dem es sich um ein Kondensationsprodukt davon handelt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus dem Lacton der Formel
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COOH
,CH-,
(IV)
H î
H
C
,chnh2
0
und dem Lactam der Formel
0\
. .C-NH
CH-C00H
(V)
I
H
ÇH2
Wie aus den nachstehend beschriebenen Beispielen hervorgeht, wurde ein spezielles Stereoisomeres des Indols der Formel (III) in in der Natur vorkommendem Pflanzenmaterial gefunden und dieses Stereoisomere, d.h. das Stereoisomere des 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yI)indols der Formel (III), das in den Wurzeln der Pflanze Schierochiton ilicifolius zu finden ist, oder ein Salz oder ein Kondensationsprodukt dieses Stereoisomeren ist für diesen Zweck besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand spezifischer Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Frisch geerntete Wurzeln von Schierochiton ilicifolius wurden gefriergetrocknet und entrindet und die Rinde wurde in einer Hammermühle gemahlen. Die gemahlene Rinde wurde mit Wasser extrahiert, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man eine dunkelbraune, erdig riechende amorphe Masse erhielt. Diese Masse wurde in Wasser wieder aufgelöst und mit einem kationischen Harz in der Säureform, d.h. «Biorad» AG50W x 8 in der HCI-Form, erhältlich von der Firma Bio-Rad Laboratories, Richmond, Kalifornien, USA, umgesetzt.
Das Harz wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und die an das Harz gebundenen Verbindungen wurden aus dem Harz mittels einer 5%igen m/m-wäßrigen Ammoniaklösung freigesetzt. Das so erhaltene Eluat wurde gefriergetrocknet und einer wäßrigen Gelfiltration unter Verwendung von «Biogel» P4, erhältlich von der Firma Bio-Rad Laboratories, anschließend unter Verwendung von «Sephadex» G10, erhältlich von der Firma Pharmacia, Uppsala, Schweden, unterworfen. Das nach dem Gefriertrocknen erhaltene Produkt war in der Dünnschichtchromatographie rein und hatte einen süßen Geschmack. Seine Struktur wurde aus kernmagnetischen Resonanzuntersuchungen (1Hnmr und 13Cnmr) abgeleitet als diejenige der oben angegebenen Formel (III).
Das obengenannte, von A.J. Viljoen et al angewendete Verfahren umfaßt die Durchführung eines Geschmacktests mit der Verbindung durch ein Testgremium, das auf das Schmecken von süßen Substanzen trainiert ist. Ziel der Untersuchung war es, den Süßungsgrad der Indolverbindung der Formel (III) im Verhältnis zum Süßungsgrad von Saccharose, ausgedrückt durch die Erkennungs-Schwellenwertkon-zentrationen, festzustellen. Bei den Erkennungs-Schwellenwertkonzentrationen handelt es sich um die Konzentrationen, bei denen eine bestimmte geschmacksgebende Substanz identifiziert werden kann, im Gegensatz zu den absoluten Schwellenwertkonzentrationen, bei denen es sich um die minimalen Konzentrationen handelt, bei denen diese geschmacksgebenden Substanzen nachgewiesen werden können (im Gegensatz zur Identifizierung), d.h. die minimale Konzentration, bei der eine Lösung als von reinem Wasser verschieden bezeichnet werden kann.
Beispiel 1
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Das Produkt wurde einem Geschmackstest durch ein Testgremium unterzogen, das zum Schmecken von süßen Verbindungen trainiert war, und es wurde gefunden, daß es bis zu 800 x süßer war als Saccharose. Das angewendete Verfahren wird von A.J. Viljoen und A. Lübbe in «The Determination of the Relative Sweetness at Threshold Levels of Sucrose and a New Natural Sweetener», Internal Report: National Food Research Institute of the South African Council for Scientific and Industriai Research (6. März 1984), beschrieben. Der Test umfaßt die Bestimmung des Süßungsgrades der Verbindung im Verhältnis zu Saccharose bei dem Schwellenwert, bei dem der süße Geschmack feststellbar ist.
