DE1171931B

DE1171931B - Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirkender Phenylalaninderivate

Info

Publication number: DE1171931B
Application number: DEM46751A
Authority: DE
Inventors: Donald Floyd Reinhold; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1960-04-08
Filing date: 1960-10-06
Publication date: 1964-06-11
Also published as: NL263355A; CY499A; NL124121C; MY6900364A; BE602325A; CH401081A; CH405345A; US3344023A; GB936074A; US3344023B1; OA01267A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12q-34

Nummer: 1 171 931

Aktenzeichen: M 46751IV b / 12 q

Anmeldetag: 6. Oktober 1960

Auslegetag: 11. Juni 1964

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirkender Verbindungen der allgemeinen Formel A

Ri CH₂-C- COOR₂

NH-R₄

(A)

in der Ri eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Ra und R4 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkanoylgruppen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und, falls es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sich in der p-Stellung zur Aminosäureseitenkette befindet, während η den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen sich in der 1-Konfiguration oder der absoluten sterischen Linksform, das heißt in der gleichen räumlichen Konfiguration befinden wie l-Dihydroxyphenylalanin und praktisch frei von der enantiomorphen d- oder Rechtskonfiguration sind. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der nicht toxischen Salze dieser Verbindungen.

Viele der oben definierten Verbindungen, z. B. a-Methyl-/8-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, sind in ihrer racemischen oder dl-Form bereits bekannt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben. Es hat sich nun bei eingehenden klinischen Untersuchungen gezeigt, daß α-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ein wertvolles antihypertonisches Mittel ist. Als besonders wertvoll hat sich diese Verbindung in denjenigen Fällen von Hypertonie erwiesen, bei denen auch eine Nierenschädigung auftritt. Besonders wirksam ist die Verbindung auch bei bösartiger Hypertonie. Weiterhin wurde durch Versuche bewiesen, daß viele der Homologen, Isomeren und Analogen dieser Verbindung, die zu der oben definierten Klasse von Verbindungen gehören, die gleichen therapeutisch wertvollen Eigenschaften aufweisen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben definierten Klasse nur in der l-Konfiguration therapeutische Aktivität aufweisen und daß infolgedessen die 1-Form dieser Klasse von Verbindungen, wenn sie praktisch frei von der d-Form ist, eine stärkere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität aufweist als das racemische Gemisch. Die Ent-Verfahren zur Herstellung antihypertonisch
wirkender Phenylalaninderivate

Anmelder:

Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Kühl, Patentanwalt,

Hamburg 36, Esplanade 36 a

Als Erfinder benannt:

Donald Floyd Reinhold,

Meyer Sletzinger, Plainfield, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 8. April 1960 (20 813),

vom 24. August 1960 (51 479)

fernung der d-Form aus dem racemischen Gemisch bedeutet nicht nur die Entfernung eines inerten Bestandteiles; denn die d-Form ist zwar therapeutisch als antihypertonisches Mittel inaktiv, sie ist aber ebenso toxisch wie die 1-Form. Der therapeutische Index, der Quotient aus der therapeutischen Dosis und der toxischen Dosis, wird also durch die Entfernung der d-Form stark herabgesetzt.

Zum Nachweis dafür wurden die folgenden Vergleichsversuche mit der racemischen Form, der d-Form und der 1-Form von a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, einem typischen Vertreter dieser Klasse von Verbindungen, durchgeführt.

A. Zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirksamkeit der drei Verbindungen wurde ein an schwerer Hypertonie leidender Patient mit den nachstehend angegebenen Mengen an den drei Verbindungen behandelt, wobei die folgenden Wirkungen erzielt wurden:

a) Eine tägliche Dosis von 4,5 g d-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ergab keine Blutdrucksenkung und auch keine sonstigen biologischen Veränderungen.

409 599/320

b) Eine tägliche Dosis von 4,5 g dl-u-Methyl-/M3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ergab eine beträchtliche Senkung sowohl des in Rückenlage als auch des im Stehen gemessenen Blutdruckes.

c) Eine tägliche Dosis von 2,25 g 1-a-Methyl-/M3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ergab eine beträchtliche Senkung sowohl des in Rückenlage als auch des im Stehen gemessenen Blutdruckes.

B. Zur Bestimmung der Decarboxylasehemmung beim Menschen wurde der Nahrung eines Patienten eine große Menge Tyrosin zugesetzt. Gleichzeitig wurde je eine der drei obengenannten Verbindungen in gleichen Mengen verabreicht. Die Bestimmung des Tyramingehaltes des Urins im Verlaufe von 8 Stunden lieferte dabei die folgenden Ergebnisse:

Verabreichte Verbindung

Urinuntersuchung ;■ Tyramin/ 8 Stunden

Keine (Kontrollprobe)

dl-a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

l-a-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

d-a-Methyl-/H 3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

452 492 630

72 46

54

30 36 34

386 231 268

C. An Hypertonie leidende Patienten wurden zunächst mehrere Tage lang mit dl-a-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, dann mehrere Tage lang mit d - a - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin und schließlich mehrere Tage lang mit 1-a-Methyl-/j-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin behandelt. Während der ganzen Versuchsdauer wurde der Blutdruck im Stehen gemessen. Der Blutdruckverlauf zweier Patienten vor, während und nach diesen Behandlungen ist graphisch im Diagramm dargestellt.

Man ersieht aus diesen Versuchen, daß 1-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin eine starke antihypertonische Wirkung besitzt, während die enantiomorphe d-Form der gleichen Verbindung in dieser Beziehung völlig unwirksam ist.

D. Zur Bestimmung der Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylasehemmung wurde Gruppen von je drei Mäusen, denen 16 Stunden zuvor 10 mg/kg Phenylisopropylhydrazin, ein Aminoxydaseinhibitor, intraperitoneal verabreicht worden war, jeweils eine der drei Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan allein oder zusammen mit der zu prüfenden Verbindung verabfolgt. 45 Minuten später wurden die Tiere getötet und die Nieren einer jeden Gruppe vereinigt, in 0,1 η-Salzsäure homogenisiert und nach dem Verfahren von Bogdan ski und Mitarbeitern (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 117 [1956]. S. 82) auf Serotonin analysiert. Die Ergebnisse waren die folgenden:

	ED₅₁₁*	Grenzwerte
Verbindung		für 95%ige
		Zuverlässigkeit
l-«-Methyl-//-(3,4-dihydroxy-	2.63
phenyl)-analin		2,24 bis 3,09
dl-u-Methyl~/H3.4-dihydroxy-	4,70
phenyl)-alanin		3,73 bis 5,92
d-a-Methyl-/J-(3,4-dihydroxy-
phenyl)-alanin	—

* Zur Hemmung der Ansammlung von Serotonin in den Nieren um 50% erforderliche intraperitoneale Dosis in Milligramm je Kilogramm.

