DE2347406A1 - 2-substituierte essigsaeuren und deren derivate, diese verbindungen enthaltende mittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Description

Anwaltsakte-Nr.: 24 357

THE BOOTS COMPANY LIMITED Nottingham, NG2 3AA / England

"2-Substituierte Essigsäuren und deren Derivate, diese Verbindungen enthaltende Mittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen"

Die .vorliegende Erfindung betrifft neue, in 2-Stellung substituierte Essigsäuren, und deren Derivate. Die Verbindungen besitzen wertvolle biologische und insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Mittel, welche diese Verbindungen als wirksames Prinzip enthal-

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TELEX: M 34 NQ MM*

Benken: Bayerische Verelrabank München 453100 Hypo-Bwik München 38« 2M3 Poettcheck München 853 4S-SOB

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Es ist bereits bekannt, daß gewisse substituierte Essig-' säuren wertvolle antiinflaminatorisehe Mittel sind. Beispielsweise wurde bereits 4-Isobutylphenylessigsäure als antiinflammatorisches Mittel verwendet und diese Verbindung zeigt auch noch analgetische und antipyretische Wirkung. Vor kurzem wurde vorgeschlagen, substituierte Biphenylylessigsauren für ziemlich ähnliche Zwecke zu verwenden. Beispielsweise sind eine Anzahl derartiger Verbindungen ganz allgemein und manche spezifischerweise namentlich in der britischen Patentschrift 1 o91 4o3 offenbart.

Die bekannte Aktivität der bekannten substituierten Biphenylylessigsauren ist jedoch nur eine Kurzzeitaktivität in dem Sinne-, daß die Verbindung nach ihrer Verabreichung im Blutkreislauf verbleibt und daher für eine therapeutische Wirkung lediglich eine sehr kurze Zeit, beispielsweise wenige Stunden, z.B. höchstens 3 bis 6 Stunden, zur Verfügung steht. Wenn die Verbindungen daher zur Behandlung von chronischen Zuständen verwendet werden, wird es als notwendig erachtet, diese mehrmals am Tag zu verabreichen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen mit einer besonders wünschenswerten

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langzeitig wirkenden antiinflammatorischen Aktivität zu schaffen, pharmazeutische Zubereitungen derartiger Verbindungen herzustellen und Verfahren für die Herstellung derartiger Verbindungen und Methoden zur Behandlung von langzeitigen Inflammationszuständen zur Verfügung zu stellen.

Neue Verbindungen gemäß Erfindung haben die allgemeine Formel I

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in welcher die Reste R^, Rp und R, jeder für sich einzeln Fluor, Chlor oder Brom sind, Y COOH, CONH₂, CHgOH oder CONHOH, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Estern (d.h. Verbindungen, in welchen Y COOR₁. bedeutet, wobei Rh ein veresternder Rest ist) ist, und pharmazeutische annehmbare Salze dieser Verbindungen, in welchen Y COOH oder CONHOH bedeutet.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine langwirkende Aktivität. Selbstverständlich wird der Grad der durch irgendeine besondere Verbindung ausgeübten Aktivität und die Dauer der Aktivität von Verbindung zu Verbindung variieren,

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je nach den Substituenten R., R^ und R,, und kann auch in Abhängigkeit von dem Rest Y variieren.

Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Y COOH ist. Es wird angenommen, daß in den Fällen, wo Salze, Ester, Amide oder Alkohole und Hydroxamsäuren anstelle der Säuren der Derivate verwendet werden, diese Verbindungen durch den Stoffwechsel im tierischen Körper zu den entsprechenden Säuren umgewandelt werden.

In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist zumindest einer der Reste R₁, R„ und R, ein Fluoratom, und insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen zumindest zwei der Reste R., R₂ und R, Fluoratome sind, wobei, der andere Rest Fluor oder Chlor ist. Dementsprechend sind die besonders bevorzugten Verbindungen die Difluormonochlor-Verbindungen und die Trifluor-Verbindung, wobei die letztgenannte besonders vorteilhaft ist. Die bevorzugten Verbindungen sind daher
2,2',4'-Trifluor-4-biphenylylessigsäure, 4'-Chlor-2,2^f-difluor-4-biphenyIy!essigsäure, 2^t-Chlor-2,4'-difluor-4-biphenylylessigsäure, und 2-Chlor-2',4'-difluor-4-biphenyIy!essigsäure, als auch die zahlreichen Derivate dieser Säuren, in welchen die Carboxylgruppe durch einen der anderen für Y obengenannten Reste ersetzt ist, und die Salze dieser Säuren und

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der Hydroxamsäuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außer der Langzeit-Aktivität als antiinflammatorische Mittel, die beispielsweise viel länger ist als die von 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure und 2-(2-Fluor-if-biphenylyl)-essigsäure, auch analgetische und antipyretische Eigenschaften.

Die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Blut des Subjektes, an welche sie verabreicht worden sind, ist eine gute Anzeige für ihre.Aktivitätsdauer. Die Halbwertszeit kann gemessen werden, indem man orale Dosen der Verbindungen gibt und danach zu verschiedenen Zeiten die Spiegel in dem Plasma bestimmt.

Eines der besten Verfahren zur Bestimmung der langzeitig wirkenden antiinflammatorischen Aktivität der Verbindungen erfolgt mittels eines Tests, in welchem die Verbindungen ständig verabreicht werden, z.B. mittels des Ratten-Adjuvans-Arthritis-Tests. Scharfe Tests zur Messung der antiinflammatorischen Aktivität, wie z.B. der Carageenin-Oedem- und der Ültraviolett-Erythem-Test, geben keine echte Anzeige für eine langzeitige antiinflammatorische Aktivität, da derartige scharfe Untersuchungen nicht von ausreichend langer Dauer sind, um die Langzeitwirkung der Verbindungen

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zu reflektieren und zu beweisen. Der an der Ratte durchgeführte Adjuvans.-Arthritis-Test ist jedoch ein langdauernder Test und es wird angenommen, daß er eine gute Aussage über die Wirksamkeit der Verbindungen für die Behandlung von chronischen Zuständen beim Menschen liefert. In dem Adjuvans-Arthritis-Test wird die Arthritis durch intradermales Injizieren von 0,1 ml einer Suspension von abgetöteten menschlichen Tuberkelbazillen (6 mg/ml) in flüssigem Paraffin BP in den Schwanz erzeugt. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich im Verlaufe der nächsten 3 Wochen eine Polyarthritis.

Die zu untersuchenden Verbindungen (lediglich den Kontrolltieren wird der Träger allein verabreicht) werden täglich ab dem Tag, an dem das Adjuvans injiziert worden ist, über 21 Tage oral gegeben. Am 21. Tag wird das Ausmaß der Arthritis an jeder Hinterpfote bewertet. Das durch eine Verbindung bewirkte Ausmaß der Inhibierung wird durch Vergleich der gesamten Arthritis-Kerben mit denen, die in den Kontrolltieren gefunden wurden, abgeschätzt.

So wurde beispielsweise durch diesen Test gefunden, daß eine der bevorzugten Verbindungen, nämlich die 2,2',4'-Trifluor-4-biphenylylessigsäure, mehr als 30mal aktiver als die 2-Fluor-4-biphenylylessigsäure war.

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Die analgetische Aktivität der Verbindungen wird an der Ratte unter Verwendung einer modifizierten Technik bestimmt, wie sie von Randall and Selitto, Arch. int. Pharmacodyn, 1957» 111 _a 409 geschrieben wurde. Bei dieser Technik wird der analgetische Effekt der Drogen mit Aspirin verglichen,, indem man den Anstieg in der Schmerzschwelle bestimmt ₃ wenn ein Druck auf die entzündete Pfote ausgeübt wird.

Der antipyretische Effekt wird an Ratten bestimmt₃ bei welchen die Körpertemperatur durch eine subkutane Injektion einer Hefesuspension erhöht worden war. Der Vergleich der zu untersuchenden Verbindungen erfolgt mit abgestuften Dosen von Aspirin.

Methoden zur Behandlung von inf laminat ori sehen Zuständen gemäß Erfindung umfassenjdas Verabreichen einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren und wirksamen Dosis an den lebenden, tierischen oder menschlichen Körper, wobei die Verabreichung vorzugsweise oral erfolgt. Verfahren gemäß der Erfindung umfassen ferner die Behandlung von schmerzhaften oder pyretischen Zuständen einzeln oder in Kombination oder in irgendeiner beliebigen Kombination mit den inf laminator is chen Zuständen durch eine ähnliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung.

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Die Verbindungen können in einer, für andere antiinflammatorische Mittel herkömmlichen ^T.'^reise verabreicht werden, beispielsweise oral, rektal., lokal oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral oder rektal.

Das optimale Dosierungsverhältnis variiert mit dem Verabrei chungswege, liegt jedoch normalerweise innerhalb des Bereiches von 0.014 bis 14,0 mg/kg/Tag oder gewöhnlich zwischen 0jO35 bis 7₃O mg/kg/Tag. Die Einheitsdosis kann von o,5 mg bis 500 mg variieren· für die orale Verabreichung liegt das Dosierungsverhältnis vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg pro ,Subjekt pro Tag. Vorzugsweise ist eine Dosierung nicht öfter als einmal, oder höchstens zweimal pro Tag für solange, wie es erforderlich ist.

Zur Erleichterung der Verabreichung sind die Verbindungen vorzugsweise als therapeutische Zubereitungen formuliert; die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit pharmazeutischen Trägern für die Herstellung von Zubereitungen für orale, rektale, lokale oder parenterale Verabreichung enthalten. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0_sl bis 90 Gew.-# einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Bevorzugte Zubereitungen gemäß Erfindung sind Zubereitungen für orale Verabreichung, wobei diese die herkömmlichen

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pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung aufweisen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, aufschäumendes Granulat, Sirupe und wässerige und ölige Suspensionen. Die für die Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten Träger sind die dem Pharmazeuten bekannten Träger. So sind bei den hergestellten Tabletten typische Trägerstoffe eingeschlossen, wie z.B. Zerteilungsmittel, z.B. Maisstärke und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat.

Pur die Herstellung von Kapseln können Standard-Gelatinekapseln verwendet werden, welche- den aktiven Bestandteil allein oder mit einem Verdünnungsmittel vermischt enthalten. Die flüssigen Zubereitungen können als Träger Wasser und Rohrzucker zur Schaffung von Sirupen, Wasser, Dispergiermittel und Suspendiermittelj z.B. Natriumcarboxymethylcellulose zur Schaffung wässeriger Suspensionen, und ein nicht-toxisches öl, z.B. ein pflanzliches öl, wie beispielsweise Arachisöl und ein Suspendiermittel zur Schaffung von öligen Suspensionen enthalten.

Andere bevorzugte Zubereitungen gemäß Erfindung sind Zubereitungen für rektale Verabreichung, vrobei diese die herkömmlichen pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung aufweisen, wie beispielsweise Suppositorien auf

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Basis von Fettglyceriden oder Polyäthylenglykol.

Zubereitungen für eine lokale Anwendung haben die herkömmlichen pharmazeutischen Formen für eine derartige Aufbringung, wie beispielsweise. Salben, Cremes und Lotionen. Salben und Cremes können mit Wasser mischbar oder mit Wasser nicht mischbar sein und sie schließen aus emulgierenden Wachsen und öl hergestellte Emulsionen ein und solche, die aus Wasser-mischbaren Polyäthylenglykolen hergestellt sind. Lotionen können eine Lösung in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, die einen kleinen Anteil Wasser enthalten kann.

Zubereitungen für parenterale Verabreichungen haben die herkömmlichen pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise sterile Suspensionen in wässerigen oder öligen Medien oder sterile Lösungen in Propylenglykol.

In manchen Formulierungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Teilchen von sehr kleiner Größe zu verwenden, beispielsweise von einer solchen Größe, wie man sie durch Zerkleinern in einer Strahlmühle, z.B. durch Feinstmahlen, erhält.

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Selbstverständlich können die Produkte der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen aktiven antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Mitteln, oder mit anderen Drogen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen weisen noch andere wertvolle Eigenschaften auf. Beispielsweise besitzen sie fibrinolytische und thrombolytische Aktivität, und sie inhibieren ferner die Aggregation von Thrombozyten, die durch verschiedenartige Mittel, wie beispielsweise durch Adrenalin induziert wird.

Die fibrinolytische Aktivität wird durch den Euglobulin-Lysis-Zeittest bewertet, der durch Van Kaulla in Chemistry of Thrombolysis: Human Fibrinolytic Enzyme, 1963₃ Seite 79, herausgegeben ~von Charles C. Thomas, Springfield, Illinois, beschrieben wurde.

Die thrombolytische Aktivität wird nach dem hängenden Blutgerinnsel-Test (hanging clot test) bewertet, der von Van Kaulla, J. Med. Chem. 1965, j8, 164, beschrieben wurde.

Die Wirkung auf die Aggregation der Thrombozyten wird nach dem Test von Born, Nature, 1962, 191, £27, abgeschätzt.

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Drogen, welche derartige Eigenschaften besitzen, sind für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von zahlreichen thrombotischen Störungen brauchbar. Wenn sie für eine derartige Behandlung oder Prophylaxe verwendet werden, können sie in einer ähnlichen Weise wie bei ihrer Verwendung als antiinflammatorische Mittels wie oben beschrieben, formuliert und verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch zahlreiche, nachstehend geschilderte Verfahren hergestellt werden. Da die Verfahren als solche entweder bekannt oder offensichtlich für den Fachmann für die Herstellung ähnlicher Verbindungen naheliegend sind, wird die Beschreibung der Herstellungsverfahren kurz gehalten. Dort, wo die Ausgangsmaterialien für die Verfahren noch nicht bereits bekannte Verbindungen sind, sind die Verfahren zu ihrer Herstellung für den Fachmann offensichtlich, und es werden ferner typische Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien in einigen der Beispiele beschrieben. In der nachfolgenden Beschreibung zur Herstellung der Säuren und der verschiedenartigen Säurenderivate wurde das Symbol R_Q für den nachstehenden Rest

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gewählt, in welchem die Reste IL, R₂ und R, die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.

Säuren

1. Hydrolyse von R - CHp - Z, worin Z bedeutet: einen Cyanorest; einen Carbamoylrest; einen NjN'-disubstituierten Thiocarbamoylrest; einen Rest der nachstehenden Formel

—C

O CH,

-C R

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in welcher die Substituenten R^. und R^₂ gleich oder ' verschieden sind und Alkyl, z.B. Methyl, oder Aryl sind, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring bilden; oder einen Rest COOR₁,, in welchem R₁. eine Ester-bildende Gruppe ist, insbesondere Niedrigalkyl. Die N,N-disubstituierte Thiocarbamoylgruppe leitet sich vorzugsweise vom Morpholin ab.

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Die Hydrolyse kann nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Säure oder Alkali in Wasser, in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, oder in einer Mischung davon; eine Behandlungstemperatur von 15 bis 150° C ist bequem. Vorzugsweise wird die Hydrolyse unter Rückfluß in Anwesenheit eines Alkalxmetallhydroxids oder einer Mineralsäure durchgeführt, wobei das organische flüssige Reaktionsmedium ein niederer Alkanol ist.

Die Ausgangsmaterialien können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. So können beispielsweise Verbindungen, in welchen Z die Gruppe COORj, ist, erhalten werden

a) durch die Arndt-Eistert-Reaktion, in welcher R COCl mit Diazomethan zu einem Diazoketon umgesetzt wird_a welches dann mit Silberoxid und Methanol behandelt wird,

b) durch Reduzieren R₀COCOOR₂J,
oder

c) durch die unter der Überschrift "Ester" angegebenen Verfahren.

Verbindungen, in welchen Z ein Cyanrest ist, können beispielsweise durch Behandeln eines R CHp.Halogenides mit einem Alkalimetallcyanid erhalten werden.

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Verbindungen, in welchen Z ein Rest der nachfolgenden Formel ist

0 CH₂

R12

können beispielsweise nach Verfahren erhalten werden,, wie sie für verwandte Verbindungen in der britischen Patentanmeldung 39939/71 (DT-OS 2 2-41 913) besehrieben wurden.

Verbindungen, in welchen Z ein Ν,Ν-disubstituierter Thiocarbamoylrest ist, können beispielsweise nach der Willgerodt-Reaktion erhalten werden, wobei R CO-CIL, mit Schwefel und einem sekundären Amin, z.B. Morpholin, bei einer Temperatur von beispielsweise im Bereich 50° bis 200° C, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetzt wird.

Die Carbamoylderivate können nach herkömmlichen Verfahren, z.B. aus R COCH, oder R CH₂-CHO, erhalten werden, oder nach den Verfahrens wie sie unter der Überschrift "Amide" angegeben sind.

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2. Oxidation von R₀CH₂Qj worin Q die Gruppe CHO oder CHpOH ist. Die Oxidation kann unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Oxidationsmittels durchgeführt werden, wie beispielsweise von Permanganaten, Chromsäure, Dichromaten, Persäuren, Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Hypochloriten, Silberoxid oder Sauerstoff. Eine sehr bequeme Arbeitsweise umfaßt die Oxidation in wässerigem Äthanol mit Alkali (z.B. ein Alkalimetallhydroxid) und Silberoxid.

Der Alkohol kann beispielsweise durch Umsetzen von R Mg-Halogenid mit Äthylenoxid hergestellt werden.

3. Die Reaktion R₀CH₃Mg.Halogenid + CO₃ + R₀CH

Das Grignard-Reagens kann herkömmlicherweise durch Reaktion des geeignet substituierten Alkylhalogenids mit Magnesium in Anwesenheit von z.B. einem Ester hergestellt werden; es wird anschließend in ätherischer Lösung mit Kohlendioxid behandelt und die so gebildete Additionsverbindung mit Säure,z.B. Schwefelsäure zersetzt. ■

4. Durch die Ullmann-Reaktion: d.h. nach dem folgenden Reaktionsschema

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-CH₂-COOH

in welchem A und B Halogen bedeuten, Vorzugsweise ist A ein Jodatom und B ein Bromatom.

Diese Reaktion wird normalerweise durch Erhitzen der Verbindungen auf 100° bis 350° G in Anwesenheit eines Metallkatalysators₉ insbesondere von Kupferpulver oder ,, durchgeführt.

5» Entfernung von Schwefeldioxid aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher zumindest eiaer der Reste R-> Hg und R^ Flüorsulfönyl- oder Chlorsülfönylgrup^fc ist uiid die verbleibenden Reste den gewünschten Substifcuenten von R^,

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Rp oder R^ entsprechen, durch Erhitzen in Anwesenheit einer, für die Zersetzung von SuIfony!.fluoriden und -Chloriden brauchbaren Verbindung, Typische Verbindungen sind Nickel, Platin, Palladium, Ruthenium, Tris(tripheny1-phosphin)-rhodiumchlorid, Tris(tripheny!phosphin)-rutheniumdiChlorid _s Tetra(triphenylphosphin)-rutheniumdiChlorid und Tris{triphenylphosphin)-rhodiumfluorid. Es wird gewöhnlich eine Temperatur von 100° bis 300° G angewandt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise von Benzol oder XyIoI₃ durchgeführt werden, obwohl die Anwendung eines Lösungsmittels nicht erforderlich ist»

6» Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

.GH₂

-COOH

im welcher lunindest einer der Heste Eg₉ E- unä

Aainogruppe und die anderen Reste den gewünschten Smbstifeuenten von H„, K», oder R- entsprechen % in foe-

Λ. C. j

katinterweise- derart, daß> die Äidnogruppe in das gewünschte Hälogenatoffl umgewandelt wird» Beispiele von bekamt en

Verfahren umfassen die Sandmeyer-Reaktion, in welcher die Aminoverbindung diazotiert und mit Kupfer.(I)-halogenid umgesetzt wird und die Schiemann-Reaktion, in welcher die Aminoverbindung in Anwesenheit eines fluorierenden Mittels unter Bildung eines Fluorodiazoniumderivates diazotiert wird, welches dann durch Erhitzen unter Bildung der entsprechenden Pluorverbindung zersetzt wird. Geeignete fluorierende Mittel umfassen Fluorwasserstoff, Fluoborsäure, Fluokieselsäure und Hexafluorphosphorsäure.

7. Hydrogenolyse von R₀CHOH.COOH

Diese kann mit herkömmlichen Verfahren bewirkt werden, z.B. durch katalytische Hydroierung unter Verwendung von beispielsweise einem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator, oder durch Behandeln mit Phosphor und Jod.

Die Ausgangsmaterialien können durch Umsetzen von R₀ mit HCN und Hydrolysieren des Produktes hergestellt werden.

8. Mittels der Erlenmeyer-Azlacton-Synthese, in welcher R₀CHO mit einem Acylglycin, z.B.- CgH₅CO.NH.CH₂CO.OH in Anwesenheit von Essigsäure anhydrid kondensiert, das Azlacton hydrolysiert und die so erhaltene substituierte

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Brenztraubensäure beispielsweise mit Wasserstoffperoxid oxidiert wird.

1. Veresterungen der Säuren durch herkömmliche Mittel: z.B. R₀-CH₂-COOH + R₁₁

_ηΛαΎ, Ι _ R-CH₀-COOR,.

oder ) » 02 η

R₀-CH₂-COHaI + R₂₁OH)

2. Alkoholyse von R₀CH₂-Z₁, worin Z^ ein Cyan-, Carbamoyl-, Ν,Ν-disubstituierter Thiocarbamoylrest

CH₂

oder

-R

R12

ist.

3. Mittels der unter der Überschrift "Säuren" unter Punkt 4, 5 und 6 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch von dem gewünschten Ester anstelle der Säure ausgegangen wird.

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4. Mittels der unter der Überschrift "Säuren" in Verfahren 1 beschriebenen Weise zur Herstellung von Verbindungen, in welchen Z die Gruppe COORj, ist. R₁, ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, beispielsweise ein Alkylrest.mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein Methyl- oder Äthylrest, jedoch kann ein beliebiger geeigneter veresternder Rest verwendet werden.

Herstellung der Amide durch herkömmliche Verfahren, z.B.:

1. R₀-CH₂COHaI + NH₃

2. R₀-CH₂CN ■»- R₀-CH₂₂

3. Mittels der unter der Überschrift "Säuren" unter Punkt 5 oder 6 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch vom Amid anstelle der Säure ausgegangen wird.

1. Reaktion der Säuren mit organischen oder anorganischen Basen.

2. Alkalische Hydrolyse von R -

Typische anorganische Salze, welche gebildet werden können, sind die Natrium- und Kaliumsalze. Typische organische Salze, welche gebildet werden können, sind Aminsalze, einschließlich Hydroxyaminsalze. Beispielsweise können Salze mit Triäthylamin oder Diäthylaminoäthanol oder Benzylamin gebildet werden.

Alkohole

1. Reduktion der Säuren oder, vorzugsweise, der Ester (insbesondere Alkylester). Die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B*. Äther, mit anschließendem Ansäuern, ist ein Beispiel. Wahlweise kann Hydrierung in Anwesenheit eines Kupfer/Chromoxid-Katalysators angewandt werden. Ester können mit Natrium in einem niederen Alkanol reduziert werden.

2. Mittels der unter der Überschrift "Säuren" unter Punkt 4, 5 oder β beschriebenen Verfahren, wobei jedoch von einem geschützten Alkohol anstelle der Säure ausgegangen wird. Der Alkohol kann durch eine übliche, leicht entfernbare Gruppe geschützt werden, z.B. durch eine Benzylgruppe, die am Schluß schließlich nfc'eh den vorausgehenden Synthesestufen entfernt wird.

3. Mittels des unter der Überschrift "Säuren" beschriebenen

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Verfahrens 2.

Hydroxamsäuren

Herstellung nach herkömmlichen Verfahren, z.B.:

1. R₀-CH₂COOR₁₁ + NH₂OH + R₀CH

2. R₀-CH₃COHaI + NH₂OH ·* R₀CH

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert , in welchen Teile und Prozentsätze Gewichtsteile und Gewichtsprozente sind.

Beispiel 1

2,4-Difluorjodbenzol und ⁱi~Brom-3-nit'ro-acetophenon wurden unter den Bedingungen der Ullmann-Reaktion zu 4-Acetyl-2',4^!-difluor-2-nitrobiphenyl, Kp. 150° bis I58⁰ C/0,2 mm, umgesetzt und diese Verbindung mit Zinn(II)-Chlorid zu 4-Acetyl-2-amino-2',ⁱ*'-difluorbiphenyl, Fp. 93° bis 95° C reduziert. Diese Verbindung wurde dann der Schiemann-Reaktion unter Verwendung von Fluoroborsäure unterworfen, und man erhielt 4-Acetyl-2,2',4'-trifluorbiphenyl, Fp. 92° bis 94° C.

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Eine Mischung von 4~Acetyl-2,2',4'-trifluorbiphenyl (4.4 g, 17,6 mliol)₅ Schwefel (1 g) und Morpholin (5 ml) wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gerührt und man erhielt das Thiomorpholid. Nach Abkühlen und Zugabe von Essigsäure (Eisessig, 25 ml)., konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) und Wasser (10 ml) wurde die Mischung gerührt und am Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Es wurde Eiswasser zur Ausfällung eines rohen Feststoffes zugesetzt. Dieser wurde in Äther aufgenommen und mit wässerigem Kaliumcarbonat rückextrahiert. Die Extrakte wurden mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther rückextrahiert. Abdampfen lieferte 4,2 g der rohen 2,2',4^f-Trifluor-4-biphenylylessigsäure. Diese wurde dann mit absolutem Alkohol (65 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) gemischt und die Mischung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der überschüssige Alkohol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das- Produkt wurde mit Äther isoliert, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert (Kp. 130° bis 136°/O,4 mm), und man erhielt 3,2 g eines blaßgelben Öls, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Dieses wurde aus 40 bis 60 Teilen Petroläther umkristallisiert und man erhielt Äthyl-2,2¹,4^t-trifluor-4-biphenylylacetat mit einem Pp. 50° bis 52° C.

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Der Ester (65O mg) wurde mit Wasser (5 ml), industriellem denaturierten Alkohol (IMS; 5 nil) und wässerigem Natriumhydroxid (0,4 ml; 18-normal) gemischt und 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt. IMS wurde abdestilliert und der Rest mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag würde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 80 bis 100 Teilen Petroläther umkristallisiert, und man erhielt farblose Hadelbüschel von 2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyessigsäure mit einem Fp. von 145° bis 147°C.

Beispiel 2

4-Acetyl-2-amino-2',4'-difluorbiphenyl aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Kupfer(I)-chlorid der Sandmeyer-Reaktion unterworfen und man erhielt 4-Acetyl~2-chlor-2^T,4'"difluorbiphenyl, Kp. 132° bis 134°C/O,3 mm. Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Schwefel, und Morpholin mit nachfolgender Hydrolyse behandelt und man erhielt rohe 2-Chlor-2'₃4^r-difluor-4-biphenylylessigsäure, die in ihren Methylester, Fp. 66 bis 67⁰C (aus 62 bis 68 Petroläther) umgewandelt wurde.

Dieser wurde hydrolysiert und aus 80 bis 100 Petroläther umkristallisiert und man erhielt 2-Chlor-2^T,4'-difluor-

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- 2β -

4-b!phenylessigsäure3 Fp. 114,5° bis 115,5°C. .

Beispie'1 3

Eine Mischung von 2₅2',4^!~Trifluor-4-biphenylylacetamid (lOO iii£»), wässerige kaustische Soda (18-norraal; 1 ml) und wasser (5 ml) wurden über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abgedampft und das Produkt aus 80 bis 100 Petroläther umkristallisiert und man erhielt 2,2^r,,4^T-Trifluor-4-biphenyIy!essigsäure, Pp. 144° bis l47°C.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 2-[(2-Chlor-2'_}4^r~difluor-4-biphenylyl)~ methyl]-4,4-dimethyl~2-oxazolin (100 mg)und verdünnte Chlorwasserstoff säure (4 ml j 2₃5-normal) wurde unter Rückfluß über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Äther abgedampft und das Produkt aus 80 bis 100 Petroläther umkristallisiert und man erhielt 2-Chlor-2',4'-difluor-4-biphenylylessigsäure, Pp. 113 bis 116 C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluor-4-biphenylylessig- .

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säure (Q₃5 g) und Benzylamin (0,3 ml) in trockenem Äther (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 15 Min.lang gerührt. Das kristalline Salz wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und aus AcetonMO bis 60 Petroläther umkristallisiert und man erhielt farblose Nadelbüschel von Benzylammonium-2-chlor-2»,V-difluor-iJ-biphenylylacetät, Pp. 132° bis 133°C.

Beispiel 6

Wässerige kaustische Soda (18-normal: 5 Tropfen) wurde zu einer Lösung von 2,2* ,V-Trifluor-iJ-biphenylylessigsäure (0,8 g) in Aceton (5 ml) zugegeben. Nach 5 Stunden langem Rühren wurde der ausgefällte Peststoff gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkr.istallisiert; man erhielt farblose Plättchen von Natrium-2,2', Jr-trifluor-^-biphenylylaeetat, Pp. 210° bis 212°C.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,2' _s4'-Trifluor-4-biphenylylessig.säure (10 g) in wasserfreiem Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünntem wässerigem Natriumbi-

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carbonat gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft uxiu man eraiüit nach Destillation ein gelbes Öl, Kp. 142° bis 146 C/ 0,5 mm, das sich beim Kühlen verfestigte. Dieser Peststoff wurde aus 62 bis 68 Petroläther umkristallisiert und man erhielt Methyl-2,2',4'-trifluor-4-biphenyIyI-acetat, Pp. ?4° bis 77°C.

Beispiel 8

Eine Lösung von Methyl-2,2',4'-trifluor-4-biphenyIylacetat (1 g) in trockenem Äther (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (202 mg) in Äther (20 ml) zugegeben. Nach 90 Min. langem Kochen am Rückfluß wurde überschüssiges Reagens mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt und das Produkt in Äther isoliert. Abdampfen und Destillation lieferte ein farbloses öl, das sich verfestigte und aus 40 bis 60 Petroläther umkristallisiert wurde:; man erhielt 2-(2,2^f,4^f Trifluor-4-biphenylyl)-äthanol, Fp. 44° bis 45°C.

Beispie' 1'9

Eine Mischung von 2,2',4'-Trifluor-4-biphenyIylessigsäure (3,6 g) und Thionylchlorid (15 ml) wurde 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt *_s überschüssiges Thionylchlorid wurde ent-

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fernt und das zurückbleibende Säurechlorid bei l4l° bis 143 C/1,0 mm als gelbes öl abdestilliert, das sich beim Abkühlen verfestigte (3,11 g).

Umkristallisation aus 62 bis 68 Petroläther lieferte farblose Nadeln von 2,2',4^!-Trifluor~4-biphenylylacetylchlorid, Fp. 70 bis 73 C. Ig davon wurde in Äther (10 ml) aufgelöst und die Lösung langsam zu einer gerührten Mischung von Ammoniak (Spez. Gew. = 0,880;, 5 ml) und Äther (25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Min. langem Rühren wurde das Produkt in Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Methylenehlorid/40 bis 60 Petroläther, gefolgt von einer weiteren Kristallisation aus 100 bis 120 Petroläther lieferte farblose Platten von 2,2' ,4'-Trifluor-4-biphenyIy!acetamid,. Fp. 137° bis l40°C.

Beispiel 10

Hydroxylamin wurde als freie Base zu einer Lösung von 2,2', 4'-Trifluor-4-biphenyIylaeetylchlorid (erhalten nach Beispiel 9) in Äther zugegeben. Nach 15 Min. langem Rühren wurde die Ätherlösung mit Wasserverdünnt, abgetrennt, wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der orangefarbene Rückstand wurde zweimal aus Aceton/40 bis

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6O Petroläther und anschließend aus Toluol umkristallisiert und man erhielt feine farblose Nadeln von 2,2',4'-Trifluor-4-biphenylylacethydroxam.säure₃ Pp. 149 bis 150°C.

Beispiel 11

Die folgende Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten geformt, wobei jede Tablette 10 mg an aktivem Bestandteil enthielt.

Teile

2,2', 4'-Trifluor-4-biphenyIylessigsäure	10
Maisstärke	30
Lactose	163 -
Stearinsäure	1
Magnesiumstearat	1

Beispiel 12

Es wurden in üblicher Weise Suppositorien im Gewicht von 1 g mit einem Gehalt von 10 mg von Äthyl-2,2',4'-trifluor-4-biphenylylacetat hergestellt. Hierbei wurde eine Badj verwendet, die aus

Polyäthylenglykol 4000 33 %

■-■■■ Polyäthylenglykol 600 47 %

Wasser 20 % bestand.

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Ähnliche Zubereitungen wie die in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen, wurden ferner hergestellt, wobei als aktiver Bestandteil die Verbindungen gemäß Erfindung enthalten waren, die in den Beispielen 2 bis 10 beschrieben wurden.

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Claims (10)

Patentanspr ü c h e

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

^V2 "3

in welcher die Reste R., R₂ und R_ jeder für sich einzeln Fluor, Chlor oder Brom ist, der Rest Y COOH, CONH₂, CH₂OH oder CONHOH ist, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren
Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derjenigen
Verbindungen, in welchen der Rest Y COOH oder CONHOH ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einer der Reste R._s R₂ und R, ein Fluoratom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R., Rp und R, Fluoratome sind und der andere Rest ein Fluoratom oder ein
Chloratom ist.

4. 2,2',4'-Trifluor-4-biphenyIy!essigsäure.

5. 4·-Chlor-2,2·-difluor-4-biphenylylessigsäure.
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6. 2'-Chlor-2,4'-difluor-4-biphenyIy!essigsäure.

7. 2-Chlor-2 ',4' -di'f luor-4-bipheny Iy !essigsäure.

8. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.

9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet daß sie für orale Verabreichung geeignet ist und in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegt»

10. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie für rektale Verabreichung geeignet ist und in Form von Suppositorien vor liegt .-

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ORIGINAL INSPECTED