Die Mitglieder des Testgremiums, die für die Schwellenwert-Bestimmung verwendet wurden, wurden aus einer Gruppe von 32 Personen durch Reihentests ausgewählt. 10 Mitglieder des Testgremiums wurden ausgewählt auf der Basis ihrer Fähigkeit, den Süßungsgrad zu bestimmen und zu beurteilen unter Anwendung der Verfahren von Vaisey Genzer et al (M. Vaisey Genzer und H. Moskowitz, 1977, S. Sensory Response to Food. A sensory Workshop, in Zusammenarbeit mit J. Solms und H.J. Roth, Fo-ster Verlag AG, Zürich).
Die ausgewählten Mitglieder des Gremiums wurden einem intensiven Trainingsprogramm unterworfen, um ihre Fähigkeit, den Süßungsgrad bei Schwellenwertkonzentrationen zu bestimmen und zu interpretieren, zu verbessern. Diesbezüglich wurde das Verfahren von Jellinek (G. Jellinek 1964, Introduction and Criticai Review of Modern Methods of Sensory Analysis (Geruchs-, Geschmacks- und Aroma-Bewertung) mit spezieller Betonung der beschreibenden sensorischen Analysis (Aroma-Profilmethode), J. Nutr. Diet. 1, 219-260) angewendet und es kann wie folgt beschrieben werden: Jedes Mitglied des Testgremiums wurde mit einer Reihe von Lösungen mit steigenden Konzentrationen an Saccharose in destilliertem Wasser konfrontiert. Das Mitglied des Gremiums ) hatte anzuzeigen, in welcher Lösung diese Person einen süßen Geschmack feststellen konnte. Diese Konzentration wurde als Erkennungs-Schwel-lenwertkonzentration genommen. Wegen der möglichen Störung von Chlor bei den Bestimmungen wurde zur Herstellung der Lösungsmittel-Lösungen destilliertes Wasser verwendet und es wurde entionisiert zur Entfernung von Spurenmengen von Chlor oder organischen Verbindungen, die darin evtl. vorhanden waren. Die Entfernung der organischen Verbindungen wurde erzielt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die in den verschiedenen Lösungen angewendeten Saccharosekonzentrationen sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Lösung Nr.
Konzentration (x 10-3 M)
1
0,2
2
0,4
3
0,8
4
1,6
5
3,2
6
6,4
7
12,8
Dieser Test wurde 10 x wiederholt, um die Genauigkeit der Ergebnisse des Testgremiums sicherzustellen. Es wurde eine weitere Reihe von Saccharoselösungen mit anderen Konzentrationen den Mitgliedern des Testgremiums vorgelegt, welche den Süßungsgrad jeder Lösung in bezug auf eine Kontrolle festzustellen hatten. Durch dieses Training konnten die Mitglieder des Testgremiums in die Lage versetzt werden, die relativen Stärken (Konzentrationen) des süßen Geschmacks abzuschätzen. Die Konzentrationen, auf Molbasis, betrugen jeweils: 0,06, 0,125, 0,25 und 0,5.
Die Kontrollkonzentration betrug 0,25.
Nach einer anfänglichen Trainingsperiode von 2 Monaten wurden die Mitglieder des Testgremiums gebeten, die Schwellenwertkonzentration des Süßungsmittels der Formel (III) in reinem Wasser des vorstehend beschriebenen Typs zu bestimmen. Diese Bestimmung wurde auf die vorstehend für Saccharose beschriebene Weise durchgeführt.
