DE3820166C2 - 4-Hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)-glutaminsäure, deren inneres Lacton und Lactam, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als oder in Süßungsmitteln - Google Patents

4-Hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)-glutaminsäure, deren inneres Lacton und Lactam, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als oder in Süßungsmitteln

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Description

Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)-glutaminsäure, deren inneres Lacton und Lactam, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als oder in Süßungsmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist die 4-Hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)-glutaminsäure der Formel (III)
in der folgenden Beschreibung gemäß einer anderen Bezeichnungsmöglichkeit als 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indol der Formel (III) mit entsprechender Bezifferung
genannt,
und ein Salz davon an den Carboxylgruppen in den 1- und/oder 3-Positionen, sowie das Lacton der Formel (IV)
und das Lactam der Formel
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Salze des oben genannten 3-(1-Amino- 1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indols, wie die Ammonium-, Amin-, Alkalimetall- (z. B. Natrium- oder Kalium-), Erdalkalimetall- (z. B. Calcium- oder Magnesium-) und anderen Metallsalze der Säurereste in den 1- und/oder 3-Positionen.
Die Erfindung betrifft ferner alle Stereoisomeren des obengenannten substituierten Butans in bezug auf die bei­ den chiralen Zentren der oben angegebenen Strukturformel, vorzugsweise das S-S-Diastereomere in bezug auf die chira­ len Zentren in den 1- und 3-Positionen, sowie ein Derivat davon, bei dem es sich um ein inneres Kondensationsprodukt davon handelt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die be­ steht aus einem Lacton der Formel
und einem Lactam der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Süßungsmit­ tel für Lebensmittel und Getränke sowie als Zwischenpro­ dukte zur Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden:
in der R für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, eine geradkettige Alkylgruppe, eine verzweigtkettige Alkylgrup­ pe oder Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht, wobei die genannten Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist die Verbindung der folgenden Formel
die ein höheres Süßungsvermögen als Saccharose aufweist.
Diese Verbindung ist ein sehr starkes, kalorienarmes Süßungsmittel und kann aus den Wurzeln der Pflanze Schlerochiton ilicifolius, wie sie im Northern Transvaal-Gebiet von Südafrika zu finden ist, isoliert und als Süßungsmittel für den menschlichen Ver­ zehr verwendet werden. Diese Verbindung, d. h. das 3-(1-Amino- 1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)indol (das je nach der ange­ wendeten Nomenklatur auch als 4-Hydroxy-4-(3-indolmethyl)glu­ tarsäure bezeichnet werden kann), kann mit Wasser aus der Rinde der Wurzeln der Pflanze Schlerochiton ilicifolius extrahiert werden und es weist nach dem Filtrieren, waschen und Gefrier­ trocknen, wie gefunden wurde, ein Süßungsvermögen auf, das das mehrere Hundertfache desjenigen der Saccharose beträgt.
Die Erfindung betrifft insbesondere zwei spezielle Derivate der Verbindung der Formel (III), bei denen es sich um die Produkte der inneren Kondensation dieser Indolverbindung handelt und die Vertreter der Gruppe sind, die besteht aus
  • (i) einem Lacton der Formel
    und (ii) einem Lactam der Formel
Das Lacton und das Lactam können reversibel je nach pH-Wert in einer wäßrigen Lösung der Indolverbindung durch Kondensa­ tionsreaktionen entsprechend den folgenden Reaktionsgleichun­ gen jeweils gebildet werden:
und
Wenn das Lacton der Formel (IV) oder das Lactam der Formel (V) dem geeigneten pH-Wert in einer wäßrigen Lösung ausge­ setzt wird, kann die Kondensation sich nahezu vollständig umkehren unter Bildung einer Lösung des Indol-Ausgangsmate­ rials.
Außerdem können die Säureadditionssalze der Verbindung (III) in den 1- und/oder 3-Positionen, wie z. B. insbesondere die Ammonium-, Amin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesium­ salze, leicht erhalten werden. Für die Verwendung als Süßungsmittel sind diese Salze zusätzlich zur Verbindung (III) selbst von besonderer Bedeutung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her­ stellung der obengenannten Verbindung der Formel (III), das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Stu­ fen umfaßt:
Mahlen der Rinde der Wurzeln von Schlerochiton ilicifolius, Eintauchen der gemahlenen Rinde in Wasser zur Herstellung ei­ nes Extrakts davon,
Durchführung eines Kationenaustauschs mit dem Extrakt und Trocknen des Kationen-ausgetauschten Extrakts.
Wie aus den nachstehend beschriebenen Beispielen, hervorgeht, wurde ein spezielles Isomeres des Indols der Formel (III) in in der Natur vorkommendem Pflanzenmaterial gefunden und dieses Isomere, d. h. das Isomere des 3-(1-Amino-1,3-dicarbo­ xy-3-hydroxy-but-4-yl)indols der Formel (III), das in den Wurzeln der Pflanze Schlerochiton ilicifolius zu finden ist, oder ein Säureadditionssalz oder ein Kondensationsprodukt dieses Iso­ meren ist für diesen Zweck besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand spezifischer Beispiele näher erläutert,
Beispiel 1
Frisch geerntete Wurzeln von Schlerochiton ilicifolius wurden gefriergetrocknet und entrindet und die Rinde wurde in einer Hammermühle gemahlen. Die gemahlene Rinde wurde mit Wasser extrahiert, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man eine dunkelbraune, erdig riechende amorphe Masse erhielt. Diese Masse wurde in Wasser wieder aufgelöst und mit einem kationi­ schen Harz in der Säureform, d. h. "Biorad" AG5OW × 8 in der HCl-Form, erhältlich von der Firma Bio-Rad Laboratories, Richmond, Kalifornien, USA, umgesetzt.
Das Harz wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und die an das Harz gebundenen Verbindungen wurden aus dem Harz mittels ei­ ner 5%-igen m/m-wäßrigen Ammoniaklösung freigesetzt. Das so erhaltene Eluat wurde gefriergetrocknet und einer wäßrigen Gelfiltration unter Verwendung von "Biogel" P4, erhältlich von der Firma Bio-Rad Laboratories, anschließend unter Ver­ wendung von "Sephadex" G10, erhältlich von der Firma Pharmacia, Uppsala, Schweden, unterworfen. Das nach dem Ge­ friertrocknen erhaltene Produkt war in der Dünnschichtchro­ matographie rein und hatte einen süßen Geschmack. Seine Struktur wurde aus kernmagnetischen Resonanzuntersuchungen (1Hnmr und 13Cnmr) abgeleitet als diejenige der oben ange­ gebenen Formel (III).
Das obengenannte, von A.J. Viljoen et al angewendete Verfah­ ren umfaßt die Durchführung eines Geschmackstests mit der Verbindung durch ein Testgremium, das auf das Schmecken von süßen Substanzen trainiert ist. Ziel der Untersuchung war es, den Süßungsgrad der Indolverbindung der Formel (III) im Ver­ hältnis zum Süßungsgrad von Saccharose, ausgedrückt durch die Erkennungs-Schwellenwertkonzentrationen, festzustellen. Bei den Erkennungs-Schwellenwertkonzentrationen handelt es sich um die Konzentrationen, bei denen eine bestimmte geschmacksgeben­ de Substanz identifiziert werden kann, im Gegensatz zu den ab­ soluten Schwellenwertkonzentrationen, bei denen es sich um die minimalen Konzentrationen handelt, bei denen diese geschmacks­ gebenden Substanzen nachgewiesen werden können (im Gegensatz zur Identifizierung), d. h. die minimale Konzentration, bei der eine Lösung als von reinem Wasser verschieden bezeichnet wer­ den kann.
Das Produkt wurde einem Geschmackstest durch ein Testgremium unterzogen, das zum Schmecken von süßen Verbindungen trainiert war, und es wurde gefunden, daß es bis zu 800 × süßer war als Saccharose. Das angewendete Verfahren wird von A.J. Viljoen und A. Lubbe in "The Determination of the Relative Sweetness at Threshold Levels of Sucrose and a New Natural Sweetener", Internal Report: National Food Research Institute of the South African Council for scientific and Industrial Research (6. März 1984), beschrieben. Der Test umfaßt die Bestimmung des Süßungsgrades der Verbindung im Verhältnis zu Saccharose bei dem Schwellenwert, bei dem der süße Geschmack feststellbar ist.
Die Mitglieder des Testgremiums, die für die Schwellenwert-Be­ stimmung verwendet wurden, wurden aus einer Gruppe von 32 Per­ sonen durch Reihentests ausgewählt. 10 Mitglieder des Test­ gremiums wurden ausgewählt auf der Basis ihrer Fähigkeit, den Süßungsgrad zu bestimmen und zu beurteilen unter Anwen­ dung der Verfahren von Vaisey Genzer et al (M. Vaisey Genzer und H. Moskowitz, 1977, S. Sensory Response to Food. A sen­ sory Workshop, in Zusammenarbeit mit J. Solms und H.J. Roth, Foster Verlag AG, Zürich).
Die ausgewählten Mitglieder des Gremiums wurden einem intensi­ ven Trainingsprogramm unterworfen, um ihre Fähigkeit, den Süßungsgrad bei Schwellenwertkonzentrationen zu bestimmen und zu interpretieren, zu verbessern. Diesbezüglich wurde das Ver­ fahren von Jellinek (G. Jellinek 1964, Introduction and Criti­ cal Review of Modern Methods of Sensory Analysis (Geruchs-, Geschmacks- und Aroma-Bewertung) mit spezieller Betonung der beschreibenden sensorischen Analysis (Aroma-Profilmethode) J. Nutr. Diet. 1, 219-260) angewendet und es kann wie folgt beschrieben werden:
Jedes Mitglied des Testgremiums wurde mit einer Reihe von Lö­ sungen mit steigenden Konzentrationen an Saccharose in destilliertem Wasser konfrontiert. Das Mitglied des Gremiums hatte anzuzeigen, in welcher Lösung diese Person einen süßen Geschmack feststellen konnte. Diese Konzentration wurde als Er­ kennungs-Schwellenwertkonzentration genommen. Wegen der mögli­ chen Störung von Chlor bei den Bestimmungen wurde zur Her­ stellung der Lösungsmittel-Lösungen destilliertes Wasser ver­ wendet und es wurde entionisiert zur Entfernung von Spurenmen­ gen von Chlor oder organischen Verbindungen, die darin evtl. vorhanden waren. Die Entfernung der organischen Verbindungen wurde erzielt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die in den verschiedenen Lösungen angewendeten Saccharosekon­ zentrationen sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Lösung
Konzentration (X10-3M)
1 0,2
2 0,4
3 0,8
4 1,6
5 3,2
6 6,4
7 12,8
Dieser Test wurde 10× wiederholt, um die Genauigkeit der Er­ gebnisse des Testgremiums sicherzustellen. Es wurde eine wei­ tere Reihe von Saccharoselösungen mit anderen Konzentrationen den Mitgliedern des Testgremiums vorgelegt, welche den Süßungsgrad jeder Lösung in bezug auf eine Kontrolle festzu­ stellen hatten. Durch dieses Training konnten die Mitglieder des Testgremiums in die Lage versetzt werden, die relativen Stärken (Konzentrationen) des süßen Geschmacks abzuschätzen. Die Konzentrationen, auf Molbasis, betrugen jeweils:
0,06; 0,125; 0,25 und 0,5.
Die Kontrollkonzentration betrug 0,25.
Nach einer anfänglichen Trainingsperiode von 2 Monaten wurden die Mitglieder des Testgremiums gebeten, die Schwellenwertkon­ zentration des Süßungsmittels der Formel (III) in reinem Was­ ser des vorstehend beschriebenen Typs zu bestimmen. Diese Bestimmung wurde auf die vorstehend für Saccharose beschrie­ bene Weise durchgeführt.
Obgleich das Testgremium glaubte, trainiert zu sein, war es dennoch erforderlich, Trainingsabschnitte abzuhalten unter Verwendung von Saccharoselösungen während der Beurteilung des neuen Süßungsmittels. Die Gründe dafür waren die, daß das Testgremium zu Beginn dazu neigte, den absoluten Schwel­ lenwert zu bestimmen anstatt des Erkennungs-Schwellenwerts und daß dort, wo etwas Chlor in destilliertem Wasser vorhan­ den war, dessen Einfluß eliminiert oder kompensiert werden mußte.
In der nachstehenden Tabelle II sind die Ergebnisse von 6 endgültigen Geschmackstest-Reihen angegeben, die von den Mit­ gliedern des Testgremiums durchgeführt wurden, um die Erken­ nungs-Schwellenwerte für Saccharose in Wasser zu bestimmen.
Tabelle II
In der vorstehenden Tabelle sind in den Spalten unter der Überschrift, welche die Nummer der Geschmackstestreihe an­ gibt, die Nummern der Lösung entsprechend der Tabelle I ange­ geben, bei der die Mitglieder des Testgremiums einen süßen Geschmack feststellten, d. h. es sind ihre Erkennungs-Schwel­ lenwerte angegeben.
Eine Verbesserung im Verlaufe der Zeit durch die Mitglieder des Testgremiums ist aus der Tabelle II erkennbar und in dem Maße, in dem die Mitglieder des Testgremiums besser trai­ niert waren, wurden die Erkennungs-Schwellenwerte konstan­ ter. Aus der Tabelle II kann abgeleitet werden, daß der Er­ kennungs-Schwellenwert für Saccharose, bestimmt durch das o.g. Testgremium zwischen 0,0064 und 0,0128, bezogen auf Mol­ basis, lag. Dieses Ergebnis zeigt, daß der Erkennungs-Schwel­ lenwert zwischen 0,219 und 0,438% (g/ml) liegt, was mit den in der Literatur angegebenen Werten gut übereinstimmt (vgl. z. B. Spencer (H.W. Spencer, 1971, Taste Panels and the Measurement of Sweetness. In Sweetness and Sweeteners, heraus­ gegeben von G.G. Birch, L.F. Green und C.B. Coulson, "Applied Sci. Publ.", London, ISBN 085334-503-1). Die Ergebnisse zeigen an, daß das Testgremium den Schwellenwert von Saccharose mit ausreichender Genauigkeit ermitteln konnte und daß das Test­ gremium während der verschiedenen Geschmackstestreihen kon­ stant war.
Der in der Tabelle II erläuterte Test wurde mit dem erfin­ dungsgemäßen Süßungsmittel der Formel (III) in reinem Wasser wiederholt. Es wurden Proben hergestellt, in denen die Kon­ zentrationen zwischen 0,2 und 0,35 mg/100 ml lagen mit 6 gleichen Anstiegen der Konzentration. Es wurden 4 Geschmacks­ testreihen durchgeführt und die Ergebnisse sind in der folgen­ den Tabelle III angegeben.
In der obigen Tabelle sind in den Spalten unter den verschie­ denen Nummern der Testreihen die Konzentrationen des Erken­ nungs-Schwellenwerts in mg/100 ml angegeben.
Eine geringe Schwankung der Ergebnisse wurde festgestellt, wenn man jedoch berücksichtigt, daß die Erkennungs-Schwellenwerts­ konzentration zwischen 0,0002% und 0,0003% m/v (g/ml) vari­ iert, war die Schwankung der Ergebnisse verhältnismäßig ge­ ring.
Aus den obigen Ergebnissen wurde errechnet, daß der Süßungs­ grad der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (III) bei dem Erkennungs-Schwellenwert etwa 800 mal höher war als der­ jenige von Saccharose, ausgedrückt in m/v (g/ml) (berechnet auf der Basis des niedrigsten nachweisbaren Wertes von Saccharose, um irgendwelche möglichen Fehler bei Verwendung des Testgremiums zu kompensieren),
Beispiel 2
Zum Synthetisieren des Indols der Formel (III) und seiner Säureadditionssalze und seiner Derivate der Formeln (IV) und (V) wurde ein Labor-Syntheseverfahren entwickelt. Die Syn­ these führt insbesondere zu dem Kalium-Säureadditionssalz an den 1- und/oder 3-Positionen des Indols der Formel (III), aus dem auf triviale Weise das Indol selbst oder die anderen Säureadditionssalze durch Kationenaustausch oder die Derivate der Formeln (IV) und (V) durch Änderung des pH-Wertes in einer wäßrigen Lösung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden können.
Die Synthese umfaßt eine Reihe von Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten und eine Reihe von Synthesestufen. Zur Erleichterung der Übersicht ist nachstehend eine vorläufige Auflistung der numerierten Ausgangsmaterialien und Zwischen­ produkte angegeben und diese Verbindungen werden in den fol­ genden Synthesestufen durch die jeweilige Ziffer bezeichnet:
Liste der Verbindungen
Experimentelle Angaben
Die Schmelzpunkte wurden auf einer Reichert-Apparatur aufge­ zeichnet. Die IR-Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer 257 oder 883-Spektrophotometer als Flüssigkeitsfilme erhalten. Die 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian EM-390-Spektro­ meter, der bei 90 MHz betrieben wurde, oder auf einem Bruker WM 500-Spektrometer aufgezeichnet. Die Massenspektren wurden auf einem Varian MAT 212-Instrument ermittelt. Für die Chroma­ tographie wurde durchweg Siliciumdioxid verwendet; es wurden TLC-Platten der Marke Merck silica gel 60 F254 verwendet und es wurde eine Flash-Chromatographie mit Merck silica gel 60 (230-400 mm) durchgeführt, wie von Still beschrieben. Die Reaktionen wurden zweckmäßig durch TLC verfolgt und die Verbindungen wurden mittels des CeSO4-Sprühreagens sichtbar gemacht.
Es wurden die folgenden Synthesestufen 1 bis 8 durchgeführt:
1) Herstellung des Indol-3-essigsäure-benzylesters-2 a) Herstellung von Benzyldimethylaniliniumhydroxid
Eine Mischung von frisch destilliertem N,N-Dimethylanilin (52 ml, 0,41 Mol) und Benzylchlorid (47 ml, 0,41 Mol) wurde mehrere Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgetrennten Kristalle aus Benzyldimethylaniliniumchlorid wurden abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Chloridsalz (14,3 g, 0,054 Mol) und Silberoxid (13,4 g, 0,057 Mol) wurden dann in wasserfreiem Methanol (300 ml) 2 Stunden lang gerührt und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat kann zur Lagerung über einem Molekularsieb (Typ 3A) gekühlt werden.
b) Herstellung des Indol-3-essigsäure-benzylesters 2
Indol-3-essigsäure 1 (9,45 g, 0,054 Mol) wurde in methanoli­ schem Benzyldiethylaniliniumhydroxid (0,54 Mol) gelöst und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand aus dem Benzyldimethylaniliniumsalz wurde mit Benzol gerührt, das Benzol wurde verdampft und das Salz wurde in Toluol (170 ml, 1 h) unter Rückfluß erhitzt. Spuren der nicht-umge­ setzten Säure und das Dimethylanilin-Nebenprodukt wurden durch Extrahieren der Toluollösung mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 N) und Wasser entfernt. Die organi­ sche Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhielt. Die end­ gültige Reinigung wurde durch Kristallisation in EtOAc:Hexan erzielt, wobei man 11,52 g (80%) Indol-3-essigsäure-benzyl­ ester 13 in Form von weißen Kristallen erhielt (Schmelzpunkt 71-72°C); IR (Nujol, cm-1): 3400, 1720; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,8-8,0 (m, 1H).
2) Herstellung des 1-tBoc-indol-3-essigsäure-benzylesters 3
11,52 g (0,046 Mol) Indol-3-essigsäure-benzylester 2, 10,1 g Di-tert-butyldicarbonat (0,046 Mol) und 0,56 g (0,0046 Mol) Dimethylaminopyridin in 80 ml Acetonitril wurden 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther, verdünnter HCl (1 N) und Wasser extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer Natriumbicarbo­ natlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, wobei man den reinen 1-tBoc-indol-3-essigsäure-benzylester 3 in Form eines gelb-orangen Öls (15,78 g, 100%) erhielt; IR (Nujol, cm-1) 2950-3050; 1750-1715; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1,67 (s, 9H); 3,73 (s, 2H), 5,15 (s, 2H); 6,85-8,2 (m, 11H).
3) Herstellung der N-tBoc-L-asparaginsäure 4
522 ml 1 Natriumhydroxid und 34,7 g (0,26 Mol) L-Aspara­ ginsäure wurden unter Kühlen bei 0°C gerührt. Dann wurden 62,8 g Di-t-butyl-dicarbonat (0,26 Mol) in einer Portion zu­ gegeben und die Feststoff-Flüssigkeits-Dispersion wurde bei 0 bis 3°C reagieren gelassen, bis der Feststoff verschwun­ den war (150 Sunden). Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem KHSO4 auf pH 2 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei man 32 g der Verbindung 4 in Form von weißen Kristallen (52%) erhielt, Schmelzpunkt 114-118°C.
4) Herstellung von N-tBoc-asparaginsäureanhydrid 5
32 g N-tBoc-asparaginsäure 4 wurden in 430 ml Essigsäurean­ hydrid gelöst. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1,5 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde ein­ gedampft und der Rückstand wurde aus EtOAc und Petroläther umkristallisiert, Ausbeute der Verbindung 5 26 g (94%), Schmelzpunkt 134 bis 136°C.
5) Reaktion von 1-tBoc-indol-3-essigsäure-benzylester 3 mit N-tBoc-asparaginsäureanhydrid 5
Eine Lösung von Diisopropylamin (2,19 ml) in 50 ml trockenem THF wurde in einem 100 ml-Drei-Hals-Rundkolben bei -78°C gerührt. Durch ein Septum wurden 11,9 ml n-BuLi (13,8 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 min lang bei -78°C gerührt. Das Acetonbad wurde weggenommen und innerhalb von 30 min bildete sich bei Raumtemperatur LDA. Das LDA wurde erneut auf -78°C abgekühlt und der 1-tBoc-indol-3-essig­ säure-benzylester 3 (4,8 g, 13,15 mMol) in 4 ml trockenem THF wurde mittels einer Spritze durch ein Septum zugegeben. Die orangefarbene Lösung wurde dann weitere 20 min lang bei -78°C gerührt, danach wurde N-tBoc-asparaginsäureanhydrid 5 (1,41 g, 6,57 mMol) in 15 ml trockenem THF zugetropft. Nach­ dem 1,5 Stunden lang bei -78°C gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung sich auf 0°C erwärmen gelassen und es wurden Wasser und HCl (1 N) zugegeben und viermal mit Äther extra­ hiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetet/Hexan/Essig­ säure: 1/2/0,03) isoliert. Es wurden 2,19 g (57%) in Form eines Gemisches der beiden Kupplungsprodukte (6 und 7) erhal­ ten (Rf 36 : 0,3; Rf 30 : 0,28).
6) Debenzylierung der Kupplungsprodukte 6 und 7
Ein Gemisch der Verbindungen 6 und 7 (1 g, 1,6 mMol) wurde in 30 ml MeOH gelöst und es wurden 30 mg Pd/Aktivkohle zugegeben, dann wurde bei Raumtemperatur hydriert (20 LBs, 1,5 Stunden). Die Mischung wurde durch ein Celite-Filter filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Flash-Chramatographie (EtOAc/He­ xan/Essigsäure: 1/2/0,03 als Eluierungsmittel) erhielt man 0,030 g der Verbindung 8 (Rf 0,30, 41%).
Verbindung 8: 1H-NMR (CDCl3, δ) 1,37 (s, 9H), 1,64 (s, 9H); 3,01 (d, 1H), 3,20 (d, 1H); 3,75 (s, 2H), 4,51 (m, 1H); 5,53 (s, 1H), 7,18-8,11 (m, 5H).
7) Herstellung des Methylesters 9
4,48 g Diazold (0,02 Mol) wurden in 80 ml Äther gelöst. 0,84 g KOH wurden in 25 ml EtOH (96%) gelöst. Die Mischung wurde in einen speziellen Kolben gegeben und Diazomethan wurde in Äther in einem Erlenmeyer-Kolben, der auf -78°C gekühlt war, gesammelt. Die Lösung wurde zu 0,77 g (1,6 mMol) der Verbin­ dung 8 in MeOH zugegeben, danach wurde das Lösungsmittel mit N2 verdampft. Es wurde eine quantitative Ausbeute der Verbin­ dung 9 erhalten und diese wurde ohne weitere Reinigung ver­ wendet. 1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 9H); 1,65 (s, 9H); 3,10 (d, 1H, J = 6 Hz); 3,20 (d, 1H, J = 6 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 4,55 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J = 9 Hz) 7,20-8,25 (m, 5H).
8) Herstellung eines Gemisches der Diastereomeren 10 aus dem Keton 9
Zu einer Lösung der Verbindung 9 (0,45 g; 0,45 g; 0,97 mMol) in 2 ml Dichlormethan wurden katalytische Mengen an Kalium­ cyanid (9,7 mg) und 18-Kronen-6 (9,7 mg) zugegeben. Dann wurde unter Stickstoff Trimethylsilylcyanid (0,14 ml; 1 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung für die nachfol­ gende Reaktion eingesetzt. HCl-Gas wurde durch das TMSCN-Addukt 5 Minuten lang bei Raumtemperatur hindurchgeleitet und es wurde 3 ml konzentrierte HCl zugegeben. Die Reak­ tionsmischung wurde auf 40°C gebracht und das HCl-Gas wurde durch die dunkelblaue bis schwarze Lösung 3 Stunden lang hindurchgeleitet, während das Rühren fortgesetzt wurde. Der Gasstrom wurde dann gestoppt und es wurden 3 ml H2O zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 95°C unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen ge­ lassen und das Lösungsmittel und die überschüssige HCl wurden unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde erneut H2O zugegeben und der pH-Wert wurde mit KOH auf 9 gebracht. Dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur ge­ rührt, danach wurde sie mit Aktivkohle behandelt. Das Ge­ misch wurde durch Celite filtriert. Die resultierende hell­ grüne Lösung wurde im Vakuum eingeengt und die Flash-Chro­ matographie (n-Butanol/H2O/Essigsäure: 6/1/1 als Eluierungs­ mittel) des Rückstandes ergab ein Gemisch der Diastereo­ meren 10 (Rf = 0,15; 0,064 g, 22%).
Zur Umwandlung der Verbindung 10 in ihr Ammoniumsalz wurde eine Amberlite-Harz (IR-120 (H))-Säule verwendet.
Verbindung 10 (Gemisch von Diastereomeren): 1H-NMR (D2 O + Aceton): 2,30 (m, 1H); 2,8 (dd (br), 1H); 2,85 (d, 1H, J = 15 Hz, Benzyl-Proton, erstes Diastereomeres); 2,98 (s, (br), 2H, Benzylprotonen, zweites Diastereomeres); 3,55 (d, 1H, J = 15 Hz; Benzyl-Proton, erstes Isomeres); 4,10 (dd, (br) 1H); 7,35-8,0 (m, 5H).
Die vorliegende Erfindung liefert somit eine Indolverbindung, die ein starkes Süßungsmittel mit einem Süßungsgrad ist, der, ausgedrückt durch die Erkennungs- Schwellenwerte, etwa 800 mal süßer ist als Saccharose, sowie außerdem Kondensa­ tionsprodukte dieses Indols in Form eines Lactons und eines Lactams, die bei pH-Werten gebildet und gelasert werden können, bei denen die Indolverbindung nicht begünstigt ist, und durch geeignete Einstellung des pH-Wertes können diese leicht in die Indolverbindung umgewandelt werden. Diese Verbindung kann, beispielsweise zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, als Süßungsmittel für Nah­ rungsmittel oder Getränke verwendet werden.
Toxizitätstests, in denen der Ames-Test (DM Maron und BN Ames (1983), Mutation Res. 113, 173-215) unter Verwendung der Stämme TA 98 und TA 100 von Salmonella typhinurium angewen­ det wurde, zeigten keine Toxizität oder Mutagenizität der Verbindung.
In bezug auf die Stereoisomeren, die an den beiden chira­ len Zentren in der Strukturformel (III), d. h. in den 1- und 3-Positionen, vorliegen können, haben Röntgen-Kristallo­ graphie-Tests gezeigt, daß das in der Natur vorkommende süße Isomere entweder ein S-S-Diastereomeres oder ein R-R-Diastereomeres ist, wobei die Wahrscheinlichkeiten das S-S-Diastereomere begünstigen, da das Gemisch der Diastereo­ meren 10 ein Gemisch aus den S-S- und S-R-Diastereomeren zu sein scheint, wobei die als Ausgangsmaterial verwendete L-Asparaginsäure die S-Konfiguration hat. Es ist derzeit nicht bekannt, ob nur eines der Diastereomeren oder beide ein sehr starkes Süßungsmittel darstellen. Die beiden Diastereomeren können im Prinzip beispielsweise durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) voneinander getrennt werden. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich aber auch insbesondere auf ein Stereoisomeres der Formel (III), das ein hohes Süßungsvermögen besitzt sowie auf Gemische von Diastereomeren, die mindestens ein Diastereo­ meres mit einem derartigen hohen Süßungsvermögen enthalten.
Obgleich angenommen wird, daß das Indol der vorstehend ange­ gebenen Formel (III) in der Wurzelrinde von Schlerochiton ilicifolius in der Säureform vorliegt, ist es auch möglich, daß es in dieser Pflanzenwurzelrinde statt dessen oder zusätz­ lich in der Säureadditionssalzform vorliegt. Es wird jedoch angenommen, daß das Lacton der Formel (IV) und das Lactam der Formel (V) nicht in der Pflanzenwurzelrinde vorliegen, weil der pH-Wert in der Pflanzenwurzelrinde für das Vorliegen die­ ser Kondensationsderivate ungünstig (ungeeignet) ist.
Die Konzentration, in der die Verbindung der Formel (III) in der getrockneten Rinde vorliegt, beträgt, ausgedrückt als In­ dol in seiner Säureform, 0,007 Massenprozent. Die Rinde in ihrer rohen ungetrockneten Form enthält mindestens 60 Massenprozent Wasser, so daß die Konzentration des Indols in der feuchten (nassen) Rinde nicht mehr als 0,0042 Massenprozent beträgt. Die Rinde ihrerseits (ob naß oder trocken) macht bis zu etwa 40 Massenprozent der Wurzel aus, so daß das in der rohen un­ getrockneten Wurzel vorliegende Indol in einer Konzentration von nicht mehr als etwa 0,0017 Massenprozent vorliegt. Dage­ gen beträgt die minimale Konzentration oder minimale Reinheit des Indols der Formel (III) oder seiner Salze oder Derivate für die Verwendung als Süßungsmittel etwa 0,7 Massenprozent (d. h. es ist etwa 500 × konzentrierter als in der unge­ trockneten rohen Wurzel) und diese Konzentration für die Ver­ wendung beträgt vorzugsweise mindestens 1 Massenprozent und besonders bevorzugt mindestens 10 Massenprozent.
Wenn das Indol der Formel (III) in der Säureform ausreichend rein ist, liegt es als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 265°C (Zersetzung) vor. Das Indol in seiner Säureform ist in Wasser schwerlöslich. Die Säure­ additionssalze und die Kondensationsprodukte der Formel (IV) und (V) liegen in Form von amorphen Feststoffen vor und min­ destens die in dem obigen Anspruch 3 angegebenen Säureadditi­ onssalze sind in Wasser leicht löslich. Das Natriumsäureaddi­ tionssalz weist eine optische Drehung von +29,7° auf, wenn es in Wasser in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst ist.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfah­ ren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), wie sie oben definiert ist, das die folgenden Stufen umfaßt:
Mahlen der Rinde der Wurzeln von Schlerochiton ilicifolius,
Eintauchen der gemahlenen Rinde in Wasser zur Herstellung ei­ nes Extrakts davon,
Durchführung eines Kationenaustauschs mit dem Extrakt, um den Extrakt in die Säureform zu überführen, und
Trocknen des Kationen-ausgetauschten Extrakts.
Dieses Verfahren kann auch eine oder mehrere der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsstufen in bezug auf Trocknen, Mahlen, Extrahieren, Filtern und Kationenaus­ tausch umfassen.

Claims (6)

1. 4-Hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)-glutaminsäure der Formel (III)
und ein Salz von dessen Carboxylgruppen in den 2- und/oder 4-Positionen sowie das Lacton der Formel (IV)
und das Lactam der Formel (V)
2. Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1.
3. Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1 als Ammonium-, Amin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalz.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich hierbei um das S-S-Diastereomere in bezug auf die chiralen Zentren in den 2- und 4-Positionen handelt.
5. Süßungsmittel für die Verwendung in Lebensmitteln und Getränken, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
Mahlen der Rinde der Wurzeln von Schlerochiton ilicifolius, Eintauchen der gemahlenen Rinde in Wasser zur Herstellung eines Extraktes davon, Durchführung eines Kationenaustauschs mit dem Extrakt und Trocknen des Kationen-ausgetauschten Extrakts.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE104961T1 (de) * 1990-01-19 1994-05-15 Technology Finance Corp Verfahren zur herstellung von 3-(1-amino-1,3dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indol.
US5994559A (en) * 1998-08-06 1999-11-30 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Synthesis of monatin-A high intensity natural sweetener
US6348434B1 (en) * 1999-07-01 2002-02-19 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal emulsifiable concentrate
KR100949049B1 (ko) 2001-11-30 2010-03-25 아지노모토 가부시키가이샤 모나틴의 비천연형 입체이성체 염의 결정 및 이의 사용
WO2003059865A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-24 Ajinomoto Co., Inc. Procedes de preparation de composes d'acide glutamique et d'intermediaires desdits composes, et nouveaux intermediaires utilises dans lesdits procedes
US7297800B2 (en) 2001-12-27 2007-11-20 Ajinomoto Co., Inc. Process of producing glutamate derivatives
CA2469012C (en) * 2001-12-27 2013-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Process of producing glutamate derivatives
US7572607B2 (en) * 2002-04-23 2009-08-11 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors
SG146453A1 (en) 2002-04-23 2008-10-30 Cargill Inc Polypeptides and biosynthetic pathways
US8372989B2 (en) * 2002-04-23 2013-02-12 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors
AU2003261722A1 (en) 2002-08-26 2004-03-11 Ajinomoto Co., Inc. NOVEL ALDOLASES AND PROCESS FOR PRODUCING SUBSTITUTED Alpha-KETO ACID
CN1723281B (zh) 2002-12-09 2012-08-15 味之素株式会社 突变的d-氨基转移酶和使用它们生产旋光性谷氨酸衍生物的方法
BR0317958A (pt) 2003-01-09 2005-11-29 Ajinomoto Kk Métodos para fabricar derivado de ácido glutâmico, derivado de ácido hidróxi-4-substituìdo piroglutâmico 4-protegido, derivado de ácido de monatina, derivado de monatina, derivado de (2r, 4r) -monatina, e derivado de ácido hidróxi-4-substituìdo piroglutâmico (2r, 4r)-4-protegido, derivado de ácido (2r)-4-hidroxipiroglutâmico, composto, derivado de ácido hidroxil-4-substituìdo piroglutâmico 4-protegido, e, derivado de ácido hidróxi-4-substituìdo piroglutâmico (2r, 4r)-4-protegido
US20050112260A1 (en) * 2003-08-01 2005-05-26 Cargill, Inc. Monatin tabletop sweetener compositions and methods of making same
RU2380989C2 (ru) * 2003-08-25 2010-02-10 Карджилл, Инкорпорейтед Питьевая композиция, содержащая монатин, и способы ее получения
ATE498691T1 (de) 2003-10-21 2011-03-15 Cargill Inc Herstellung von monatin und monatinvorstufen
JP5113978B2 (ja) * 2003-11-21 2013-01-09 味の素株式会社 グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用
US7935377B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof
CA2506247C (en) 2004-06-07 2012-02-21 Ajinomoto Co., Inc. Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin
KR101216575B1 (ko) * 2004-07-14 2012-12-31 아지노모토 가부시키가이샤 (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물
US7180370B2 (en) * 2004-09-01 2007-02-20 Micron Technology, Inc. CMOS amplifiers with frequency compensating capacitors
US8158389B2 (en) * 2005-04-20 2012-04-17 Cargill, Incorporated Products and methods for in vivo secretion of monatin
RU2007142666A (ru) * 2005-04-20 2009-05-27 Карджилл, Инкорпорейтед (Us) Продукты и способы для секреции монатина in vivo
US8076108B2 (en) 2005-04-26 2011-12-13 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors
US7582455B2 (en) * 2005-04-26 2009-09-01 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors
EP1994161A2 (de) 2006-03-07 2008-11-26 Cargill, Incorporated Aldolasen, diese kodierende nukleinsäuren und verfahren zu deren herstellung und verwendung
US20090198072A1 (en) * 2006-05-24 2009-08-06 Cargill, Incorporated Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions
AU2007267618B2 (en) 2006-05-24 2013-07-18 Cargill, Incorporated Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions
CN101239941B (zh) 2007-02-08 2012-02-29 味之素株式会社 光学活性化合物的制造方法
US8367847B2 (en) * 2007-10-01 2013-02-05 Cargill, Incorporated Production of monatin enantiomers
US8076107B2 (en) * 2007-10-01 2011-12-13 Cargill, Incorporated Production of monatin stereoisomers
US8003361B2 (en) * 2007-10-01 2011-08-23 Cargill Incorporated Production of monatin enantiomers
RU2011152325A (ru) 2009-05-28 2013-07-27 Карджилл, Инкорпорейтед Стабильные при хранении напитки, подслащенные монатином
US8771997B2 (en) 2011-04-20 2014-07-08 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing monatin using an L-amino acid aminotransferase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535336A (en) * 1968-04-08 1970-10-20 Lilly Co Eli 6-(trifluoromethyl)tryptophane

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synth. Commun. (1994), 24 (22), 3197-211 *

Also Published As

Publication number Publication date
US5128164A (en) 1992-07-07
JPS6425757A (en) 1989-01-27
DE3820166A1 (de) 1988-12-29
JP2522689B2 (ja) 1996-08-07
GB2205834A (en) 1988-12-21
US4975298A (en) 1990-12-04
GB8813951D0 (en) 1988-07-20
GB2205834B (en) 1990-10-31
CH675243A5 (de) 1990-09-14

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