DE2329125A1 - Hydroxydiphenyl-verbindungen - Google Patents
Hydroxydiphenyl-verbindungenInfo
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DR. BERG DIPL.-ING STAPr
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 86, POSlFACH 86024b
Ihr Zeichen
Your ref.
Unter Zeichen Our ref.
Anwaltsakte 23 977 Be/fcch
8 MÖNCHEN Mauerkl rcherstraBe
Ze.« -7. Juni 1973
The Boots Company Limited Nottingham / England
••Hydroxydiphenyl-Verbindungen11
Diese Erfindung betrifft neue substituierte Propionsäuren und ihre Derivate, die wertvolle biologische Eigenschaften
aufweisen.
Case 519
-2-
3098Θ1/120Ε
(0*11) 98β71 Telegramme: BCRQSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Veretnebank Mflxtiwi 401«
η7Β48 TELEX: 0624580 BERQd Hypo-Bank München 301200
■»3310 Postscheck München eSS
R2
CH.
CH-Y
(D,
worin die Reste R., Rp und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen und/oder Hydroxy sind, vorausgesetzt daß wenigstens einer der Reste R.t R2 und R2 eine Hydroxygruppe
ist und Y COOH, CONH2, CH2OH, CONHOH oder
-C
ist, worin die Reste R1- und Rg gleich oder verschieden und
Alkyl oder Hydroxyalkyl sind,
sowie die pharmazeutisch vertraglichen Ester (d.h. Verbindungen, worin Y COOR* ist, worin R* ein Veresterungsrest
ist) und
die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, worin Y COOH oder CONHOH ist.
Die Salze können mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden. "Halogen" bezeichnet Chlor, Brom oder Fluor.
-3-309881/1205
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen entzün
dungshemmende Wirksamkeit auf und sind zur Behandlung von Entzündungen geeignet. Sie weisen weiterhin anaigetische
und fiebermildernde Eigenschaften auf und sind daher zur Be handlung von Schmerz- und Fieberzuständen geeignet. Ihre
Wirksamkeit wurde experimentiell bei Tieren bestimmt, wozu
Pharmakologieehe Untersuchungen vorgenommen wurden, von denen
bekannt ist, daß sie geeignet sind, Verbindungen, die die therapeutischen Eigenschaften von Aspirin, nämlich entzün
dungshemmende, analgetische ,md fieberinillernde Wirksamkeit
aufweisen, kennzeichnen können.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbir/Uvi^ea wurdo in
verschiedener Weise bestimmt... Bsi 3 >-'.;"'■/οθ ■■ Ie die ent
zündungshemmende Aktivität naen der von a.1b;tv; ,,d Oobfc,
Nature 1958, 181, 733 beschriebener: Un.t er sue ivor^ bestimmt.
Die Aktivität der unter Versuch stehenden Verbindungen wurde mit der des Aspirins gegen durch ultraviolettes Licht indu
zierte Hautrötung bei der enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen.
Eine weitere Möglichkeit, die entzündungshemmende Wirksamkeit
zu bestimmen, besteht in dem Ratten-Adjuvans-Arthritistest, bei dem eine Arthritis dadurch gebildet wird, daß man intradermal in den Schwanz 0,1 ml einer Suspension von abgetöteten
humanen Tuberkelbazillen (6 mg/ml) in flüssigem Paraffin BP injiziert. Es entwickelt sich eine Polyarthritis während der
-4-
309861/1206
nächsten 3 Wochen in den unbehandelten Kontrolltieren. Die
unter Versuch stehenden Verbindungen (wobei den Kontrolltieren nur der Träger verabfolgt wird) werden täglich oral
an dem Tage, an dem das Adjuvans injiziert wird, 21 Tage verabfolgt·
Am 21. Tag wird der Grad der Arthritis an jeder hinteren Pfote bestimmt. Der Grad der durch eine Verbindung
gebildeten Inhibierung wird durch Vergleich der gesamtarthritischen Merkmale mit denen der Kontrolltiere bewertet.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wird bei Ratten bestimmt, wozu man eine Modifikation des von Randall und
Selitto, Arch. int. Pharmacodyn, 1957» 111» 409 beschriebenen Verfahrens verwendet. Bei diesem Verfahren wird die analgetische
Wirkung des Arzneimittels mit Aspirin verglichen, wobei die Erhöhung der Schmerzschwelle bestimmt wird, wenn Druck
auf die entzündete Pfote ausgeübt wird.
Die fieberhemmende Wirkung wird bei Ratten bestimmt, wobei die Körpertemperatur durch eine subcutane Injektion einer
Hefesuspension erhöht wird. Die unter Versuch stehenden Verbindungen werden mit bestimmten Dosen von Aspirin verglichen.
In den bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist Y COOH. Es wird angenommen, daß wenn Salze, Ester, das Amid oder der
Alkohol der Säure anstelle der Säure verwendet werden, die Derivate durch den Tierkörper metabolisiert und im Körper
in die entsprechende Säure umgewandelt werden.
-5-
309881/1205
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, weil sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
aufweisen, gewöhnlich in Form eines racemischen Gemischs
vorliegen. Die Trennung solcher Racemate kann nach irgendeinem
herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden und die getrennten optisch aktiven Stereoisomeren bilden einen Teil
der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung können in der für Aspirin herkömmlichen
Weise oder in üblicher Weise wie andere entzündungshemmende, anaigetische und fieberhemmende Mittel, beispielsweise
oral, örtlich, rektal oder parenteral, vorzugsweise aber oral, verabfolgt werden. Die optimale Dosierung
ändert sich mit der Verabfolgungsweise, liegt jedoch normalerweise
im Bereich von 0,03 bis 60 mg/kgA&g, insbesondere zwischen
0,70 bis 30 mg/kg/Tag. Die Dosierungseinheit kann von
1 mg bis 1000 mg pro Patient variieren! zur oralen Verabfolgung
ist die Dosierung von 2 bis 2000 mg pro Patient pro Tag, gegebenenfalls in aufgeteilten Dosierungen^ vorgesehen.
Zur Verwendung werden die Verbindungen der Erfindung in herkömmlichen
Formulierungen dargeboten und demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung therapeutische Zubereitungen, die als
Wirkstoff eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Pharmazeutisch
verträgliche Träger, die zur Herstelj-ung von Zubereitungen
für orale, örtliche, rektale oder par^aterale Verabfolgung
-6-309881/1205
geeignet sind, sind allgemein bekannt. Die Zubereitungen der Erfindung enthalten geeigneterweise 0,1 bis 90 Gew.#
einer Verbindung der Erfindung.
Zubereitungen zur oralen Verabfolgung sind die bevorzugten Zubereitungen der Erfindung und diese haben die für eine
derartige Verabfolgung üblichen pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Brauspulver,
Sirup und wäßrige und ölige Suspensionen. Diese Zubereitungen werden mit üblichen pharmazeutischen Exzipienten
hergestellt. So gehören zur Herstellung von Tabletten als typische Exzipienten Abbau-bewirkende Mittel, beispielsweise
Maisstärke und Gleitmittel wie Magnesiumstearat und bei der
Herstellung von Kapseln können Standardgelatinekapseln verwendet werden, die den Wirkstoff allein oder gemischt mit
einem Streckmittel enthalten. Die flüssigen Zubereitungen können als Exzipienten Wasser und Saccharose zur Bildung von
Sirups, Wasser, Dispergiermittel und Suspendiermittel, beispielsweise
Natriumcarboxymethylcellulose zur Bildung von wäßrigen Suspensionen und ein nicht toxisches Öl, beispielsweise
ein Pflanzenöl wie Erdnussöl und ein Suspendierungsmittel zur Bildung von Ölsuspensionen enthalten.
Die Zubereitungen zur rektalen Verabfolgung haben die für eine derartige Verabfolgung üblichen pharmazeutischen Formen
und sind beispielsweise Suppositorien mit Kakaobutter oder Polyäthylenglyc olbas ismat eriali en·
-7-
309881/12CS
Die Zubereitungen zur örtlichen Verwendung haben die für
eine derartige Anwendung herkömmlichen pharmazeutischen For men und sind beispielsweise Salben, Cremen und Lotionen.
Salben und Cremen können der Art nach wassermischbar oder nicht mischbar sein und zu ihnen gehören Emulsionen, die mit
Emulgierungswachsen und Ölen und solche, die mit Wasser misch baren Polyäthylenglykolen hergestellt sind. Lotionen können
eine Lösung in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen sein, die einen geringen Anteil V/asser enthalten.
Zubereitungen zur parenteralen Verabfolgung haoen die für
eine derartige Verabfolgung herkömmlichen pharmazeutischen Formen und sind beispielsweise sterile Suspensionen in wäßri
gen oder öligen Medien oder sterile Lösungen xn Propylenglykol.
Für manche Formulierungen kann es zweckmäßig sein, die Ver
bindungen der Erfindung in Form von Partikeln sehr geringer Größe zu verwenden, wie man sie beispielsweise durch Luft-
kraftmühlen, beispielsweise unter Verwendung von Strahlenmühlen erhält.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Behandlungsverfahren für Entzündungs-, Schmerz- und Fieberzustände, die einzeln
oder in irgendeiner Kombination auftreten können, bei Warmblütern, einschließlich Menschen, wozu man eine Verbindung
der Erfindung, vorzugsweise oral, verabfolgt.
-8-3QS881/12Q5
Die Produkte der vorliegenden Erfindung können natürlich
zusammen mit anderen entzündungshemmenden, anaigetischen und
fiebersenkenden Mitteln oder mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, wie dies bereits auf diesem Gebiet bei anderen
vorliegenden entzündungshemmenden, anaigetischen und fieberhemmenden
Materialien üblich ist, wie beispielsweise bei Aspirin.
Die Verbindungen der Erfindung haben weitere wertvolle Eigenschaften.
Beispielsweise weisen sie fibrinolytische und
thrombolytische Wirksamkeit auf ur,d sie inhibieren weiterhin
die durch verschiedene Mittel, wie Adrenalin, induzierte Thrombozytenklumpung.
Die fibrinolytische Wirksamkeit wird durch die Euglobulinlysistim-Untersuchung
bestimmt, die von Van Kaulla in Chemistry of Thrombolysis: Human Fibrinolytic Enzyme, 1963,
Seite 79, beschrieben ist.
Die thrombolytische Wirksamkeit wird durch die "hanging clot" (Blutklumpen)-Uhtersuchung bestimmt, die von Van Kaula,
J. Med. Chem. 1965, 8, 164 beschrieben ist.
Die Wirkung gegenüber der Thrombozytenklumpung wird durch die Untersuchung von Born; Nature, 1962, 194, 927 bestimmt.
Arzneimittel, die diese Eigenschaften aufweisen, sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener thrombotischer
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Störungen wertvoll. Wenn sie bei einer solchen Behandlung oder zur Prophylaxe verwendet werden, können sie in ähnlicher
Weise formuliert und verabfolgt werden wie die entzündungshemmenden Mittel, wie dies bereits beschrieben wurde,
Zu typischen Verbindungen der Erfindung gehören die nachfolgenden
Verbindungen.
2-{2-Fluor-4f-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-(4«-Fluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-( 4 »-Chi or-2-hydroxy^4-*bipheny IyI) -propionsäure
2-(2-Chlor-4t-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-( 2-Brom-4 •-hydroxy-4-biphenylyl)-propioiiBäure
2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure 2-(2.4f-Dihydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-(4 *-Pluor-2 l-hydroxy-4~biphenylyl)~prcpiozi3äure
2-( 2 *-Fluor-2-hydroxy-4-bipheny IyI)-»propionsäure
2-( 2.4'-Dichlor^1-hy droxy-4~bipliöny IyI)-propionsäure
2-(4•-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-( 2 l-Chlor-4 *-f luor-2-hydroj:y~4"biphenylyl) -propionsäure
2-(2-Chlor-4*-fluor-2»-hydroxy-4-biphenyIyI)-propionaäure
2-(2~Ghlor-2·.4'-dihydroxy"4~biphenyIyI)-propionsäure
2-(2-Pluor-2t-hydroxy-4-biphenyIyI)-propionsäure
2-( 2-Chlor-2 *-hydroxy-4-biphen.yIyI)-propionsäure
2-(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2«(? Γ e-Dihydroxy-4-biphenyiyl)-propion.säure
2-( 2" v4"*;-Difluor-2-hydroxy-4-biphenyl.yl) -propionsäure
-10-3 0 9881 /1205
2-(2•4l-Difluor-2l-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-(4 '-Chlor^-f luor-2 *-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-(2,2 •-Dif luor-4 t-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
2-(2-Fluor-2 · .4 '-dihydroxy^-biphenylyl)-propionsäure
2-(2·2·.4'-Trihydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
Natrium-2-(2-fluor-4'-hydroxy^-biphenylyl)-propionat
Methyl-2-(2-fluor-4 *-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat
Natrium-2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat MethYl-2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat
Äthyl-2-(2 · ·4 *-dif luor-2-hy droxy-4-bipheny IyI)-propionat
2-/T-( 2 · .4 ·-Dif luor-2-hy droxy-4-bipheny IyI) -ä
methyl-2-oxazolin
2-(2·.4*-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionamid
2-(2t,4f-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propan-1-ol
2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionhydroxaminsäure
Die Verbindungen der Erfindung können durch Entfernung ir gendeiner Phenol-Schutzgruppe X von einer Verbindung der
allgemeinen Formel II
ι ά ,J CH3
Η·-/ V-/ VcH-ϊ
worin Y die voraus definierte Bedeutung hat und RJ, R£ und
Ri unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und OX sind, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R',
-11-309881/1205
RX und R·-. OX ist, hergestellt werden. Es ist; darauf hin
zuweisen, daß zwei oder drei der Reste R', Rl und Ri QX
sein können.
Die Phenol-Sehutzgruppen X sind dem Fachmann bekannt und zu
ihnen gehören beispielsweise Niedriga.lk.yl- (vorzugsweise Methyl·}, Benzyl- und Tetrahydropyranylgruppen. So kann bei
spielsweise eine Niedrigalkoxy- (vorzugsweise Methoxy-) oder Benzyloxygruppe in die Hydroxygruppe durch Dealkylierung
(vorzugsweise Deraethylierung) oder Debem-.ylierung umgewan
delt werden, das beispielsweise dadurch erfoXgnn kann, daß
man mit HBr in einem geeigneten Lösungsmittel, λΊθ wäßriger
Essigsäure, erhitzt. Weiter kann bolrpielawi: L-ie eine E-3iizyl—
oxygruppe in die Hydroxygruppe durch Hydroreιο3 ,-se umgewandelt
werden. Eine solche Hydrogenolyse- -airi m der herkömmlichen
Weise, beispielsweise durch Reaktion mit ftasv..erutofi bei
atmosphärischem Druck oder darüber in Gegenwart eines ge eigneten Katalysators, beispielsweise Palladium auf Holzkohle
oder Platinoxid, durchgeführt werden. Weiterhin kann bei spielsweise eine Tetrahydropyranyloxygruppe in die Hydroxy
gruppe in der herkömmlichen Weise, beispielsweise durch Um setzung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise einer
Mineralsäure, in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel, umgewandelt werden.
Die als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen der all
gemeinen Formel II können nach analogen Verfahren hergestellt
-12-
30988 1/1205
werden, wie sie in der Britischen Patentschrift 1 091 403 und den Belgischen Patentschriften 764257 und 764258 der
Anmelderin beschrieben sind.
Es folgen weitere typische '/erfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen. Verfahren zur Herstellung der angegebenen Ausgangsmaterialien und die genauen Reaktionsbedingungen
für die typischen Verfahren sind so beschrieben, daß sie für den Fachmann verständlich sind und
weitere typische Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien sind in einigen Beispielen angegeben. In der nachfolgenden
Beschreibung zur Herstellung der Säuren und der
verschiedenen Säurederivate bedeutet die Bezeichnung R den
R-
worin die Reste R., Rp und R-. die vorausgehend definierte
Bedeutung haben.
Säuren
1. Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel III
-* Γ3
(III),
H ι·
R2 R-
Cu-Z
-13-
309881/1205
worin Z Cyano, Carbamoyl, N.N-disubstituiertes Thiocarbamoyl
(vorzugsweise abgeleitet von Morphclin), COOR, ist, worin R,
eine Ester-bildende Gruppe, im besonderen Niedrigalkyl oder
O—i
-C
-C
R8
ist, worin R~ und Rg gleich oder verschieden und Alkyl oder
Aryl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie
verbunden sind, einen carbocyclischen Ring bilden und die Reste R.,, R2 und R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und/oder
-OG sind, worin G eine Phenolschutzgruppe ist, die unter Hydrolysenbedingungen entfernt wird und wenigstens einer der
MMM
Reste R-, R« und R, eine Hydroxygruppe oder -OG ist.
Die Hydrolyse kann nach den dem Fachmann bekannten Verfahren,
beispielsweise unter Verwendung von Säure oder Alkali in Wasser in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium oder
in einem Gemisch derselben durchgeführt werden» wobei eine Behandlungstemperatur von 15 bis 15O0C zweckmäßig ist· Vor
zugsweise wird die Hydrolyse unter Rückflußbedingungen in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide oder einer Mineralsäure
durchgeführt und als organisches flüssiges Reaktionsmedium wird ein Niedrigalkanol verwendet·
309881/1205
Wenn eine der R -Gruppen -OG ist, kann dies beispielsweise eine Niedrigalkyl- (vorzugsweise Methyl-), Benzyl- oder
Tetrahydropyranyloxygruppe sein, die, wenn die Hydrolyse
unter Verwendung einer Mineralsäure durchgeführt wird, in eine Hydroxygruppe während dem Ablauf der Umwandlung zu der
Säure umgewandelt werden kann·
Die Ausgangsmaterialien können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, gewöhnlich aus dem entsprechend substituierten Acetophenon
Ϊ2
R.
ff V
CO-CH,
Zu den Verfahren gehören weiterhin solche, die unter den Überschriften "Ester1* und "Amide1* ausgeführt sind.
0 —ι
-C
ist, können beispielsweise nach Verfahren erhalten «erden,
die für verwandte Verbindungen in der Deutschen 0IS 2241913
-15-
309881/1205
der Anmelderin beschrieben sind.
CH
2. Oxidation von EQ -CH-CHO
IV
Die Oxidation kann unter Verwendlang irgendeines geeigneten
Oxidierungsmittels, wie Persäuren, iVasserstoffperoxid, Silber
oxid oder Sauerstoff durchgeführt werden. In einem sehr zweck
mäßigen Verfahren oxidiert man in wäßrigem Atnanol mit einem
Alkali (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid) und Silberoxid.
Die Ausgangs materialien können nach Verfahre α vrgestellt
werden, wie sie für verwandte Verc-r.iaT.g3n in der Br^tiscnen.
Patentschrift 1 160 725 der Anmelder in beschrieben sind.
3. Reduktive Spaltung einer Verbindung 5er allgemeinen Formel
V
11
C - COOH ,
N(Rg)2
worin Rq eine Alkylgruppe und R1Qt R11 und R12 Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy oder -OQ sind, worin Q eine Phenol-Schutzgruppe ist, die unter reduktiven Spaltungsbedingungen entfernt werden kann und wenigstens einer der Reste R1Q, R11 und
R1P eine Hydroxygruppe oder -OQ ist. Die Spaltung kann durch
-16-309R31/1205
herkömmliche Verfahren, wie durch katalytisch^ Hydrierung,
beispielsweise unter Verwendung eines Palladiumholzkohlenkatalysators, oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem
Ammoniak durchgeführt werden.
Wenn eine der R-Gruppen -OQ ist, kann diese beispielsweise eine Benzyloxygruppe sein, die während der Hydrierung in eine
Hydroxygruppe umgewandelt werden kann.
Die Ausgangsmaterialien können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie für verwandte Verbindungen in der Britischen
Patentschrift 1 167 192 der Anmelderin beschrieben sind·
4. Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
oder eines Esters, Amids oder Oxazolins derselben, worin die Reste R.,, R..^ und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und/
oder -OT sind, worin T eine Phenol-Schutzgruppe ist, die unter Hydrierungsbedingungen entfernbar ist und wenigstens einer
der Reste R.,, R14 und R..,- eine Hydroxygruppe oder -OT ist.
Zu typischen Verfahren gehören Hydrierung über herkömmlichem
Katalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Palladiumoxid
-17-
309 8 31/1205
oder Platin in einem inerten Lösungsmittel wie Niedrigalkanol,
Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur
des Systems.
Wenn eine der R-Gruppen -OT ist, kann diese beispielsweise eine Benzyloxygruppe sein, die in eine Hydroxygruppe während
der Hydrierung umgewandelt werden kann.
Die Ausgangsmaterialien können in herkömmlicher Weise hergestellt
werden, wie beispielsweise solche, worin Ar die Biphenylylgruppe ist
CH-. CH-j CH0
I 3 I 3 I
3 I Γ
ΟΗ - . OH
5· Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
fl ^ ζ Λ CH-COOH VII,
worin wenigstens einer der Reste R15» R17 und R1Q eine Aminogruppe
ist und die anderen den gewünschten Werten für R1, Rg
oder R^ in bekannter Weise entsprechen, sodaß die Aminogruppe
in ein Halogen oder eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann· Zu Beispielen für bekannte Verfahren zur Einführung
-18-309881/1205
- 1S -
von Halogen gehören die Sandmeyer-Reaktion, bei der die Amino-
verbindung diazotiert und mit Kupfer-I-iialogenid umgesetzt
wird und die Schiemann-Reaktion, bei der die Aminoverbindurig
in Gegenwart eines Fluorinierungsmittels unter Bildung eines
Pluordiaz oniixrnderivat s diazotiert wird, das dann durch Erhitzen unter Bildung der entsprechenden Fluorverbindung zum
Zerfall gebracht wird. Zu geeigneten Fluorinierungsmittoln
gehören Fluorwasserstoff, Fluorborsäure, Fluorkieselsäure undHexafluorophosphorsäure.Die Aminogruppe kann in die
Hydroxygruppe beispielsweise durch Diazotierung und Abbau
des Diäzoniumsalzes mit wäßriger Mineralsäure umgewandelt werden·
6· Verdrängung des Halogens durch die OH-Gruppe in einer Ver
bindung der allgemeinen Formel VIII
?20 R.
H-COOH
VIII,
worin die Reste
voneinander
1 η» RpO 1^1* R21
Wasserstoff, Halogen und Hydroxy sind und wenigstens einer der Reste R1Q, Rp0 und Rp. Halogen ist· Diese Reaktion kann beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formal VIII alt Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylenglykol, bewirkt werden·
Wasserstoff, Halogen und Hydroxy sind und wenigstens einer der Reste R1Q, Rp0 und Rp. Halogen ist· Diese Reaktion kann beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formal VIII alt Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylenglykol, bewirkt werden·
-19-
309ΘΘ1/1205
γ. Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
L1 HO
worin die Reste R
22
Wasserstoff oder Halogen sind
Die Decarboxylierungsreaktion kann dadurch bewirkt werden,
daß man die Verbindung IX bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise 180 bis 22O0C, erhitzt. Die Verbindung IX
kann aus 2-Phenyl-o-chinolacetat (Wesseley u.a., Monatsh.
1952, 83, 1260) wie folgt hergestellt werden:
CH7
i J
+ C(COOC0Hj0
\ ■ ^ d
Na OCOCH1
C(COOC0Hj
wäßrige
NaOH
R23 HO
-20-
309B01/12Q5
1. Veresterung von Säuren mittels herkömmlicher Verfahren,
beispielsweise:
(a) CH3 CH3
R -CH-COOH + R.OH . » Rn-CH-COOR.
O 4 O
oder
CH-, CH-,
,3 ,3
R0-CH-COHaI + R4OH * R0-CH-COOR4
M OH3 . OH3
B0-CH-OOOH + CH2N2 » H0-OH-COOOH
(Diazomethan)
CH.
2. Alkoholyse von R0-CH-Z1, worin Z^ Cyano, Carbamoyl,
N.N-disubstituiertes Thiocarbamoyl (beispielsweise abgeleitet
von Morpholin) oder
-C
R8
ist. -21-
3 09881/1205
3· Mittels der Verfahren (4) oder (5)f wie unter "Säuren"
beschrieben, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial den gewünschten
Ester anstelle der Säure verwendet.
Die Veresterungsgruppe R. kann ein Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Benzyl oder Niedrigalkyl sein, jedoch kann irgendeine geeignete Veresterungsgruppe
verwendet werden. R. ist vorzugsweise Niedrigalkyl· "Niedrig" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 7, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Amide
Herstellung der Amide mittels herkömmlicher Verfahren, beispielsweise
CH,
1. R.-C
HCOHaI
CH-
R0-CHCONH2
CH-
R -CHCN ο
CH-
R0-CH-CONH2
3· Mittels der Verfahren (4) oder (5), wie unter "Säuren" beschrieben, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial das Amid
anstelle der Säure verwendet.
Salze
1· Reaktion der Säuren mit organischen oder anorganischen
-22-309881/1205
- 22 - 23^9125
Basen.
2. Alkalische Hydrolyse von R0-CH-Z.
Zu typischen anorganischen Salzen, die gebildet werden können, gehören die Natrium- und Kaliumsalze. Typische organische
Salze, die gebildet werden können, sind Aminsalze, einschließlich Hydroxyaminealze. Beispielsweise können Salze
mit Triethylamin oder Diäthylaminoäthanol oder Benzylamin gebildet werden.
Alkohole
1· Reduktion der Säuren oder vorzugsweise der Ester (besonders der Alkylester). Die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, unter nachfolgendem Ansäuern kann als Beispiel gelten.
Es kann aber auch die Hydrierung in Gegenwart eines Kupfer/ Chromoxidkatalysators verwendet werden. Ester können mit
Natrium in einem Niedrigalkanol reduziert werden.
2· Durch das Verfahren (5), wie unter "Säuren" beschrieben,
jedoch unter Verwendung eines geschützten Alkohols als Ausgangsmaterials
anstelle der Säure. Der Alkohol kann durch eine übliche, leicht entfernbare Gruppe, beispielsweise Benzylgruppe»
geschützt werden, die zuletzt nach den vorausgehenden Bildungsstufen entfernt werden kann.
-23-309881/1205
Oxazoline
1. Herstellung der Säuren mittels herkömmlicher Verfahren,
beispielsweise CH-
R -CH-COOH + NH0-C-CH0OH
ο 2 ι 2
■C
R,
CH-
R0-CH-C
2. Mittels der Verfahren (4) oder (5), wie unter "Säuren" beschrieben, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial das gewünschte
Oxazolin anstelle der Säure verwendet.
Herstellung mittels herkömmlicher Verfahren, beispielsweise
1. CH, 3
R -CHCOOR. + NH0OH ο 4 c.
CH
R -CH-CONHOH ο
2. CH, • R0-CHCOHaI +
CH
R0-CHCONHOH
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, worin "Teile" und "Prozentsätze" sich auf das Gewicht
beziehen, es sei denn, daß dies anders angegeben ist« In den Beispielen bezeichnet "Äther" Diäthyläther.
-24-
309881/1205
(a) Ein Gemisch aus 4-Jodanisol (174,5 g) ,4f-Brom-3f-nitroacetophenon
(162,5 g) und Kupferpulver (144 g) wurde unter Rühren bei 800C 5 Stunden erhitzt und die Temperatur dann
allmählich während 4 Stunden auf 1100C erhöht. Das gerührte
Gemisch wurde weitere 3 Tage bei 1100C gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Methylendichlorid extiahiert. Der Extrakt wurde filtriert
und das Piltrat unter reduziertem Druck verdampft, um Methylendichlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Vakuum
destilliert, wodurch man das Produkt; Siedepunkt 200 bis 210°C/0,6 Torr, erhielt, das sich nach Kühlen verfestigte.
Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 4-Acetyl-4l-methoxy-2-nitrobiphenyl, Schmelzpunkt
127 bis 1290C (neues Zwischenprodukt A).
(b) das Zwischenprodukt A (65 g) wurde während 45 Minuten unter Rühren zu einer angewärmten Lösung Zinn-II-chlorid
(300 g) in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure (440 ml) und Äthanol (600 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde
3 Stunden am Rückfluß gehalten und dann wurde das Äthanol durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der gekühlte Rückstand
wurde auf eine Lösung von Natriumhydroxid (650 g) in einem Gemisch von Wasser und Eis gegossen. Es trennte sich
ein festes Produkt ab, das in Methylendichlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der feste
-25-
3QfI B 81/1205
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 4-Acetyl-2-amino-4t-*methoxybiphenyl, Schmelzpunkt 157
bis 161°C (neues Zwischenprodukt B).
(c) Zu einer Lösung des Zwischenprodukts B (8,8 g) in einem
Gemisch von Tetrahydrofuran (28 ml), Wasser (9,5 ml) und Borfluorwasserstoffsäure (38,5 ml, 42$ Gew./Vol. Säure) wurde
unter Rühren langsam eine Lösung von Natriumnitrit (2,7 g) in Wasser (4,5 ml) zugegeben, während die Temperatur des
Reaktionsgemische unter 50C gehalten wurde. Das Gemisch wurde
dann weitere 20 Minuten bei 0 bis 50C gerührt. Das erhaltene
Diazoniumfluorborat wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Borfluorwasserstoffsäure (20 ml, 10$ Gew.AoI. Säure)
gewaschen und dann mit Methanol/Äther (60 ml 1Obiges Methanol
in Äther) gewaschen und zuletzt unter Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wurde in Xylol (85 ml) suspendiert und die
Suspension auf 700C erhitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt der
Zerfall stattfand. Nach abgelaufener Reaktion wurde das Gemisch 45 Hinuten unter Rückfluß genommen, wonach das Xylol
durch Destillation unter Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit heißem Benzol extrahiert. Der erhaltene Extrakt
wurde gekühlt, mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat
getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert unter Bildung eines Produkts, Siedepunkt
146 bis 156°C/0,2 Torr, das sich nach Kühlen verfestigte. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert
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unter Bildung von 4-Acetyl-2-fluor-4t-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 103 bis 1060C (neues Zwischenprodukt C)·
(d) Das Zwischenprodukt C (3,93 g) wurde unter Rühren einer Lösung von Natrium (0,65 g) in Isopropanol (42 ml) zugegeben·
Die erhaltene Schlämme wurde unter Rühren auf 50C gekühlt
und Äthylchloracetat (3,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt, wonach man die Temperatur des Gemischs auf Raumtemperatur ansteigen ließ
und es dann über Nacht stehen ließ. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft, um Isopropanol zu entfernen und
der Rückstand wurde unter Rühren 45 Minuten mit einem Gemisch von wäßrigem Natriumhydroxid (18N, 1,8 ml)und 10# Vol./
Vol. wäßrigem Äthanol (1O# VoI.AoI.; 25 ml) am Rückfluß gehalten.
Das Äthanol wurde aus dem Gemisch durch Destillation unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 ml Wasser
verdünnt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde allmählich Natriummetabisulfit (8,75 g) unter Rühren zugegeben und es wurde
dann auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 6 Stunden Erhitzen wurde die erhaltene Suspension gekühlt, mit Äther (20 ml) gerührt
und langsam mit wäßrigem Natriumhydroxid (18N; 3 ml) behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit verdünnter
Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft,
um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch man 2-(2-Pluor-4l-methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Siedepunkt 153 bis 156°C/O,2 Torr;
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Schmelzpunkt 55 bis 590C, erhielt (neues Zwischenprodukt D).
(e) Eine Lösung des Zwischenprodukts D (2,6 g) in Äthanol (8 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumacetat (1,8 g) und
Hydroxylaminsulfat (0,97 g) in Wasser (10 ml) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, 5-Minuten am Rückfluß gehalten und dann in Eis gekühlt.
Das erhaltene feste Oxim wurde durch Filtrieren gesammelt, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. Ein Geraisch dieses Oxims (2,6 g), Nickelsulfat (57 mg) und Y/asser (16 ml) wurde zum Kochen erhitzt,, wonach
wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,15 ml 18N Lösung + 2 ml Wasser) zugegeben wurde und das Gemisch 24 Stunden unter
Rühren am Rückfluß gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Die ausgefällte Säure wurde in Äther extrahiert und der erhaltene Ätherextrakt wurde mit wäßrigem
Kaliumcarbonat (2,5$ Gew./Vol. Lösung; 4 x 50 ml) extrahiert.
Die gemischten wäßrigen Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure wieder in Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft·
Der erhaltene feste Rückstand wurde aus 1:1 Benzol/ Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O0C) umkristallisiert
unter Bildung von 2-(2-Pluor-4*-methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 120 bis 1220C (neues Zwischenprodukt
-28-309881/120 5
(f) Ein Gemisch des Zwischenprodukts E (0,306 g), Bromwasserst
off säure (9 ml, 48$ Gew./VoI'. Säure) und Eisessig (3 ml)
wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Das feste Produkt, das sich abtrennt, wurde nach Kühlen gesam-
o melt, mit Wasser gewaschen und bei 100 C getrocknet unter Bildung von 2-(2-Fluor-4f-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 195 bis 1970C
4-Fluorjodbenzol und 4-Brom-3-nitroacetophenon wurden in
ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, umgesetzt, wodurch man das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4·-
fluor-2-nitrobiphenyl, Schmelzpunkt 88 bis 900C (aus Methanol)
erhielt. Diese Verbindung wurde mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure in analoger Weise, wie in Beispiel
1 (b) beschrieben, reduziert, wodurch man das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2-amino-4l-fluorbiphenyl, Schmelzpunkt
88 bis 910C (aus Methanol) erhielt. Die Aminogruppe in dieser Verbindung wurde in die Methoxygruppe in der folgenden
Weise umgewandelt.
Eine Lösung von Natriumnitrit (12,0 g) in Wasser (40 ml) wurde einer Lösung von 4-Acetyl-2-amino-4l-fluorbiphenyl
(36,6 g) in 5N Schwefelsäure (480 ml) unter Rühren zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemischs bei 0 bis 5°C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 50C wei,ter ge rührt. Die erhaltene kalte Lösung des Diazo-
-29-309881/1205
niumsalzes wurde langsam in 5N Schwefelsäure (400 ml), die
gerührt und unter Rückflußbedingungen gehalten wurde, gegossen. Nach beendeter Zugabe wurde der Rückfluß 0,5 Stunden
fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde in Eis/flfasser gegossen,
wodurch die Ausfällung eines Peststoffs veranlaßt wurde, der gesammelt, getrocknet und in Äther gelöst wurde.
Die ätherische Lösung wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert und der Extrakt angesäuert, um ein Produkt
auszufällen, das in Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und verdampft unter Bildung eines Produkts, das aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 1000C) umkristallisiert
wurde, wodurch mandas neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4*-
fluor-2-hydroxybiphenyl, Schmelzpunkt 152 bis 1540C, erhielt.
Ein Gemisch dieser Verbindung (36,5 g), von Dimethylsulfat (25,2 g) und Kaliumcarbonat (25 g) in wasserfreiem Aceton
(200 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Aceton wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand in
Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung,
dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Verdampfen entfernt
und der Rückstand,unter Vakuum destilliert, liefert
ein Produkt, Siedepunkt 142 bis 144°C/0,2 Torr, das sich nach Kühlen verfestigt. Dieser Peststoff wurde aus Leichtpetroleum
(Siedepunkt 62 bis 680C) umkristallisiert, wodurch
-30-
309881/1205
man das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4t-fluor-2-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 75 bis 770C, erhielt.
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben, wurde 4-Acetyl-4t-fluor-2-methoxybiphenyl in das neue
Zwischenprodukt 2-(4f-Fluor-2-raethoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Siedepunkt 144 bis 146°C/O,3 Torr, und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(4l-Fluor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 133 bis 1360C (aus Leichtpetroleum, Siedepunkt 100 bis 1200C) umgewandelt.
Eine Lösung von 2-(4l~Fluor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure
(10 g) in einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure (270 ml 48$ Gew./Vol. wäßrige Säure) und Eisessig (90 ml) wurde
3,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde auf zerstossenes Eis gegossen, wodurch die Ausfällung eines
festen Produkts bewirkt wurde. Dieses Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Chloroform/Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68°C) umkristallisiert,
wodurch man 2-(4*-Fluor-2-hydroxy-4-bipheny-IyI)-propionsäure,(Schmelzpunkt
138 bis 1420C), erhielt.
4-Acetyl-2-amino-4l-methoxybiphenyl wurde in das neue Zwischenprodukt
4-Acetyl-2-hydroxy-4l-raethoxybiphenyl, Schmelzpunkt 161 bis 1620C (aus Äthanol) und dann in das neue Zwischenprodukt
4-Acetyl-2.4*-dimethoxybiphenyl, Schmelzpunkt
-31-309881/1205
- 31 - · 2323125
77 bis 790C (aus Äthanol) durch Diazotierungs- und Methylierungsverfahren,
die analog denen in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden, umgewandelt.
Mittels analoger Verfahren, wie sie in Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben wurden, wurde 4-Acetyl-2.4f-dimethoxybiphenyl
in das neue Zwischenprodukt 2-(2.4l-Dimethoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2.4'-Dimethoxy-4-biphenyIyI)-propionsäure, Schmelzpunkt
113 bis 115°C, (aus 1:1 Benzol/Leichtpetroleum, Siedepunkt
62 bis 680C) umgewandelt·
Diese Verbindung wurde dann in 2-(2.4'-Dihydroxy-4-bipheny-IyI)-propionsäure,
Schmelzpunkt 190 bis 1920C aus Benzol/ Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 680C) durch Umsetzung mit
Bromwasserstoffsäure in Eisessig in analoger Weise, wie in
Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
Mittels analoger Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben, wurde 4-Acetyl-4*-methoxybiphenyl in das neue
Zwischenprodukt 2-(4l-Methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(4f-Methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 181 bis 184°C (aus Benz öl) umgewändeIt.
Dieses wurde dann in 2-(4l-Hydroxy-4-biphenyl)-propionsäure,
-32-
300 8 81/1205
Schmelzpunkt 204 bis 2070C (aus Äthylacetat/Leichtpetroleum,
Siedepunkt 60 bis 8O0C) durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
4-Chlorjodbenzol und 4-Brom-3-nitroacetophenon wurden in
ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, umgesetzt, wodurch man das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4fchlor-2-nitrobiphenyl,
Schmelzpunkt 103 bis 1050C (aus Methanol)
erhielt. Diese Verbindung wurde mit Zinn-II-chlorid und
konzentrierter Salzsäure in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 (b) beschrieben, reduziert, wodurch man das neue Zwischenprodukt
4-Acetyl-2-amino-4t-chlorbiphenyl, Schmelzpunkt 139
bis 1400C (aus Methanol) erhielt. Diese Verbindung wurde in
das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4'-chlor^-hydroxybiphenyl
und dann in das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-4*-chlor-2-methoxybiphenyl,
Siedepunkt 167 bis 170°C/0,4 Torr, durch Diazotierungs- und Methylierungsverfahren, ähnlich denen,
wie in Beispiel 2 beschrieben, umgewandelt.
Mittels ähnlicher Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und Beispiel 1 (e) beschrieben, wurde 4-Acetyl-4'-chlor-2-methoxybiphenyl
in das neue Zwischenprodukt 2-(4t-Chlor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Siedepunkt 174 bis 175°C/O,7 Torr (verfestigt beim Kühlen) und dann in das neue Zwischenprodukt
-33-
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2-(4•-Chlor^-methoxyM-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt
127 bis 1280C (aus Leichtpetroleum, Siedepunkt 80 bis 100°C) umgewandelt.
Diese wurde dann in die 2-(4l-Chlor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 134 bis 135°C (aus Leichtpetroleum, Siedepunkt 80 bis 1000C) durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
Zu einem Gemisch von Natrium (0,97 g) in absolutem Äthanol (30 ml) wurde unter Rühren Diäthylmethylmalonat (9,2 ml) zugegeben,
wonach eine Lösung von 2-Phenyl-o-chinolacetat (9,8 g) in warmem absolutem Äthanol (120 ml) zugegeben wurde.
Das Gemisch wurde unter Rühren 3»5 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurde das Äthanol durch Verdampfen unter reduziertem
Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde 2,5N wäßriges Natriumhydroxid (78 ml) zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden
unter Rückfluß genommen.Die erhaltene Lösung wurde gekühlt
und angesäuert unter Ausfällung eines Produkts, das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum
getrocknet wurde unter Bildung des neuen Zwischenprodukts 2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-2-methylmalonsäure. Diese Verbindung
wurde bei 2000C 20 Minuten erhitzt, wodurch man ein Produkt erhielt, das aus Benzol und dann aus Leichtpetroleum
(Siedepunkt 80 bis 1000C) umkristallisiert wurde
309881/1205 ~3*~
unter Bildung von 2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 120 bis 1240C.
Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurde 4-Acetyl-2-amino-2l.4l-difluorbiphenyl in das neue Zwischenprodukt
4-Acetyl-2t.4l-difluor-2-hydroxybiphenyl, Schmelzpunkt
171 bis 173°C (aus denaturiertem Spiritus) und dann zu dem neuen Zwischenprodukt 4-Acetyl-2·.4'-difluor-2-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 89 bis 910C (aus Leichtpetroleum, Siedepunkt 62 bis 68°C) umgewandelt.
Mittels analoger Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben, wurde dieses dann in das rohe 2-(2f.4'-Difluor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2·.4»-Difluor-2-methoxy-4-biphenyIyI)-propionsäure,
Schmelzpunkt 148 bis 1490C (aus Methylenchlorid/ Leichtpetroleum, Siedepunkt 62 bis 680C) umgewandelt.
Diese wurde dann in die 2-(2f.4'-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 138 bis 140°C (aus Chloroform) durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure in
Essigsäure in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
4-Acetyl-2-amino-2l-methoxybiphenyl wurde diazotiert und
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die Diazoniumlösung auf eine eisgekühlte wäßrige Lösung
von unterphosphoriger Säure gegossen, wonach bei O0C 4 Stunden
gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde in einem 1:1 Gemisch von Chloroform und Äthanol gelöst und das
Chloroform azeotrop entfernt. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet
unter Bildung des neuen Zwischenprodukts 4-Acetyl-2l-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 98 bis 1OQ0C. Dieses wurde dann durch analoge Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben,
in rohes 2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 146 bis 1480C (aus Benzol) umgewandelt ·
Diese wurde dann in 2-(2l-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 97 bis 980C (aus 1:10 Benzol/Leichtpetroleum,
Siedepunkt 80 bis 1000C) durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure in analoger Weise, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
2-(2-Pluor-4-biphenylyl)-propionsäure (1 g), Äthylenglykol
(10 ml) und Kaliumhydroxid (0,8 g) wurden unter,Stickstoff
24 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Geraisch wurde mit Wasser
-36-
3Ü9H81/120G
verdünnt, mit Äther gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde der DünnschichtChromatographie unterworfen, wodurch man
2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure erhielt, die aus
Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100 C) umkristallisiert wurde, wonach die gereinigte Säure einen Schmelzpunkt von
112 bis 1190C hatte.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 erhielt man aus 2-(2·-
Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure 2-(2 *-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 97,5 bis 98,50C
Eine Ätherlösung von 2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
wurde mit Diazomethan im Überschuß behandelt und das erhaltene Gemisch zur Trockne unter reduziertem Druck verdampft.
Das erhaltene Produkt wurde mit Leichtpetroleum, Siedepunkt 40 bis 6O0C trituriert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.
Das Produkt wurde zweimal aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 1000C) umkristallisiert unter Bildung
von Methyl-2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat, Schmelzpunkt
105,5 bis 1O7,5°C.
Eine Lösung von 2-(2·.4t-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-
303881/1205 ~3?-
propionsäure (4,5 g) in absolutem Äthanol (50 ml), die
konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) enthielt,■wurde über
Nacht (1-6 Stunden) am Rückfluß gehalten. Nach Destillation des Äthanols wurde der Rückstand auf Eis-Wasser gegossen
und das Produkt in Äther isoliert. Die Extrakte wurden mit verdünntem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der so erhaltene feste Rückstand wurde durch zwei Umkristallisationen aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis
68°C) gereinigt, wodurch man Äthyl-2-(2'.4'-difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat,
Schmelzpunkt 72 bis 73 C, erhielt.
Eine Lösung von Äthyl-2-(2*.4*-difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat
(2,0 g), aus dem vorausgehenden Beispiel, in trockenem Äther (40 ml) wurde wanrend 15 Minuten zu
trockenem Äther (40 ml) zugegeben, Nachdem man ara Rückfluß 1,5 Stunden gerührt hatte, wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
durch vorsichtige Zugabe von Wasser und zuletzt mit 2N Schwefelsäure (10 ml) zum Zerfall gebracht.
Das Produkt wurde in Äther isoliert, gewaschen, getrocknet, verdampft und destilliert unter Bildung eines dicken durchscheinenden
Öles, das sich zu einem harten Glas nach Kühlen verfestigt. Durch Triturieren mit siedendem Leichtpetroleum
(Siedepunkt 62 bis 680C) erhielt man einen kristallinen
Peststoff. Dieser wurde aus Methylenchlorid /Leichtpfcetroleum
-38-
3 0988 1/1205
(Siedepunkt 40 bis 600C) umkristallisiert unter Bildung von
2-(2t.4f-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propan-1-ol,
Schmelzpunkt 118 bis 118,5°C
Eine Lösung von 2-(2f.4'-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
(1,75 g) und Thionylchlorid (1 ml) in trockenem Benzol (10 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten und dann
gekühlt und tropfenweise unter Rühren zu kaltem Ammoniak (d=0,880 g/ml; 20 ml) zugegeben. Das Produkt wurde filtriert
und zuerst aus wäßrigem denaturiertem Alkohol und dann aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 680C) umkristallisiert,
wodurch man 2-(2f.4'-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionamid,
Schmelzpunkt 222 bis 224°C, erhielt.
Eine Lösung von 2-(2l.4l-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure
(1g) und 2-Amino-2-methylpropan-1-ol (1 ml) in Xylol (20 ml) wurde 3 Tage am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel
wurde destilliert und der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert unter Bildung von 2-/T-(2
· .4 *-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-äthyl7-4.4-dimethyl-2-oxazolin,
Schmelzpunkt 188 bis.194°C (Zerfall).
Nach analogen Verfahren wie im Beispiel 2 wurde 4-Acetyl-2·-
-39-
309881/1205
araino-2'-chior-4'-fluor in das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2t-chlor-4l-fluor-2-raethoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 81,5 bis 83,50C, umgewandelt. Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel
1 (d) und 1 (e) beschrieben, wurde dieses in rohes 2-(2l-Ghlor-4l-fluor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2•-ChloM'-fluor-2-methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt umgewandelt.
Dieses wurde dann in 2-(2l-Chlor-4'-fluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt G, durch
Reaktion mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in ähnlicher
Weise, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 1 (a) und (b) beschrieben, wurden 4-Jod-3-methoxyanisol und 4'-Brom-3'-nitroacetophenon
umgesetzt unter Bildung des neuen Zwischenprodukts 4-Acetyl-2f.4'-dimethoxy-2-nitrobiphenyl, Schmelz- ·
punkt 129 bis 1310C, das in das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2-amino-2f•4t-dimethoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 149 bis 151 G umgewandelt wurde. Dieses (15,7 g) wurde diazotiert und die
Diazoniumlösung langsam zu einer Lösung von Kupfer-II-chlorid
(7,5 g) in 4N Salzsäure (70 ml) bei 0 G zugegeben. Das Gemisch
wurde auf Raumtemperatur während 1 Sttmde erwärmt und
dann eine weitere Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 1.8N Natriumhydroxid alkalisch gemacht
3Q -83 1/1205 ~^~ ■
-40- 23^M ?5
(pH 14). Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel verdampft unter Bildung eines braunen Öls, das mit Äther extrahiert wurde.
Der Äther wurde verdampft und das rückständige Öl destilliert und das aus Isopropanol umkristallisierte Destillat lieferte
das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2-chlor-2f.4f-dimethoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 115 bis 118°C, Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und 1 (e) beschrieben, wurde dieses in
rohes 2-(2-Chlor-2·.4*-dimethoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2-Chlor-2·.4*-
dimethoxy—4-biphenyIyI)-propionsäure, Schmelzpunkt
umgewandelt.
Diese wurde dann in 2-(2-Chlor-2f.4l-dihydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt C, durch Umsetzung
mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in ähnlicher Weise,
wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
Nach ähnlichen Verfahren, wie im Beispiel 1 (a) und (b) beschrieben,
wurden 4-Chlor-2-jodanisol und 4'-Brom-3'-nitroacetophenon
umgesetzt unter Bildung des neuen Zwischenprodukts 4-Acetyl-4t-chlor-2l-methoxy-2-n.itrobiphenyl, Schmelzpunkt
108 bis 109°Cf das in das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2-amino-4t-chlor-2f-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 104 bis 1060C, umgewandelt wurde.
-41-
3 0 :T8 8 1/12 0^
- 41 ■- 23^9125
Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 17 beschrieben, wurde dieses in das neue Zwischenprodukt 4-Acetyl-2.4*-dichlor-2'-methoxybiphenyl,
Schmelzpunkt 80 bis 820G, umgewandelt.
Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 1 (d) und (e) beschrieben,
wurde dieses in rohes 2-(2.4'-Dichlor-2f-methoxy-4-biphenylyl)-propionaldehyd
und dann in das neue Zwischenprodukt 2-(2.4'-Dichlor-2l-methoxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 0C, umgewandelt.
Diese wurde dann in 2-(2.4'-Dichlor-2l-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 0C, durch Umsetzung
mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in ähnlicher Weise,
wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, umgewandelt.
2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure wurde mit einer äquivalenten
Menge wäßrigem Natriumhydroxid gemischt. Das Gemisch wurde zur Trockne verdampft unter Bildung von Natrium-2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat,
Schmelzpunkt 0C.
2-(2-Hydroxy-4-bipiienylyl)-propionsäure (140 ml) in Äther
(5 ml) wurde mit Benzylamin (62 g) in Äther (5 ml) gemischt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, unter
Vakuum getrocknet und aus absolutem Alkohol/Äther umkristalli-
-42-30988 1/1205
siert unter Bildung von Benzylammonium-2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionat,
Schmelzpunkt 183 bis 1850C.
Harte Gelatinekapsein wurden mit dem Gehalt der folgenden
Bestandteile hergestellt.
(a) 2-(2-Fluor-4l-hydroxy-4-biphenylyl)-
propionsäure | 5 mg |
Lactose | 95 mg |
(b) 2-(2-Fluor-4 *-hydroxy-4-bipheny1)- | - |
propionsäure | 10 mg |
Calciumphosphat | 5 mg |
Maisstärke | 85 mg |
(c) 2-(2-Fluor-4'-hydroxy-4-biphenyly1)- | |
propionsäure | 10 mg |
Maisstärke | 30 mg |
Lactose | 30 mg |
Calciumphosphat | 30 mg |
Ähnliche Kapseln wurden hergestellt, wobei sie als Wirkstoff die substituierten Hydroxypropionsauren und ihre Derivate
der Beispiele 2 bis 20 enthielten.
Das folgende Gemisch wurde in Tabletten in herkömmlicher
-43-
309881/1205
- 43 - ' 2 J ^ 9 !25
Weise verformt, wobei jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthielt.
Teile
2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure 10
Maisstärke 30
Lactose 158
Stearinsäure 1
I.iagnes iumst earat 1
Ähnliche Tabletten wurden hergestellt, wobei sie als Wirkstoff
die substituierten Hydroxypropionsauren und ihre Derivate der Beispiele 1 bis 5, 7» 8 und 10 bis 20 enthielten.
-Patentansprüche-
3O.,(;8 17120 5
Claims (13)
- Patentansprüche1· Verbindungen der allgemeinen FormelCH-Yworin die Reste R1, Rp und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen und/oder Hydroxy sind, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R1, Rp und R^ eine Hydroxygruppe ist und Y COOH, CONH2, CHgOH, CONHOH oder0 —ι-C* Nist, worin die Reste R^ und Rg gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen sind, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Ester und die Salze dieser Verbindungen, worin Y COOH ist.
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß das Halogen Fluor oder Chlor ist.
- 3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch-45-30! j 881/1205gekennzeichnet , daß Y COOH, CONH2, CH2OH ist oder daß die Verbindung als pharmazeutisch verträglicher Ester vorliegt oder ein Salz einer Verbindung, worin Y COOH ist.
- 4. 2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 5. 2-(2*-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 6. 2-(2-Pluor-4 *-hydroxy-4-biphenylyl)-propi onsäure.
- 7. 2-(2'-Fluor-2-hydroxy-4-biphenyIyI)-propionsäure.
- 8. 2.-( 2 l-Chlor-4*-fluor-2-hydroxy-4-biphenylyl) -propionsäure.
- 9. 2-(2·•4l-Difluor-2-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 10. 2-(2-Chlor-2·.4 t-dihydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 11. 2-(2.4*-Dichlor-2f-hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 12. Verbindung gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie in irgendeinem der vorausgehenden Beispiele beschrieben.
- 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche und im wesentlichen wie hierbeschrieben. 30 3881/120^-46-14· Therapeutisch· Zubereitung dadurch gekenn« »•lehnet , daß sie als Wirkstoff eine Verbindung ßceUß einem der Anspruch· 1 bis 12 zuaeuaraen mit eines pharna- !•utiaohen Sxslpientan enthalt·15, Zubereitung geotUJ Anspruch 14 dadurch g e -kennBeiohnet p daß aio tür oralen Verabf olgun^ geeignet 1st und in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegt«16» Zubereitung gei&lß Anspruch 14 dadurch gek e η η s e lohnet » daß cia zur rektalen geeignet iat und in Fora von Uuppositoricn vorliegt·1?> Verfahren r-ur Herstellung von Verbindungen gt^üß eines der Tcaraucgchanden Ansprüche dadurch gekenn — «•lohnet « daß man(1) eine Phenol-uchutzgruppe χ von einer Verbindung der allgemeinen Formel IZ-47-309881/1205OH-Yworin die Reste R1, IU und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und/oder OX sind, vorausgesetzt daß wenigstens einer der Reste R', R2 und R-. OX ist, entfernt,(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIh f WCH3CH-ZIII,worin Z Cyano, Carbamoyl, N.N-disubstituiertes Thiocarbamoyl COOR- ist, worin R. eine Ester-bildende Gruppe oder-Cist, worin die Reste R7 und R„ gloich oder verschieden una Alkyl oder Aryl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoff, mit dem sie verbunden sind, einen carbocyclischen Hing bildenti (I Ilund die Reste 3L , IU und IU V/ascerstoff; Halogen, Hydroxy9881/1205-48-oder -OG sind, worin G eine Phenol-Schutzgruppe ist, die unter Hydrolysierungsbedingungen entfernt wird, wobei wenig—Il Ilstens einer der Reste E", R9 oder R, eine Hydroxygruppe ader1 * J -OG ist, hydrolysiert, oder(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVCH-CHOIVoxidiert oder(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel VC-COOH V,N(Rg)2 ^worin Rq Alkyl ist und die Reste R<q» R1^ und R^2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder -OQ sind, v/orin Q eine Phenol-Schutsgruppe ist, die unter reduktiven Spaltungsbedingungen entfernbar ist, wenigstens einer der Reste R10» ^i ι u*11* Kio eine Hydroxygruppe oder -OQ ist, der rcduktiv&n Spaltung unterwirft, oder(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI 3 0 9 8 81/12 0 5-49-C-COOH VIoder ein Ester, Amid oder Oxazolin derselben, worin die Reste R1-If R1A und R15 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder -OT sind, worin T eine Phenol-Schutzgruppe ist, die unter Hydrierungsbedingungen entfernbar ist und wenigstens einer der Reste R1Tt R14 und R1c eine Hydroxygruppe oder -OT ist, hydriert, oder(6) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIVIIoder ein Ester, Amid, Alkohol oder Oxazolin derselben, worin wenigstens einer der Reste R1^t R17 und R.g eine Aminogruppe ist und die anderen Reste den entsprechenden V/erten für R.., Rp oder R, entsprechen, mit einem Mittel, das zur Umwandlung der Aminogruppe in die gewünschte Halogen- oder Hydroxygruppe geeignet ist, umsetzt, oder(7) ein Halogen durch eine OH-Gruppe in einer Verbindung der-50-309881/1205allgemeinen Formel VIII2021 L19CH3
CH-COOHVIII,worin die Reste R1Qt ßpo un^ ^21 u^bkänfiiS voneinander Wasserstoff, Halogen und/oder Hydroxy sind und wenigstens einer der Reste R1Qt R^q und Rp1 Halogen ist, ersetzt oder(8) eine Verbindung der allgemeinen Formel IXC(COOH)1worin die Reste Rp2 und R2-^ Wasserstoff oder Halogen sind, decarboxyliert, oder(9) eine Verbindung der allgemeinen Formel XCH-COOHverestert oder-51-309881/120523^9125(10)-eine Verbindung der allgemeinen Formel XICH.XI,worin Z1 Cyano, Carbamoyl, N^N-disubstituiertec Thioearbamoyl oder0 —ι-Cist, der Alkoholyse unterwirft oder (ii) eine Verbindung der ellgemeinen Formel XIIR.. JH-CO-HaIworin Hai ein Halogenatom ict, amidiert oder(12) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIIXII,CH-CNXIII309881/1205-52-zur Umwandlung der Cyano- in eine Carbaraoylgruppe hydrolysiert oder(13) eine Verbindung der allgemeinen Formel Y.CH-COOHoder einen Ester derselben zur Umwandlung der COOH-Gruppe in eine CHpOH-Gruppe reduziert oder(14) eine Verbindung der allgemeinen Formel X3H-C(X)Hmit einem Aminoalkohol der Formel XIVH^N-C-CH0OHumsetzt oder(15) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV30H881/1205xv,worin Z2 COOR, oder COHaI ist, mit Hydroxylamin umsetzt und, wenn gewünscht, ein pharmazeutisch verträgliches Salz von irgendeiner so erhaltenen Säure bildet·309231
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