Obgleich das Testgremium glaubte, trainiert zu sein, war es dennoch erforderlich, Trainingssitzungen abzuhalten unter Verwendung von Saccharoselösungen während der Beurteilung des neuen Süßungsmittels. Die Gründe dafür waren die, daß das Testgremium zu Beginn dazu neigte, den absoluten Schwellenwert zu bestimmen anstatt des Erkennungs- Schwellenwerts und daß dort, wo etwas Chlor in destilliertem Wasser vorhanden war, dessen Einfluß eliminiert oder kompensiert werden mußte.
In der nachstehenden Tabelle II sind die Ergebnisse von 6 endgültigen Geschmackstestreihen angegeben, die von den Mitgliedern des Testgremiums durchgeführt wurden, um die Erkennungs-Schwellenwerte für Saccharose in Wasser zu bestimmen.
6
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Tabelle II
Mitglied Nummer der Geschmackstestreihe des Testgremiums \ 2 3 4 5 6
1
6
6
7
7
6
6
2
5
6
5
6
6
6
3
6
5
6
5
7
7
4
2
7
6
6
6
6
5
6
4
6
7
6
6
6
4
6
6
6
6
7
7
5
4
5
5
6
7
8
7
6
4
6
6
6
9
7
6
6
7
6
6
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-
-
4
6
5
5
In der vorstehenden Tabelle sind in den Spalten unter der Überschrift, welche die Nummer der Geschmackstestreihe angibt, die Nummern der Lösung entsprechend der Tabelle I angegeben, bei der die Mitglieder des Testgremiums einen süßen Geschmack feststellten, d.h. es sind ihre Erkennungs-Schwellenwerte angegeben.
Eine Verbesserung im Verlaufe der Zeit durch die Mitglieder des Testgremiums ist aus der Tabelle II erkennbar und in dem Maße, in dem die Mitglieder des Testgremiums besser trainiert waren, wurden die Erkennungs-Schwellenwerte konstanter. Aus der Tabelle II kann abgeleitet werden, daß der Erkennungs-Schwellenwert für Saccharose, bestimmt durch das o.g. Testgremium zwischen 0,0064 und 0,0128, bezogen auf Molbasis, lag. Dieses Ergebnis zeigt, daß der Erkennungs-Schwellenwert zwischen 0,219 und 0,438% (g/ml) liegt, was mit den in der Literatur angegebenen Werten gut übereinstimmt (vgl. z.B. Spencer (H.W. Spencer, 1971, Taste Panels and the Measurement of Sweetness. In Sweet-ness and Sweeteners, herausgegeben von G.G. Birch, L.F. Green und C.B. Coulson, «Applied Sei. Pubi.», London, ISBN 085334-503-1). Die Ergebnisse zeigen an, daß das Testgremium den Schwellenwert von Saccharose mit ausreichender Genauigkeit ermitteln konnte und daß das Testgremium während der verschiedenen Geschmackstestreihen konstant war.
Der in der Tabelle II erläuterte Test wurde mit dem erfindungsgemäßgen Süßungsmittel der Formel (III) in reinem Wasser wiederholt. Es wurden Proben hergestellt, in denen die Konzentrationen zwischen 0,2 und 0,35 mg/100 ml lagen mit 6 gleichen Anstiegen der Konzentration. Es wurden 4 Geschmackstestreihen durchgeführt und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Mitglied Nummer der Geschmackstestreihe des Testgremiums 12 3 4
1
0,3
0,25
0,27
0,29
2
0,25
0,3
0,22
0,20
3
0,3
0,25
0,25
0,27
4
0,3
-
0,27
0,27
5
0,3
0,3
-
0,3
6
0,3
0,45
0,3
0,3
7
0,2
0,2
-
-
8
0,4
0,35
0,25
0,25
9
0,25
0,3
0,29
0,29
10
0,25
0,25
0,25
0,27
In der obigen Tabelle sind in den Spalten unter den verschiedenen Nummern der Testreihen die Konzentrationen des Erkennungs-Schwellenwerts in mg/100 ml angegeben.
Eine geringe Schwankung der Ergebnisse wurde festgestellt, wenn man jedoch berücksichtigt, daß die Erkennungs-Schwellenwertskonzentration zwischen 0,0002% und 0,0003% m/v (g/ml) variiert, war die Schwankung der Ergebnisse verhältnismäßig gering.
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Aus den obigen Ergebnissen wurde errechnet, daß der Süßungsgrad der erfindungsgemäßen Verbindung der Forme) (III) bei dem Erkennungs-Schwellenwert etwa 800 mal höher war als derjenige von Saccharose, ausgedrückt in m/v (g/ml) (berechnet auf der Basis des niedrigsten nachweisbaren Wertes von Saccharose, um irgendwelche möglichen Fehler bei Verwendung des Testgremiums zu kompensieren).
Beispiel 2
Zum Synthetisieren des Indols der Formel (III) und seiner Salze und seiner Derivate der Formein (IV) und (V) wurde ein Labor-Syntheseverfahren entwickelt. Die Synthese führt insbesondere zu dem Kaliumsalz an den 1- und/oder 3-Positionen des Indois der Formel (III), aus dem auf triviale Weise das Indol selbst oder die anderen Salze durch Kationenaustausch oder die Derivate der Formeln (IV) und (V) durch Änderung des pH-Wertes in einer wäßrigen Lösung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden können.
Die Synthese umfaßt eine Reihe von Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten und eine Reihe von Synthesestufen. Zur Erleichterung der Übersicht ist nachstehend eine vorläufige Auflistung der numerierten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte angegeben und diese Verbindungen werden in den folgenden Synthesestufen durch die jeweilige Ziffer bezeichnet:
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Liste der Verbindungen
n
COOH
VN
A
X00CH2Ph
. N l
H
rr^^COOCHjjPh
^Boc
3.
HOOC
NH1 Boc
COOH
0=/^ ^==-0
NHf Boc
^0
9
5
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35
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COOCH2Ph
NH'Boc
COOH
PhCH?OOC NH* Boc
I i
0 COOH
'Boc
NH*Boc
COOH
[Boc
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Experimentelle Angaben
Die Schmelzpunkte wurden auf einer Reichert-Apparatur aufgezeichnet. Die IR-Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer 257 oder 883-Spektrophotometer als Flüssigkeitsfilme erhalten. Die 1H-NMR-Spek-tren wurden auf einem Varian EM-390-Spektrometer, der bei 90 MHz betrieben wurde, oder auf einem Bruker WM 500-Spektrometer aufgezeichnet. Die Massenspektren wurden auf einem Varian MAT 212-Instrument ermittelt. Für die Chromatographie wurde durchweg Siliciumdioxid verwendet; es wurden TLC-Platten der Marke Merck silica gei 60 F254 verwendet und es wurde eine Flash-Chromatographie mit Merck silica gei 60 (230 - 400 mm) durchgeführt, wie von Still beschrieben. Die Reaktionen wurden zweckmäßig durch TLC verfolgt und die Verbindungen wurden mittels des CeSdt-Sprühregens sichtbar gemacht.
Es wurden die folgenden Synthesestufen 1 bis 8 durchgeführt:
1) Herstellung des lndol-3-essiasäure-benzvlesters - 2
a) Herstellung von Benzvldimethvlaniliniumhvdroxid
Eine Mischung von frisch destilliertem N,N-Dimethylanilin (52 ml, 0,41 Mol) und Benzylchlorid (47 ml, 0,41 Mol) wurde mehrere Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgetrennten Kristalle aus Benzyldimethylaniliniumchiorid wurden abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen, Das Chloridsalz (14,3 g, 0,054 Mol) und Silberoxid (13,4 g, 0,057 Mol) wurden dann in wasserfreiem Methanol (300 ml) 2 Stunden lang gerührt und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat kann zur Lagerung über einem Molekularsieb (Typ 3A) gekühlt werden.
b) Herstellung des lndol-3-essigsäure-Benzvlesters 2
lndol-3-essigsäure 1 (9,45 g, 0,054 Mol) wurde in methanolischem Benzyldiethylaniliniumhydroxid (0,54 Mol) gelöst und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand aus dem Benzyldimethylaniliniumsalz wurde mit Benzol gerührt, das Benzol wurde verdampft und das Salz wurde in Toluol (170 ml, 1 h) unter Rückfluß erhitzt. Spuren der nichtumgesetzten Säure und das Dimethylanilin-Nebenprodukt wurden durch Extrahieren der Toluollösung mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 N) und Wasser entfernt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhielt. Die endgültige Reinigung wurde durch Kristallisation in EtOAc:Hexan erzielt, wobei man 11,52 g (80%) lndol-3-essigsäure-benzylester 13 in Form von weißen Kristallen erhielt (Schmelzpunkt 71 - 72°C); IR (Nujol, cm-1): 3 400, 1 720; 1H-NMR (CDCl3,S): 3,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,8 - 8,0 (m, 1H).
2) Herstelluno des 1-tBoc-indol-3-essiosäure-benzvlesters 3
11,52 g (0,046 Mol) lndol-3-essigsäure-benzylester 2, 10,1 g Di-tert-butyldicarbonat (0,046 Mol) und 0,56 g (0,0046 Mol) Dimethylaminopyridin in 80 ml Acetonitril wurden 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther, verdünnter HCl (1 N) und Wasser extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, wobei man den reinen l-'Boc-indol-S-essigsäure-benzylester 3 in Form eines gelborangen Öls (15,78 g, 100%) erhielt; IR (Nujol, cm-1) 2 950-3 050; 1 750 -1 715;1H-NMR (CDCI3.6): 1,67 (s, 9H) 3,73 (s, 2H), 5,15 (s, 2H); 6,85-8,2 (m, 11H).
3) Herstellung der N-'Boc-L-asparaainsäure 4
522 ml 1 N Natriumhydroxid und 34,7 g (0,26 Mol) L-Asparaginsäure wurden unter Kühlen bei 0°C gerührt. Dann wurden 62,8 g Di-t-butyl-dicarbonat (0,26 Mol) in einer Portion zugegeben und die Fest-stoff-Flüssigkeits-Dispersion wurde bei 0 bis 3°C reagieren gelassen, bis der Feststoff verschwunden war (150 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem KHSO4 auf pH 2 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei man 32 g der Verbindung 4 in Form von weißen Kristallen (52%) erhielt, Schmelzpunkt 114-118°C.
4) Herstelluno von N-'Boc-asparaainsäureanhvdrid 5
32 g N-'Boc-asparaginsäure 4 wurden in 430 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1,5 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus EtOAc und Petroläther umkristallisiert, Ausbeute der Verbindung 5 26 g (94%), Schmelzpunkt 134 bis 136°C.
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5) Reaktion von 1-tBoc-indol-3-essiosäure-benzvlester 3 mit N-'Boc-asparaainsäureanhvdrid 5
Eine Lösung von Diisopropylamin (2,19 ml) in 50 ml trockenem THF wurde in einem 100 ml-Drei-Hals-Rundkolben bei -78°C gerührt. Durch ein Septum wurden 11,9 ml n-BuLi (13,8 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 min lang bei -78°C gerührt, Das Acetonbad wurde weggenommen und innerhalb von 30 min bildete sich bei Raumtemperatur LDA. Das LDA wurde erneut auf -78°C abgekühlt und der l-'Boc-indol-S-essigsäure-benzylester 3 (4,8 g, 13,15 mMol) in 4 ml trockenem THF wurde mittels einer Spritze durch ein Septum zugegeben. Die orangefarbene Lösung wurde dann weitere 20 min lang bei-78°C gerührt, danach wurde N-'Boc-asparaginsäureanhydrid 5 (1,41 g, 6,57 mMol) in 15 ml trockenem THF zugetropft. Nachdem 1, 5 Stunden lang bei -78°C gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung sich auf 0°C erwärmen gelassen und es wurden Wasser und HCl (1 N) zugegeben und viermal mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetet/Hexan/Essigsäure: 1/2/0,03) isoliert. Es wurden 2,19 g (57%) in Form eines Gemisches der beiden Kupplungsprodukte (6 und 7) erhalten (Rf: 0,3; Rf: 0,28).
6) Debenzvlieruna der Kupplunasprodukte 6 und 7
Ein Gemisch der Verbindungen 6 und 7 (1 g, 1,6 mMol) wurde in 30 ml MeOH gelöst und es wurden 30 mg Pd/Aktivkohle zugegeben, dann wurde bei Raumtemperatur hydriert (20 LBs, 1,5 Stunden). Die Mischung wurde durch ein Celite-Filter filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan/Essigsäure: 1/2/0,03 als Eluierungsmittel) erhielt man 0,30 g der Verbindung 8 (Rf 0,30, 41%).
Verbindung 8:1H-NMR (CDCI3,5) 1,37 (s, 9H), 1,64 (s, 9H); 3,01 (d, 1H), 3,20 (d, 1H); 3,75 (s, 2H), 4,51 (m, 1H); 5,53 (s, 1H), 7,18 - 8,11 (m, 5H).
7) Herstellung des Methvlesters 9
4,48 g Diazold (0,02 Mol) wurden in 80 ml Äther gelöst. 0,84 g KOH wurden in 25 ml EtOH (96%) gelöst. Die Mischung wurde in einen speziellen Kolben gegeben und Diazomethan wurde in Äther in einem Erlenmeyer-Kolben, der auf -78°C gekühlt war, gesammelt. Die Lösung wurde zu 0,77 g (1,6 mMol) der Verbindung 8 in MeOH zugegeben, danach wurde das Lösungsmittel mit N2 verdampft. Es wurde eine quantitative Ausbeute der Verbindung 9 erhalten und diese wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (CDCI3,8): 1,4 (s, 9H); 1,65 (s, 9H); 3,10 (d, 1H, J = 6 Hz); 3,20 (d, 1H, J = 6 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 4,55 (m, 1H), 5,50 (d, 1 H, J = 9 Hz); 7,20 - 8,25 (m, 5H).
8) Herstellung eines Gemisches der Diastereomeren 10 aus dem Keton 9
Zu einer Lösung der Verbindung 9 (0,45 g: 0,45 g; 0,97mMol) in 2 ml Dichlormethan wurden kata-lytische Mengen an Kaliumcyanid (9,7 mg) und 18-Kronen-6 (9,7 mg) zugegeben, Dann wurde unter Stickstoff Trimethylsilylcyanid (0,14 ml; 1 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion eingesetzt. HCI-Gas wurde durch das TMSCN-Addukt 5 Minuten lang bei Raumtemperatur hindurchgeleitet und es wurde 3 ml konzentrierte HCl zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 40°C gebracht und das HCI-Gas wurde durch die dunkelblaue bis schwarze Lösung 3 Stunden lang hindurchgeleitet, während das Rühren fortgesetzt wurde. Der Gasstrom wurde dann gestoppt und es wurden 3 ml H2O zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 95°C unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösungsmittel und die überschüssige HCl wurden unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde erneut H2O zugegeben und der pH-Wert wurde mit KOH auf 9 gebracht. Dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde sie mit Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Die resultierende hellgrüne Lösung wurde im Vakuum eingeengt und die Flash-Chromatographie (n-Buta-nol/HzO/Essigsäure: 6/1/1 als Eluierungsmittel) des Rückstandes ergab ein Gemisch der Diastereomeren 10 (Rf = 0,15; 0,064 g, 22%).
Zur Umwandlung der Verbindung 10 in ihr Ammoniumsalz wurde eine Amberlite-Harz (IR-120(H))-Säule verwendet.
Verbindung 10 (Gemisch von Diastereomeren): 1H-NMR (D2O + Aceton): 2,30 (m, 1H); 2,8 (dd (br), 1H); 2,85 (d, 1H, J = 15 Hz, Benzyl-Proton, erstes Diastereomeres); 2,98 (s, (br), 2H, Benzylprotonen, zweites Diastereomeres); 3,55 (d, 1H, J = 15 Hz; Benzyl-Proton, erstes Isomeres); 4,10 (dd, (br) 1H); 7,35-8,0 (m, 5H).
Die vorliegende Erfindung liefert somit eine Indolverbindung, die ein starkes Süßungsmittel mit einem Süßungsgrad ist, der, ausgedrückt durch die Erkennungs-Schwellenwerte, etwa 800 mal süßer ist als Saccharose, sowie außerdem Kondensationsprodukte dieses Indols in Form eines Lactons und eines Lactams, die bei pH-Werten gebildet und gelasert werden können, bei denen die Indolverbindung nicht
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begünstigt ist, und durch geeignete Einstellung des pH-Wertes können diese leicht in die Indolverbindung umgewandelt werden. Diese Verbindung kann, beispielsweise zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, als Süßungsmittel für Nahrungsmittel oder Getränke verwendet werden.
Toxizitätstests, in denen der Arnes-Test (DM Maron und BN Ames (1983), Mutation Res. 113. 173 -215, unter Verwendung der Stämme TA 98 und TA 100 von Salmonella typhinurium angewendet wurde, zeigten keine Toxizität oder Mutagenizität der Verbindung.
In bezug auf die Stereoisomeren, die an den beiden chiralen Zentren in der Strukturformel (III), d.h. in den 1- und 3-Positionen, vorliegen können, haben Röntgen-Kristaliographie-Tests gezeigt, daß das in der Natur vorkommende süße Isomere entweder ein S-S-Diastereomeres oder ein R-Diastereomeres ist, wobei die Wahrscheinlichkeiten das S-S-Diastereomere begünstigen, da das Gemisch der Diastereomeren 10 ein Gemisch aus den S-S- und S-R-Diastereomere'n zu sein scheint, wobei die als Ausgangsmaterial verwendete L-Asparaginsäure die S-Konfiguration hat. Es ist derzeit nicht bekannt, ob nur eines der Diastereomeren oder beide ein sehr starkes Süßungsmittel darstellen. Die beiden Diastereomeren können im Prinzip beispielsweise durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) voneinander getrennt werden. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich aber auch insbesondere auf ein Stereoisomeres der Formel (III), das ein hohes Süßungsvermögen besitzt sowie auf. Gemische von Diastereomeren, die mindestens ein Diastereomeres mit einem derartigen hohen Süßungsvermögen enthalten.
Obgleich angenommen wird, daß das Indol der vorstehend angegebenen Formel (III) in der Wurzelrinde von Schierochiton ilicifolius in der Säureform vorliegt, ist es auch möglich, daß es in dieser Pflanzen-wurzelrinde stattdessen oder zusätzlich in der Salzform vorliegt. Es wird jedoch angenommen, daß das Lacton der Formel (IV) und das Lactam der Formel (V) nicht in der Pflanzenwurzelrinde vorliegen, weil der pH-Wert in der Pflanzenwurzelrinde für das Vorliegen dieser Kondensationsderivate ungünstig (ungeeignet) ist.
Die Konzentration, in der die Verbindung der Formel (III) in der getrockneten Rinde vorliegt, beträgt, ausgedrückt als Indol in seiner Säureform, 0,007 Massenprozent. Die Rinde in ihrer rohen ungetrockne-ten Form enthält mindestens 60 Massenprozent Wasser, so daß die Konzentration des Indols in der feuchten (nassen) Rinde nicht mehr als 0,0042 Massenprozent beträgt. Die Rinde ihrerseits (ob naß oder trocken) macht bis zu etwa 40 Massenprozent der Wurzel aus, so daß das in der rohen ungetrock-neten Wurzel vorliegende Indol in einer Konzentration von nicht mehr als etwa 0,0017 Massenprozent vorliegt. Dagegen beträgt die minimale Konzentration oder minimale Reinheit des Indols der Formel (III) oder seiner Salze oder Derivate für die Verwendung als Süßungsmittel etwa 0,7 Massenprozent (d.h. es ist etwa 500 x konzentrierter als in der ungetrockneten rohen Wurzel) und diese Konzentration für die Verwendung beträgt vorzugsweise mindestens 1 Massenprozent und besonders bevorzugt mindestens 10 Massenprozent.
Wenn das Indol der Formel (III) in der Säureform ausreichend rein ist, liegt es als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 265°C (Zersetzung) vor. Das Indol in seiner Säureform ist in Wasser schwerlöslich. Die Salze und die Kondensationsprodukte der Formel (IV) und (V) liegen in Form von amorphen Feststoffen vor, und mindestens die in dem obigen Anspruch 3 angegebenen Salze sind in Wasser leichtlöslich. Das Natriumsalz weist eine optische Drehung von -29,7° auf, wenn es in Wasser in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst ist.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), wie sie oben definiert ist, das die folgenden Stufen umfaßt:
Mahlen der Rinde der Wurzeln von Schierochiton ilicifolius, Eintauchen der gemahlenen Rinde in Wasser zur Herstellung eines Extrakts davon,
Durchführung einer Kationenaustauscherchromatographie mit dem Extrakt, um den Extrakt zu reinigen, und Trocknen des kationenausgetauschten Extrakts.
Dieses Verfahren kann auch eine oder mehrere der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsstufen in bezug auf Trocknen, Mahlen, Extrahieren, Filtern und Kationenaustausch umfassen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Substituiertes Butan, gekennzeichnet durch die Formel
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    den 1- und/oder 3-Positionen und ein Derivat davon, bei dem es sich um ein inneres Kondensationsprodukt davon handelt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einem Lacton der Formel jchnh,
    (IV)
    und einem Lactam der Formel
    X
    :c-nh
    (V)
    ch-cooh
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das 3-(1-Amino-1,3-di-carboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indoI der Formel (III) handelt.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um ein Salz in der 1-und/oder 3-Position des 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indols der Formel (III) handelt und das ein Salz ist, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus den Ammonium-, Amin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalzen davon.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um ein Derivat des 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indols der Formel (III) handelt, das ein Kondensationsprodukt davon ist, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einem Lacton der Formel
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    ch2
    cooh ch2-
    C
    ,chnh2
    (IV)
    n i
    h
    0
    und einem Lactam der Formel c-nh
    çh2
    c h" cooh
    (V)
    h
    5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das S-S- oder R-R-Isomere des 3-(1 -Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yI)indols der Formel (III) oder um ein Salz oder ein Kondensationsprodukt der Formel (IV) oder (V) des Isomeren handelt.
    6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das S-S-Diastereomere in bezug auf die chiralen Zentren in den 1 - und 3-Positionen handelt.
    7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Erkennungs-Schwellenwert-Konzentration, gelöst in destilliertem entionisiertem Wasser, von weniger als 0,0064 Mol/Liter hat.
    8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in kristalliner Form vorliegt.
    9. Süßungsmittel für die Verwendung in Lebensmitteln und Getränken, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
    Mahlen der Rinde der Wurzeln von Schierochiton ilicifolius, Eintauchen der gemahlenen Rinde in Wasser zur Herstellung eines Extrakts davon,
    Durchführung einer Kationenaustauscherchromatographie mit dem Extrakt, um den Extrakt zu reinigen, und Trocknen des kationenausgetauschten Extrakts.
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