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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen oss-Dimethyl-ss (- (3, 4 dihydroxyphenyl)-alanins der Formel
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Es wurde gefunden, dass or., ss-Dimethyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin und Carbalkoxy- und Acylester dieser Aminosäure Aminosäuredecarboxylasen in vivo und in vitro inhibieren. Eine solche Wirksamkeit wurde mit einem möglichen Gebrauch bei der Behandlung von Hypertension in Verbindung gebracht.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist auch als Zwischenprodukt für die Herstellung von norepinephrinähnlichen Verbindungen wertvoll.
Solche Verbindungen können durch Decarboxylierung der Aminosäure und anschliessende Hydroxylierung des ss-Kohlenstoffatoms des erhaltenen Amins hergestellt werden. Die Decarboxylierung kann durch Verwendung eines Enzymkatalysators (beispielsweise Säugetierdecarboxylase, die leicht durch Eindampfen eines wässerigen Extraktes von vermahlener Schweine- oder Rinderniere oder Leber erhältlich ist) durchgeführt werden. Die Aminosäure wird mit dem Enzym und dem Coenzym-Pyridoxalphosphat in einem wässerigen, auf pH 6, 8 gepufferten Medium auf 37 C erwärmt, wobei das entsprechende Amin gebildet wird. Die Hydroxylierung des ss-ständigen Kohlenstoffatoms kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden.
Ein Weg besteht in der enzymatischen Umwandlung durch Eräwrmen in einem auf pH 6 gepufferten wässerigen Medium in Gegenwart von Säugetierleberschnitten (beispielsweise von Rind und Schwein).
Die erhaltenen Produkte sind dem Dihydroxyphenylalanin verwandt. Verbindungen mit der Struktur des Norepinephrintyps sind bekanntlich als Pressoren verwendbar und die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist somit ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung derartiger Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist auch als Zwischenprodukt für die entsprechende < x-Hydrazinosäure wertvoll. Für eine solche Verwendung wird zunächst die a-Aminogruppe durch Diazotierung in Gegenwart von HCI durch Chlor ersetzt, und anschliessend wird das Chlor dann durch direkte Umsetzung mit einem grossen Überschuss an Hydrazinhydrat und anschliessende Entfernung des überschüssigen Hydrazins unter vermindertem Druck durch einen Hydrazinorest ersetzt. Die Aminosäure kann aber auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in alkalischem wässerigem Medium bei Temperaturen von 0 bis 75 C in die Hydrazinosäure übergeführt werden.
Eine derartige Hydrazinosäure ist selbst ein Decarboxylaseinhibitor, doch kann sie auch weiter mit Acylessigsäureestern (in einem Verfahren, das gewöhnlich mit Phenylhydrazin durchgeführt wird) kondensiert werden und das erhaltene Pyrazolon kann anschliessend alkyliert werden, wobei Verbindungen erhalten werden, die in ihrer Struktur dem Antipyrintyp von Analgetika und Antineuralgika ähnlich sind, jedoch eine Carboxylfunktion besitzen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man das Keton der Formel
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mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure umsetzt, das dabei erhaltene Hydantoin der Formel
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mit Bariumhydroxyd hydrolysiert und auf die dabei erhaltene Methoxyphenylaminosäure der Formel
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eine konzentrierte Halogenwasserstoffsäure einwirken lässt.
Das Ausgangsketon kann nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die im Anschluss an das Beispiel veranschaulicht sind.
Carbalkoxyester der erfindungsgemäss erhältlichen Aminosäure lassen sich leicht durch Veresterung mit einem Alkanol in Gegenwart eines Überschusses an einer Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, herstellen. Die Ester sind insbesondere deshalb wertvoll, weil man bessere Absorption der Verbindung im Körper und verlängerte Wirkungsdauer mit kleinerer und weniger häufiger Dosis erhält. Die Ester können insbesondere in Form von nicht-toxischen Salzen, wie beispielsweise dem Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, verwendet werden. Diese Salze sind wasserlöslich und werden bei der Herstellung des Esters gebildet. Wenn man den freien Aminoester wünscht, so erhält man ihn, indem man die salzbildende Säure neutralisiert. Er kann ebenfalls therapeutisch verwendet werden.
Acyloxyester der erfindungsgemäss erhältlichen Aminosäure werden ebenfalls leichter und vollständiger im Körper absorbiert und ergeben längere Wirkungsdauer in kleineren und weniger häufigen Dosierungen.
Diese Ester sind die Produkte der Acylierung der ringständigen Hydroxylgruppen und der (x-Aminogruppe mit einem niedrigen Alkansäureanhydrid oder einem Alkanoylhalogenid. Die Acylierung mit einem Überschuss an Acylierungsmittel führt zu einer Substitution an nicht nur den ringständigen Hydroxylgruppen, sondern auch der Aminogruppe. Derartige 0, 0-Diacyl- und O. O. N-Triacylverbindungen können durch Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel, gewöhnlich einem Anhydrid, in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Picolin, Pyridin oder Dimethylanilin, gebildet werden. Zweckmässigerweise kann die Base als Lösungsmittel verwendet werden, doch kann sie auch als Hilfsmittel für die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel verwendet werden, wobei sie nur als säurebindendes Mittel wirkt.
Die Acyloxyverbindungen mit nicht acylierten Aminogruppen können durch eine modifizierte Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden, in der eine gerade ausreichende Menge wässerigen Alkalis verwendet wird, um 80-100% der in dem Reaktionsgemisch vorhandenen Säure und potentiellen Säure (Acylanhydride oder-halogenide) zu neutralisieren. Der Bedarf wird für eine Beendigung der Reaktion bei einem pH-Wert von 6 bis 7 berechnet, bei dem die K., ss-Dimethyl-ss- (mono- und -diacyloxyphenyl)-alanine ausfallen. Zu den für diese Acylierungen verwendbaren Acylierungsmitteln gehören Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid u. dgl. Die Einführung von Formylgruppen kann unter Verwendung von Ameisensäure-essigsäureanhydrid durchgeführt werden.
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Aus der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung können Methyl-, Äthyl-, Butyl- u. dgl. Carbaloxyester und 0, 0- oder O, O, N-Formyl-,-Acetyl-,-Propionyl-,-Butyryl-u. dgl.-estcr sowie die nichttoxischen Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Hydrobromide, Hydrochloride oder Sulfate, hergestellt werden.
Das erfindungsgemäss erhältliche Produkt ist auch ein Antioxydans und kann demzufolge als Stabilisator für Seifen, Öle u. dgl. verwendet werden. Es kann auch als Sequestrierungsmittel zum Binden unerwünschter Metallionen verwendet werden.
Bei der Verwendung in vivo kann die erfindungsgemäss erhältliche Aminosäure oral oder parenteral
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1-10 g/Tag,0, 5-5, 0 g/Tag, gewöhnlich in Form von mehrmaligen kleinen Dosen betragen. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann mit jedem der üblichen Bestandteile für Tabletten vermischt werden. Sie kann auch parenteral verabreicht werden und sie kann mit jedem der üblicherweise bei Zusammensetzungen für diese Verabreichungsart verwendeten Materialien und Trägern vermischt werden. Sie kann auch mit andern blutdrucksenkenden Mitteln in Mischung kombiniert werden.
Beispiel :
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Zu einer Lösung von 161 g Ammoniumcarbonat und 16, 1 g Kaliumcyanid in 475 ml Wasser werden 42, 0g 3- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-2-butanon, gelöst in 475 ml absolutem Äthanol, zugegeben, wobei die Temperatur bei 55-60 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird 18 h gerührt und bei 55-60 C gehalten. Dann wird es auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens im Vakuum eingeengt. Das abgeschiedene 5-Methyl-5- (3', 4'-dimethoxy-a-phenäthyl) -hydantoin wird durch Filtrieren isoliert, gewaschen und getrocknet. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden ; F. = 107, 8-110 C.
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Ein Autoklav wird mit 20 g 5-Methyl-5-(3',4'-dimethoxy-α-phenäthyl)-hydantoin, 96 g Bariumhydroxydoctahydrat sowie 500 ml Wasser beschickt und dann 15 h auf 150 C erhitzt. Das Gut wird dann aus dem Autoklaven entfernt und Kohlendioxyd durch das Gemisch bei 50 C geleitet. Das ausgefallene Bariumcarbonat wird abfiltriert und erschöpfend mit heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden mit 2 n-Schwefelsäure behandelt, bis keine weitere Ausfällung mehr erhalten wird. Das Gemisch wird dann fast zur Trockne eingeengt, wobei man eine weisse Festsubstanz erhält. Die Festsubstanz wird in einer kleinen Menge Äthanol aufgeschlämmt und durch Filtrieren gewonnen. Zu-
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stand wird zweimal in tert. Butanol aufgenommen und wieder eingeengt.
Dann wird der Rückstand in 25 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert mit Diäthylamin auf 6, 4 eingestellt, Schwefeldioxyd wird
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eingeleitet und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann in Äthanol gelöst und wieder zur Trockne eingedampft. Dann wird der Rückstand in Methanol gelöst und durch Zugabe von Chloroform gefällt. Das Produkt wird isoliert, erneut in Methanol gelöst und mit Chloroform ausgefällt. Die Festsubstanz wird dann in Wasser gelöst und filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Festsubstanz wird dann mit Alkohol und anschliessend mit Äther gewaschen. Das so erhaltene Produkt ist das Cl, p-Dünethyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin ; F. = 288-291 C (Zers. ).
Das als Ausgangsverbindung dienende Keton kann in folgender Weise hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 63, 3 g 3, 4-Dimethoxybenzaldehyd in 121 ml Toluol werden 50, 1 g Nitroäthan, 3, 03 ml n-Butylamin und 3, 69 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung erhitzt und das Reaktionswasser stetig azeotrop durch Destillation entfernt. Nachdem die theoretische Menge Wasser abdestilliert ist, wird die Destillation zur Entfernung überschüssiger Reaktionskomponenten fortgesetzt. Die letzte Spur an überschüssigen Reaktionskomponenten wird dann bei Zimmertemperatur
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zur Verwendung in der nächsten Stufe gelöst.
Zu einem Gemisch von 137, 4 g Eisenpulver mit einer Teilchengrösse von 0, 42 mm, 2, 75 g hydratisiertem Ferrichlorid und 172ml Wasser werden 83, 5 g 1- (2'-Nitro-l'-propenyl) -3, 4-dimethoxybenzol, gelöst in 50 ml Toluol, zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung erhitzt und mit 248 ml konz. Salzsäure tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die Mischung unter kräftigem Rückfluss gehalten wird. Nach Zugabe der gesamten Salzsäure wird das Sieden unter Rückfluss durch Anwendung von Wärme noch mehrere Stunden fortgesetzt. Dann wird ein kieselsäurehaltiges Filtrierhilfsmittel zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch zugegeben und durch Filtrieren entfernt. Der Filterkuchen wird viermal mit je 90 ml Benzol gewaschen.
Die organische Schicht wird dann vom Filtrat abgetrennt. Die wässerige Schicht wird auf PH 2 angesäuert und dreimal mit je 90 ml Benzol extrahiert. Diese Extrakte werden mit der organischen Lösungsmittelschicht vereinigt, und die vereinigte organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Dann wird sie 1 h mit 230 ml 10%iger Natriumbisulfit- lösung gerührt. Die organische Lösungsmittelphase wird dann abgetrennt, siebenmal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte 1- (3', 4'-Dimethoxypheny1) -2-propanon in Form eines Öls.
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