PL102580B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego Download PDF

Info

Publication number
PL102580B1
PL102580B1 PL1973163373A PL16337373A PL102580B1 PL 102580 B1 PL102580 B1 PL 102580B1 PL 1973163373 A PL1973163373 A PL 1973163373A PL 16337373 A PL16337373 A PL 16337373A PL 102580 B1 PL102580 B1 PL 102580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
diphenylyl
acid
propionic acid
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
PL1973163373A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL102580B1 publication Critical patent/PL102580B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego o cennych wlasciwosciach biologicznych.Wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku nowe zwia¬ zki maja ogólny wzór 1, w którym RL, R3 i R3 oznaczaja atom wodoru, chlorowca lub grupe hydroksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników RL, R3 lub R3 oznacza grupe hydroksylowa, Y oznacza grupe COOH, przy czym zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne estry lub sole. Termin „chlorowiec" oznacza atom chloru, bromu lub fluoru.W przypadku przeksztalcenia w ester Y we wzorze 1 ozna¬ cza grupe COOR4, w której R4 oznacza rodnik estrowy.Sole mozna wytwarzac z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym RL i R2' i R3' oznaczaja atom wodoru chlorowca, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R/, R2' lub R3' oznacza grupe alkoksylowa, a Y wyzej podane znaczenie, usuwa sie zabezpieczajaca grupe alkilowa przez ogrzewanie z bromowodorem i kwasem octowym.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku wolne kwasy mozna poddac estryfikacji z otrzymaniem estru, lub mozna przeprowadzic w farmaceutycznie dopuszczalne sole albo tez poddac amidowaniu z wytworzeniem amidu, redukcji z wytworzeniem alkoholu, reakcji z aminoalkoho- lem z wytworzeniem oksazoliny o wzorze 1, w którym Y oznacza reszte o wzorze 2.Ekstryfikacje kwasów prowadzi sie znanymi sposobami na przyklad przedstawionymi na schemacie 1—3.Amidy otrzymuje sie przez przeprowadzenie kwasów w halogenki kwasowe, na przyklad na drodze reakcji z chlorkiem tionylu i nastepnie z amoniakiem.Alkohole otrzymuje sie na drodze redukcji kwasów lub przez przeprowadzenie kwasów w estry, które nastepnie poddaje sie redukcji. Do redukcji stosuje sie wodorek litowo-glinowy w odpowiednim rozpuszczalniku, na przy¬ klad eterze i nastepnie zakwasza. Ewentualnie uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora miedz/tlenek chromu.Estry poddaje sie redukcji sodem w nizszym alkoholu.Oksazoliny otrzymuje sie znanymi sposobami, na przy¬ klad przedstawionym na schemacie 4.Sole otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu z organiczna lub nieorganiczna zasada.Zabezpieczajace grupy fenolowe grupy alkilowe sa do¬ brze znane i oznaczaja np. nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy. x Nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie meto- ksylowa, przeksztalca sie w grupe hydroksylowa przez odalkilowanie, korzystnie odmetylowanie np. przez ogrze¬ wanie z HBr w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór kwasu octowego.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie metodami analogicznymi do opisanych w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 1091403 i belgijskich opisach patentowych nr 764257 i 764258.Przykladami typowymi zwiazków wytwarzanych sposobem wedlugwynalazku sa nastepujace zwiazki: kwas 2-(2-fiuoro-4/-hydfoksy-4-dwufenylilo)propionowy, 102 5803 <¦ . '¦ .'/ * . ¦• kwas 2- (4'-fluoro-2-hyd^oksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (4'-chloro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (2-diloro-4/-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2-(2-bn*mo-4'hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, ; kwas 2-(2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, * kwas 2-(2,4'-dwuhydroksy-4-dwufenylilo)propidnowy, j kwas 2- (4^jfluoro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2-(2T-fTuoro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (2,4,-dwuchloro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo)pro- pionowy kwas 2-(4'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (2'-chloro-4-fluoro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo) prppionowy, kwas 2- (2-chloro-2',4'-dwuchydroksy-4-dwufenylilo)pro- pionowy, kwas 2- (2-fluoro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowlyj kwas 2- (2-chloro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (2'hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, . kwas 2- (2,2'-dwuhydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2- (2',4'^dwufluoro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)pro- pionowy, kwas 2- (2,4'-dwufluoro-2'-hydroksy-4-dwufenyliló)pro- pionowy, kwas 2- (4'-cMoro-2-fluoro-2'-hydroksy-4-dwufenylilo) propionowy, kwas 2- (2-2'dwufluoro-4/-hydroksy-4-dwufenylilo)pro- pionowy, kwas 2-2(fmoro-2^4'-dwuhydroksy-4-dwufenylilo)pro- pionowy, kwas 2- (2-2^4'-trójhydroksy-4-dwufenylilo)propionowy, kwas 2-2-fluoro-4'^hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy sodu, 2- (2-fluoro-4'-hydroksy-4-.dwufenylilo)propionian metylu, 2-(2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionian sodu, 2- (2-hydroksy-4-dwufenyliiio)propionian metylu, 2-(2^4'-dwufIuoro-2-hydroksy-dwufenylilo)propionian etylu Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwzapalne i znajduja zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych.Ponadto wykazuja dzialanie znieczulajace i przeciwgo¬ raczkowe i moga byc stosowane do leczenia stanów bólo¬ wych i goraczkowych.Aktywnosc tych zwiazków okreslono na podstawie znanych farmakologicznych testów na zwierzetach ekspery¬ mentalnych. Testy te sa zazwyczaj stosowane do okreslania aktywnosci zwiazków posiadajacych terapeutyczne wlasci¬ wosci aspiryny, a mianowicie dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Dzialanie terapeutyczne zwiazków stwierdza sie róznymi metodami. Na przyklad dzialanie przeciwzapalne okresla sie za pomoca testu opisanego przez Adamsa i Cobba, Nature 1958, 181, 733. Aktywnosc badanych zwiazków porównuje sie z aktywnoscia aspiryny przeciwko rumienio¬ wi wywolanemu promieniami ultra fioletowymi na dopilo- wanej skórze swinek morskich.Inny sposób okreslenia dzialania przeciwzapalnego polega na wywolaniu zapalenia stawów u szczura przez sródskórne wstrzykniecie do ogona 0,1 ml zawiesiny o stezeniu 6 mg/ml ludzkich martwych pratków gruzlicy w cieklej parafinie BP. U nieleczonych zwierzat kontrolnych po uplywie 3 tygodni rozwija sie zapalenie wielostawia.Zwierzetom kontrolnym podaje sie tylko nosnik, a badane zwiazkipodaje sie doustnie poczawszy od dnia wstrzykniecia przez 21 dni. W 21 dniu oznacza sie stopien zapalenia na kazdej tylnej lapie. Stopien zahamowania zapalenia spowo- 2580 * v ¦;'.. -\. .4 ':"' dowany przez badane zwiazki okresla sie przez porównanie ze zwierzetami kontrolnymi.Badanie dzialania znieczulajacego badanych zwiazków przeprowadza sie na szczurach stosujac modyfikaqe metody opisanej przez Randalla' i Selitto w Aren. int.Pharmacodyn. 1957, 111, 409. W metodzie tej dzialanie znieczulajace leku jest porównywane z dzialaniem aspiryny przez okreslenie nasilenia progu bólu przy dzia¬ laniu cisnieniem na lape w stanie zapalnym.Dzialanie przeciwgoraczkowe okresla sie na szczurach,, których temperatura ciala wzrasta po podskórnym wstrzy¬ knieciu zawiesiny drozdzy. Badane zwiazki porównuje sie z okreslonymi dawkami aspiryny.Korzystnymi terapeutycznie zwiazkami sa wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Przypuszcza sie, ze gdy stosuje sie sole, estry, amidy lub alkohole wywodzace sie z danego kwasu, to ulegaja one w organizmie zwierzecym metaboliz¬ mowi i zostaja przeksztalcone w odpowiednie kwasy.Stwierdzono, zewytworzone sposobem wedlug wynalazku: zwiazki o ogólnym wzorze 1 zazwyczaj wystepuja w postaci mieszaniny racemicznej, gdyz posiadaja asymetryczny atom wegla. Rozdzielenie tych mieszanin moze nastapic za pomoca znanych sposobów i wydzielenie optycznie czynnych izomerów zwiazków wchodzi równiez w zakres- wynalazku.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki w celach terapeutycznych moga byc podane w znany, sposób tak jak aspiryna lub inne srodki przeciwzapalne^ znieczulajace i przeciwgoraczkowe, np. doustnie, miejscowo,, doodbytniczo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie.Wielkosc optymalnej dawki zalezy od drogi podawania lecz zazwyczaj lezy w granicach 0,03—60 mg/kg/dzienr a czesciej 0,70—30 mg/kg/dzien. Dawka jednostkowa wynosi 1—1000 mg, przy podawaniu doustnym korzystnie 2—2000 mg na dzien, ewentualnie w dawkach podzielo¬ nych.W praktyce zwiazki o wzorze 1 podawane sa w znanych. 40 preparatach, zawierajacych ponadto farmaceutycznie do¬ puszczalny nosnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nosnikf stosowane do wytwarzania preparatów do doustnego, miej¬ scowego, odbytniczo lub pozajelitowego podawania sa dobrze znane. Preparaty zawieraja 0,1—90% wagowych 45 zwiazku aktywnego o wzorze 1. Najbardziej korzystnymi sa preparaty do podawania doustnego, Sa to np. tabletki, kapsulki, pastylki ksztaltu romboidalnego, proszki, granulki musujace, syropy oraz wodne i olejowe zawiesiny. Srodki pomocnicze stosowane do wytwarzania tych preparatów 50 sa dobrze znane. Tak wiec do wytwarzania "tabletek jako dodatki stosuje sie srodki dezintegrujace, takie jak krochmal kukurydziany i srodki smarne, takiejak stearynian magnezu.Do wytwarzania kapsulek stosuje sie standartowe kap¬ sulki zelatynowe i wypelnia je samym skladnikiem aktyw- 55 nym badz zmieszanym z rozcienczalnikiem. Preparaty ciekle moga zawieracjako dodatki wode i cukierprzy wytwa¬ rzaniu syropów, wode, srodki dyspergujace i zawierajace* np. karboksymetyloceluloze do wytwarzania zawiesin wodnych oraz nietoksyczny olej, np. olej roslinny taki jak 60 olej arachidowy i _ srodki suspendujace do wytwarzania, zawiesin olejowych.Preparaty do podawania doodbytniczego sa konwencjo¬ nalnymi farmaceutycznymi preparatami, takimi jak np.. czopki na bazie masla kakaowego lub glikolu polietyleno- 65 wego.102 580 Preparaty do stosowania miejscowego- sa równiez kon¬ wencjonalnymi preparatami, takimi jak masci, ktemy i plyny do przemywania. Masci i kremy moga byc mieszaja¬ ce lub niemieszajace sie z woda, np. emulsje wytworzone z dajacych sie emulgowac wosków i olejów Oraz z mieszaja- 5 cego sie zAvoda glikolu polietylenowego. Plyny-do przemy¬ wania moga byc roztworami skladnika aktywnego w alko¬ holu alifatycznym o 1—4 atomach wegla, zawierajacym niewielka ilosc wody. • Preparaty do stosowania pozajelitowego sa konwenqo- 10 nalnymi preparatami zwykle stosowanymi do tego celu, takimi, jak sterylne zawiesiny w wodzie lub oleju albo sterylne roztwory w glikolu propylenowym.W niektórych preparatach moze byc konieczne stosowa¬ nie zwiazków aktywnych w postaci czastek o bardzo malych wymiarach, np. otrzymanych przez fluidalne energetyczne mielenie, np. rozdrabnianie mikroczasteczkowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynajazku moga byc oczywjicie stosowane lacznie z innymi srodkami 20 przeciwzapalnymi, znieczulajacymi i przeciwgoraczkowymi - lub z innymi lekami, tak jak inne srodki przeciwzapalne, znieczulajace_ij3rzeciwgoraczkowe, np. aspiryna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja inne cenne wlasciwosci. Np. maja dzialanie rozkladania 25 wlóknika i rozpuszczania skrzepów oraz hamowania nagro¬ madzania sie plytek krwi, wywolywanego przezrózne czyn- mki np. przez adrenaline.Dzialania rozkladania wlóknika okresla sie za pomoca testu sluzacego do okreslania czasu rozpuszczania euglobu- 30 liny opisanego przez Van Kaullo w Chemistry of Throm- bolysis: Human Fibrinolytic Enzyme 1963, str. 79, opu¬ blikowanego przez Charlesa C. Thomas, Springfield.Illinois.Dzialanie rozpuszczania skrzepów okresla sie za pomoca 35 testu wieszania skrzepów opisanego przez Van Kaula wJ. Med. Chem. 1965,8,164.Efekt gromadzenia sie plytek krwi okresla sie za pomoca" testu Borna, Nature, 1962, 194, 927.Leki wykazujace wyzej opisane wlasciwosci maja zasto- 40 sowanie w leczeniu i/lub profilaktyce róznych schorzen o cechach zakrzepowych. W tym celu sa podawane w spo¬ sób analogiczny o opisanego powyzej dla srodków przeciw¬ zapalnych.Ponizsze przyklady,ilustruja sposób wedlug wynalazku. 45 Jezeli nie oznaczono inaczej w przykladach czesci i procenty oznaczaja czesci i procenty wagowe, a stosowany „ eter oznacza eter dwuetylowy. ' Przyklad I. a)Mieszanine 174,5 g 4-jodoanizolu, 162,5 g 4-bromo-3'-nitroacetofenonu i 144 g pylu miedzio- 50 wego ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 80 °C w ciagu godzin,-a nastepnie podnosi sie stopniowo temperature do 110°C w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 110°C w ciagu 3 dni. Nastepnie oziebia sie ja do temperatury 55 pokojowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt saczy sie i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w celu usuniecia chlorku metylenu. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie produkt o temperaturze wrzenia 200—210°C przy 0,6 mm 60 Hg, który zestala sie po oziebieniu. Produkt ten rekrystali¬ zuje sie z metanolu i otrzymuje 4-acetylo-4'-metoksy-2- -nitrodwufenyl o temperaturze topnienia 127—129 °C.Produkt ten jest nowym zwiazkiem przejsciowym, nazywa¬ nym dalej zwiazkiemA. 65 6 b) 65 g zwiazku A dodaje sie w ciagu 45 minut, w trakcie mieszania i ogrzewania do roztworu 300 g chlorku cynawego w mieszaninie 440 ml stezonego kwasu solnego i 600 ml etanolu. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i nastepnie od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Oziebiona pozostalosc wylewa sie do roztworu 650 g wodorotlenku sodowego w mieszaninie wody z lodem. Wytraca sie produkt, który ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje sie rozpuszczalnik. Stal^ pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu i otrzyrmre 4-acetylo-2-amino-4'-metoksy- dwufenyl o temperaturze topnienia 157—161°C. Produkt ten jest iiowym zwiazkiem przejsciowym, nazywanym dalej zwiazkiemB. ^ c) Do roztworu 8,8 g zwiazku B w mieszaninie 28 ml czterowodorofuranu, 9,5 ml wody i 38,5 ml 42% (ciezar) objetosc kwasu hydrofluoroborowego dodaje sie powoli w trakcie mieszania roztwór 2,7 g azotynu sodu w 4,5 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 5°C. Wytworzony fluoroboran dwuazoniowy od¬ sacza sie, przemywa 20 ml 10% (ciezar/objetosc) kwasu hydrofluoroborowego nastepnie 60 ml 10% roztworu metanolu w eterze i suszy pod obnizonym cisnieniem.Produkt zawiesza sie w 85 ml ksylenu i zawiesine ogrzewa do temperatury 70 °C, w której zachodzi rozklad. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 45 mi¬ nut i oddestylowuje pod obnizonym cisnieniem ksylen.Pozostalosc ekstrahuje sie goracym benzenem. Ekstrakt oziebia sie, przemywa rozcienczonym wodnym roztworem weglanu sodu, woda, suszy na bezwodnym weglanem sodu i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje produkt o temperaturze wrzenia 146—156°C przy0,2 mm Hg, który^zestalasie po oziebieniu.Produkt rekrystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 4-acety- lo-2-fluoro-4'-metoksydwufenyl o temperaturze topnienia 103—106°C. Jest to nowy zwiazek przejsciowy, nazywany dalej zwiazkiemC. / d) 3,93 g zwiazku C dodaje sie w trakcie mieszania do roztworu 0,65 g sodu w 42 ml izopropanohi. Otrzymana papke oziebia sie do temperatury 5°C i wkrapla 3,5 ml chlorooctanu etylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu" 5 godzin, doprowadza temperature mieszaniny do temperatury pokojowej i odstawia na noc. Nastepnie usuwa sie pod obnizonym cisnieniem izopropanol, 4 pozos¬ talosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut z mieszanina 1,8 ml 18 n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i 25 ml 10% (objetosciowo) wodnego etanolu. Etanol oddestylowuje sie pod obnizonym cisnienieni, a pozostalosc rozciencza 200 ml wody. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie stopniowo 8,75 g-piro- siarczynu sodowego, w trakcie mieszania i ogrzewania na lazni parowej. Po zakonczeniu ogrzewania w ciagu 6 godzin otrzymana zawiesine oziebia sie, miesza z 20 ml eteru i powoli dodaje 3 ml 18 n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa rozcienczonym kwasem octowym, woda, suszy nad bez¬ wodnym weglanem sodu i usuwa eter. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje aldehyd 2-(2-fluoro-4/-metoksy-4-dwufenylilo)propionowy o tem¬ peraturze wrzenia 153-^156 °C przy 0,2 mm Hg i o tem¬ peraturze topnienia 55—59°C. Jest to nowy zwiazek przejsciowyD. , e) Roztwór 2,6 g zwiazku D w 8 ml etanolu dodaje sie w trakcie mieszania do roztworu 1,8 g octanu sodu i 0,97 g102 580 7 siarczanu hydroksyloaminy w 10 ml wody. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut i oziebia w lodzie. Otrzymany staly oksym odsacza sie,przemywauwodnionym etanolem i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Mieszanine 2,6 g oksynu 57 mg siarczanu niklu i 16 ml wody ogrzewa sie do wrzenia, po czym dodaje 2,15 ml 18 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml wody i otrzymana mieszanine utrzymuje w stanie wrzeniapod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Otrzy¬ many roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i za¬ kwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony kwas ekstrahuje sie eterem, wyciag eterowy ekstrahuje sie cztero¬ krotnie porcjami po 50 ml 2,5% (ciezar/objetosc) wodnego roztworu weglanu potasu. Wodne roztwory-*laczy sie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, a wytracony kwas ekstrahuje sie eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje do sucha. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny w stosunku 1:1 benzenu i lekkiej frakcji ropy naf¬ towej wrzacej w temperaturze 60—80°C. Otrzymuje sie kwas 2-(2-fluoro74,-metoksy-4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 120—122 °C. Jest to nowy zwiazek przejsciowy E. f) Mieszanine 0,306 g zwiazku E, 9 ml 48% (ciezar/obje¬ tosc) kwasu bromowodorowego i 3 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin i oziebia. Wytraca sie staly produkt, który przemywa sie woda i suszy w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie kwas 2-(2-fluoro-4'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy o tem¬ peraturze topnienia 195—197 °C.Przyklad II. 4-fluorojodobenzen i .4-bromo-3-nitro- acetofenon poddaje sie reakcji w sposób opisany w przy¬ kladzie I a) i otrzymuje nowy 4-acetylo-4'-fluoro-2-nitro- dwufenyl o temperaturze topnienia 88—90°C po rekrystali¬ zacji z metanolu. Zwiazek ten redukuje sie chlorkiem cyna- wym w stezonym kwasie solnym w sposób opisany w przy¬ kladzieI b) i otrzymuje nowy 4-acetylo-2-amino-4'-fluoro- dwufenyl o temperaturze topnienia 88—91 °C po rekrysta¬ lizacji z metanolu. Grupe aminowa w tym zwiazku prze¬ ksztalca sie w grupe metoksylowa w nastepujacy sposób: Roztwór 12 g azotynu sodu w 40 ml wody dodaje sie w trakcie mieszania do roztworu 36,6 g 4-acetylo-2-amino- -4'-fluorodwufenylu w 480 ml 5 n kwasu siarkowego, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej 0—5°C i miesza jeszcze w tej temperaturze w ciagu 1 godziny.Otrzymany zimny roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie powoli w trakcie mieszania do utrzymywanych w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 400 ml 5 n kwasu siarko¬ wego. Ogrzewanie kontynuuje sie jeszcze przez pól godziny.Otrzymany roztwór wlewa sie do wody z lodem, przy czym nastepuje wytracenie stalego produktu, który suszy sie i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrakt zakwasza az do wytracenia produktu, który ekstrahuje sie eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje otrzymujac produkt, który rekrystalizuje sie z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 80—100 °C. Otrzy¬ muje sie nowy zwiazek przejsciowy 4-acetylo-4'-fluoro-2- -hydroksy-dwufenyl o temperaturze topnienia 152—154 °C.Mieszanine 36,5 g tego zwiazku, 25,2 g siarczanu dwumetylo- wego, 25 g weglanu potasu i 200 ml bezwodnego acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica, zwrotna w ciagu nocy. Nastepnie odparowuje sie aceton, pozostalosc 8 wylewa sie do wody i ekstarhuje eterem. Wyciag eterowjr przemywa sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu^ Eter odparowuje sie, a pozostalosc destyluje pod zmniejszo- nym cisnieniem w temperaturze 142—144°C przy 0,2 mm Hg. Produkt wykrystalizowuje -po oziebieniuARekrystali- zuje sie go z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68 °C i otrzymuje nowy przejsciowy 4-acetyk-4-'flu- oro-2-metoksydwufenyl o temperaturzetopnienia 75—77 CC io W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I d) i e) 4-acetylo-4'-fluoro-2-metoksydwufenyl przeksztalca sie w nowy zwiazek przejsciowy, aldehyd 2- (4'-fluoro-2- -metoksy-4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze wrze¬ nia 144—146 °C jirzy 0,3 mm Hg, a nastepnie w nowy zwiazekprzejsciowy — kwas 2-(4'-fluoro-2-metoksy-4rdwu^ fenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 133—136 °C po rekrystalizacji z frakcji ropy naftowej wrzacej w tempera¬ turze 100—120°C Roztwór 10 g kwasu 2- (4'-fluoro-2-metoksy-4-dwufeny- lilo)-propionowego w mieszaninie 270 ml 48% (ciezar/ /objetosc) wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i 90 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny.Otrzymany roztwór wylewa sie na pokruszony lód, ca powoduje wytracenie stalego produktu. Produkt ten od¬ sacza sie,przemywa woda, suszy i rekrystalizujez mieszaniny chloroformu i frakcji naftowej o temperaturze wrzenia 62—68 °C. Otrzymuje sie kwas 2- (4'-fluoro-2-hydroksy-4- -dwufenylilo)-propionowy o temperaturze topnienia 138— —142°C.Przyklad III— „4-acetylo-2-amino-4/-metoksydwufe- nyl przeksztalca sie w nowy przejsciowy 4-acetylo-2-hydro- ksy-4'-metoksydwufenyl o temperaturze topnienia 161— —162CC po rekrystalizacji z etanolu, a ten z kolei w nowy przejsciowy, 4-acetylo-2,4'-dwumetoksydwufenyl o tempe¬ raturze topnienia 11—19 °C po rekrystalizacji z etanolu, na drodze dwuazowania i metylowania analogicznie jak opi¬ sano w przykladzie II.W sposób opisany w przykladzie I d) i e) przeksztalca sie 40 4-acetylo-2,4,-dwumetoksydwufenyl w nowy przejsciowy aldehyd 2-(2,4'-dwumetoksy-4-dwufenyliIo)-propionowy, a ten z kolei w nowy przejsciowy kwas 2- (2,4'-dwumetoksy- -4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 113^ —115°C po rekrystalizacji z mieszaniny w stosunku 1:1 45 benzenu i frakcji ropy naftowej wrzacej w /temperaturze 62—68°C. Kwas ten przeksztalca sie w kwas 2-(2,4'-dwu- hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze top¬ nienia 190—192°C po rekrystalizacji z mieszaniny benzenu i frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68°C 50 w reakcji z kwasem bromowodorowym w kwasie octowymi w sposób analogiczny do opisanego w przykladzieI f).Przyklad IV. W sposób opisany w przykladzie I d) i e) 4-acetylo-4'-metoksydwufenyl przeksztalca sie w nowy przejsciowy aldehyd 2- (4'-metoksy-4-dwufenylilo)-propio- 55 nowy, a ten w nowy przejsciowy kwas 2-(4'-metoksy-4- -dwufenylilo)-propionowy o temperaturze topnienia 181— —184 °C porekrystalizacji z benzenu. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym w kwasie octowym, w sposób opisany w przykladzie I f) i otrzymuje kwas 60 2-(4'-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 204—207 °C po rekrystalizacji z octanu etyhi ^ i frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 60—80°C.Przyklad V. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I a) poddaje sie reakcji 4-chlorojodobenzen 65 i 4-bromo-3-nitroacetofenon i otrzymuje sie nowy zwiazek102 580 9 przejsciowy 4-ace^k*4'-chlorc-2-niliodwufenyl o tempera¬ turze topnienia 103—105 °C po rekrystalizacji z metanolu.Zwiazek ten redukuje sie za pomoca chlorku cynawego i stezonego kwasu solnego w sposób opisany w przykladzie Ib) i otrzymuje sie nowy zwiazek przejsciowy 4-acetylo-2- -amino-4'-chlorodwufenyl o temperaturze topnienia 139— —140°Cpo rekrystalizacji z metanolu. Zwiazek ten, przek¬ sztalca sie w nowy zwiazekprzejsciowy4-acetylo-4'-chloro- -2-hydroksydwufenyl, a ten z kolei w nowy 4-acetylo-4'- -chloro-2-metoksydwufenyl o temperaturze wrzenia 167— —170°C przy 0,4 mm Hg, metodami dwuazowania i metylo- wania opisanymi w przykladzie II.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I d) i e) 4-acetylo-4-chloro-2-metoksydwufenyl przeksztalca sie w nowy^nrzejsciowy aki^yd 2-(4'-chloro-2=dnetoksy-4- -dwufenylilo)-propionowy o temperaturze wrzenia 174— —175 °C przy 0,7 mm Hg, który zestala sie po ochlodzeniu.Zwiazek ten przeksztalca sie nastepnie w nowy przejsciowy kwas 2-(4'-chloro-2-metoksy-4-dwufenylilo)-propionowy o temperaturze topnienia 127—128 °C po rekrystalizacji z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 80—100°C.Kwas ten przeksztalca sie w kwds 2-(4'-chloro-2-hydroksy- -4-dwufenylilo)-propionowy o temperaturze topnienia 134— —135°Cpo krystalizacji z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 80—100 °C, w reakcji z kwasem bromowo- dorowym w kwasie octowym, w sposób opisany w przykla¬ dzie I f).Przyklad VI. Roztwór eterowy kwasu 2- (2-hy- droksy-4-dwufenylilo)-propionowego traktuje sie nadmia¬ rem dwuazometanu i otrzymana mieszanine odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z frakcja ropy naftowej wrzaca w temperaturze 40—60°C, odsacza i suszy. Produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 80—100 °C i otrzymuje 2-(2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionian me¬ tylu o temperaturze topnienia 105,5—107,5°C.Przy klad VII. W sposób opisany w przykladzie II przeksztalca sie 4-acetylo-2-amino-2',4,-dwufluorodwufenyl w nowy przejsciowy 4-acetylo-2',4'-dwufluoro-2-hydroksy- dwufenyl o temperaturze topnienia 171—173°C po krysta¬ lizacji z handlowego spirytusu metylowanego. Zwiazek ten przeksztalca sie w nowy przejsciowy 4-acetylo-2/,4'-dwu- fluoro-2-metoksydwufenyl o temperaturze topnienia 89— —91°C po rekrystalizacji z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I d) i e) zwiazek ten przeksztalca sie w surowy aldehyd 2- (2',4'-dwufluoro-2-metoksy-4-dwufenylilo)-propionowy, a ten z kolei w kwas 2- (2',4'-dwufluoro-2-metoksy- -4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 148—149 °C. po rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68 °C. Kwas ten przeksztalca sie w kwas 2-(2',4'-dwu- fluoro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy o tempera¬ turze topnienia 138—140 °C po krystalizacji z chloroformu, w reakcji z kwasem bromowodorowym w kwasie octowym, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I f).Przyklad VIII. Roztwór 4,5 g kwasu 2- (2',4'-dwuflu- oro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)-propionowego w 50 ml absolutnego etanolu, zawierajacy 2 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wyciagu nocy (16 godzin). Pozostalosc po oddesty¬ lowaniu etanolu wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje produkt eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i od- parowuje. Stala pozostalosc oczyszcza sie przez dwukrotna krystalizacje z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68CC i otrzymuje 2-(2,,4,-dwufluoro-2-hydroksy- -4-dwufenylilo)-propionian etylu o temperaturze topnie- nia72—73 °C.P r z y k l a d IX. Roztwór 2 g 2- (2',4'-dwufluoro-2-hyd- roksy 4-dwufenylilo)propionian etylu w 40 ml suchego eteru dodaje sie w ciagu 15 minut do mieszanej zawiesiny ,8 g jyodorku litowo-glinowego w 40 ml suchego eteru. io Mieszanine miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie rozklada nadmiar wodorku litowo-glinowego przez ostrozne dodanie wody i nastepnie 10 ml 2 n kwasu siarkowego. Produkt ekstra¬ huje sie eterem, przemywa, suszy, odparowuje rozpuszczal- niki i destyluje. Otrzymuje sie gesty, pólprzezroczysty^olej, który po oziebieniu zestala sie na twarde szklo. Ucieranie z wrzaca frakcja ropy naftowej o temperaturze wrzenia 62—68 °C daje krystaliczny produkt, który rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 40—60°C. Otrzymuje sie 2-(2',4'- -dwufluoro-2-hydroksy-4-dwufenyliio)-propanol-l o tem¬ peraturzetopnienia 118—118,5°C.Przyklad X. Roztwór 1,75 g kwasu 2-(2,,4/-dwuflu- oro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)-propionowego i 1 ml chlor^ ku tionylu w 10 ml suchego benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie ochladza i wkrapla w trakcie mieszania do 20 ml zimnego amoniaku o gestosci d = 0,880 g/ml. Produkt odsacza sie i najpierw rekrystalizuje z uwodnionego skazonego meta- nolem handlowego spirytusu, a nastepnie z frakcji ropy naftowej wrzacej w temperaturze 62—68°C. Otrzymuje sie amid kwasu 2- (2/,4,-dwufluoro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)- -propionowego o temperaturze topnienia 222—224°C.Przyklad XI.Roztwór 1 gkwasu 2-(2',4'-dwufluoro- -2-hydroksy-4-dufenylilo)-propionowegoi 1 ml 2-amino-2- metylopropanolu-1 w 20 ml ksylenu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Nastepnie ^rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a stala pozostalosc re¬ krystalizuje z uwodnionego metanolu i otrzymuje sie 2- [1- 40 (2/,4'-dwufluoro-2-hydroksy-4-dwufenylilo)etylo] -4,4-dwu- metylo-2-oksazaline o temperaturze topnienia 188—194°C (z rozkladem).Przyklad XII. Kwas 2-(2-hydroksy-4-dwufenyli- lo)- propionowy miesza sie z równowazna iloscia wodnego 45 roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine odparowuje sie do sucha i otrzymuje 2-(2-hydroksy-4-dwufenylilo)- propionian sodu o temperaturze topnienia 230°C (z roz¬ kladem).Przyklad XIII. 140 mg kwasu 2- (2-hydroksy-4- . 50 -dwufenylilo)-propionowego w 5 ml eteru miesza sie z 62 g benzyloaminy w 5 ml eteru. Wytracony osad oddziela sie, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystalizuje z mieszaniny absolutnego etanolu i eteru.Otrzymuje sie 2- (2-hydroksy-4-dwufenylilo) propionian be- 55 zyloaminiowyotemperaturze topnienia 183—185 °C.Przyklad XIV. W sposób opisany w przykladzie II 4-acetylo-2,-amino-2-chloro-4,-fluorodwufenyl przeksztalca siewnowyprzejsciowy 4-acetylo-2/-chloro-4/-fluoro-2-meto- ksydwufenyl o temperaturze topnienia 81,5—83,5 °C. 60 Zwiazek ten przeksztalca sie metodami opisanymi w przy¬ kladzie I d) i e) w surowy aldehyd 2- (2'-chloro^4'-fIuoro-2- -metoksy-4-dwufenylilo)-propionowy, a ten z koleiw nowy przejsciowy kwas 2- (2'-chloro-4'-fluoro-2-metoksy-4-dwu- fenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 138—140 °C. 65 Zwiazek ten przeprowadzasie w kwas 2- (2'-chloro-4'-fluoro-102 580 -2-hyd^oksy-4-dwufenylilo)propionowy o temperaturze top¬ nienia 155—157,5°C w reakcji z kwasem bromowodoro- wym w kwasie octowym w sposób opisany w przykladzie If)' Przyklad XV. 4-jodo-3-metoksyanizol i 4'-bromo-3'- -nitroacetofenon poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I a) i b) i otrzymuje nowy przejsciowy 4-acety^ k-2'4'*dwumetoksy-2-nitrodwufenyl o temperaturze top¬ nienia 129—131 °C. Zwiazek ten przeksztalca sie*w nowy przejsciowy 4-acetylo-2-amino-2',4'-dwumetoksydwufenyl o temperaturze topnienia 149—151 °C. 15,7 g tego zwiazku dwuazuje sie i roztwór dwuazoniowy dodaje powoli do roztworu 7,5 g chlorku miedziawegp w 70 ml 4 n kwasu solnego w temperaturze 0°C. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie w ciagu nastepnej godziny na lazni parowej. Roztwór oziebia sie i doprowadza wartosc pH do 14 za' pomoca18 n sody kaustycznej.Produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie brazowy olej, który ekstrahuje sie eterem. Eter odparowuje sie, a pozostaly olej destyluje. Destylat rekrystalizuje sie z izo- propanolu i otrzymuje nowy zwiazek przejsciowy 4-acetylo- -2-chloro-2',4'-dwumetoksydwufenylotemperaturze topnie¬ nia 115—118°C.W sposób opisany w przykladzie I d) i e) zwiazek ten przeksztalca sie w surowy aldehyd 2- (2-chloro-2',4',-dwu- metoksy-4-dwufenylilo)-própionowy, a ten z kolei w kwas 2-(2-chloro-2/,4/-dwumetoksy-4-dwufenylilo) -propionowy w postaci oleju. Zwiazek ten przeksztalca sie w reakcji z kwasem bromowódorowym w kwasie octowym w kwas 2-(2-chlc^o-2^4/-dwuhydroksy-4-dwufenyIilo)-propionowy w postaci zeszklonej-masy, w sposób opisany w przykladzie if).CH3 RoCH-COOH -t- R40H Schemat CH3 RoCH-COHol + R40H Schemat 12 Przyklad XVI. Metodami analogicznymi do opisa¬ nychw przykladzie I a) i b) poddaje sie reakqi 4-chloro-2- jodoanizol i 4,-brOmo-3'-nitroacetofenon i otrzymuje nowy przejsVaowy4-acetylo-4'-chlon-2/-metoksy-2-nitrodwufenyl o temperaturze topnienia 108—109 °C, który przeksztalca sie w nowy zwiazek przejsciowy 4-acetylo-2-amino-4'- -chloro-2'-metoksydwufenylotemperaturzetopnienia 104— —106 9C. Zwiazek ten przeprowadza sie w nowy 4-acetylo- -2,4-dwuchloro-2-metoksydwufenylo temperaturzetopnie- nia 80—82 °C w sposób opisany w przykladzie XV. Naste¬ pnie zwiazek ten przeksztalca sie w surowyaldehyd 2-(2,4'- -dwuchloro-2'-metoksy-4^dwufenylilo)-propionowy, a ten z kolei w nowykwas 2- (2,4'-dwuchloro-2'-metoksy-4-dwu- fenylilo)propionowy w postaci oleju, w sposób opisany w przykladzie I d) i e). Otrzymany kwas poddaje sie reakqi z kwasem bromowódorowym w kwasie octowym w sposób opisany w przykladzie I f) i otrzymuje kwas 2-(2,4'-dwu- chloro-2/-hydroksy-4-dwufenylilo)propionowy.-Ro-CH-C00R4 CH3 R5-CH-COOR4102 580 •?2 % CH5 H-Y Wzór 1 0-, -c V N-H?5 Wzór Z ^2 ?3 CH, I ° CH-Y Wzór 3 CH3 Ro-CH-C00H + CH2N2- CH3 Ro-CH-COOCH, Schemat 3 CH3 R5 Ro-CH-C00H + NH2-C-CH20H- Schemat 4 CH» 0-1 Ró-CH-C N- PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pro- pionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R15 R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, chlorowca lub grupe hydroksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników RL, R2 lub 25 R3 oznaczaja grupe hydroksylowa, Y oznacza grupe COOH, znamienny tym, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa przy czym co najmniej jeden z podstawników R/, R/ lub R3' oznacza 30 grupe alkoksylowa a Y ma wyzej podane znaczenie, usuwa sie zabezpieczajaca grupe alkilowa przez ogrzewanie z bro- mowodorem i kwasem octowym i ewentualnie otrzymany wolny kwas poddaje sie estryfikacji lub przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalne sole. CH3 * PL
PL1973163373A 1972-06-15 1973-06-15 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego PL102580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2810472A GB1396726A (en) 1972-06-15 1972-06-15 Phenylalkanoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL102580B1 true PL102580B1 (pl) 1979-04-30

Family

ID=10270338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973163373A PL102580B1 (pl) 1972-06-15 1973-06-15 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3969402A (pl)
JP (1) JPS4961144A (pl)
AR (1) AR211760A1 (pl)
AT (1) AT329036B (pl)
BE (1) BE800951A (pl)
CA (1) CA1012151A (pl)
CH (1) CH584180A5 (pl)
CS (1) CS176239B2 (pl)
DD (1) DD108977A5 (pl)
DE (1) DE2329125A1 (pl)
ES (1) ES415919A1 (pl)
FI (1) FI57929C (pl)
FR (1) FR2189036B1 (pl)
GB (1) GB1396726A (pl)
HU (1) HU167229B (pl)
IE (1) IE38031B1 (pl)
IL (1) IL42447A (pl)
LU (1) LU67781A1 (pl)
NL (1) NL7308349A (pl)
NO (1) NO138061C (pl)
PL (1) PL102580B1 (pl)
RO (1) RO62810A (pl)
SE (1) SE409855B (pl)
SU (1) SU578854A3 (pl)
YU (1) YU155673A (pl)
ZA (1) ZA734053B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4205176A (en) * 1978-10-18 1980-05-27 Cincinnati Milacron Chemicals Inc. Ester substituted oxazolines
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
JPS5735543A (en) * 1980-08-13 1982-02-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
JPS5762239A (en) * 1980-08-26 1982-04-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
CN1100768C (zh) * 1994-10-06 2003-02-05 拜尔公司 取代的联苯基噁唑啉类化合物
FR2744445B1 (fr) * 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3671580A (en) * 1969-12-22 1972-06-20 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU5700173A (en) 1974-12-19
FI57929B (fi) 1980-07-31
DE2329125A1 (de) 1974-01-03
ES415919A1 (es) 1976-05-16
FI57929C (fi) 1980-11-10
FR2189036B1 (pl) 1980-04-11
SU578854A3 (ru) 1977-10-30
NO138061C (no) 1978-06-21
NO138061B (no) 1978-03-13
US3969402A (en) 1976-07-13
IE38031B1 (en) 1977-12-07
AR211760A1 (es) 1978-03-15
ZA734053B (en) 1974-05-29
CH584180A5 (pl) 1977-01-31
FR2189036A1 (pl) 1974-01-25
IL42447A0 (en) 1973-08-29
JPS4961144A (pl) 1974-06-13
YU155673A (en) 1981-04-30
GB1396726A (en) 1975-06-04
RO62810A (fr) 1978-01-15
AT329036B (de) 1976-04-26
BE800951A (fr) 1973-12-17
IL42447A (en) 1977-05-31
CA1012151A (en) 1977-06-14
ATA522873A (de) 1975-07-15
DD108977A5 (pl) 1974-10-12
SE409855B (sv) 1979-09-10
CS176239B2 (pl) 1977-06-30
IE38031L (en) 1973-12-15
HU167229B (pl) 1975-09-27
NL7308349A (pl) 1973-12-18
LU67781A1 (pl) 1973-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3865840A (en) Process of preparing 1,4-diloweralkyl-3-loweralkoxy-carbonyl-2-acetates
US3821293A (en) 2-(4&#39;-chloro-4-biphenylyl)propionic acid
US4107310A (en) Quinoline-3-carboxamides
PL102580B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu propionowego
US3642785A (en) Indenyl-3-aliphatic amines
US3658829A (en) Phenoxy carboxylic acid derivatives
EP0150166B1 (en) Novel arylacitic acid derivatives
US4048332A (en) Phenylalkanoic acids
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
CA1230127A (en) Phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
US4940790A (en) 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
US3506679A (en) 2,5- and 4,5-diarylthiazolyl lower fatty acids and derivatives thereof
US3816443A (en) 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids
US3932499A (en) 2-(Substituted biphenylyl) propionic acids
US3385887A (en) 4-isobutylphenylacetic acid
US3981905A (en) 2-(Substituted phenyl) propionic acids
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
US4233304A (en) Pyridoxine derivatives
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
US4052514A (en) Trihalosubstituted biphenylyl propionic acids
JPH0246035B2 (pl)
CS216207B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
PL70292B1 (pl)