** Bis zu einer Dosis von 25 mg/kg keine nennenswerte Wirksamkeit.

E. Zur Bestimmung der Erschöpfung der Gewebe an Norepinephrin wurde an Gruppen von je fünf Mäusen jeweils eine Dosis einer der drei Verbindungen intraperitoneal verabfolgt. 16 Stunden später wurden die Tiere getötet, die Herzen einer jeden Gruppe vereinigt, homogenisiert und nach dem Verfahren von E u 1 e r und F 1 ο d i η g (Acta Physiologica Scandinavica, 33, Supplement 118 [1955], S. 57) auf Norepinephrin analysiert. Die Ergebnisse waren die folgenden:

	ED₅₁₁*	Grenzwerte
Verbindung		für 95%ige
		Zuverlässigkeit
l-a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxy-	20.71
phenyl)-alanin		11,34 bis 36,95
dl-rc-Methy]-/H3,4-dihydroxy-	55,34
phenyl)-alanin		33,57 bis 89,13
d-«-Methyl-/i-(3,4-dihydroxy-	-_> **
phenyl)-alanin	—

35 * Zur Erschöpfung des Herzens an Norepinephrin um 50°/o erforderliche intraperitoneale Dosis in Milligramm je Kilogramm.

** Bis zu einer Dosis von 200 mg/kg keine nennenswerte Wirksamkeit

Diese Versuche zeigen, daß l-«-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin sich bei Mäusen in vivo als starker Inhibitor für Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase erweist und die Erschöpfung an Norepinephrin im Herzen verursacht, während das entsprechende d-Isomere völlig unwirksam ist.

F. Die akute Toxizität der drei Verbindungen bei oraler und intravenöser Verabreichung wurde an weiblichen weißen Mäusen (Stamm Carworth CFi) mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g bestimmt. Für jede Dosis einer jeden der drei Verbindungen wurden zehn Mäuse verwendet. Die Tiere wurden am Tage der Verabreichung häufig und dann während der nächsten 7 Tage täglich beobachtet.

Die Lösungen für die intravenöse und orale Darreichung wurden durch Lösen der betreffenden kristallinen Verbindungen in verdünnter Salzsäure (pH-Wert = 2) hergestellt. Die orale Darreichung erfolgte vermittels eines Metallkatheters.

Die Werte für die letale Dosis LDgo wurden auf Grund einer Sterblichkeitskurve für einen Zeitraum von 7 Tagen nach der Methode von Weil (Biometrics, Bd. 8 [1952], S. 249) berechnet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Akute Toxizität von dl-, d- und l-a-Methyl-jS-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Isomere Form
der Verbindung

Darreichung

Akute Toxizität in Milligramm je Kilogramm

LDb LD₅₀

LDioo

Grenzwerte der LDso
für 95%ige Zuverlässigkeit

dl

dl
d

intravenös
intravenös
intravenös

oral
oral
oral

1250 1500 1500

2550 3560 5000 1760
2010
1900

5800
6100
7490

2600
2600
2600

9800
9800
9800

1620 bis 1920
1850 bis 2180
1750 bis 2060

5010 bis 6720
5450 bis 6820
6760 bis 8300

Die Anzeichen für die Toxizität nach intravenöser und oraler Darreichung der dl-Form und der 1-Form der Verbindung waren ähnlich, nämlich Reizbarkeit, verminderte Atmungsgeschwindigkeit, verminderte Aktivität, Herabsinken der Augenlider, Tränen und klonische Krämpfe. Außerdem wurden die Tiere 24 Stunden nach der oralen Darreichung angriffslustig und reizbar. Diese Wirkung dauerte etwa 3 Tage. Bei den nicht überlebenden Tieren trat der Tod 1 bis 2 Minuten nach der intravenösen Darreichung und 2 bis 5 Tage nach der oralen Darreichung ein.

Nach der intravenösen Verabfolgung der d-Verbindung traten ein vorübergehendes Aussetzen des Aufrichtungsreflexes, verlangsamte Atmung, klonische Krämpfe und Atmungsdepression vor dem Verenden auf, welches nach 1 bis 2 Minuten eintrat. Nach der oralen Verabfolgung der d-Verbindung machte sich innerhalb 5 Minuten Reizbarkeit und innerhalb 30 Minuten verlangsamte Atmung und Lethargie mit Herabsinken der Augenlider bemerkbar. Am zweiten Tage wurden Lethargie, Schwäche, verlangsamte Atmung, starkes Zittern und verstärkte Reizbarkeit bemerkt. Die überlebenden Tiere verhielten sich am dritten Tage wieder normal. Der Tod trat nach 1 bis 24 Stunden ein.

Die obigen Versuche zeigen, daß die letalen Dosen der drei Verbindungen bei gleicher Art der Darreichung die gleiche Größenordnung aufweisen.

Es ist äußerst überraschend, daß die ganze therapeutische Aktivität nur der 1-Form zukommt, obwohl die d-Form ebenso toxisch ist wie die 1-Form.

Die Herstellung der Phenylalaninderivate erfolgt nach an sich bekannten Verfahren in der Weise, daß entweder das bei der Synthese entstehende racemische Endprodukt auf an sich bekannte Weise in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt und die 1-Verbindung gewonnen wird, oder daß die Zerlegung in die optisch aktiven Komponenten und die Gewinnung der 1-Form bereits im Verlauf der Synthese bei einem ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisenden Zwischenprodukt durchgeführt und dieses dann weiter zur 1-Form des gewünschten Phenylalaninderivats umgesetzt wird.

Als Ausgangsstoff für die an sich bekannte Herstellung der racemischen Phenylalaninderivate dient ein Keton, dessen Herstellung aus der schematischen Reaktionsfolge I am Ende der Beschreibung ersichtlich ist. In dieser Reaktionsfolge sind zwei allgemeine Synthesewege für die Ausgangsketone aufgezeigt, der erste aus einem substituierten Benzaldehyd durch Umsetzung mit einem Nitroalkan und der zweite aus einem substituierten Phenylacetonitril durch Claisen-Kondensation und nachfolgende Ketonspaltung. Bei den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe und der Ketone ist zu beachten, daß man normalerweise methoxysubstituierte Phenylreste verwendet, daß aber auch eine Hydroxylgruppe anwesend sein kann. In den allgemeinen Formeln kann daher η den Wert 1, 2 oder 3 haben, während m = 0 oder 1 sein kann. Es ist nicht ratsam, daß mehr als eine freie Hydroxylgruppe anwesend ist, weil derartige Verbindungen oxydationsempfindlich sind. Benachbarte Dimethoxysubstituenten können durch eine Methylendioxybrücke ersetzt sein, wie beim Piperonal. Ferner ist zu beachten, daß der Phenylring einen weiteren Substituenten X tragen kann. Dieser Substituent kann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe sein, und, wenn er kein Wasserstoffatom ist, muß er in der p-Stellung zur Ketonseitenkette stehen, die später in die Aminosäureseitenkette übergeführt wird.

Die racemischen Aminosäuren werden nach zwei bekannten Verfahren hergestellt, die im einzelnen in den Reaktionsfolgen II und III dargestellt sind. In der Reaktionsfolge III wurde die Synthese bei der Stufe der freien Hydroxyphenylaminosäure unterbrochen, jedoch kann, wie dort angegeben, die weitere Stufe der Veresterung entweder der Carboxylgruppe oder der Hydroxylgruppen ebenso leicht durchgeführt werden.

Von den beiden Verfahrenswegen wird der in der Reaktionsfolge II dargestellte bevorzugt. Er besteht darin, daß man das Ausgangsketon mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyansalz in wäßriger Lösung erhitzt, wobei sich das Hydantoinderivat bildet. Dieses Hydantoinderivat kann unmittelbar mit einer Halogenwasserstoffsäure zur freien Hydroxyphenylaminosäure hydrolysiert werden. Der Hydantoinring kann aber auch mit Hilfe einer Base, z. B. Barium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, unter Bildung der Methoxyphenylaminosäurestruktur aufgespalten werden, die dann ihrerseits bei der Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in die Hydroxyphenylaminosäure übergeht. Man kann durch entsprechende Behandlung mit einem aliphatischen Alkohol oder Carbonsäureanhydrid Ester der Aminosäure herstellen, bei denen entweder die Carboxylgruppe oder die an den Ring gebundenen Hydroxylgruppen verestert sind.

Die andere Synthese erfolgt durch Kondensation des Ausgangsketons mit Ammonchlorid und einem wasserlöslichen Cyansalz zu einem Aminonitril. Die Nitrilgruppe wird zunächst durch saure Hydrolyse in die Amidgruppe und diese dann in die freie Aminosäure übergeführt, die bei weiterer Behandlung mit

einer Halogenwasserstoffsäure in die Hydroxyphenylaminosäure übergeht.

Bei der oben beschriebenen Synthese entstehen racemische Gemische. Um die 1-Form frei von der d-Form darzustellen, muß man das racemische Gemisch in irgendeiner Verfahrensstufe der Synthese oder nach der Synthese zerlegen. Durch Vergleich der Rotationsdispersionskurve mit einer authentischen Probe von d(+)-Dihydroxyphenylalanin und der bekannten Kurve für das 1-Isomere dieser Verbindung wurde gefunden, daß bei der D-Linie die linksdrehende Form von a-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin zu der Klasse der Verbindungen mit 1-Konfiguration oder sterischer Linkskonfiguration gehört. Diese räumliche Anordnung kann durch die Formel

H₂N

COOH

CH₃

OH

dargestellt werden, in der der Tetraeder das asymmetrische Kohlenstoffatom bedeutet. Die Formel wird vielfach auch in der folgenden Form geschrieben :

OH

Versuche mit anderen Verbindungen dieser Klasse haben bestätigt, daß die therapeutische Aktivität der durch die obigen Formeln dargestellten 1-Form zukommt.

Sobald das Ausgangsketon nach dem einen Verfahren unter Bildung des Aminonitrils oder nach dem anderen Verfahren unter Bildung des Hydantoins kondensiert worden ist, hat sich ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet, und die Zerlegung des racemischen Gemisches kann daher von dieser Verfahrensstufe an an jedem beliebigen Punkt des Verfahrens bis zum Endprodukt erfolgen. Die Zerlegung in früheren Verfahrensstufen der Synthese bietet den Vorteil, daß das Zwischenprodukt durch Wiedergewinnung des Ausgangsketons aus der für die weitere Synthese unbrauchbaren und daher verworfenen d-Form im Kreislauf geführt werden kann.

Die Zerlegung solcher Gemische von enantiomorphen Verbindungen kann nach einer großen Anzahl bekannter Verfahren erfolgen. Einige racemische Gemische können als Eutektika statt als Mischkristalle ausgefällt und auf diese Weise schnell abgetrennt und in solchen Fällen mitunter selektiv ausgefällt werden.

Das übliche Verfahren der chemischen Zerlegung wird jedoch bevorzugt. Nach diesem Verfahren werden durch Umsetzung des racemischen Gemisches mit einem optisch aktiven Zerlegungsmittel Diastereomere gebildet. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe mit oder ohne Blockierung der Aminogruppen, ζ. B. durch Acetylierung, umsetzen. Ebenso kann eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe mit oder ohne Blockierung der Carboxylgruppe, ζ. Β. durch Veresterung, Amidbildung oder die Verwendung des Nitrils in einer früheren Synthesestufe, umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den so entstehenden Diastereomeren gestattet die selektive Kristallisation der einen Form und die Wiedergewinnung der optisch aktiven Aminosäure aus dem Gemisch.

Es gibt auch noch ein drittes Verfahren zur Zerlegung, nämlich auf biochemischem Wege, unter Verwendung einer selektiven enzymatischen Reaktion.

In der Praxis wurde bisher die Zerlegung des als Endprodukt anfallenden Aminosäuregemisches, gewöhnlich in der Form der N-Acylderivate, bevorzugt.

Hierfür kann man zwei verschiedene Produkte verwenden. Entweder kann man die als Zwischenprodukt entstehende Methoxyphenylaminosäure acylieren und das Produkt zerlegen, oder man kann die freie racemische Hydroxyphenylaminosäure zu einer Acyloxyphenyl-N-acylaminosäure peracylieren und die hierbei erhaltene Verbindung zerlegen. In beiden Fällen erfolgt die Zerlegung durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen. Solche Basen sind z. B. Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Menthylamin, Morphin, u-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, 1-Fenchylamin, Strychnin, basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin und Aminosäureester.
Bei der weniger bevorzugten Methode der Zerlegung der Aminosäureester durch Herstellung von Salzen mit optisch aktiven Säuren kann man als Säuren z. B. u-Bromcampher-.-r-sulfonsäure, .Camphersäure, Campher-10-sulfonsäure, Helicin, Äpfelsäure, Mandelsäure, Menthoxyessigsäure, Oxymethylencampher, Chinasäure, Weinsäure, 2,2'-Dinitrodiphensäure, Diacylweinsäuren und Diacylglutaminsäuren verwenden.

Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gehören die folgenden:

1-a-Methyl-m-tyrosin; F. = 302 bis 303⁰C (unter Zersetzung)

1-a-Methyl-p-chlor-m-tyrosin; F. = 303^c C

(unter Zersetzung)

l-a-Methyl-/i-3,4-dihydroxyphenylalanin;
F. = 299 bis 30 Γ C

l-a-Methyl-/<-3,4-diacetoxyphenylalanin;

F. = 231 bis232C

n-Butylester von l-a-Methyl-^^-dihydroxyphenylalanin; F. = 123 bis 124° C

sek.-Butylester von l-a-Methyl-^^-dihydroxyphenylalanin; F. = 150 bis 152° C

Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgemäß hergestellten optisch aktiven Aminosäuren oral oder parenteral dargereicht werden. Die Dosis für orale Applikation liegt im Bereich von 10 bis 500 mg/kg/Tag. Für orale Verabfolgung an Menschen liegt die Dosis im Bereich von 0,1 bis 5,0 g/Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 g/Tag, gewöhnlich in häufigen Meinen Dosen. Bei den Estern, und zwar sowohl bei den Carboxyestern als auch bei den Acyloxyestern, liegt in Anbetracht ihrer besseren Absorption durch den Organismus der bevorzugte Bereich niedriger, nämlich in der Größenordnung von 0,2 bis 2,5 g/Tag, und diese Verbindungen können in weniger häufigen, aber größeren Dosen verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können mit den üblichen Zusätzen zu Tabletten verarbeitet werden. Sie können auch parenteral verabfolgt und mit den üblichen Stoffen und Trägern gemischt werden. Sie können auch mit anderen antihypertonischen Mitteln gemischt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

25 man l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanon-(2) der Formel

CH₂-C-CH₃

in Form eines Öles.

