FI57929C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl Download PDF

Info

Publication number
FI57929C
FI57929C FI1907/73A FI190773A FI57929C FI 57929 C FI57929 C FI 57929C FI 1907/73 A FI1907/73 A FI 1907/73A FI 190773 A FI190773 A FI 190773A FI 57929 C FI57929 C FI 57929C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
group
halogen
cooh
biphenylyl
Prior art date
Application number
FI1907/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57929B (fi
Inventor
Stewart Sanders Adams
Bernard John Armitage
John Stuart Nicholson
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of FI57929B publication Critical patent/FI57929B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57929C publication Critical patent/FI57929C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

raSr^l M (11)KUULUTUS)ULKAISU - - JMTA LJ ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 7929 C Patentti ayonnetty 10 11 lp30 ^ Patent oeddolat 'S * ^ (S1) Kv.ik.3/im.a3 C 07 C 59/56, 69/732 SUOM I —Fi N LAN D (21) l^nlhikwwi· — Fttmcmaknlni 1907/73 (22) Htkumltpilrl — AMflknlngadig 13.06.73 (23) Alkupllvt—Glltlfhttadkg 13.06.73 (41) Tulkit julkteksi — Bllvlt offufltllg l6.12.7 3
Patentti· ja rekisterihallitut (44) N«KtMtoip«»n ]. kuui.|«iw«m _
Patent· och registerstyrelsen Amektn utiafd och utUkrHtm pubiicand 31.07.8o (32)(33)(31) Pyydetty «tuo!k*u*—B«|trd priority 15.06.72 Englanti-England(GB) 2Ö10U/72 (71) The Boots Company Limited, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA,
Englanti-England(GB) (72) Stewart Sanders Adams, Redhill, Nottingham, Bernard John Armitage,
Beeston, Nottingham, John Stuart Nicholson, Beeston, Nottingham,
Engl ant i-England(GB) (7l) Leitzinger Oy (5!) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta bifenyyliä - Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefull hifenyl
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta bifenyyliä, jonka yleiskaava on *2 R3
I I CH
Bl 'j- T
jossa R^, R2 ja R3 ovat kukin vety, halogeeni tai hydroksi edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä R^, R2 tai R^ on hydroksi, ja Y on COOH tai COOR4, jossa R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden, joissa Y on COOH, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Suolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa seuraavasti.
1. Poistetaan hydroksiryhmän suojaryhmä X yhdisteestä, jonka yleiskaava II on 57929 R2 *3 /ΐ*3 11 r y—r y— ch - y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja R|, ja R^ ovat kukin vety, halogeeni, hydroksi tai OX edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä R|, R^ ja R^ on OX, X on hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyt-tisesti poistettavissa oleva ryhmä. Ryhmistä R|, R^ ja R^ on edullisesti kaksi tai kolme ryhmää OX.
Suojaryhmät X ovat tekniikassa hyvin tunnettuja ja niihin kuuluvat esimerkiksi alempi alkyyli (parhaiten metyyli), bentsyyli ja tetra-hydropyranyyli. Siten voidaan esimerkiksi alempi alkoksi (parhaiten metoksi) tai bentsyylioksiryhmä muuntaa hydroksiryhmäksi dealkyloi-malla tai debentsyloimalla, mikä voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla HBr:n kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa etikkahapossa. Toinen esimerkiksi on bentsyylioksiryhmän muuntaminen hydroksiksi hydrogenolysoimalla. Tällainen hydrogenolyysi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi reaktiolla veden kanssa ainakin ilmakehän paineessa sopivan katalyytin, esimerkiksi palladium-hiilen tai platinaoksidin läsnäollessa. Erään lisäesimerkin mukaisesti voidaan tetrahydropyranyylioksiryhmä muuntaa hydroksiksi tavanomaiseen tapaan, antamalla sen reagoida sopivan hapon, esimerkiksi mine-raalihapon kanssa, sopivassa vesipitoisessa liuottimessa.
Yleiskaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa analogisesti engalntilaisessa patentissa n:o 1 091 403 ja belgialaisissa patenteissa n:ot 764 257 ja 764 258 kuvattujen menetelmien kanssa.
2. Korvataan halogeeni OH:11a yhdisteessä, jonka yleiskaava III on *20 *21
Rig-/ \\_ CH - COOH 111 3 57929 jossa Rjg' R20' R21 ovat erikseen vety, halogeeni tai hydroksi ja jolloin ainakin yksi ryhmistä R^g, R21 on halogeeni. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla yleiskaavan III mukaista yhdistettä kaliumhydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa esimerkiksi etyyliglykolissa.
3. Dekarboksyloidaan kaavan iv mukainen yhdiste I23 |H ch3 r\ J-\ I (IV) R22 \ / \ 7“C(C00H)2 jossa R22 ja R^ ovat vety tai halogeeni. Dekarboksylointireaktio voidaan suorittaa kuumentamalla yhdiste iv sopivaan lämpötilaan, esimerkiksi 180 - 220°C:een. Yhdiste rv voidaan valmistaa 2-fenyyli- o-kinoliasetaatista (Wesseley et ai., Monatsch. 1952, 8_3, 1260).
Tarvittaessa voidaan saatu yhdiste muuttaa a) esteriksi tai b) epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolaksi tunnetulla tavalla.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat tulehduksen vastaisesti aktiivisia ja niitä voidaan käyttää tulehduksellisten tilojen hoidossa.
Niillä on myös analgeettisia ja antipyreettisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää kiputilojen ja pyreettisten tilojen hoitoon. Niiden aktiivisuus on määritetty eläinkokein käyttämällä farmakologisia testejä, joiden tiedetään voivan karaktisoida yhdisteitä, joilla on aspiriinin terapeuttisia ominaisuuksia, nimittäin tulehduksen vastainen, analgeettinen ja antipyreettinen aktiivisuus.
Yhdisteiden terapeuttinen aktiivisuus on määritetty eri tavoin. Tulehduksen vastainen aktiivisuus on esimerkiksi määritetty testillä, . 1 jota Adams ja Cobb ovat kuvanneet, Nature 1958, 181, 733, koeyhdis-teiden aktiivisuutta verrattiin asetyylisalisyylihapon aktiivisuuteen, joka jälkimmäisellä yhdisteellä on punoitusta vastaan, joka on indusoitu ultraviolettivalolla marsun ajellulle iholle (UV-koe).
Toinen tapa tulehduksen vastaisen aktiivisuuden määrittämiseksi on rotilla suoritettava apuaine-arthritis-testi (AA-koe), jossa arthritis saadaan aikaan injektoimalla häntään ihon sisäisesti 0,1 ml ihmisten 4 57929 tapettujen tuberkuloosibasillien suspensiota (6 mg/ml) parafiiniöljyssään BP. Käsittelemättömissä vertailueläimissä kehittyy polyarthritis kolmen seuraavan viikon aikana. Koeyhdisteet (vertailueläi-mille vain kantoaine) annetaan suun kautta 21 päivän aikana siitä päivästä lähtien, jona apuaineet injektoitiin. 21. päivänä määritetään kummastakin takajalasta arthritis-aste. Yhdisteen aikaansaama ehkäisyaste todetaan vertaamalla totaalisia arthritis-arvoja vertai-lueläimillä saatuihin arvoihin.
Seuraavassa taulukossa on esitetty yllä mainituissa UV-kokeissa ja AA-kokeissa saadut tulokset.
Taulukko
Uudet yhdisteet UV-koe AA-koe AD50 (mg/kg) AD50 (mg/kg) 1) 2- (2'-kloori-4'-fluori-2- hydroksi-4-bifenyyli)propionihappo 1,8 0,2 2) 2- (2 ' ,41-difluori-2-hydroksi-4- bifenyyli)propionihappo 0,7 1,2 3) 2-(2-hydroksi-4-bifenyyli)propionihappo 0,9 3,8
Tunnetut yhdisteet 4) 2-hydroksi-4-bifenyylietikka- happo 4,4 >27 5) 4'-fluori-3-hydroksi-4-bi- fenyylietikkahappo 16 >27
Oheisesta taulukosta ilmenee, että vertailukokeet ovat huomattavasti tehottomampia kuin keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet. AA-kokeessa yhdisteen 4) kohdalla hyvin suuri annos aiheutti ainoastaan 12 %:n lievennyksen kun taas yhdisteen 5) kohdalla minkäänlaista vaikutusta ei voitu todeta.
Yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus määritetään rotilla käyttämällä muunnelmaa tekniikasta, jota Randall ja Selitto ovat kuvanneet, 5 57929
Arch. Int. Pharmacodyn, 1957, 111, 409. Tämän tekniikan mukaisesti verrataan lääkeaineiden analgeettista tehoa aspiriiniin määrittämällä kipukynnyksen nousu, kun tulehtunutta jalkaa painetaan.
Antipyreettinen teho määritetään rotilla, joiden ruumiinlämpötilaa on nostettu injektoimalla ihonalaisesti hiiva-suspensiota. Koeyhdis-teitä verrattiin määrättyihin asepriiniannoksiin.
Parhaana pidetyissä keksinnön mukaisissa yhdisteissä Y on COOH. Kun suoloja tai estereitä, jotka ovat peräisin haposta, käytetään hapon asemesta, mainittujen johdannaisten uskotaan metabolisoituvan eläinten kehossa vastaavaksi hapoksi.
Vaikkakin yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, ne ovat tavallisesti raseemisena seoksena. Tällaisen rase-maatin erottaminen voi tapahtua millä tahansa tavanomaisella menetelmällä ja erotetut optisesti aktiiviset stereoisomeerit sisältyvät oheiseen keksintöön.
Oheista keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavassa esimerkkien avulla, joissa "osat" ja "prosentit" tarkoittavat paino-osia ja painoprosentteja ja lämpötilat ovat Celsiusasteita, ellei toisin ole ilmoitettu. Esimerkeissä tarkoittaa ilmaisu "eetteri" dietyyli-eetteriä.
Esimerkki 1 (a) Sekoitettua liuosta, jossa on 4-jodianisolia (174,5 g), 4'-bro-mi-3’-nitroasetofenonia (162,5 g) ja kuparijauhetta (144 g), kuumennetaan 5 tuntia 80°C:ssa ja jonka jälkeen lämpötilaa nostetaan vähitellen 4 tunnin aikana 110°C:een. Sekoitettua seosta pidetään vielä 3 päivää lämpötilassa 110°C. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan metyleenidikloridilla. Uute suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipaineessa metyleenikloridin poistamiseksi. Jäännös tislataan tyhjössä 6 57929 tuotteeksi, jonka kiehumispiste on 200-210°/0,6 mm Hg. Tuote jähmettyi jäähdytettäessä. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen metanolista 4-ase-tyyli-'+,-metoksi-2-nitrobifenyyli, sp. 127-129°C (uusi välituote A).
(b) Välituote A (65 g) lisätiin 45 min. aikana sekoitettuun ja lämmitettyyn liuokseen, jossa on 300 g tinakloridia väkevän suolahapon (440 ml) ja etanolin (600 ml) seoksessa. Saatua liuosta refluksoitiin 3 tuntia ja etanoli poistettiin senjälkeen haihduttamalla tyhjössä. Jäähdytetty jäännös kaadettiin natriumhydroksidin (650 g)liuokseen veden ja jään seoksessa. Erottautui kiinteä tuote, joka uutettiin metyleenidi-kloridilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista 4-asetyyli-2-amino-4'-metoksibifenyyliksi, sulamispiste 157-161° (uusi välituote B).
(c) Välituotteen B (8,8 g) sekoitettuiin liuokseen tetrahydrofuraanin (28 ml), veden (9,5 ml) ja vetyfluoriboorihapon (38,5 mDhappoa, 42 %: ia paino/tilavuus), lisätiin varovasti natriumnitriitin ( 2,7 g) liuos vedessä (4,5 ml), jolloin reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 5°C: n. Seosta sekoitettiin senjälkeen vielä 20 min. 0-5°C:ssa. Saatu diatso-niumfluoriboraatti otettiin talteen suodattamalla, pestiin vetyfluori-boorihapolla (20 ml happoa, 10 %:ia paino/tilavuus) ja senjälkeen meta-noli/eetterillä (60 ml 10 %:sta metanolia eetterissä) ja kuivattiin lopuksi tyhjössä. Tuote suspentoitiinksyleeniin ( 85 ml) ja suspensio kuumennettiin 70°C:een, jossa tapahtui hajoaminen. Kun reaktio oli tapahtunut, seosta refluksoitiin 45 min., jonka jälkeen ksyleeni poistettiin tislaamalla tyhjössä. Jäännös uutettiin lämpimällä bentseenillä. Saatu uute jäähdytettiin, pestiin laimealla vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja senjälkeen vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin tyhjössä tuotteeksi, jonka kiehumispiste oli 146-156°/0,2 mm Hg. Tuote jähmettyi jäähdytettäessä. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolista 4-asetyyli-2-fluori-4,-me-toksibifenyyliksi, sp.: 103-106° (uusi välituote C).
(d) Välituote C (3,93 g) lisätiin natriumin (0,65 g) sekoitettuun liuokseen isopropanolissa (42 ml). Saatu sekoitettu liete jäähdytettiin 5°: een ja lisätiin tipottain etyyliklooriasetaattia.(3,5 ml). Reaktioseos-ta sekoitettiin 5 tuntia, jolloin seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan. Seoksen annettiin seistä yön yli. Seos haihdutettiin alipaineessa isopropanolin pettämiseksi ja jäännöstä refluksoitiin 7 57929 sekoittaen 45 min. seoksen kanssa, jossa oli vesipitoista natriumhudrok-sidia (18 N; 1,8 ml) ja vesipitoista etanolia (10 % tilavuus/tilavuus; 25 ml). Etanoli poistettiin seoksesta tislaamalla tyhjössä ja jäännös laimennettiin 200 ml:aan vedellä. Natriummetabisulfiittia (8,75 g) lisättiin vähitelleen saatuun seokseen samalla sekoittaen ja kuumentaen höyryhauteella. Senjälkeen kun oli kuumennettu yhteensä 6 tuntia, jäähdytettiin saatu suspensio, sekoitettiin eetterin kanssa (2 ml) ja laimennettiin varovasti natriumhydroksidilla (18 N; 3 ml). Eetteripitoinen kerros erotettiin, pestiin laimealla etikkahapolla ja senjälkeen vedellä , kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla ja haihdutettiin alipaineessa eetterin poistamiseksi. Jäännös tislattiin tyhjössä 2-(2-fluo-ri-4'-metoksi-4-bifenylyyliipropionialdehydiksi, kiehumispiste 153-156/ 0,2 mm Hg; sulamispiste: 55-59° (uusi välituote D).
(e) Välituotteen D ( 2,6 g) liuos etanolissa (8 ml) lisätiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumasetaattia (1,8 g) ja hydroksyyliamii-nisulfaattia (0,97 g) vedessä (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 2 tuntia, refluksoitiin 5 min. ja jäähdytettiin senjälkeen jäillä. Saatu kiinteä oksiimi otettiin talteen suodattamalla, pestiin vesipitoisella etanolilla ja kuivattiin tyhjössä. Tämän oksiimin (2,6 g), nikkelisulfaatin (57 mg) ja veden ( 16 ml) seos kuumennettiin kiehuvaksi, jonka jälkeen lisättiin vesipitoista natriumhydroksidia (2,15 ml 18 N-liuosta + 2 ml vettä) ja seos refluksoitiin sekoittaen 24 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Saostunut happo uutettiin eetteriin ja saatu eetteriuute uutettiin vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2,5 %:ia, paino/tilavuus-liuos 4 x 50 ml). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja saostunut sakka uutettiin uudelleen eetteriin. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen 1/1 bentseeni/kevyt petrolista (kiehumispiste 60-80°) 2-(2-fluori-4'-me-toksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, sp.: 120-122° (uusi välituote E).
(f) Välituotteen E (0,306 g) bromivetyhapon (9 ml) happoa, 48 %, paino/ tilavuus) ja jääetikan ( 3ml) seosta refluksoiden 3 tuntia ja jäähdytettiin tämän jälkeen. Jäähdytettäessä eronut kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 100°:ssa, jolloin saatiin 2-(2-fluo-ri-4f-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihappo, sp.: 195-197°.
Esimerkki 2 8 57929
Esimerkissä 1 (a) kuvatulla tavalla saatettiin 4-fluorijodibentseeni ja 4-bromi-3-nitroasetofenoni reagoimaan uudeksi välituotteeksi 4-ase-tyyli-4’-fluori-2-nitrobifenyyli, sp.: 88-90° (metanolista)* Tämä yhdiste pelkistettiin tinakloridilla väkevässä suolahapossa samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1 (b) uudeksi välituotteeksi 4-asetyy-li-2-amino-4,-fluoribifenyyli, sp,: 88-91° (metanolista). Tämän yhdisteen aminoryhmä muunnettiin metoksiksi seuraavalla tavalla: Natriumnitriitin (12,0 g) liuos vedessä (40 ml) lisätiin 4-asetyyli-2-amino-4'-fluoribifenyylin (36,6 g) sekoitettuun liuokseen (5N rikkihapossa (480 ml) samalla kun reaktioseoksen lämpötila pidettiin 0-5°:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -0-5°issa vielä 1 tunti. Saatu kylmä diat-soniumsuolan liuos kaadettiin varovasti sekoitettuun ja refluksoidaan 5N rikkihappoon (400 ml). Kun lisääminen oli suoritettu, jatkettiin ref-luksointia 0,5 tuntia. Saatu liuos kaadettiin jää/veteen, otettiin talteen saatu kiinteän aineen sakka, kuivattiin ja liuotettiin eetteriin. Eetteriliuos uutettiin laimealla vesipitoisella natriumhydroksidillä ja uute tehtiin happameksi, kunnes saostui tuote, joka uutettiin eetteriin. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömänä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen kevyt petrolista (kiehumispiste 80-100°)% Näin saatiin uusi välituote 4-asetyyli-4'-fluori-2-hydroksibifenyyli, sp.: 152-154°. Tämän yhdisteen ( 36,5 g), dimetyylisulfaatin (25,2 g) ja kaliumkarbonaatin (25 g) seosta vedettömässä asetonissa (200 ml) refluksoitiin yön yli samalla sekoittaen. Asetoni poistettiin haihduttamalla, jäännös kaadettiin veteen ja saatu seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin laimealla natriumhydroksidi-liuoksella, senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömänä natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin haihduttamalla ja jäännös tilattiin tyhjössä tuotteeksi, jonka kiehumispiste oli 142-144°/0,2 mm Hg. Tuote jähmettyi jäähdytettäessä. Tämä kiinteä yhdiste kiteytettiin uudelleen kevyt petrolista ( kiehumispiste 62-68°) uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-41-fluori-2-metoksibifenyyli, sp.: 75-77°C.
Esimerkeissä 1 (d) ja (e) kuvatulla tavalla muunnettiin 4-asetyyli-4’-fluori-2-metoksibifenyyli uudeksi välituotteeksi 2-(4'-fluori-2-metoksi- 4-bifenylyyli)propionialdehydi, kiehumispiste 144-146°/0,3 mm Hg, ja tämän jälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(4’-fluori-2-metoksi-4-bifeny-lyyli)propionihappo, sulamispiste: 133-136° (kevyt petrolista, sulamispiste 100-120°).
2-(4,-fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)propionihapon (10 g) liuosta bromi-vetyhapon (270 ml) vesipitoista happoa, 48 %:ia, (paino/tilavuus) ja jää-etikan (90 ml) seoksessa refluksoitiin 3,5 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 9 57929 murskatuille jäille, jolloin kiiiteä tuote saostui. Tämä tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformi/kevyt petrolista (kiehumispiste 62-68°) 2-(4'-fluori- 2-hydroksi-4—fenylyylijpropionihapoksi, sulamipiste: 138-142°
Esimerkki 3 4-asety5ai-2-cunino-4'-metoksibifenyyli muunnettiin uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2-hydroksi-4'-metoksibifenyyli,sp.: 161-162° (etanolista) ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2,4,-dimetoksibifenyyli, sp.: 77-79°. (etanolista) diatsotoimalla ja metyloimalla esimerkissä 2 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkeissä 1 (d) ja 1(e) kuvatuilla menetelmillä muunnettiin 4-ase-tyyli-2,4'-dimetoksifenyyli uudeksi välituotteeksi 2-(2,4*-dimetoksi-4-bifenylyylijpropionialdejrydi ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2,4*· dimetoksi-4-bifenylyyli)propionihappo, sp.: 113-115° (1:1 bentseeni/ke-vyt petrolista, kiehumispiste 62-68°).
Tämä muunnettiin senjälkeen 2-(2,4'-dihydroksi-4-bifenylyyli)propioni-hapoksi, sulamispiste 190-192° bentseeni/kevyt petrolista (kiehumispiste 62-68°), saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa samalla tavoin kuin on kuvattu esimissä 1 (f).
Esimerkki 4
Esimerkeissä 1(d) ja 1(e) kuvatuilla menetelmillä muunnettiin 4-asetyyli-4’-metoksibifenyyli uudeksi välituotteeksi 2-(4'-metoksi-4-bifenylyyli) proponialdehydi ja senjäfleen uudeksi välituotteeksi 2-(4'-metoksi-4-bife-nylyyli)propionihappo, sp.: 181-184° (bentseenistä).
Tämä muunnettiin 2-(4'-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi,sp.: 204-207° (etyyliasetaatti/kevyt petrolista, kiehumispiste 60-80°) saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa esimerkissä K f) kuvatulla tavalla.
Esimerkki 5
Esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla saatettiin 4-kloorijodibentseeni ja 4-bromi-3-nitroasetofenoni reagoimaan uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-4'-kloori-2-nitrobifenyyli, sp.: 103-105° (metanolista). Tämä yhdiste pel kistettiin tinakloridilla ja suolahapolla samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1(b) uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2-amino-4'-klooribi-fenyyli, sp.: 139-140° (metanolista). Tämä tuote muunnettiin uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-4'-kloori-2-hydroksibifenyyli ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-4'-kloori-2-metoksibifenyyli, kiehu- 10 579 29 mispiste 167-17(P/0,4 nun Hg, diatsotoimalla ja metyloimalla esimerkissä 2 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkeissä 1(d) ja 1(e) kuvatuilla menetelmillä muunnettiin 4-asetyy-li-4’-kloori-2-metoksibifenyyli UUde^si välituotteeksi 2-(4 '-kloori-2-metoksi-4-bifenyyli-bropionialdehydi, kiehumispiste 174-175°/Q,7 mm Hg (jähmettyi jäähdytettäessä), ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(4’-kloori-2-metoksi-bifenylyyli)propionihappo sp.: 127-128° (kevyt petrolista, kiehumispiste 80-100°).
Tämä muunnettiin 2-(4 *-kloori-2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoks i sp.: 134-135° (kevytpetrolista, kiehumispiste 80-100°) saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1(f).
Esimerkki 6
Natriumin (0,97 g) sekoitettuun seokseen absoluuttisessa etanolissa (30 ml) lisätiin dietyylimetyylimalonaattia (9,2 ml) ja senjälkeen 2-fenyyli-o-kinoliasetaatin (9,8 g) liuos lämpimässä absoluuttisessa etanolissa (120 ml). Tätä seosta refluksoitiin sekoittaen 3,5 tuntia, jonka jälkeen etanoli poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 2,5N vesipitoista natriumhydroksidia (78 ml) ja seosta refluksoitiin 2,5 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin ja tehtiin hap-pameksi, jolloin tuote saostui. Tuote otettiinntalteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä uudeksi välituotteeksi 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)2-metyylimalonihappo. Tämä yhdiste kuumennettiin 200°:ssa 20 min. aikana tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen bentseenistä ja senjälkeen kevyt petrolista, kiehumispiste 80-100°. Tällöin saatiin 2-42-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihappoa, sulamispiste: 120-124°.
Esimerkki 7
Esimerkissä 2 kuvatuilla menetelmillä muunnettiin 4-asetyyli-2-amino-2’,4’-difluoribifenyyli uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-21-4’-di-fluori-2-hydroksibifenyyli, sp. 171-173° (metyloidusta teollisuus-spriis-tä) ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2',4f-difluori-2-metoksibifenyyli, sp.: 89-91° (kevyt petrolista, kiehymispiste 62-68°). Esimerkeissä 1(d) ja 1(e) kuvatuilla menetelmillä muunnettiin senjälkeen mainittu yhdiste raa’aksi 2-(2N4’-difluori-2-metoksi-4-bifenylyy-li)propionialdehydiksi ja tämän jälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2’,4’-difluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, sp. 148-149° (mety-leeniklori/kevyt petrolista, kiehumispiste 62-68°C).
n 57929
Senjälkeen tämä muunnettiin 2— (2f ,4'-difluori-2-hydroksi-4-bifenylyyli) propionihapoksi, sp,: 138-140° (kloroformista) saattamaan reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1(f).
Esimerkki 8 4-asetyyli-2-amino-2,-metoksibifenyyli diatsotisoitiin ja diatsonium-liuos kaadettiin jääkylmään alifosforihapon vesiliuokseen. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 4 tuntia ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Saostunut tuote otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Tuote liuotettiin kloroformin ja etanolin 1:1 seokseen ja kloroformi poistettiin atseotrooppisesti. Kiteet erotettiin ja pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä halutuksi välituotteeksi, 4-asetyy-li-2'-metoksibifenyyli, sp.: 98-100°. Tämä muunnettiin senjälkeen esimerkeissä 1 (d) ja 1(e) kuvatuilla menetelmillä raa'aksi 2-(2'-metok-si-4-bifenylyylijpropibnialdehydiksi ja tämän jälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2'-metoksi-4-bifenylyyli)propionihappo, sp.: 146-148° (bent-seenistä).
Senjälkeen tämä muunnettiin 2-(2'-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, sp.: 97-98° (1:10 bentseeni/kevyt petrolista, kiehumispiste 80-100 °) saattamalla sreagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa kuin on kuvattu esimerkissä 1(f).
Esimerkki 9 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa (1 g), etyleeniglykolia (10 ml) ja kaliumhydroksidia (0,8 g) refluksoitiin typpikehässä 24 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä, pestiin eetterillä, tehtiin happameksi suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote käsiteltiin ohut levy kromatograa-fisesti 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, joka kiteytettiin uudelleen kevyt petrolista (kiehumispiste 80-100°) puhtaaksi hapoksi, jonka sulamipiste oli 112-119°.
Esimerkki 10
Samalla tavoin kuin esimerkissä 9 saatiin 2-(2'-hydroksi-4-bifenylyyli) propionihappo· - 2- ( 2 * -f luori-4-bif enylyy li )propionihapos ta, sulamispiste 97,5-98,5°.
Esimerkki 11 12 5 7 9 2 9 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapon eetteriliuosta käsiteltiin ylimäärällä diatsometaania ja saatu seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Saatu tuote jauhettiin kevyt petrolin kanssa, kiehumispiste 40-60°, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Tuote kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa kevyt petrolista (keihumispiste 80-100°), jolloin saatiin metyyli 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionaatti, sp.: 105,5 - 107,5°C.
Esimerkki 12 2-(2',4'-difluori-2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapon (4,5 g) liuosta absoluuttisessa etanolissa (50 ml), jolloin liuos sisälsi väkevää rikkihappoa (2 ml), refluksoitiin yön yli (16 tuntia), Senjälkeen kun etanoli oli tislattu, jäännös kaadettiin jääveteen ja tuote eristettiin eetterillä. Saatu kiiteä jäännös puhdistettiin kaksi kertaa kiteyttämällä kevyt bentsiinistä (kiehumispiste 62-68°). Saatiin etyyli-2-(2',41-difluori-2-hydroksi-4-difenylyyli)propionaatti, sp.: 72-73°C.
Esimerkki 13
Esimerkissä 2 kuvatuilla menetelmillä muunnettiin 4-asetyyli-2-amino-2'-kloori-4'-fluori-bifenyyli uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2·-kloori-4'-fluori-2-metoksibifenyyli, sp.: 81,5-83,5°C. Esimerkissä 1 (b) ja 1 (e) annetuilla menetelmillä tämä muunnettiin raa'aksi 2— (2'-* kloori-4'-fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)propionialdehydiksi ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2'-kloori-41-fluori-2-metoksi-4-bi-fenylyyli)propionihappo, sp.: 138-140°. Senjälkeen tämä muunnettiin 2-(2'-kloori-4'-fluori-2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, sp.: 155-157°, saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapos-sa samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1 (f).
Esimerkki 14
Esimerkissä 1 (a) ja (b) kuvatuilla menetelmillä saatettiin 4-jodi-3-metoksianisoli ja 4'-bromi-3'-nitroasetofenoni reagoimaan uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2',4'-dimetoksi-2-nitrobifenyyli, sp.: 129-131°C, joka muunnettiin uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2-amino-21,4'-dime-toksifenyyli, sp.: 149-151°. Tämä (15,7 g) diatsotoitiin ja diatsonium liuos lisättiin varovasti kuparikloridin (7,5 g) liuokseen 4N suolahapossa (70 ml) 0°:ssa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana ja kuumennettiin senjälkeen edelleen 1 tunti höyryhauteella.
13 57929
Liuos jäähdytettiin ja tehtiin alkaliseksi (pH 14) 18 N natriumhydrok-sidilla. Tuote uutettiin metyleenikloridilla, uute kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka uutettiin eetterillä. Eetteri haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin. Tisle kiteytettiin uudelleen isopropanolista uudeksi välituotteeksi 4-asetyy-li-2-kloori-2',4'-dimetoksibifenyyli, sp.: 115-118°. Kohdissa 1 (d) ja 1 (e) kuvatuilla menetelmillä muutettiin tämä raa’aksi 2-(2-kloori-2',4 dimetoksi-4-bifenylyyli)propionialdehydiksi ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2-kloori-2',4'-dimetoksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, joka saatiin öljynä. Tämä muunnettiin senjälkeen 2-(2-kloori-21,4'-di-hydorksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, joka saatiin lasimaisena massana, saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 1 (f).
Esimerkki 15
Esimerkeissä 1 (a) ja (b) kuvatuilla menetelmillä saatettiin 4-kloori-2-jodianisoli ja 4'-bromi-3'-nitroasetofenoni reagoimaan uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-4'-kloori-2'-metoksi-2-nitrobifenyyli, sp. 108-109°, joka muunnettiin uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2-amino-4'-kloori-2'-metoksibifenyyli, sp.: 104-106°. Esimerkissä 14 kuvatuilla menetelmillä muunnettiin tämä uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-2,4'-dikloori-2'-me-toksibifenyyli, sp.: 80-82°. Esimerkeissä 1 (d) ja (c) kuvatuilla menetelmillä tämä muunnettiin raa'aksi 2-(2,4'-dikloori-2'-metoksi-4-bifeny-lyyli)propionialdehydiksi. Ja senjälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2,4'-dikloori-2'-metoksi-4-bifenylyyli)propionihappo, joka saatiin öljynä. Tämä muunnettiin senjälkeen 2-(2,4'-dikloori-2'-hydroksi-4-bifenylyyli)-propionihapoksi, jolloin saatiin lasimaisena massana, saattamalla reagoimaan bromivetyhapon kanssa etikkahapossa samalla tavoin kun on kuvattu esimerkissä 1 (f).
Esimerkki 16 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihappoa (140 mg) ja ekvivalenttimäärä vesipitoista natriumhydroksidia sekoitettiin. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin natirum 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionaatti, sp.: 230° (hajoaa)
Esimerkki 17 2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli) propionihappoa (140 mg) eetterissä (5 ml.) bentsyyliamiinia (62 g) eetterissä (5 ml) sekoitettiin. Sakka otettiin talteen, pestiin eetterillä, kuivattiin tyhjössä ja kiteytettiin uudelleen absoluuttinen alkoholi/eetteristä bentsyyliammonium 2-(ii-hydroksi-4-bifenylyyli)propionaatiksi, sp.: 183-185°C.
14 57929
Esimerkki 18
Esimerkin 1 mukaisesti 4-asetyyli-2-amino-4'-kloori-2'-fluoribife-nyyli muunnettiin uudeksi välituotteeksi 4-asetyyli-4'-kloori-2'-fluori-2-metoksi-bifenyyliksi, jonka sulamispiste oli 81,5 - 82,5°C. Tämä muutettiin epäpuhtaaksi 2-(4'-kloori-2'-fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)propionialdehydiksi ja tämän jälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(4'-kloori-2'-fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)-propioniha-poksi, jonka sulamispiste oli 135 - 137,5°C.
Tämä käsiteltiin tämän jälkeen bromivetyhapolla etikkahapossa, jolloin saatiin 2-(4'-kloori-2'-fluori-2-hydroksi-4-bifenylyyli)propio-nihappoa, jonka sulamispiste oli 145 - 149°C.
Esimerkki 19 4-asetyyli-2-amino-2'-fluoribifenyyliä diatsotoitiin natriumnitrii-tillä. Diatsoniumyhdiste keitettiin palautusjäähdytintä käyttäen rikkihapossa 1/2 tunnin ajan ja kaadettiin tämän jälkeen jääveteen. Sakka uutettiin eetterillä ja tämän jälkeen vesipitoisella natrium-hydroksidilla. Tämä tehtiin happamaksi ja saatiin ruskea kiinteä aine, joka pestiin vedellä, kuivattiin ja käsiteltiin kevytbentseenil-lä (kiehumispiste 80 - 100°C) Soxhlet-laitteessa. Ruskea jäännös oli epäpuhdas 4-asetyyli-2'-fluori-2-metoksi-bifenyyli, jonka sulamispiste oli 84 - 85°C (uudelleenkiteytyksen jälkeen kevytbensiinistä (kiehumispiste 62 - 68°C)). Tämä muunnettiin epäpuhtaaksi 2—(2’— fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)propionialdehydiksi ja tämän jälkeen uudeksi välituotteeksi 2-(2’-fluori-2-metoksi-4-bifenylyyli)-propio-nihapoksi, jonka sulamispiste oli 125 - 126°C. Tämä tuote käsiteltiin esimerkin 1 mukaisesti bromivetyhapolla etikkahapossa, jolloin saatiin 2-(2'-fluori-2-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihappoa, jonka sulamispiste oli 110 - 111°C.
Esimerkki 20
Esimerkin 15 4-asetyyli-2-amino-4'-kloori-2'-metoksibifenyyli deami-noitiin samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 8 2-asetyyli-4'-kloori-2'-metoksibifenyyliksi. Esimerkeissä 1 (d), (e) ja (f) kuvatuil la menetelmillä tämä muunnettiin raa'aksi 2-(4'-kloori-2'-metoksi-4-bi-fenylyyli)propionialdehydiksi senjälkeen raa'aksi hapoksi, joka muunnettiin 2-(4'-kloori-2'-hydroksi-4-bifenylyyli)propionihapoksi, sp. 125-127°C.

Claims (2)

  1. 57929 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta bifenyyliä, jonka yleiskaava I on b2 b3 jossa R^, R2 ja R^ ovat kukin vety, halogeeni tai hydroksi edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä R^, R2 tai R^ on hydroksi, ja Y on COOH tai COOR^, jossa R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden, joissa Y on COOH, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että (1) poistetaan hydroksiryhmän suojaryhmä X yhdisteestä, jonka yleiskaava II on
  2. *2 R3 B. ί- I jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat erikseen vetyä, halogeenia, hydrok-sia tai ryhmää OX, edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä R£, R^ tai R^ on ΟΧ, X on hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti poistettavissa oleva ryhmä, tai (2) korvataan halogeeni OH-ryhmällä yleiskaavan III mukaisessa yhdisteessä R20 R21 R19-^ ^^ ^- CH - COOH 111 57929 16 jossa Rj_g/ ϊ*2ο R21 mer^itsevät erikseen vetyä, halogeenia tai hydroksia ja jossa ainakin yksi ryhmistä R^, 1*20 ^a R21 on ha^°~ geeni; tai (3) dekarboksyloidaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste ?23 CH3 r22 \ /-\ Vc(C00H)2 jossa Rj2 ja 1*23 tarkoittavat vetyä tai halogeenia, jonka jälkeen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y tarkoittaa ryhmää COOH, mahdollisesti muunnetaan tunnetulla tavalla (a) esteriksi, tai (b) epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suolaksi. 17 5 79 29 Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefull bifenyl med den allmänna formeln I R2 r3 Ri “"1 väri R^, R2 och var och en betecknar väte, halogen eller hydroxi, förutsatt att ätminstone en av grupperna R^, R2 eller R^ betecknar hydroxi och Y betecknar COOH eller COOR^, väri betecknar en alkyl-radikal med 1-3 kolatomer, och farmaceutiskt acceptabla salter av dessa föreningar, väri Y betecknar COOH, kännetecknat därav, att man (1) avlägsnar en hydroxigruppens skyddsgrupp X frän en förening med den allmänna formeln II R2 R3 väri R^, R2 och R^ individuellt betecknar väte, halogen, hydroxi eller OX, X är en hydrolytiskt eller hydrogenolytiskt avspjälkbar grupp, föruttsatt att ätminstone en av grupperna R£, R2 eller R^ betecknar OX; eller (2) ersätter en halogen med en OH-grupp i en förening med den allmänna formeln III R20 R21 R19 ^ ^^ ^- CH - COOH 111
FI1907/73A 1972-06-15 1973-06-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl FI57929C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2810472 1972-06-15
GB2810472A GB1396726A (en) 1972-06-15 1972-06-15 Phenylalkanoic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57929B FI57929B (fi) 1980-07-31
FI57929C true FI57929C (fi) 1980-11-10

Family

ID=10270338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1907/73A FI57929C (fi) 1972-06-15 1973-06-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3969402A (fi)
JP (1) JPS4961144A (fi)
AR (1) AR211760A1 (fi)
AT (1) AT329036B (fi)
BE (1) BE800951A (fi)
CA (1) CA1012151A (fi)
CH (1) CH584180A5 (fi)
CS (1) CS176239B2 (fi)
DD (1) DD108977A5 (fi)
DE (1) DE2329125A1 (fi)
ES (1) ES415919A1 (fi)
FI (1) FI57929C (fi)
FR (1) FR2189036B1 (fi)
GB (1) GB1396726A (fi)
HU (1) HU167229B (fi)
IE (1) IE38031B1 (fi)
IL (1) IL42447A (fi)
LU (1) LU67781A1 (fi)
NL (1) NL7308349A (fi)
NO (1) NO138061C (fi)
PL (1) PL102580B1 (fi)
RO (1) RO62810A (fi)
SE (1) SE409855B (fi)
SU (1) SU578854A3 (fi)
YU (1) YU155673A (fi)
ZA (1) ZA734053B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4205176A (en) * 1978-10-18 1980-05-27 Cincinnati Milacron Chemicals Inc. Ester substituted oxazolines
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
JPS5735543A (en) * 1980-08-13 1982-02-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
JPS5762239A (en) * 1980-08-26 1982-04-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
CN1100768C (zh) * 1994-10-06 2003-02-05 拜尔公司 取代的联苯基噁唑啉类化合物
FR2744445B1 (fr) * 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3671580A (en) * 1969-12-22 1972-06-20 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU5700173A (en) 1974-12-19
FI57929B (fi) 1980-07-31
PL102580B1 (pl) 1979-04-30
DE2329125A1 (de) 1974-01-03
ES415919A1 (es) 1976-05-16
FR2189036B1 (fi) 1980-04-11
SU578854A3 (ru) 1977-10-30
NO138061C (no) 1978-06-21
NO138061B (no) 1978-03-13
US3969402A (en) 1976-07-13
IE38031B1 (en) 1977-12-07
AR211760A1 (es) 1978-03-15
ZA734053B (en) 1974-05-29
CH584180A5 (fi) 1977-01-31
FR2189036A1 (fi) 1974-01-25
IL42447A0 (en) 1973-08-29
JPS4961144A (fi) 1974-06-13
YU155673A (en) 1981-04-30
GB1396726A (en) 1975-06-04
RO62810A (fr) 1978-01-15
AT329036B (de) 1976-04-26
BE800951A (fr) 1973-12-17
IL42447A (en) 1977-05-31
CA1012151A (en) 1977-06-14
ATA522873A (de) 1975-07-15
DD108977A5 (fi) 1974-10-12
SE409855B (sv) 1979-09-10
CS176239B2 (fi) 1977-06-30
IE38031L (en) 1973-12-15
HU167229B (fi) 1975-09-27
NL7308349A (fi) 1973-12-18
LU67781A1 (fi) 1973-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88025C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
FI57929C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
US4058558A (en) Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action
CA1116611A (en) Imidazole derivatives exhibiting anticonvulsant activity
CA1113114A (en) Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
US4801733A (en) 1-substituted tetralin derivatives, their preparation and their use
GB1561561A (en) Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments
US3542850A (en) Substituted anilides
US4048332A (en) Phenylalkanoic acids
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
US4337353A (en) Novel carboxylic acids, benzoyl phenyl alkanoic acids and use thereof
US3644479A (en) 1-indancarboxylic acids and derivatives
US4837238A (en) Pharmacologically useful pyrazolopyridines
US4219657A (en) Dibenzothiophenes
US4233304A (en) Pyridoxine derivatives
US4420482A (en) 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US3651084A (en) Substituted phenylalkanoic acids
US3876700A (en) Halogen substituted dialkylaminoacylanilides
US4334078A (en) Dibenzothiophenes
US4018825A (en) 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols