AT230879B

AT230879B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten

Info

Publication number: AT230879B
Application number: AT629861A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1960-08-29
Filing date: 1961-08-16
Publication date: 1963-12-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten, nämlich von &alpha;-Alkyl- und &alpha;,ss-Dialkyl-ss-trihydroxyphenylalaninen und Estern dieser Verbindungen. Für die neuen Verbindungen kann folgende allgemeine Formel angegeben werden
EMI1.1

In dieser Formel bedeuten Rl und R3 Wasserstoff oder Alkylreste, R einen niederen Alkylrest und R und R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest. Die unter diese Formel fallenden Verbindungen können auch in Form ihrer nichttoxischen Additionssalze vorliegen.
EMI1.2
carboxylase in vitro und in vivo zu inhibieren vermag. In vivo besteht seine Wirkung in einer Verminderung der Konzentration an Serotonin im Gehirn und an Catecholaminen im Gehirn und im Herz.

Es ist noch nicht geklärt, welche dieser Wirkungen fur die klinische Anwendung einer Substanz als antihypertensives Mittel Voraussetzung ist. Es wird jedoch angenommen, dass hiefür eine Kombination aller dieser Wirkungen vorliegen muss.
EMI1.3
wiesen. Die Aktivität dieser Trihydroxyverbindungen ist eine allgemeine sowohl hinsichtlich der Inhibition von Säugetierdecarboxylase als auch der Erniedrigung der Gewebsamine.

Die neuen Verbindungen eignen sich ferner als Ausgangsstoffe fur die Herstellung von norepinephrinartigen Verbindungen. Solche Verbindungen können durch Decarboxylierung der Aminosäuren und anschliessende Hydroxylierung des 6-Kohlenstoffes des gebildeten Amins hergestellt werden. Die Decarboxylierung kann mit Hilfe eines Enzymkatalysators erfolgen (beispielsweise ist Säugetierdecarboxylase durch Verdampfen eines wässerigen Extraktes von zerkleinerter Schweine-oder Rinderniere oder-leber leicht zugänglich). Die Aminosäure wird mit dem Enzym und dem Coenzym Pyridoxylphosphat in einem wässerigen, auf einen pH-Wert von 6, 8 gepufferten Medium auf 370C erwärmt, wobei das entsprechende Amin entsteht. Die Hydroxylierung des ss-Kohlenstoffes kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.

Einer dieser Wege besteht in einer enzymatischen Umwandlung durch Erwärmen in einem auf einen pH-Wert von 6,8 gepufferten wässerigen Medium in Gegenwart yon geschnittener Säugetierleber (z. B. Rinds-oder Schweineleber). Die gebildeten Substanzen stehen dem Dihydroxyphenylalanin nahe. Es ist bekannt, dass

Verbindungen mit einer Struktur vom Norepinephrintyp den Blutdruck verändern und zum Teil sehr wertvolle Therapeutika darstellen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man von einem Keton der allgemeinen Formel
EMI2.1
aus. Derartige Ketone können nach zwei verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden, die in dem Schema I veranschaulicht sind.

Schema I : (Synthese der Ausgangsketone)
EMI2.2

Ausgehend von den Ketonen der oben angegebenen Formel stehen zwei allgemeine Wege für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Verfügung. Diese Wege sind in den Schemata H und III veranschaulicht und die Einzelheiten der schematisch dargestellten Reaktionen sind in den folgenden Beispielen aufgeführt.

Der erste Weg besteht im wesentlichen in der Umsetzung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketons
EMI3.1
wird, wonach die Methoxylgruppen mit einer starken Halogenwasserstoffsäure gespalten werden.

Der zweite Syntheseweg besteht in der Kondensation des als Ausgangsstoff verwendeten Ketons mit Ammoniumchlorid und einem wasserlöslichen Cyanid direkt zu einem &alpha;-Amino-&alpha;-alkyl-ss-trimethoxy- phenylpropionitril, das bei der Behandlung mit starker Säure das entsprechende < x-Alkyl-ss-trimethoxy-
EMI3.2
Schema II : (Hydantoin-Synthese)
EMI3.3
Schema I1I :

(Alternative Synthese)
EMI3.4

EMI4.1

viel besserec (- Methyl-6-äthyl-ss- (3, 4, 5-trihydroxyphenyl)-alanin a-Methyl-ss-äthyl-ss- (2, 3, 4-trihydroxyphenyl)-alanin ct-Methyl-ss-äthyl-ss- (2, 4, 5-trihydroxyphenyl)-alanin sowie die Methyl-, Äthyl- und Butylester und die weiteren Carbalkoxyverbindungen und 0, 0, 0- und 0, 0, 0, N-Formyl-, -Acetyl-, -Propionyl- und Butyrylverbindungen jeder dieser Substanzen einschliesslich der nichttoxischen Säureadditionssalze, z. B. der Hydrobromide, Hydrochloride und Sulfate.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ferner Antioxidantien und können daher als Stabilisatoren für Seifen, Öle u. dgl. verwendet werden. Schliesslich können sie als Mittel zum Binden unerwünschter Metallionen dienen.

Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgemäss erhältlichen Aminosäuren oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosen für die orale Verabreichung schwanken von 10 bis 500 mg/kg und Tag. Für die orale Verabreichung an Menschen liegt der Dosierbereich bei 0, 1-10 g/Tag, vorzugsweise 0, 5-5, 0 g/Tag, die gewöhnlich in häufigen kleinen Gaben angewendet werden.

Für die Ester beider Arten liegt der bevorzugte Bereich wegen ihrer besseren Resorbierbarkeit durch den Organismus niedriger, u. zw. in der Grössenordnung von 0,2 bis 2,5 g/Tag, die in weniger häufigen grösseren Gaben verabreicht werden können : Die neuen Verbindungen können mit den üblichen Bestandteilen für Tabletten und zur parenteralen Verabreichung mit den hiefür üblichen Zusatzstoffen und Trägern vermischt werden. Schliesslich konnen sie auch mit andern antihypertensiven Mitteln kombiniert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

B e i s p i e l 1: &alpha;-Methyl-ss-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-alanin:
EMI5.1

Zu einem Gemisch aus 137, 4 g Eisen mit einer Sieböffnungen von 420 entsprechenden Teilchen- grösse, 2, 75 g Ferrichloridhydrat und 172 ml Wasser wird eine Lösung von 96, 0 1-(2'-Nitro-l'-pro- penyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzol in 50 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit 248 ml konzentrierter Salzsäure mit solcher Geschwindigkeit versetzt, dass das Gemisch in kräftigem Ruckflusssieden gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe der Salzsäure wird das Rückflusssieden noch mehrere Stunden fortgesetzt.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer Filterhilfe auf Siliciumdioxydgrundlage versetzt und abfiltriert. Der Filterkuchen wird viermal mit je 90 ml Benzol gewaschen. Die organische Schicht wird vom Filtrat abgetrennt. Die wässerige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit je 90 ml Benzol extrahiert. Diese Extrakte werden dann mit der organischen Lösungsmittelschicht vereinigt, und die vereinigte organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Dann wird sie 1 h mit 230 ml IO% igerNatriumbisulfitlösung gerührt.

Die organische Lösungsmittelphase wird abgetrennt, siebenmal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 1- (3', 4', 5'-Trimethoxy-
EMI5.2

EMI5.3

EMI5.4

eine Lösung von 48,0 g I- (3', 4', 5'-Trimethoxyphenyl)-propanon- (2) in 484 ml absolutem Äthanol, wobei die Temperatur bei 55 - 600C gehalten wird. Das Gemisch wird unter Rühren 18 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird es im Vakuum auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt.

Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und das kristalline 5-Methyl-5- (3', 4'. 5'-trimethoxybenzyl) - -hydantoin wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es kann aus 50%igen, wässerigem Äthanolumkristallisiert werden. F = 187 - 189oC.
EMI6.1

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droxydoctahydrat und 226 ml Wasser beschickt und dann 18 h auf 1500C erhitzt. Durch das aus dem Autoklaven entnommene Reaktionsgemisch wird bei 500C Kohlendioxyd geleitet. Das ausgefallene Bariumcarbonat wird abfiltriert und mit heissem Wasser erschöpfend gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer, die einen pH-Wert von 7,8 aufweisen, werden mit 2n-Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6,4 erreicht ist.

Dann wird das Gemisch in der Wärme durch eine Filterhilfe aufSiliciumdioxydgrundlage filtriert und der Kuchen wird mit heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und liefert a-Methyl-ss- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-alanin. F = 2520C (u. Zers.).
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Zu 124 ml 48% figer Bromwasserstoffsäure werden 9, 15 g a- Methyl-ss - (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) - - alanin gegeben. Das Gemisch wird mit Stickstoff durchspült und dann 5 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird es im Vakuum nahe bis zur Trockne eingedampft. Die gebildete Schmiere wird dann zweimal abwechselnd jeweils mit ten. -Butanol und Wasser behandelt. Das Hydrobromid des Produktes wird in Wasser gelöst und durch eine Säule geleitet, die 41, 5 g schwach basisches Ionenaus- tauscherharz enthält (Amberlite IR-45 in der Hydroxylform, 1, 85 mÄq/g). Die Kolonne wird mit 800 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt, wobei das a-Methyl-ss- - (3, 4, 5-trihydroxyphenyl)-alanin auskristallisiert.

Das Produkt wird abfiltriert und mit Isopropylalkohol gewaschen. F=290 C (u. Zers.).
EMI6.4

Ein Gemisch aus 29 g &alpha;-Methyl-ss-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-alanin, 130 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin wird mit Stickstoff gespult und dann 3 - 4 h unter Stickstoff auf 900C erwärmt. Dann lässt man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und engt im Vakuum auf einem Dampfbad

ein. Der Rückstand wird mit Eiswasser gerührt und das Gemisch wird mit Salzsäure stark angesäuert. Die Tetraacetylverbindung wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
EMI7.1

Ein Gemisch aus 12 ml Wasser und 7, 10 g (0, 1774 Mol) Natriumhydroxyd wird gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 10, 0 g (0, 0441 Mol) c : x-Methyl-B- (3, 4, 5-tri- hydroxyphenyl)-alanin und 50 g Eiswasser. Unter kräftigem Rühren versetzt man die Lösung mit 14, 5 ml (0, 1543 Mol) Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 00C gerührt und dann filtriert.

Die gebildete Triacetoxyverbindung wird mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser (9 : 1) gewaschen. Sie wird aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser (4 : 1) umkristallisiert, wobei die Lösung in der Hitze filtriert wird.

Bei s pi el 2 : DL-c : x-Methyl-B- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) -alanin :
In eine Lösung von 54, 5 g 1- (3', 4', 5'-Trimethoxyphenyl)-propanon- (2) in 270 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung wurden 16, 65 g Kaliumcyanid und 14, 4 g Ammoniumchlorid eingetragen. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 h und dann bei 0-5 C eine weitere Stunde gerührt. Das Aminonitril wurde abfiltriert, mit 15 ml kalter konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung und zwei Portionen zu je 15 ml Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.

In 190 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurde bei -100C gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung der Lösung eingeleitet, und in diese Lösung wurden bei -100C innerhalb 15 min 38 g Aminonitril eingetragen. Das Gemisch blieb über Nacht bei 00C stehen, wurde sodann mit der gleichen Raummenge Wasser verdünnt und 4-6 h am Ruckflusskühler erhitzt. Die Lösung wurde sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt, durch Filtrieren geklärt und im Vakuum bei 45 - 500C zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in 80 ml heissem Wasser gelöst und der PH-Wert der Lösung mittels konz. Ammoniumhydroxyd auf 6, 5 eingestellt.

Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte DL-&alpha;-Methyl-ss-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-alanin aus ; dieses wurde filtriert, mit Alkohol, sodann mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin 1\ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wässerigen inerten Lösungsmittel mit einem Überschuss an Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid auf über 500C erwärmt und das dabei gebildete Hydantoin der allgemeinen Formel EMI8.1 mittels einer Base spaltet oder ein Keton der allgemeinen Formel (II)

in einer wässerigen Lösung mit wenigstens der stöchiometrisch berechneten Menge an Ammoniumchlorid und einem wasserlöslichen Cyanid bei über 500C rührt und das dabei gebildete Aminonitril der allgemeinen Formel EMI8.2 in überschüssiger starker Säure bei Temperaturen über 60 C hydrolysiert, worauf man in der so entstandenen Trimethoxyphenylaminosäure mit einer starken Halogenwasserstoffsäure bei Temperaturen über 1350C die Methoxylgruppen hydrolysiert und die dabei gebildeteTrihydroxyphenylaminosäure gegebenenfalls durch Erwärmen mit einem niederen Alkanol in Gegenwart wenigstens einer katalytischen Menge einer Säure verestert und bzw. oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder Halogenid einer niederen Alkansäure acyliert.