Die gleiche Verbindung kann auch nach den Verfahren der Beispiele 17, 18 und 19 der USA.-Patentschrift 2 868 818 hergestellt werden, wo sie als Methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-keton bezeichnet ist.

C. Eine Lösung von 165 g Ammoncarbonat und 35,4 g Kaliumcyanid in 484 ecm Wasser wird mit einer Lösung von 41,6g_l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanon-(2) in 484*ecm Äthanol versetzt, wobei die Temperatur zwischen 25 und 6O⁰C gehalten wird. Dann wird das Gemisch 18 Stunden bei 55 bis 6O⁰C gerührt und anschließend im Vakuum auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und das kristalline 5-Methyl-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin der Formel

A. Eine Lösung von 62,9 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 121 ecm Toluol wird mit 50,1 g Nitroäthan, 3,03 ecm n-Butylamin und 3,60 ecm Eisessig versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionswasser stetig durch azeotrope Destillation abgeführt. Nach dem Abdestillieren der theoretischen Wassermenge wird die Destillation fortgesetzt, um die nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen zu entfernen. Die letzte Spur der nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen wird dann bei Raumtemperatur im Vakuum abdestilliert. Durch Verrühren mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel erhält man das l-[2-Nitropropen-(l)-yl]-3,4-dimethoxybenzol in kristallinem Zustand. Im allgemeinen wird jedoch der Rückstand unmittelbar zur Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe in Toluol gelöst.

B. Ein Gemisch von 137,4 g Eisenspänen von einer Korngröße von etwa 0,4 mm, 2,75 g hydratisiertem Ferrichlorid und 172 ecm Wasser wird mit einer Lösung von 84,6 g l-[2-Nitropropen-(l)-yl]-3,4-dimethoxybenzol in 50 ecm Toluol versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, worauf man 248 ecm konzentrierte Salzsäure tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zusetzt, daß das Gemisch weiter heftig unter Rückfluß siedet. Nach beendetem Zusatz der Salzsäure kocht man weiter mehrere Stunden unter Rückfluß. Dann wird ein kieselsäurehaltiges Filterhilfsmittel zugegeben und das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit je 90 ecm Benzol gewaschen. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, die wäßrige Schicht auf einen pH-Wert von 2 gebracht und dreimal mit je 90 ecm Benzol extrahiert. Diese Extrakte werden dann mit der organischen Lösungsmittelschicht vereinigt, und die vereinigte organische Phase wird viermal mit je 100 ecm Wasser extrahiert. Dann wird sie 1 Stunde mit 230 ecm 10%iger Natriumbisulfitlösung gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, siebenmal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält CH₃O

CH₃ O

1 Il

CH2 — C C\

NH

HN —

Il ο

abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es kann aus 50%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden. D. Ein Autoklav wird mit 9,1 g dieser Verbindung, 45 g Bariumhydroxyd-octahydrat und 226 ecm Wasser beschickt. Der Autoklav wird 18 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch aus dem Autoklav herausgenommen und Kohlendioxyd bei 50⁰C durch das Gemisch geleitet. Das ausgefallene Bariumcarbonat wird abfiltriert und gründlich mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, welche einen pH-Wert von 7,8 aufweisen, werden durch Zusatz von 2 n-Schwefelsäure auf einen ρκ-Wert von 6,4 gebracht. Dann wird das Gemisch heiß durch ein kieselsäurehaltiges Filterhilfsmittel filtriert und der Filterkuchen mit heißem Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man dl-a-Methylj9-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin der Formel

CH₃O

CH₃
CH₂-C —COOH

NH₂

E. 124 ecm 48%ige Bromwasserstoffsäure werden mit 8,13 gdl-a-Methyl-jS-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin versetzt. Das Gemisch wird durch Hindurchleiten von Stickstoff gereinigt und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum fast zur Trockne ein und wäscht das so erhaltene Harz zweimal abwechselnd mit tert.-Butanol und mit

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Wasser. Das Hydrobromid der Verbindung wird in Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule gegossen, welche 41,5 g eines schwach basischen Ionenaustauschharzes in der Hydroxylform enthält (1,85 mg/g). Die Säule wird mit 800 ecm Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 20 ecm eingeengt, worauf dl-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin der Formel

auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Isopropylalkohol gewaschen.

Bei Verwendung von Isomeren mit o-ständiger Hydroxylgruppe besteht bei der Hydrolysestufe (entsprechend Beispiel 1, Teil E) eine Neigung zur Lactonbildung. In diesen Fällen muß man die Lösung des Hydrobromides in Wasser (zwecks Behandlung mit dem Ionenaustauschharz) lange genug stehenlassen, damit das Lacton hydrolysieren kann.

F. Ein Gemisch von 25 g dl-a-Methyl-/M3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, 100 ecm Essigsäureanhydrid und 75 ecm Pyridin wird durch Hindurchleiten von Stickstoff gründlich gereinigt. Dann wird es 2 Stunden auf 90° C erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und auf dem Dampfbad im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und mit 2,5 n-Salzsäure stark angesäuert. Das hierbei kristallin ausfallende Triacetylderivat der Formel

CH₃COO
CH₃COO

wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet.

G. Ein Gemisch aus 96,4 g Chinin (freie Base) und 100 g dl-N-Acetyl-a-methyl-j8-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin wird in einem Kolben in 960 ecm Aceton gelöst und 4 Stunden auf 0 bis 5°C gekühlt. Das ausgefallene 1-Chininsalz des 1 - N - Acetyl - α - methyl-/H3,4-diacetoxyphenyl)-alanin wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ecm Aceton gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet; [a\f -72,5" (c = 1 in 96°/oigem Äthanol).

Dieses 1-Chininsalz wird mit einer 0,5⁰C kalten Lösung von 11 ecm 2,5 η-Salzsäure in 60 ecm Wasser versetzt. Zu der klaren Lösung gibt man 10,6 ecm 2,5 η-Salzsäure, worauf das Produkt ausfällt. Das Gemisch wird über Nacht bei 0 bis 5°C gehalten, dann wird das Produkt, l-N-Acetyl-a-methyl-ß-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; [u]f? —71,7°.

H. Eine Lösung von 25 g 1-N-Acetyl-a-methyl- ^-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin in 200 ecm 6 n-Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das

Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl dreimal mit je 50 ecm tert.-Butylalkohol gewaschen, bis die Salzsäure vollständig entfernt ist. Der harzartige Rückstand wird in 45 ecm Wasser gelöst und die Lösung filtriert, um Spuren von unlöslichen Stoffen zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit 7,5 ecm konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und dann mit 1 g Schwefeldioxyd versetzt. Das 1-a-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-alanin scheidet sich ab, und das Gemisch wird über Nacht auf 0 bis 5°C gehalten. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 10 ecm kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; [a]% -4,0 ± 2,0°.

Beispiel 2

Ein anderes Verfahren zur Umwandlung des kristallinen Chininsalzes in die freie Säure ist das folgende:

Die zähflüssige Lösung, die man durch Auflösen von 100 g des Chininsalzes von 1-N-Acetyl-a-methylß-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin (Verbindung des Beispiels 1, Teil G) in 100 ecm Methanol erhält, wird bei 65°C unter Rühren zu einer Lösung von 10,2 g Natriumoxalat in 500 ecm Wasser gegeben. Die Überführung wird mit 15 ecm Methanol vervollständigt. Die Aufschlämmung des Dichininoxalats wird 2 Stunden auf 0 bis 5°C gekühlt, filtriert, dreimal mit je 80 ecm Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die wasserklare neutrale Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten werden bei Atmosphärendruck destilliert, um das Methanol abzutreiben. Wenn die Destillationstemperatur 100°C erreicht, unterbricht man die Destillation, setzt 500 ecm konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, dreimal mit je 100 ecm tert.-Butylalkohol gewaschen und der Rückstand in 100 ecm Aceton gelöst. Natriumchlorid wird abfiltriert und das Acetonfiltrat mit 13,8 g Äthylenoxyd versetzt und mehrere Tage bei 10⁰C stehengelassen. Das Produkt wird filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das mit Chlorionen verunreinigte Rohprodukt wird in 350 ecm Wasser aufgeschlämmt, der pH-Wert wird mit 0,5 ecm konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 6,5 eingestellt und das Gemisch mit 7,5 g Schwefeldioxyd versetzt.

Dann rührt man 15 Minuten, filtriert die unlöslichen Stoffe ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das so erhaltene Produkt ist l-a-Methyl-/J-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin; [«]₀ —1,50° (in 1 n-Salzsäure).

Weitere Mengen an dieser Verbindung erhält man durch Behandeln des Filtrats mit Aktivkohle und Einengen.

Beispiel 3

A. Gemäß Beispiel 1, Teil A bis D, wird dl-a-Methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin hergestellt.

B. Ein Gemisch aus 69 g dl-a-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, 276 ecm Essigsäureanhydrid und 207 ecm Pyridin wird unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten und weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann engt man zu einem dicken Sirup ein. Der Sirup wird unter Rühren in ein Becherglas mit 300 ecm Eiswasser gegossen. Das

Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 150 ecm 2,5 η-Salzsäure stark angesäuert. Das so erhaltene, sehr dickflüssige Gemisch wird auf 5° C gekühlt, filtriert und mit kaltem Wasser und dann mit 100 ecm absolutem Äthanol gewaschen. Das dl - N - Acetyl - a - methyl - β - (3,4 - dimetboxyphenyl)-alanin der Formel

CH₃

wird über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. C. Eine Aufschlämmung von 2,1 g dl-N-Acetyla-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin ^m 4 ecm Methanol wird zu einer Lösung von 0,91 g 1-a-Phenyläthylamin in 1 ecm Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, mit 10 ecm Methanol verdünnt und so lange weiter unter Rückfluß erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird durch ein Diatomeenerde enthaltendes Filter filtriert. Der Filterkuchen wird mit 10 ecm Wasser gewaschen und das Filtrat unter Abdestillieren des Methanols erhitzt, bis die Innentemperatur 95° C beträgt. Dann wird die Lösung auf 6O⁰C gekühlt, mit der Verbindung, dem 1-a-Phenyläthylaminsalz von 1-N-Acetyl - α - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin, geimpft und bei Raumtemperatur stehengelassen, bis es erkaltet ist. Dann wird das Gemisch weitere 18 Stunden im Kühlschrank bei 8⁰C aufbewahrt. Nach dieser Alterung ist etwa die Hälfte des 1-a-Phenyläthylaminsalzes von l-N-Acetyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin in Form geriffelter Aggregate auskristallisiert. Durch gelegentliches Umschwenken des Kolbens werden Kristallkeime gebildet. Dann wird das Gemisch weitere 24 Stunden gealtert. Das 1-a-Phenyläthylaminsalz von 1-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 56°C getrocknet. Die spezifische Drehung [a]_B ist +55° (c = 1 in Methanol). Die Mutterlaugen werden zur Gewinnung von unreinem d-N-Acetyla-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin gesammelt.

1,38 g des Rohproduktes werden mit 10 ecm Wasser und 2 ecm Äthanol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren ohne Kühlaufsatz erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist und die Innentemperatur 98 ⁰C beträgt. Dann läßt man die Lösung langsam auf Raumtemperatur erkalten und altert sie 2 Stunden bei 8⁰C. Das halbfeste Gemisch wird filtriert, mit einer geringen Menge kaltem Wasser gewaschen und bei 56° C im Vakuum getrocknet. Man erhält das reine 1-a-Phenyläthylaminsalz von 1 - N - Acetyl - α - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)-alanin; [α]_ο +69° (c = 1 in Methanol).

D. 25 g Ι-α-Phenyläthylaminsalz von 1-N-Acetyla-methyl-i3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin werden in 100 ecm Wasser und 27,5 ecm 2,5 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird zunächst zweimal mit je 50 ecm und dann zweimal mit je 25 ecm Chloroform extrahiert-, die Extrakte werden für die Rückgewinnung von 1-a-Phenyläthylamin aufgehoben. Die extrahierte wäßrige Lösung wird mit 6 ecm 2,5 n-Salzsäure teilweise angesäuert, auf 70⁰C erhitzt, in ein Becherglas übergeführt und mit 24 ecm 2,5 n-Salzsäure weiter angesäuert. Hierbei bildet sich sofort ein Niederschlag von l-N-Acetyl-a-methyl-/S-(3,4-dimeth-5 oxyphenyl)-alanin. Der Niederschlag wird auf 10⁰C gekühlt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. [a]_a —56° (c = 1 in Methanol).

E. Ein Gemisch von 10 g 1-N-Acetyl-a-methyl- β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin und 100 ecm 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird mit Stickstoff durchgespült und 3 bis 12 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Gegen den Luftzutritt wird das System durch ein Quecksilberventil geschützt. Das Gemisch wird unter Stickstoff zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ecm Wasser gelöst und wieder zur Trockne eingedampft. Dieses Verfahren wird nacheinander noch mit 50 ecm tert.-Butanol und 50 ecm Wasser wiederholt. Dann wird der Rückstand in 80 ecm Wasser gelöst, der pH-Wert mit 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 6,4 eingestellt und das Gemisch mit 0,2 g Entfarbungskohle behandelt und warm filtriert.

Die bernsteinfarbene Lösung wird gekühlt, mit Schwefeldioxyd gesättigt und unter Stickstoff auf 30 ecm eingeengt. Das Gemisch wird im Eisbad 1 Stunde gealtert und filtriert. Der Filterkuchen wird mit möglichst wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 56° C getrocknet. Man erhält l-a-Methyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin; [a]_D —4° ± 2° (c = 1 in 1 n-Salzsäure).

Weitere 0,6 g dieser Verbindung, welche einen negativen Bromidtest geben, werden erhalten, indem man die Mutterlauge 3 Tage bei 8⁰C altert.
F. Eine Suspension von 95 g (0,45 Mol) 1-a-Methylj8-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in 950 ecm absolutem Äthanol wird bei 10 bis 20⁰C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nochmals im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wird wieder in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung bei 10 bis 20⁰C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und noch 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand von der letzten Einengung wird stehengelassen, bis sich Kristalle des Äthylester-hydrochlorids von a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin gebildet haben. Eine Probe wird an der Luft zur Bildung eines Hydrates stehengelassen.

Das Äthylester-hydrochlorid und die Mutterlaugen werden mit 420 ecm 1,059 n-Natriumäthylat, entsprechend etwa 1 Äquivalent je Äquivalent Esterhydrochlorid, versetzt. Hierdurch erhält man eine Äthanollösung des Äthylesters. Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht verworfen. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, bis alles Methylenchlorid abgetrieben ist. Der 1 - a - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alaninäthylester fällt in amorpher Form an. [a]_D —10° (c = 1 in 1 n-Salzsäure).

F 1. Eine Suspension von 25 g l-a-Methyl-ß-(3,4-dioxyphenyl)-alanin in 250 ecm wasserfreiem Äthanol wird bei 10 bis 20⁰C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand unter Stickstoff wieder in 50 ecm Äthanol gelöst. Das Äthanol wird dann im Vakuum abgetrieben. Der Zusatz von Äthanol wird noch zweimal wiederholt. Der so erhaltene Sirup wird in einem geschlossenen Gefäß über Wasser bis zur Kristallbildung stehengelassen. Das so erhaltene Hydrochloridhydrat des Äthylesters des 1-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins besitzt einen Schmelzpunkt von 64 bis 70⁰C und [a]_D von —10° in l%iger Lösung in n-Salzsäure.

Wenn man Methanol an Stelle von Äthanol bei dieser Arbeitsweise verwendet, erhält man den entsprechenden Methylester. F. = 187 bis 188°C.

Verwendet man n-Butylalkohol an Stelle von Äthanol bei obiger Arbeitsweise, so erhält man den entsprechenden n-Butylester. F. = 123 bis 124° C.

Wenn man sek.-Butylalkohol an Stelle von Äthanol bei obiger Arbeitsweise verwendet, so erhält man den entsprechenden sek.-Butylester. F. ^ 150 bis 152° C.

Beispiel 4

A. Man arbeitet nach Beispiel 1, Teil A und B, unter Verwendung einer äquivalenten Menge m-Methoxybenzaldehyd an Stelle des Dimethoxybenzaldehyds. Man erhält l-(3-Methoxyphenyl)-2-propanon.

B. Diese Verbindung wird unter Verwendung äquivalenter Mengen nach den Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil C, D und E, auf dem Wege über 5 - Methyl - 5 - (3 - methoxybenzyl) - hydantoin und dl-a-Methyl-/?-(3-methoxyphenyl)-alanin in dl-a-Methyl-m-tyrosin der Formel

mologe, Isomeren oder Substitutionsprodukte verwendet werden, wobei man die entsprechenden Phenylalaninderivate erhält.

Beispiel 6

Eine Lösung von 88,5 g 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril in 198 ecm Propionsäureäthylester wird einer durch Auflösen von 34,5 g Natrium in 400 ecm absolutem Äthanol, welches 2% Benzol enthält, frisch hergestellten äthanolischen Natriumäthylatlösung zugesetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Filtrat mit 200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Äther gewaschen. Das so erhaltene Natriumsalz von Propionyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril wird in 1200 ecm Wasser gelöst und die Lösung im Eisbad auf 10⁰C gekühlt. Dann wird die Lösung im Verlauf von 30 Minuten mit 115 ecm Eisessig versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die Ätherschicht neutral gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man l-Cyan-l-(3',4'-dimethoxyphenyI)-butanon-(2) der Formel

CH₃O

CH-CN CO

C₂H₅

HO

CH₃

CH₂-C-COOH NH₂

übergeführt.

C. Gemäß Beispiel 1, Teil F, wird das dl-a-Methylm-tyrosin unter Verwendung äquivalenter Mengen an Stelle des dl-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins in das entsprechende Diacetat übergeführt, aus welchem dann, analog Beispiel 1, Teil G, auf dem Wege über das Chininsalz 1-N-Acetyl-a-methyl-/5-(3-acetoxyphenyl)-alanin gewonnen wird. Das letztere wird entsprechend Beispiel 1, Teil H, zu 1-a-Methyl-m-tyrosin verseift; [a]_D = —2° ± 1° (c = 1 in 1 n-Salzsäure).

Beispiel 5

dl - α - Methyl - β - (3,4,5 - trihydroxyphenyl) - alanin, F. = 290⁰C (Zersetzung), wird gemäß Beispiel 1, Teil F, acetyliert, und aus dem erhaltenen Tetraacetat wird gemäß Beispiel 1, Teil G, auf dem Wege über das Chininsalz die 1-Verbindung gewonnen, die dann gemäß Beispiel 1, Teil H, zu 1-a-Methyl-/S-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert wird.

In den obigen Beispielen können an Stelle der angegebenen Verbindungen die verschiedensten Hoals zähflüssiges orangefarbenes Öl erhält.

1 -Cyan-1 -(3',4'-dimethoxyphenyl)-butanon-(2) wird unter Rühren im Verlaufe einer Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C einer Lösung von 250 ecm 98°/()iger Schwefelsäure in 60 ecm Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 8O⁰C erhitzt.

Dann wird das Gemisch 3 Stunden auf dem Dampfbad auf 90⁰C erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich ein Öl ab. Das Gemisch wird viermal mit je 200 ecm und zweimal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt und zuerst mit 100 ecm 5°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 ecm Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und eingeengt, wobei man flüssiges l-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-butanon-(2) der Formel

C₂Hs

erhält.

Wenn diese Verbindung in äquivalenter Menge als Ausgangsstoff im Teil C des Beispiels 1 an Stelle des entsprechenden Propanons eingesetzt wird, gelangt man bei Durchführung der Verfahrensstufen C, D, E

des Beispiels 1 zum dl-«-Äthyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin.

