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Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten sowie deren 2, 3-Dihydroverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmend wirkenden, neuen, in a-Stellung einen 1-Aralkyliden-oder l-Heteroaralkyliden-3-indenylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren und Salzen, Amiden und Estern der allgemeinen Formel
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sowie der 2, 3-Dihydroderivate dieser Verbindungen.
In dieser Formel ist R ein Aryl- oder Heteroarylrest, insbesondere ein solcher mit zumindest einem funktionellen Substituenten aus der Reihe der Reste Halogen, niedermolekular-Aikoxy, niedermolekular-A1kylthio, Hydroxy, Mercapto, Benzyloxy, Amino, Dialkylamin, niedermolekular-Alkanoyl, Formyl, Carboxy und Carbalkoxy ; R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
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Arylthiorest ;R3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder ein niedriger Alkyl-bzw.
Halogenalkylrest, eine Amino-, Acylamino-, Dialkylamin-, Morpholinogruppe, ein Alkenyl-, Aralkylthio-, Hydroxy-oder Alkoxyrest oder zusammen mit R'3 ein Methylenrest ; R'3 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 ein Methylenrest ; R4, Rs und R6 bedeuten jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-,
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Alkylsulfonyl-, Arlysulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Aryl-, Halogenalkyl-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Alkenyl-, Aryloxy-, Cycloalkyl-oder Cycloalkyloxyrest und M symbolisiert eine Hydroxyniedrige Alkoxy-, substituierte niedrige Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, dialkylamino-, Morpholino-,
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oder die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist.
Bevorzugt und ganz besonders als entzündungshemmende Mittel wertvoll sind jene Verbindungen der
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haben, sowie die 2, 3-Dihydroderivate dieser Verbindungen.
Die oben beschriebenen Verbindungen und insbesondere diejenigen der bevorzugten Klasse, in der die durch Ri dargestellte Aryl- oder Heteroarylgruppe zumindest einen funktionellen Substituenten aufweist und in der die beiden Reste Ru und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, besitzen hochgradige entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Störungen und Hauterkrankungen bzw. -veränderungen u. ähnl. Zuständen, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, ausserordentlich wirksam und wertvoll. Sie weisen ferner einen brauchbaren Grad an antipyretischer Wirksamkeit auf.
Diese Verbindungen besitzen, was ganz besonders wichtig ist, diese
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günstigen Wirksamkeiten mit nur einem kleinen Bruchteil der ulcerogenen Wirkung, die so charakteristisch für die meisten entzündungshemmenden Mittel ist. Es wurde gefunden, dass die ulcerogene Wirkung dieser Verbindungen stark herabgesetzt und in vielen Fällen fast vollständig ausgeschaltet ist. Die Verbindungen können oral in Kapseln verabreicht oder örtlich oder intravenös angewendet werden. Die Dosierung hängt in jedem Falle von der speziellen Verbindung und der Art und Schwere der Infektion ab. Für die vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung arthritischer Zustände Dosen in der Grössenordnung von 10 bis 2000 mg je Tag je nach der Wirksamkeit der Verbindung und der Reaktionssensitivität des Patienten verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in a-Stellung einen 1-Aralkyliden-oder 1-Hetero- aralkyliden-3-indenylrest aufweisende aliphatische Säuren oder deren Derivate der oben angegebenen Formel I. Die Substituenten in 1-Stellung sind Aralkyliden- oder Heteroaralkylidengruppen, die sich von aromatischen oder heterocyclisch-aromatischen Aldehyden ableiten. In der bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen tragen diese Aldehyde zumindest einen funktionellen Substituenten, vorzugsweise in der p-Stellung.
Der Ausdruck funktioneller Substituent bedeutet einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, d. h. einen Substituenten, dessen Polarität und allgemeiner Charakter die Elektronenverteilung in der Aryl- oder Heteroarylgruppe beinfluss, wobei er die Aktivierung einiger Stellungen und/oder die Inaktivierung anderer hervorruft. In der 2-Stellung des Indenringes kann eine Reihe von Substituenten stehen, wie beispielsweise Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Arylthio u. dgl., oder die 2-Stellung kann unsubstituiert sein, in welchem Falle dann R2 Wasserstoff ist.
In der bevorzugten Klasse der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen muss R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
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niedrige aliphatische Säureseitenketten vorhanden sein, wie beispielsweise ss, ss, ss-Trinuor- < x-indenylpropion- säuren, Alkensäuren und höhere Alkansäuren sowie andere aliphatische Säuren, wie beispielsweise Cyclopropancarbonsäure. Ausserdem gehören zum Bereich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 3-Indenylglycine und N-Alkyl-3-indenylglycine. In derartigen Verbindungen trägt die Essigsäureseitenkette in der a-Stellung eine Amino-oder Dialkylaminogruppe. Sie werden durch Umsetzung von Hydroxylamin mit dem entsprechenden 3-Indenylglyoxylat (aus dem in 3-Stellung unsubstituierten Inden und Oxalchlorid und anschliessende Veresterung) und Reduktion des Oxims hergestellt.
Die unsubstituierte oc-Ami- nogruppe kann mit irgendeinem beliebigen guten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Dialkylsulfat oder Alkylhalogeniden, alkyliert werden.
Der Benzolring des Indenkerns kann 1-3 Substituenten einer Reihe von Arten tragen, vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Stickstoff- und Schwefelderivate oder verschiedene funktionelle Carbonsäurederivate, wie sie oben aufgezählt sind und im folgenden weiter beschrieben werden. Im Falle der erfindungsgemäss bevorzugt erhältlichen Verbindungen muss ein solcher Substituent vorhanden sein. Vorzugsweise sollte die 5-Stellung des Indens substituiert sein. Nicht nur die Herstellung der freien Säuren, sondern auch die der Ester, Amide und Salze derselben gehört zum Bereich der Erfindung.
Die Herstellung der neuen Indenderivate der allgemeinen Formel I sowie der 2, 3-Dihydroderivate dieser Verbindungen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man einen IX- (I-Ketoinden-3-yl) -carbon- säureester der allgemeinen Formel
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in der R Rg, R'3, R4, Rg und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rx eine aliphatische ver- estemde Gruppe bedeutet, bzw.
die in 2, 3-Stellung des Indenteils gesättigten Analoga mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri-CH=P (C, H,),, (III) in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls einen oder mehrere der Reste R2, R4} R5 und Ra in andere Reste Rz, R,, Rg und Rg überführt, gegebenenfalls den erhaltenen Ester durch Verseifen in die freie Säure überführt und gegebenenfalls die Säure in ein Salz oder durch Veresterung in einen anderen Ester oder durch Bildung des Säurechlorids und Behandlung desselben mit einem Amin in ein Amid überführt.
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Die erste Stufe des vorstehenden Schemas besteht im Ringschluss der ss-Arylglutarsäure unter Bildung eines Indanons ; dieser Ringschluss kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines
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Bildung eines Indenons abgespalten werden kann, wie es in der Literatur beschrieben ist ; das Indenoncarbonyl wird dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung der cc-Triphenylphosphinylverbindung der gewünschten Struktur ersetzt.
Bei der Einführung des l-ständigen Substituenten kann irgend ein beliebiger Aryl- oder Heteroarylaldehyd in Form seines Wittig-Reagens verwendet werden. In Form des Wittig-Reagens verwendbare Aldehyde sind Benzaldehyd und substituierte Benzaldehyde, wie beispielsweise 4-Chlorbenzaldehyd,
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4-Dichlor- oder -Dibrombenzaldehyd, 4-Methylthiobenzalde-Pyrimidin-2-aldehyd, (x-und ss-Naphthaldehyd, Benzothiazol-2-aldehyd, 3-Nitrothiophen-2-aldehyd, l-Methylpyrrol-2-aldehyd, Thioazol-2-aldehyd, 1-Methylpyrazol-5-aldehyd, Oxazol-4-aldehyd, 5-Styryl-6- -äthoxyoxazol-2-aldehyd, 2-Methylpyridin-4-aldehyd, 2-Äthoxypyran-3-aldehyd, 1-Phenylpyridazin-6- aldehyd, l-Methylindol-3-aldehyd, 5-Chlorbenzthiazolaldehyd, Thionaphthen-3-aldehyd, Benzofuran-5aldehyd, 1-Methylbenzimidazol-2-aldehyd,
7-Azaindol-3-aldehyd, Chinolin-6-und-8-aldehyd, Isochinolin- 4-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd, Naphthyridin-2-aldehyd, Benzoaxozol-2-aldehyd u. dgl. Substituenten an den aromatischen Ringen befinden sich vorzugsweise in der 4-Stellung.
Die beschriebene Synthese führt zwar zu Estern der Säuren der allgemeinen Formel I bzw. ihrer 2, 3Dihydroderivate, doch werden einige gewünschte Ester leichter durch Bildung eines einfachen Esters der Endsäure, Hydrolysieren zur freien Säure und Wiederveresterung erhalten. Die einfachen niedrigen Alkyloder Benzylester werden gewöhnlich bei den Synthesen der Verbindungen verwendet. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der Verbindungen erwünschter, wie beispielsweise
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propyl-, Pyrollidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, Pyrrolidinomethyl-, N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, Morpho- linoäthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl-, 4-Methylpiperazinoäthyl-, Methoxyäthoxyäthyl-Ester. Diese werden meistens aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.
Die Amide, u. zw. sowohl die einfachen Amide als auch die substituierten Amide, werden in entsprechen- der Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch besonders wertvoll sind das Morpholid, das bis-Hydroxyäthylamid u. dgl.
In entsprechender Weise werden Salze durch Neutralisieren der Indenylsäuren mit Basen oder durch
Umsetzen mit anderen Salzen erhalten. Besonders wertvoll sind die Metallsalze, wie beispielsweise die
Alkali-oder Erdalkalisalze, und die Amin- und quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, doch können für einige Zwecke auch Schwermetallsalze, wie beispielsweise Eisen- oder Aluminium-Salze ver- wendet werden.
Bei der Herstellung vieler Typen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist es vorzuziehen, von einer Verbindung mit einem Nitrosubstituenten am Benzolring des Indanonkerns auszugehen und diesen Substituenten später in den gewünschten Substituenten überzuführen, da auf diesem Wege sehr viele Substituenten erreichbar sind. Diese Arbeitsweise erfolgt durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer
Aminogruppe und anschliessende Anwendung der Sandmeyerreaktion zur Einführung von Chlor, Brom,
Cyano oder Xanthat an Stelle der Aminogruppe. Die Hydrolyse der Cyanoderivate liefert die Carboxamide und Carbonsäuren ; andere Derivate der Carboxygruppe, wie beispielsweise die Ester, können anschliessend hergestellt werden.
Die Xanthate liefern durch Hydrolyse die Mercaptogruppe, die leicht zu einer Alkylthiogruppe alkyliert werden kann, welch letztere dann zu einer Alkylsulfonylgruppe oxydiert werden kann.
Diese Reaktionen können entweder vor oder nach der Einführung des l-ständigen Substituenten durchge- führt werden.
Beispiel l : l- (p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-3-indenylessigsäure :
Eine Lösung von frisch hergestelltem n-Butyllithium (0, 1 Mol) in 60 ml Äther wird tropfenweise zu ! einem Gemisch von 0, 1 Mol Triphenyl-p-chlorbenzylphosphoniumbromid und 500 ml Äther unter Stick- stoff zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 0, 09 Mol 5-Methoxy-l-oxo-
3-indenylessigsäuremethylester in 50 ml Äther zugegeben, und das Gemisch wird in einer Bombe 2-4 h bei 50-80 C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Das Rohprodukt wird an 600 g mit Säure gewaschenem D Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches von Äther/Petroläther (20-50 Vol-%) als Elutions- mittel chromatographiert.
Durch Verseifen des obigen Esters mit 0, 1 n-Natriumhydroxyd in 90%igem wässerigem Äthanol bei
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