NO138061B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte difenylpropionsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte difenylpropionsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO138061B
NO138061B NO2479/73A NO247973A NO138061B NO 138061 B NO138061 B NO 138061B NO 2479/73 A NO2479/73 A NO 2479/73A NO 247973 A NO247973 A NO 247973A NO 138061 B NO138061 B NO 138061B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
compound
biphenylyl
preparation
acid
Prior art date
Application number
NO2479/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138061C (no
Inventor
Stewart Sanders Adams
Bernard John Armitage
John Stuart Nicholson
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of NO138061B publication Critical patent/NO138061B/no
Publication of NO138061C publication Critical patent/NO138061C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstillinq av nye, substituerte difenylpropionsyrederivater som har blitt funnet å ha verdifulle biologiske egenskaper.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås det nye forbindelser med den generelle formel I: hvor R1# R2 og R^ hver er hydrogen, halogen eller hydroksy, forutsatt at minst en av R,, Rn og R0 er hydroksy, og Y er COOH, CONH2, CH2OH, eller
hvor Rj. og R^ er. like eller forskjellige alkyl eller hydroksy-alkyl, og farmasøytisk akseptable estere (dvs. forbindelser hvor Y er COOR4 der R^ er forestrende radikal) og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser hvor Y er COOH.
Saltene kan dannes med uorganiske eller organiske baser. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom eller fluor.
Forbindelsene .med den generelle formel I har anti-inflammatorisk aktivitet og er nyttige for behandling av inflammatoriske tilstander. De har også analgetiske og anti-pyretiske :egenskaper og er nyttige for behandling av smerter og pyretiske tilstander. Deres aktivitet har blitt bestemt på forsøksdyr ved bruk av farmakologiske tester som er kjent for å være i stand til å karakterisere forbindelser som har de terapeutiske egenskaper som aspirin, nemlig anti-inflammatorisk, analgetisk. og antipyretisk aktivitet.
Den terapeutiske aktivitet for forbindelsene er fastslått
på forskjellige måter. Den anti-inflammatoriske aktiviteten bestemmes eksempelvis i den test som er beskrevet av Adams og cobb, Nature 1958, 181, 733. Aktiviteten fox testxorbindelsene sammenlignes med aspirins mot erytem som er påført med ultrafiolett lys på hårløs hud hos marsvin.
En annen måte å bestemme anti-inflammatorisk aktivitet på er ved rotteartritt^testen' ifølge hvilken en artritt frembringes ved å injisere intradermalt i halen 0,1 ml av en suspensjon av drepte mennesketuberkelbasiller (6 mg/ml) i flytende paraffin.
En polyartritt utvikler seg i løpet av de neste 3 uker i ubehandlede kontroller. Forbindelsene som skal testes (bæreren alene gis til kontrolldyrene) gis daglig gjennom munnen fra den dag hjelpemidlet injiseres og i 21 dager. På den 21de dagen bedømmes graden av artritt på hver baklabb. Inhiberingsgraden frembragt av en forbindelse blir beregnet ved sammenligning av total artrittutvikling med den som er funnet hos kontrolldyrene.
Den analgetiske aktiviteten for forbindelsene bestemmes på rotter ved å anvende en modifikasjon av teknikken beskrevet av Randall og Selitto, Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111, 409. I denne teknikken sammenlignes den analgetiske effekten for medisinene med aspirin ved å bestemme økningen i smerteterskel når trykk på-
føres på den inflammerte foten.
Den anti-pyretiske effekten bestemmes på rotter hvis kropps-temperatur har blitt øket ved subkutan injeksjon av en gjær-oppløsning. Sammenligning av testforbindelsene utføres med graderte doser av aspirin.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvor Y er COOH. Det antas at når salter, estere, amidet eller alkoholen oppnådd fra syren brukes istedenfor syren, metaboliseres nevnte derivater av dyrekroppen og omdannes i kroppen til den tilsvarende syre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på vanlig måte som aspirin eller vanlig måte for,andre anti-inf lammatoriske , analgetiske og antipyretiske midler, f.eks. oralt, lokalt, rektalt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt. Den optimale doseringsgraden varierer med administrasjonsmåten, men ligger normalt innen området 0,03-60 mg/kg/dag, mer vanlig mellom 0,70-30 mg/kg/dag. Enhetsdosen :kan variere fra 1 mg til 1000 mg pr. person, for.oral administrasjon er doseringen fortrinnsvis 2-
2000 mg/person/dag, eventuelt i oppdelte doser.
I bruk administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i vanlige preparater, og" således skaffes det terapeutiske preparater som omfatter som aktivt stoff en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytisk akseptable bærere egnet for produksjon av preparater for oral, lokal, rektal og parenteral administrasjon er vel kjente f or.,, fagmannen.. Preparat ene,med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder passende 0,1-90 vekt% aktivt stoff.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har andre verdifulle egenskaper. De har f.eks. fibrinolytisk og trombolytisk. aktivitet og inhiberer også ansamling av plater forårsaket av forskjellige midler, som f.eks. adrenalin.
Den fibrinolytiske aktiviteten fastslås ved euglobulin-lysistim-testen beskrevet av Van Kaulla i Chemistry of Thrombolysis: Human Fibrinolytic Enzyme, 1963, p 79, publisert av Charles C. Thomas, Springfield, Illinois.
Den trombolytiske aktiviteten bestemmes ved den hengende klut-testen beskrevet av Van Kaulla, J. Med. Chem. , 1965, 8_, 164.
Effekten på plateansamling bestemmes ved Born's test; Nature, 1962, 194, 927.
Medisiner med slike egenskaper er nyttige ved behandling av og/eller profylakse av forskjellige trombotiske sykdommer. Når de brukes ved slik behandling eller profylakse kan de settes sammen og administreres på en måte som er lik den som når de brukes som anti-inflammatoriske midler, som beskrevet tidligere.
Substituerte.difenylalkansyrer er kjent, og en rekke forskjellige .substituenter er foreslått, og spesielt er hydroksysubstituerte forbindelser beskrevet i britisk patent 1.091.403
og tysk offentliggjørelsesskrift 2.062.956. Vi har nu overraskende funnet at en forbedret aktivitet oppnås sammenlignet med tidligere foreslåtte hydroksysubstituerte fenylalkansyrer hvis de særlige hydroksysubstituerte fenylalkansyrer med den her angitte formel I fremstilles. De følgende data viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg fremfor f.eks. hydroksysubstituerte bifenyleddiksyrer. Hydroksysubstiterte bifenyleddiksyrer er omtalt i britisk patent 1.091.403, men er ikke omfattet av kravene. Det er derfor nærliggende å anta at
de ble ansett for å ha dårlig virkning, .hvilket bekreftes av de følgende data for forbindelse 4.
Ved UVE-testen har vi funnet at bifenylpropionsyrer som har substituenter i 2- eller 2■-stillingene har en aktivitet som generelt er lik aktiviteten for de tilsvarende .bifenylyl-eddiksyrer. Man skulle derfor anta at f.eks. forbindelse 3 i de følgende data også ville ha den samme lave aktivitet som forbindelse 4. Resultatene viser imidlertid at den.hadde en meget høyere aktivitet, hvilket er meget overraskende.
Sammenligningsforsøk
Den akutte, ikke-steroidale anti-inflammatoriske virkning av prøveforbindelsene ble bestemt ved hjelp av forsøk med erytem
. fremkalt ved hjelp av ultrafiolett lys. 0
Forsøk med erytem fremkalt ved hjelp av ultrafiolett lys ( UVE- test)
Forsøket ble utført ved hjelp av fremgangsmåten ifølge Adams og Cobb, Nature, 1958, 181, 113. Hunn-marsvin (Tuck-stammen) med en vekt på 500-900 g ble fastet natten over, og et område på ryggen ble barbert den morgen forsøket begynte. Dyrene fikk en dose av prøveforbindelsen, og 30 minutter senere ble en del av det barberte område utsatt for ultrafiolett bestråling i 20 sekunder fra en Hanovia "Kromayer" lampe som ble rettet direkte mot huden. 2 timer senere ble graden av erytem (rødhet) bedømt visuelt og gitt en verdi på 0, 1, 2, 3 eller 4 av en trenet iakttager som ikke kjente til doseringsopplegget. Forbindelsene ble administrert oralt i 10% gummivann, og kontrolldyrene fikk bare gummivann.
Resultatene ble underkastet en såkalt "probit"-analyse for å beregne en nøyaktig AD5Q. AD5Q bestemmes véd hjelp av datamaskin, og er den dose av prøveforbindelsen som gir en virkning, dvs. en verdi på 0, 1 eller 2, hos 50% av dyrene.
Den kroniske, ikke-steroidale anti-inflammatoriske virkning av forbindelsene ble bestemt ved hjelp av rotte-adjuvans-artritt-forsøket.
Adjuvans- artritt forsøk (AA-test)
Grupper på 5 eller 6 hannrotter av vanlig CSE-stamme, hver med en vekt på 120-150 g, ble gitt en intradermal injeksjon i halen på 0,1 ml av en fin suspensjon i flytende paraffin-
av døde tuberkelbasiller fra menneskelige stammer PN, DT og C
(6 mg/ml). Prøveforbindelsene ble administrert oralt, suspendert
i gummivann. Kontrolldyrene fikk bare gummivann. Tilførsel av prøveforbindelse ble fortsatt i 3 uker, hvorefter graden av artritt i hver bakpote ble bedømt av en trenet iakttager og gitt en verdi på 0 til 4, slik at maksimal verdi for hver rotte var 8. En rekke doser ble gitt i økende mengder, slik at hver dose var 3 ganger større enn den foregående dose, og maksimal dose var 27 mg prøveforbindelse pr. kg dyr. Når det var mulig, ble resultatene underkastet såkalt "probit" analyse for å bestemme nøyaktig AD^Q. AD5q bestemmes ved hjelp av datamaskin, og er den dose av forbindelsen som frem-bringer en "reaksjon" hos 50% av dyrene. Forbindelsen ansees å ha frembragt en reaksjon når den grad av artritt som utvikles i rottene, ikke er mer enn 50% av graden av artritt hos kontroll-rottene som ikke er gitt noe prøveforbindelse. Når AD^Q er angitt som større enn 27 mg/kg, ga mindre enn 50% av dyrene en reaksjon ved denne dose, og en "probit" analyse for å bestemme AD^^ var derfor umulig.
Forbindelsen frembragte bare 12% reduksjon av artritt ved
denne toppdose..
<2> Forbindelsen hadde ingen virkning ved denne toppdose.
Forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å fjerne enhver f enolbeskyttende gruppe X .jf ra en forbindelse med den generelle formel II:
hvor Y er som tidligere definert og hvor R^, R^ og R^ hver er hydrogen, halogen, hydroksy eller OX, forutsatt at minst en av Ri' R2°g R3 er 0X* Det vil forst^s at to eller tre av R^, R^ og
R^ kan være OX.
Fenolbeskyttende grupper X er vel kjent for fagmannen og omfatter eksempelvis lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), benzyl og tetrahydropyranyl. således kan eksempelvis en lavere alkoksy-(fortrinnsvis metoksy) eller benzyloksygruppe omdannes til hydroksy ved dealkylering (fortrinnsvis demetylering) eller debenzylering,
som f.eks. kan utføres ved å oppvarme med HBr i et passende løsnings-middel som f.eks. vandig eddiksyre. Som et annet eksempel kan benzyloksy omdannes til hydroksy ved hydrogenolyse. Slik hydrogenolyse kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved reaksjon med hydrogen ved atmosfærisk trykk eller høyere i nærvær av en passende katalysator, f.eks. palladium på trekull eller platinaoksyd. Som et ytterligere eksempel kan en tetrahydropyranyloksygruppe om-
dannes til hydroksy på konvensjonell måte, f.eks. ved reaksjon med en passende syre, f.eks. en mineralsyre, i et passende vandig løsningsmiddel.
Mellomproduktene med den generelle formel II kan fremstilles ved metoder som er analoge med de som er beskrevet i søkernes britiske patent 1.091.403 og belgiske patenter 764257
og 764258.
Ytterligere typiske metoder ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene er som følger. Fremgangsmåter for fremstilling av de fastslåtte startmaterialer og nøyaktige reaksjons-betingelser for de typiske metodene vil være lett å se for fagmannen og i tillegg er det gjengitt typiske metoder for fremstilling av startmaterialene i noen av eksemplene. I den følgende beskrivelse av fremstilling av syrene og de forskjellige syre-derivatene har symbolet RQ blitt brukt for å betegne radikalet
hvor R^, R2 og R^ er som tidligere definert.
Syrer
1. Erstatning av halogen med OH i en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R, n, R™ og R_, hver er hydrogen, halogen eller hydroksy og minst en av Rlg, R2o og R21 er halogen. Denne reaksjon kan f.eks. utføres ved å oppvarme forbindelsen med den generelle formel VIII med kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etylenglykol.
2. Dekarboksylering av en forbindelse med formel IX
hvor R22 og R,^ er hydrogen eller halogen. Dekarboksylerings-reaksjonen kan utføres ved å oppvarme forbindelse IX ved passende temperatur, f.eks. 180-220°C. Forbindelse IX kan fremstilles fra ■ 2-fenyl-o^-kinolacetat (Wesseley et al. , -Monatsh. 1952 , 83, 1260) som følger:
Estere.
1. Forestring av syrene med konvensjonelle midler, for eksempel
Den forestrede gruppen kan være et hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer, f.eks. benzyl eller lavere alkyl,
men enhver passende forestrende gruppe kan brukes..R^ er fortrinnsvis lavere alkyl. Uttrykket "lavere" angir et radikal inneholdende
.1-7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer.
Amider
Fremstilling av amidene skjer på konvensjonell måte,
for eksempel som følger:
Salter
Reaksjon mellom syrene og organiske eller uorganiske baser.
Typiske uorganiske salter som kan dannes er natrium- og kaliumsaltene. Typiske organiske salter som kan dannes er amin-saltene, omfattende hydroksyaminsaltene. Det kan eksempelvis dannes salter med trietylamin eller dietylaminoetanol eller benzylamin.
Alkoholer
Reduksjon av syrene.eller fortrinnsvis estrene (spesielt alkylestrene). Bruk av litiumaiuminiumhydrid i et passende løs-ningsmiddel som f.eks. eter, fulgt av surgjøring er et eksempel. Alternativt kan det brukes hydrogenering i nærvær av en kobber/- kromoksyd-katalysator. Estere.kan reduseres med natrium i en lavere alkanol.
Oksazoliner.
Fremstilling fra syrene med vanlige midler, f.eks.:
Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksempler der deler og prosenter angis efter vekt om ikke annet er angitt. I eksemplene betyr "eter" dietyleter.
Eksempel 1
a) En omrørt blanding av 4-jodanisol (174,5 g), 4'-brom-3'-nitroacetofenon (162,5 g) og kopperpulver (144 g) ble oppvarmet ved
80 C i 5 timer og temperaturen ble så gradvis hevet i løpet av
4 timer til 110°C. Den omrørte blandingen ble holdt på 110°c i en ytterligere periode på 3 dager. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble filtrert og filtratet fordampet under redusert trykk for å
fjerne metylendiklorid. Resten ble destillert i vakuum og det oppnåddes et produkt med kp\ ' 200-210°C/0,6 mm, -som ble fast ved avkjøling. Dette produktet ble omkrystallisert fra metanol og ga 4-acetyl-4'-metoksy-2-nitrobifenyl, sm.p. 127-129°C (nytt mellomprodukt A) .
b) Mellomprodukt A (65 g) ble tilsatt i løpet av 45 minutter til en omrørt og oppvarmet oppløsning av Sn(II)klorid (300 g) i
en blanding av konsentrert saltsyre (440 ml) og etanol (600 ml).
Den resulterende oppløsning ble tilbakeløpskokt i 3 timer og så ble etanolen fjernet ved fordampning i vakuum. Den avkjølte resten ble helt over på en oppløsning av natriumhydroksyd (650 g) i en blanding av vann og is. Et fast produkt skilte seg ut som ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Den faste resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 4-acetyl-2-amino-4'-metoksybifenyl, sm.p. 157-161°C (nytt mellomprodukt B).
c) Til en omrørt oppløsning av mellomprodukt B (8,8 g) i en blanding av tetrahydrofuran (28 ml), vann (9,5 ml) og hydro-fluorborsyre (38,5 ml 42%ig vekt/volum syre) ble langsomt tilsatt en oppløsning av natriumnitritt (2,7 g) i vann (4,5 ml) mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 5°C. Blandingen ble så omrørt i ytterligere 20 minutter ved 0-5°C. Det resulterende diazoniumfluorborat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med hydro-fluorborsyre (20 ml 10%ig vekt/volum syre) og så med metanol/eter
(60 ml I0%ig metanol i eter) og tilslutt tørket i vakuum. Dette produktet ble suspendert i xylen (85 ml) og suspensjonen oppvarmet til 70°C, ved hvilket punkt spaltning fant sted. Da reaksjonen var avtatt ble blandingen tilbakeløpskokt i 45 minutter hvorefter xylenet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Resten ble.ekstrahert med varm benzen. Den resulterende ekstrakt ble avkjølt, vasket med fortynnet vandig natriumkarbonat og så vann, tørket over vannfritt natriumkarbonat og fordampet. Resten ble destillert i vakuum og
ga et produkt med kp. 146-156°C/0,2 mm som ble fast ved avkjøling. Dette produktet ble omkrystallisert fra etanol og ga 4-acetyl-2-fluor-4<1->metoksybifenyl, sm.p. 103-106°C (nytt mellomprodukt C).
d) Mellomprodukt C (3,93 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natrium (0,65 g) i isopropanol (42 ml). Den
resulterende omrørte oppslemming ble avkjølt til 5°C og etylklor-acetat (3,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer, idet temperaturen i blandingen fikk stige til romtemperatur, og så oppbevart over natten. Blandingen ble fordampet under redusert trykk for å fjerne isopropanol, og resten ble refluksert med omrøring i 45 minutter med en blanding av vandig natriumhydroksyd (18 n, 1,8 ml) og 10% v/v vandig etanol (10% v/v, 25 ml). Etanol ble fjernet fra blandingen ved destillasjon i vakuum og resten ble . fortynnet fra blandingen ved destillasjon i vakuum og resten ble fortynnet til 200 ml med vann. Til den resulterende blanding ble gradvis tilsatt natrium-meta-bisulfitt (8,75 g) med omrøring og oppvarmet på dampbad. Efter oppvarming i en totaltid av 6 timer ble den resulterende suspensjon avkjølt, omrørt med eter (20 ml) og langsomt behandlet med vandig natriumhydroksyd (18n, 3.ml). Eterlaget ble avskilt, vasket med fortynnet eddiksyre og så med vann, tørket over vannfritt natriumkarbonat og fordampet under redusert trykk for å
fjerne eteren. Resten ble destillert i vakuum og ga 2-(2-fluor-4'-metoksy-4-bifenylyl)propionsyrealdehyd, kp. 153-156°C/0,2 mm,
sm.p. 55-59°C (nytt mellomprodukt D).
e) En oppløsning av mellomprodukt D (2,6 g) i etanol
(8 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumacetat
(1,8 g) og hydroksylaminsulfat (0,97 g) i vann (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, refluksert i 5 minutter og så avkjølt i is. Det resulterende faste oksim ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vandig etanol og tørket i vakuum. En blanding av dette oksim (2,6 g),,nikkelsulfat (57 mg) og vann (16 ml) ble oppvarmet til koking hvorefter vandig natriumhydroksyd
(2,15 ml 18n oppløsning + 2 ml vann) ble tilsatt og blandingen refluksert med omrøring i 24 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med fortynnet saltsyre. Den utfelte syre ble ekstrahert med eter og den resulterende eterekstrakten ble ekstrahert med vandig kaliumkarbonat (2,5% vekt/volum oppløsning, 4 x 50 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort med fortynnet saltsyre og den utfelte syre igjen ekstrahert
med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann, tørket over vann-
fritt natriumsulfat og. inndampet til tørrhet. Den resulterende faste rest ble omkrystallisert fra 1:1 benzen/petroleter (kp 60-80°C) og ga 2-(2-fluor-4'-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre,
sm.p. 120-122°C (nytt mellomprodukt E).
f) En blanding av mellomprodukt E (0,306 g), hydrobromsyre
(9 ml, 48% vekt/vol syre) og iseddik (3 ml) ble refluksert i 3 timer
og så avkjølt. Det faste produktet som utskilte seg ved avkjøling ble oppsamlet, vasket med vann og tørket ved 100°C og ga 2-(2-fluor-A--hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. i95-197°C.
Eksempel 2
4-fluorjodbenzen og 4-brom-3-nitroacetofenon ble omsatt
på analog måte som beskrevet i eksempel la) og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-4<1->fluor-2-nitrobifenyl, sm.p. 88-90°C (fra metanol). Denne forbindelse ble redusert med Sn(II)klorid i konsentrert saltsyre på analog måte som beskrevet i eksempel lb)
og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-amino-4<1->fluorbifenyl,
sm.p. 88-91°C (fra metanol). Aminogruppen i denne forbindelse ble omdannet til metoksy på følgende måte:
En oppløsning av natriumnitrit (12,0 g) i vann (40 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-acetyl-2-amino-4'-fluor-bif enyl (36,6 g) i 5n svovelsyre (480 ml) mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt på 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i ytterligere en time. Den resulterende kalde oppløsning av diazoniumsalt ble langsomt hellet over i omrørt tilbakeløpskokt 5n svovelsyre (400 ml). Da tilsetningen var avsluttet, ble tilbakeløpskoking fortsatt i 0,5 time. Den resulterende oppløsnina ble hellet over i isvann, hvorved et fast stoff falt ut og ble oppsamlet, tørket og oppløst i eter. Eteroppløsningen ble ekstrahert med fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrakten ble surgjort for å utfelle et produkt som ble ekstrahert over i eter. Eterekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi et produkt som ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 80-100°C) og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-4'-fluor-2-hydroksybifenyl, sm.p. 152-154°C. En blanding av denne forbindelse (36,5 g), dimetylsulfat (25,2 g) og kaliumkarbonat (25 g) i vannfri aceton (200 ml) ble tilbakeløpsbehandlet med omrøring over natten. Aceton ble fjernet ved fordampning, resten hellet over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med fortynnet natriumhydroksydoppløsning, så -med vann og tørket over-vannfritt hatriumsulfat. Eter ble fjernet ved fordampning og resten ble destillert i vakuum og ga et produkt med kp. 142-144°c/0,2 mm som ble fast ved avkjøling. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 62-68°C) og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-4'-fluor-2-metoksybifenyl,
sm.p. 75-77°C.
På analog måte som beskrevet i eksempel ld) og le) ble 4-acetyl-4'-fluor-2-metoksybifenyl omdannet til det nye mellomproduktet 2-(4'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionsyrealdehyd, kp.'144-146°c/0,3 mm og derefter til det nye mellomproduktet 2-(4'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 133-136°C (fra petroleter, kp. 100-120°C).
En oppløsning av 2-(4'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)-propionsyre (10 g) i en blanding av hydrobromsyre (270 ml, 48% vekt/volum vandig syre) og iseddik (90 ml) ble refluksert i 3,5 timer. Den resulterende oppløsning ble hellet over på knust is som forårsaker utfeining av et fast produkt. Dette produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra kloroform/petroieter (kp. 62-68°C) og ga 2-(4'-fluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 138-142°C.
Eksempel 3
4-acetyl-2-amino-4'-metoksybifenyl ble omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-hydroksy-4'-metoksybifenyl,
sm.p. 161-162°C (fra etanol) og derefter til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2,4<1->dimetoksybifenyl, sm.p. 77-79°C (fra etanol) ved diazotering og metyleringsmetoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 2.
Ved metoder som er analoge med de som er beskrevet i eksempel ld) og le) ble 4-acetyl-2,4'-dimetoksybifenyl omdannet til det nye mellomproduktet 2-(2,4'-dimetoksy-4-bifenylyl)propion-aldehyd og derefter til det nye mellomproduktet 2-(2,4'-dimetoksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 113-115°C (fra 1:1 benzen/petroleter, kp. 62-68°C).
Dette ble så omdannet til 2-(2,4'-dihydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, smp. 190-192°C fra benzen/petroleter (kp. 62-68°C) ved
reaksjon med hydrobromsyre i eddiksyre på analog måte som den som er beskrevet i eksempel lf).
Eksempel 4
Ved metoder analogt med de som er beskrevet i eksempel 1 d) og 1 e) ble 4-acetyl-4'-metoksybifenyl omdannet til det nye mellomproduktet 2-(4<1->metoksy-4-bifenylyl)propionsyrealdehyd og derefter til det nye mellomproduktet 2-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 181-184°C (fra benzen).
Dette ble omdannet til 2-(4<1->hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 204-207°c (fra etylacetat/petroleter, kp. 60-80°C) ved reaksjon med hydrobromsyre på analog måte som beskrevet i eksempel lf).
Eksempel 5
4-klorjodbenzen og 4-brom-3-nitroacetofenon ble omsatt på analog måte som beskrevet i eksempel la) og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-4"-klor-2-nitrobifenyl, sm.p. 103-105°C (fra metanol).
Denne forbindelse ble redusert med stannoklorid og konsentrert saltsyre på analog måte som beskrevet i eksempel 1 b) og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-amino-4'-klorbifenyl, sm.p. 139-140°C (fra metanol). Denne forbindelse ble omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-4'-klor-2-hydroksybifenyl og derefter til det nye mellomproduktet 4-acetyl-4'-klor-2-metoksybifenyl, kp. 167-170°C/0,4 mm ved diazotering og metylering ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 2.
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1 d)
og 1 e) ble 4-acetyl-4'-klor-2-metoksybifenyl omdannet til det nye mellomproduktet 2-(4'-klor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre-
aldehyd, kp. 174-175°C/0,7 mm (ble fast ved avkjøling) og derefter til det nye mellomproduktet 2-(4<1->klor-2-metoksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 127-128°C (fra petroleter, kp. 80-100°C
Dette ble omdannet til 2-(4<1->klor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, smp. 134-135°C (fra petroleter, kp. 80-100°C) ved reaksjon med hydrobromsyre på analog måte som beskrevet i eksempel lf).
Eksempel 6
Til en omrørt blanding av.natrium (0,97 g) i absolutt
etanol (30 ml) ble tilsatt dietylmetylmalonat (9,2 ml) fulgt av tilsetning av en oppløsning av 2-fenyl-o-kinolacetat (9,8 g) i varm absolutt etanol (120 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt med om-røring i 3,5 timer og så ble etanol fjernet ved fordampning under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 2,5n vandig natrium-
hydroksyd (78 ml) og blandingen tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og surgjort for å utfelle et produkt som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket
i vakuum for å gi det nye mellomproduktet 2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)-2-metylmalonsyre. Denne forbindelse ble oppvarmet ved 200°C i 20 minutter og ga et produkt som ble omkrystallisert fra benzen og så petroleter, kp. 80-100°C og ga 2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)-propion-syre, sm.p. 120-124°C.
Eksempel 7
Ved metoder analoge med de som er beksrevet i eksempel 2 ble 4-acetyl-2-amino-2,4'-difluorbifenyl omdannet til det nye mellomprodukt 4-acetyl-2-amino-2',4'-difluor-2-hydroksybifenyl, sm.p. 171-173°C (fra industriell metylert sprit), og derfra til det nye mellomproduktet, 4-acetyl-2',4'-difluor-2-metoksybifenyl, sm.p. 89-91°C
(fra petroleter, kp. 62-6.8°C) .
Ved fremgangsmåter analogt med de som er beskrevet i
eksempel ld og le„ ble denne forbindelse omdannet til rått 2-(2',4'-difluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionaldehyd, og derefter til det nye mellomprodukt 2-(2',4'-difluor-2-metoksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 148-149°C (fra metylenklorid/lett bensin, kp. 62-68°C).
Denne ble derefter omdannet til 2-(2',4<1->difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p.138-140°C (fra kloroform) ved omsetning med bromhydrogensyre i eddiksyre på analog måte som beskrevet i eks. lf. E ksempel 8
4-acetyl-2-amino-2'-metoksybifenyl ble diazotert og diazoniumoppløsningen hellet på iskald vandig hypofosforsyreopp-løsning som ble omrørt ved 0°C i 4 timer og holdt ved romtemperatur over natten. Det utfelte produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørret i vakuum. Produktet ble oppløst i en 1:1 blanding av kloroform og etanol oq kloroformen fjernet azeotropt. Krystallene ble skilt ut og vasket med etanol og tørret i vakuum for å gi det nye mellomproduktet 4-acety1-2'-metoksybifenyl; sm.p. 90-100°C.
Dette ble så omdannet ved metoder som er analoge med de som er beskrevet i eksempel ld) og le") til rått 2- (2' -metoksy-4-bifenylyl) - propionsyrealdehyd og så til det nye mellomproduktet 2-(2-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 146-148°C (fra benzen).
Dette ble så omdannet til 2-(2'-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 97-98°C (fra 1:10 benzen/petroleter, kp. 80-100°C) ved reaksjon med hydrobromsyre i eddiksyre på analog måte som beskrevet i eksempel lf).
Eksempel 9
2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre (1 g), etylenglykol
(10 ml) og kaliumhydroksyd (0,8 g) ble tilbakeløpskokt under nitrogen
i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, vasket med eter, surgjort med saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble
vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Produktet ble underkastet tynnskiktkromatografi og ga 2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre som ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 80-100°C)
for å gi den rene syren med et smeltepunkt på 112-119°C.
Eksempel 10
På tilsvarende måte som i eksempel 9 ble det fra 2-(2'-fluor-4-bifenylyl)propionsyre oppnådd 2—(21-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre, smp. 97,5-98,5°C.
Eks empel . 11
En eteroppløsning av 2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)propion-
syre ble behandlet med overskudd diazometan og den resulterende blanding inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende produkt ble triturert med petroleter, kp. 40-60°C, oppsamlet ved filtrering og tørket. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra petroleter (kp. 80-100°C) og ga metyl-2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)propionat, sm.p. 105,5-107,5°C.
Eksempel 12
En oppløsning av 2-(2<1>,4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre (4,5 g) i absolutt etanol (50 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (2 ml) ble tilbakeløpskokt over natten (16 timer). Efter avdestillering av etanol ble resten hellet på isvann og produktet ble isolert i eter. Ekstraktene ble vasket med fortynnet natriumbikarbonat, tørket og inndampet. Den faste resten som ble oppnådd slik ble renset ved to krystallisasjoner fra petroleter (kp. 62-68°C) og ga etyl-2-(2',4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionat, smp. 72-73°C.
Eksempel 13
En oppløsning av etyl-2-(2',4'-difluor-2-hydroksy-4-bi-fenylyl)propionat (2,0 g), fra foregående eksempel, i tørr eter (40 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (0,8 g) i tørr eter (40 ml).. Efter omrøring under tilbakeløp i 1,5 timer ble overskudd^litium-aluminiumhydxid spaltet ved forsiktig tilsetning av vann og tilslutt 2n svovelsyre (10 ml). Produktet ble isolert i eter, vasket, tørket, inndampet og destillert og ga en tykk gjennomskinnelig olje som herdet til et hårdt glass ved avkjøling. Triturering med kokende petroleter (kp. 62-68°C) ga et krystallint fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra metylenklorid/petroleter (kp. 40-60 C) for å gi 2-(2<1>,4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propan-l-ol, sm.p. 118-118,5°C.
Eksempel 14
En oppløsning av 2-(2<1>,4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre (1,75 g) og tionylklorid (1 ml) i tørr benzen (10 ml) ble refluksert i en time og så avkjølt og tilsatt dråpevis til .omrørt kald ammoniakk (d = 0,880 g/ml, 20 ml).. Produktet ble filtrert og omkrystallisert først fra vandig industriell metylert sprit og så fra petroleter (kp. 62-68°c) for å gi 2-(2',4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)propionamid, smp. 222-224°C.
Eksempel 15
En oppløsning av 2-(2',4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionsyre (1 g) og 2^amino-2-metylpropan-1-ol (1 ml) i xylen (20 ml) ble omrørt under, refluks i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert og den faste resten ble omkrystallisert fra vandig metanol for å gi 2-[1-(2',4'-difluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)etyl]-4,4-dimetyl-2-oksazolin, smp. 188-194°C (spaltn.).
Eksempel 16
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 2 ble 4-acetyl-2 -amino-2'-klor-4'-fluorbifenyl omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2'-klor-4'-fluor-2-metoksybifenyl, smp. 81,5-83,5°C. Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1 d) og 1 e) ble dette omdannet til rått 2-(21-klor-41 - fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionaldehyd og derfra til det nye mellomproduktet 2-(2'-klor-4'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propion-syre, sm.p. 138-140°C.
Dette ble så omdannet til 2-(2'-klor-4'-fluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre, smp. 155-i57°C ved reaksjon med hydrobromsyre i eddiksyre på analog måte som beskrevet i eksempel 1 f).
Eksempel 17
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1 a) og 1 b) ble 4-jod-3-metoksyanisol og 4<1->brom-3'-nitroacetofenon omsatt for .å gi det nye mellomproduktet 4-acetyl-2',4'-dimetoksy-2-nitrobifenyl, sm.p. 129-131°C som ble omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-amino-2.1 , 4'-dimetoksybifenyl, sm.p. 149-151°C. Dette (15,7 g) ble diazotert og diazoniuraoppløsningen tilsatt langsomt til en oppløsning av kopperklorid (7,5 g) i 4 n saltsyre
(70 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet.av 1 time og så oppvarmet i ytterligere en time på dampbad. Løsningen ble avkjølt og gjort alkalisk (pH 14) med 18n kaustisk soda. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, ekstrakten
tørket og løsningsmidlet dampet av for å gi en brun olje som ble ekstrahert med eter. Eteren ble fordampet og restoljen destillert og destillatet omkrystallisert fra isopropanol for å gi det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-klor-2',4'-dimetoksybifenyl, sm.p. 115-118 C. Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1 d) og 1 e) ble dette omdannet til rått 2-(2-klor-21,4'-dimetoksy-4-bifenylyl)propionaldehyd og derfra til det nye mellomproduktet 2-(2-klor-2',4'-dimetoksy-4-bifenylyl)propionsyre, oppnådd som en olj e.
Dette ble så omdannet til 2-(2-klor-2", 4' ^dihydrbk'sy-4-bifenylyl)propionsyre oppnådd som et glass ved reaksjon med hydrobromsyre i eddiksyre på analog måte som den som er beskrevet i eksempél 1 f).
Eksempel 18
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel la) og 1 b) ble 4-klor-2-jodanisol og 4'-brom-3'-nitroacetofenon omsatt og ga det nye mellomproduktet 4-acetyl-4'-klor-2<1->metoksy-2-nitro-bifenyl, sm.p. 108-109°C som ble omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2-amino-4'-klor-2'-metoksybifenyl, sm.p. 104-106°C.
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 17 . ble dette omdannet til det nye mellomproduktet 4-acetyl-2,4'-diklor-2'-metoksybifenyl, sm.p. 80-82°C.
Ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1 d) og 1 e) ble dette omdannet til rått 2-(2,4'-diklor-2'-metoksy-4-bifenylyl)propionsyrealdehyd og derfra til det nye mellomproduktet 2-(2,4'-diklor-2'-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre oppnådd som en olj e.
Dette ble så omdannet til 2-(2,4'-diklor-2'-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre oppnådd som et glass ved reaksjon med hydrobromsyre i eddiksyre på analog måte som beskrevet i eksempel 1 f).
Eksempel 19
2-(2-hydroksy-4-rbifenylyl)propionsyre ble blandet med en ekvivalent mengde vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble inndampet til tørrhet og ga natrium-2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)propionat,
sm.p. 230°C (spaltn.).
Eksempel 20
2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre (140 mg) i eter (5 ml) ble blandet med benzylamin (62 g) i eter (5 ml). Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med eter, tørket i vakuum og omkrystallisert fra
absolutt alkohol/eter og ga benzylammonium-2-(2-hydroksy-4-bifenylyl)-propionat, sm.p. 183-185°C.
. Eksempel 21
4-acetyl-2-ami-no-4 ' -Jclor-2 ' -metoksybif enyl fra eksempel 18 ble deaminert på analog måte som beskrevet i eksempel 8 for å gi 4-acetyl-4'-klor-2'-metoksybifenyl. Ved metoder analogt med de som er beskrevet i eksempel ld), e) og f) ble dette omdannet til rått 2-(4'-klor-2<1->metoksy-4-bifenylyl)propionsyrealdehyd og derfra til den rå syren som så ble omdannet, til 2-(4'-klor-2'-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 125-127°C.
Eksempel 22
Ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i eksempel 1, ble 4-acetyl-2-amino-4'-klor-2'-fluorbifenyl omdannet til det nye mellomprodukt 4-acetyl-4'-klor-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl, sm.p. 81, 5-8'2, 5°C. Dette ble omdannet til rått 2-(4'-klor-2'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)-propionaldehyd, og derefter til det nye mellomprodukt 2-(4'-klor-2'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 135-137,5°C.
Dette ble derefter behandlet med bromhydrogensyre for
å gi 2-(4<1->klor-2'-fluor-2-hydroksy-4-bifenylyi)propionsyre,
sm.p. 145-149°C.
Eksempel 2 3
4-acetyl-2-amino-2'-fluorbifenyl ble diazotert med natriumnitritt. Diazoniumforbindelsen ble tilbakeløpsbehandlet med svovelsyre i en halv time og derefter hellet i isvann. Bunnfallet ble ekstrahert i eter, og derefter vandig natriumhydroksyd. Ekstrakten ble surgjort for å gi et brunt, fast stoff som ble vasket med vann, tørret og behandlet med lettbensin (k.p. 80-100°C)
i et Soxhlet-apparat. Det gjenværende brune residuum var rått 4-acetyl-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl, sm.p. 84-85°C (efter om-krystallisering fra lettbensin, k.p. 62-68°C). Dette ble omdannet til rått 2-(2'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)propionaldehyd og derefter til det nye mellomprodukt 2-(2'-fluor-2-metoksy-4-bifenylyl)-propionsyre, sm.p. 125-126°C, som ved behandling med bromhydrogensyre i eddiksyre som beskrevet i eksempel 1, ga 2(2<1->fluor-2-hydroksy-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 110-111°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I:
    hvor R-^, og R^ er hydrogen, halogen ellex hydroksy, forutsatt at minst en av R.^, R2 og R3 er hydroksy, og Y er COOH, CONH2,
    CH2OH eller
    hvor R_c > og Ro, er like eller forskjellige alkyl eller hydroksy-
    alkyl og farmasøytisk akseptable estere og salter av disse for
    bindelser hvor Y er COOH,
    karakterisert ved at 1) enhver fenolbeskyttende gruppe X fjernes fra en forbindelse
    med den generelle formel II
    hvor R-j_'/ ' °9 R3' er hydrogen, halogen, hydroksy eller OX,
    forutsatt at minst en av R^', R^' og ' er OX, eller 2) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor
    Y er COOH, erstattes halogen med OH i en forbindelse med den
    generelle formel VIII
    hvor <R>19/ R2o og R21 er hYdro9"en' halogen eller hydroksy og minst en av R19f R2Q °9" R21 er halogen, eller 3) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Y er COOH, og R3 er OH, dekarboksyleres en forbindelse med den generelle formel IX
    hvor R22 og R23 er hydrogen eller halogen, og eventuelt
    for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Y er en forestret karboksylgruppe, forestres en forbindelse med formel X
    eller
    for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor
    Y er CONH2 amideres en forbindelse med den generelle formel XII hvor Hal er et halogenatom, eller for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor
    Y er CI^OH, reduseres en forbindelse med den generelle formel X
    eller en ester av den for å omdanne COOH-gruppen til CH2OH, eller for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor
    Y er
    omsettes en forbindelse med den generelle formel X med en aminoalkohol med formel XIV
    og om ønsket dannes et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver således oppnådd syre.
NO2479/73A 1972-06-15 1973-06-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte difenylpropionsyrederivater NO138061C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2810472A GB1396726A (en) 1972-06-15 1972-06-15 Phenylalkanoic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138061B true NO138061B (no) 1978-03-13
NO138061C NO138061C (no) 1978-06-21

Family

ID=10270338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2479/73A NO138061C (no) 1972-06-15 1973-06-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte difenylpropionsyrederivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3969402A (no)
JP (1) JPS4961144A (no)
AR (1) AR211760A1 (no)
AT (1) AT329036B (no)
BE (1) BE800951A (no)
CA (1) CA1012151A (no)
CH (1) CH584180A5 (no)
CS (1) CS176239B2 (no)
DD (1) DD108977A5 (no)
DE (1) DE2329125A1 (no)
ES (1) ES415919A1 (no)
FI (1) FI57929C (no)
FR (1) FR2189036B1 (no)
GB (1) GB1396726A (no)
HU (1) HU167229B (no)
IE (1) IE38031B1 (no)
IL (1) IL42447A (no)
LU (1) LU67781A1 (no)
NL (1) NL7308349A (no)
NO (1) NO138061C (no)
PL (1) PL102580B1 (no)
RO (1) RO62810A (no)
SE (1) SE409855B (no)
SU (1) SU578854A3 (no)
YU (1) YU155673A (no)
ZA (1) ZA734053B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4205176A (en) * 1978-10-18 1980-05-27 Cincinnati Milacron Chemicals Inc. Ester substituted oxazolines
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
JPS5735543A (en) * 1980-08-13 1982-02-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
JPS5762239A (en) * 1980-08-26 1982-04-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
JP3907699B2 (ja) * 1994-10-06 2007-04-18 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換ビフェニルオキサゾリン
FR2744445B1 (fr) * 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3671580A (en) * 1969-12-22 1972-06-20 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LU67781A1 (no) 1973-08-16
JPS4961144A (no) 1974-06-13
DE2329125A1 (de) 1974-01-03
CA1012151A (en) 1977-06-14
FI57929B (fi) 1980-07-31
BE800951A (fr) 1973-12-17
ES415919A1 (es) 1976-05-16
FR2189036A1 (no) 1974-01-25
IE38031L (en) 1973-12-15
SU578854A3 (ru) 1977-10-30
CS176239B2 (no) 1977-06-30
IL42447A (en) 1977-05-31
US3969402A (en) 1976-07-13
HU167229B (no) 1975-09-27
CH584180A5 (no) 1977-01-31
DD108977A5 (no) 1974-10-12
NO138061C (no) 1978-06-21
FR2189036B1 (no) 1980-04-11
AU5700173A (en) 1974-12-19
PL102580B1 (pl) 1979-04-30
AT329036B (de) 1976-04-26
YU155673A (en) 1981-04-30
ZA734053B (en) 1974-05-29
IL42447A0 (en) 1973-08-29
IE38031B1 (en) 1977-12-07
ATA522873A (de) 1975-07-15
SE409855B (sv) 1979-09-10
AR211760A1 (es) 1978-03-15
RO62810A (fr) 1978-01-15
FI57929C (fi) 1980-11-10
GB1396726A (en) 1975-06-04
NL7308349A (no) 1973-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88025C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
NO138061B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte difenylpropionsyrederivater
NO125672B (no)
NO326196B1 (no) 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyrer og salter eller estere derav, anvendelse derav, farmasøytisk sammensetning samt fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.
NO172236B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler
NO312586B1 (no) Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet
US4048332A (en) Phenylalkanoic acids
HU193817B (en) Process for preparing 1-substituted tetraline-derivatives and pharmaceutic preparations containing them
CA1230127A (en) Phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
NO156356B (no) Massasjeanordning.
US4713486A (en) Novel compounds
US4337353A (en) Novel carboxylic acids, benzoyl phenyl alkanoic acids and use thereof
NO173647B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av enantiomere glutaramidderivater
US3565943A (en) 1-indancarboxylic acids and derivatives
US3624127A (en) Basic esters of cyclohexylideneacetic acids and intermediates
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US4052514A (en) Trihalosubstituted biphenylyl propionic acids
NO137546B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav
NO131507B (no)
NO128222B (no)
Bachmann et al. Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones
US3651084A (en) Substituted phenylalkanoic acids
Mowry et al. Vinyl Aromatic Compounds. V. Ortho-, Meta-and Para-Isopropenylbiphenyls1
US3526653A (en) Phenylacetamides