9 g (37 mM) dl-a-Äthyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyI)-alanin werden in 22,5 ml (21ImM) Essigsäureanhydrid und 1£ ml (223 mM) Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wird das Rückstandsöl in 9.ml Aceton gelöst. Die rote Lösung wird nach dem Abkühlen

mit einem Gemisch von 9 ml 2,5 η-Salzsäure und 45 ml Eis behandelt. Nach dem Beimpfen tritt ohne weiteres die Kristallbildung ein. Die Kristallmasse wird nach ^stündigem Rühren im Eisbad abfiltriert und mit 5 · 15 ml Wasser chloridfrei gewaschen (das letzte Waschwasser ist noch ziemlich sauer; der PH-Wert von etwa 3 ist wahrscheinlich auf die leichte Löslichkeit der Triacylsäure zurückzuführen). Die Verbindung wird über Nacht bei 30⁰C und sodann I Stunde bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 12,71 g dl-N-Acetyl-a-äthyl-/i-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin in einer Menge von 12,71 g. Die Ausbeute beträgt 97,7%. F. = 213 bis 216°C. U.V. λ^°^Η 2650, E% 17,1.
Dieses Triacetat hat die Formel

CH3COO
CH3COO

COCH3

Eine Lösung von 5,63 g (16 mMj dl-N-Acetyla-äthyl-|tf-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin und 5,19 g (16 mM) Chinin in 25 ml Aceton wird tropfenweise mit 75 ml Äther versetzt, wobei sich die Lösung trübt. Nach dem Beimpfen tritt langsam die Kristallausscheidung ein. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt; die weiche Kristallmasse wird abfiltriert und zweimal mit einem Gemisch aus 20 ml Äther und 5 ml Aceton und zweimal mit 20 ml Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum während 2 Stunden bei 50⁰C erhält man das Chininsalz des 1-Triacetates in einer Menge von 4,16 g. F. _= 131 bis etwa 140⁰C. [a]_D -51,2 in 95%igem Äthanol. Die Ausbeute beträgt 38,1%.

6,43 g des anderen Isomeren werden als amorphe Masse beim Konzentrieren der Aceton-Äthermutterlaugen zur Trockne in einer Ausbeute von 59,3% erhalten. [a]_D —103,6 in 95%igcm Äthanol.

Das kristalline Chininsalz wird in einer Menge von 9,02 g in 45 ml Aceton unter Rückfluß aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird abgekühlt und im Kühlschrank 1 Stunde lang gealtert. Die Kristallmasse wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 7 g oder 77,8%. F. = 143 bis 145,5°C. [a]_D -48,2 in 95%igem Äthanol. Eine zweite Ausbringung der Kristallmasse fällt beim Konzentrieren der Mutterlauge bis zur Trockne an.

Eine Lösung aus 8,9 g der vereinigten amorphen Substanzen in 10 ml Aceton wird mit 40 ml Äther versetzt; es entsteht eine klare Lösung. Nach Beimpfen mit der kristallinen Fraktion und Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur kann eine kristalline Fraktion abfiltriert werden. Nach Auswaschen mit Aceton-Äther und mit Äther erhält man 2,2 g. F. = 128 bis 140⁰C. [a]„ -59,5 in 95%igem Äthanol. Die Mutterlauge wird zu einer amorphen glasartigen Masse konzentriert. Ausbeute 6,52 g. Ia]₀ -109,2 in 95%igem Äthanol. '

6 g (9,13 mM) des Chininsalzes von 1-N-Acetyla-äthyl-/3-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin werden mit 4 ml 2,5 η-Salzsäure in 24 ml Eiswasser behandelt. Beim Schmelzen der Eisstücke entsteht eine ölige Aufschlämmung. 1 ml Aceton wird unter Bildung einer klären Lösung zugesetzt, die von etwas unlöslichem Feststoff abfiltriert wird. Beim Reiben des Gefäßes scheiden sich Kristalle ab. Nach 3stündigem Abkühlen wird die Kristallmasse abfiltriert und viermal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Die weißen Kristalle werden im Vakuum getrocknet und ergeben 1,38 g l-N-AcetyI-u-äthyl-ß-(3',4'-diacetoxyphenyI)-alanin. F. = 205 bis 209⁰C. [a]₀ +14,9 in 95%igem Äthanol.

Die wäßrige Mutterlauge wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und 2 Stunden lang abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Der Kristallbrei wird dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt in Äthylacetat wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt 1,55 g weißer Kristalle. F. = 205 bis 209⁰C; [α]_ύ -r 15,7 in 95%igem Äthanol. Die Gesamtausbeute in einer Menge von 2,93 g oder 91,4% wird aus 60 ml Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,33 g ^vom Schmelzpunkt 211 bis 212,5°C von 1-N-Acetyla-äthyl-/?-(3,4_-diacetoxyphenyl)-alanin. WId f 14,7 in 95%igem Äthanol.

Das d-Triacetat wird in ähnlicher Weise erhalten. F. = 195 bis 199°C. [_a]_o -15,1 in 95%igem Äthanol. Das umkristallisierte Produkt hai einen Schmelzpunkt von 210 bis 211,5°C. [a]₀ --14,2 in 95%igem Äthanol.

Eine Lösung von 2 g (5,69 mM) l-(+)-N-Acetyl- u -äthyl-jS- (3,4 - diacetoxyphenyl) - alanin in 20 ml 6 η-Salzsäure wird im Stickstoffstrom 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt und das Rückstandsöl dreimal mit 5 ml tert.-Butylalkohol zur Entfernung von Salzsäure und Wasser ausgewaschen. Der amorphe Feststoff qird in 10 ml Aceton aufgelöst und mit 0,50 ml (7,1 mM) Propylenoxyd behandelt; es entsteht eine klare Lösung, aus der sich in wenigen Minuten ein Öl abscheidet. Die ölige Masse wird gerührt, an der Gefäßwand gerieben und mit 0,20 ml Wasser behandelt. Die sich hierbei bildende weiße Kristallmasse wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 4 Stunden bei 100⁰C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,96 g οφΐ" 69,4% und der Schmelzpunkt liegt bei 296 bis 299° C (Zersetzung).

172 als Cu^⁺-SaIz. U.V.

; In-HCI

2800;

E% 129,2; inf. 2180; E% 296.
Analyse:

Berechnet ...C = 58,65, H = 6,71, N = 6,22%; gefunden ...C = 58,39, H = 6,91, N = 6,42%.

Die Rotationsdispersion zeigt für diese Verbindung die gleiche absolute Konfiguration wie für 1-g-Methyl- ß - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin. Die acetonhaltige Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt; der amorphe Rückstand wird in 3 ml Aceton aufgelöst und mit 0,50 ml Propylenoxyd behandelt. Man erhält eine zweite Ausbringung in einer Menge von 0,31 g. U. ν.λ^ι£*^α 2800;E% 113;inf. 2200;E% 359.

Die Gesamtausbeute an dem Rohmaterial beträgt 1,27 g oder 92% l-a-Äthyl-£-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin.

d-a-Äthyl-jfi-Q^-dihydroxyphenyO-alanin entsteht in ähnlicher Weise. Beim ersten Ausbringen erhält man 0,98 g oder 71%. [a\m -170 als Cu⁺⁺-Salz. F. = 289 bis 297°C (unter Zersetzung); U.V. A^^C1 2800; E% 122; inf. 2180; E% 286.

409 599/320

19

20

Synthese des Ausgangsketons

fji—CHO ρ _ru (CH₃O)_n^ 4 Γ

(HO)_7n X

(HO)_n, X

Fe(FeCl₃)

HCl -» (CH₃O)_n. _m

(HO)_1n X

CH = C — Ri NO₂

O
CH₂-C- Ri

(CH₃)^_7n

(HO)_m

CH₂CN

RiCOOC₂H₅ NaOC₂H₅ /\-CH — C — Ri (CH₃O)„-_m-+ I

W ^CN

(HO)_m X

/V-CH₂-C-Ri (CH₃O)_n-„,-j-

(H0)_m X

II

Synthese über ein Hydantoinderivat

Il

C-Ri

(HO)_m X

(CH₃0)„-_m

Ri

CH₂-C-COOH
NH₂

(CH₃O)_n-,

(H0)_m

HBr

Ri 0

I /"

NH NH CO

Ri

HBr

(HO)_m X

(HO)_n

CH₃-C-COOR₂

NH₂

CH₂-C- COOH

NH₂

(Rs)₂O + NaOH

CH₂-C-COOH NH₂

(R₃O)_n

CH₂-C- COOH NH-R₄

Anmerkung: Bei der letztgenannten Verbindung ist R4 = R₃.

III

Synthese über ein Aminonitril Ri

CH₂-C

Il ο

NH₄Cl

KCN

(CH₃O)

H +

CH₂-C-COOH

NH₂

COOH

Anmerkung: Bei der obigen Reaktionsfolge II kann dieses Endprodukt verwendet werden, um die Reste R₂, R3 und R4 einzuführen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirkender Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel A

Ri

(R₃O)_n

CH₂-C-COOR₂ NHR₄

X (A)

in der Ri eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkanoylgruppen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und, falls es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sich in der p-Stellung zur Aminosäureseitenkette befindet, und η eine ganze Zahl kleiner als 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in der absoluten sterischen 1- (links-)Konfiguration praktisch frei von der enantiomorphen absoluten d-(rechts-)Konfiguration hergestellt werden, indem bei dem

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

40

45

(CH₃O)„__m

(HO)

CH₂-C —Ri

(I)

55

in der Ri und X die vorstehende Bedeutung haben und m = O oder 1 ist, durch Erhitzen in wäßriger Lösung mit einem wasserlöslichen Cyansalz und Ammoncarbonat oder einem Ammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Π) oder der allgemeinen Formel

(CH₃O)_n-

Ri O

I /

CH₂-C-C

I \

NH NH

(HO)_7n X

umgesetzt wird,

b) im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel II diese mit einer wäßrigen Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

CH₂-C-CONH₂

NH₂

(HO)_m X

umgesetzt werden und dieses Amid durch Erhitzung mit einer wäßrigen Halogenwasserstofflösung unter Druck in eine Verbindung der allgemeinen Formel

(HO)

"U

Ri
CH₂-C-COOH

NH₂

(V) übergeführt wird, während

c) im Falle von Zwischenprodukten der Formel III diese mit einer wäßrigen Base oder einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstofflösung erhitzt werden, worauf im Falle der Anwendung einer wäßrigen Base das entstehende Produkt der allgemeinen Formel

Ri

CH₂- C — COOH

NH₂

durch Erhitzen mit einer wäßrigen Halogenwasserstofflösung in das gleiche Produkt der allgemeinen Formel V übergeführt wird, welches beim direkten Erhitzen der' Verbindung der allgemeinen Formel III mit wäßriger Halogenwasserstofflösung entsteht,

d) worauf gegebenenfalls das Produkt der allgemeinen Formel V durch Erhitzen mit einem Alkanol in Gegenwart von Mineralsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel

IO

(R₃O)

Ri CH₂-C- COOH

NHR₁

(VIII)

in der Ra die obige Bedeutung hat, übergeführt wird oder

e) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel V durch Erhitzen mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Säureanhydrid in Gegenwart eines Wasserstoffionen bindenden Mittels in eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri /N-CH₂-C-COORa

(HO)«-4- I

(VII)

35

übergeführt wird und in an sich bekannter Weise eine der Verbindungen II, III, IV, V, VI, VII oder VIII in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt und, soweit erforderlich, die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A nach den obigen Verfahren oder, soweit erforderlich, durch Hydrolyse durch Erhitzen mit wäßriger Alkalilösung unter Verwendung der isolierten l-(links-)Verbindung zu Ende geführt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von 1-u-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyI)-alanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dl-u-Methyl- ^-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Wasserstoffionen bindenden Mittels zu dl - N - Acetyl - α - methyl-/M3,4-dimethoxyphenyl)-alanin umsetzt, diese Verbindung mjt einem optisch aktiven 1-a-Phenyl-

äthylamin in einem organischen Lösungsmittel bei höherer Temperatur reagieren läßt, das kristalline 1-Phenyläthylaminsalz von 1-N-Acetyl-α - methyl -β- (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin gewinnt, die Kristalle in verdünntem wäßrigem Alkali löst, die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um das 1-a-Phenyläthylamin zu entfernen, die wäßrige Lösung mit verdünnter wäßriger Mineralsäure ansäuert und das dabei entstehende l-N-Acetyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin mit einer wäßrigen Lösung vor Bromwasserstoff in einer Konzentration von etwa 30 bis 50 Gewichtsprozent bei einer Temperatur von etwa 90⁰C bis zur Siedetemperatur hydrolysiert.

3. Verfahren zur Gewinnung von 1-a-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-aIanin in vi.n seinem d-Enantiomorphen praktisch freiem ^stard nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da j man die racemische Form dieses Alaninderivats mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Wasserstoffionen bindenden Mittels unter Bildung von dl-N-Acetyl-a-methyl-/?-{3,4-diacetoxyphenyl)-alanin erhitzt, dieses dl-Triacetylalanin mit Chinin in Aceton erhitzt, aus der gekühlten Lösung das Chininsalz des 1-TriacetyI-alanis gewinnt, dieses Chininsalz des 1-Triacetylalanins mit wäßriger Säure erhitzt und aus dem Reaktionsgemisch I-u-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin praktisch frei von seinem d-Enantiomorphen gewinnt.

4. Verfahren zur Gewinnung von 1-a-Methyl- ß- (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin in einem von seinem d-Enantiomorphen praktisch freien Zustand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische Form dieses Alaninderivats mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Wasserstoffionen bindenden Mittels unter Bildung von dl-N-Acetyl-a-methyl- ß - (3,4 - diacetoxyphenyl) - alanin erhitzt, dieses dl-Triacetylalanin mit Chinin in Aceton erhitzt, aus der gekühlten Lösung das Chininsalz des 1-Triacetylalanins gewinnt, eine Lösung dieses Salzes in Aceton zu einer wäßrigen Lösung von Natriumoxaiat zusetzt, das Chinin abtrennt, die Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und das l-tt-Methyl-/?-(3,4~dihydroxyphenyl)-alanin gewinnt.

In Betracht gezogene Druckschriften: »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 77 (1955), S. 700 bis 703 und Bd. 79 (1957), S. 4365 bis 4370.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen