NO125672B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO125672B
NO125672B NO0304/68A NO30468A NO125672B NO 125672 B NO125672 B NO 125672B NO 0304/68 A NO0304/68 A NO 0304/68A NO 30468 A NO30468 A NO 30468A NO 125672 B NO125672 B NO 125672B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
benzoyl
phenyl
water
acid
Prior art date
Application number
NO0304/68A
Other languages
English (en)
Inventor
Moutonnier Claude
Farge Daniel
Messer Mayer Naoum
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Publication of NO125672B publication Critical patent/NO125672B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-benzoyl-fenyleddiksyrederivater eller salter herav.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel
hvori R betegner en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, R betyr et hydrogenatom eller en alkyltiogruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og R<1>' betegner et hydrogenatom eller en hydroksy- eller metoksygruppe, eller, salter av disse forbindelser. Ifølge oppfinnelsen kan de nye derivater av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel I fremstilles fra derivater av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel
11' . 2
hvori R, R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, under anvendelse av vanlige metoder for hydrolyse og dekarboksylering av estere av cyanoeddik-syren og eventuelt hydrolyse.av metoksygruppen.
Denne omsetning utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av
en forbindelse med den generelle formel II i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, i nærvær av en base som kalium-hydroksyd eller natriumhydroksyd eller en syre som svovelsyre. Det er fordelaktig å arbeide i en indifferent atmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Derivatene av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel II kan fåes ved alkylering av et derivat av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel
1 1' 2 hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av en reaktiv ester med den generelle formel
hvori R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og X betegner en rest av en reaktiv ester, f.eks. et halogenatom, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. natrium- eller kalium-et y lat.
Det er fordelaktig først å fremstille alkalimetallderiva-tet av en forbindelse med den generelle formel III, hvoretter man lar dette reagere med den reaktive ester med den generelle formel IV, idet det arbeides i nærvær av ét oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved dettes koketemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel III kan fåes ut fra derivater av 3-benzoyl-fenylacetonitril med den generelle formel
11' hvori R og R har den ovenfor angitte betydning, under anvendelse av vanlige metoder til karboksylering av nitriler inneholdende et aktivt hydrogenatom. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av et alkylkarbonat med den generelle formel hvori R o betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som natriumetylat eller -amid. Derivatene av 3-benzoyl-fenylacetonitril med den generelle formel V kan fåes fra 3-halogenmetyl-benzofenoner med den generelle formel
11'
hvon R og R har den ovenfor angitte betydning, og Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, ifølge vanlige metoder til overføring av et halogenderivat til det tilsvarende nitril.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av
et alkalimetallcyanid i et vannholdig organisk medium og ved blandingens tilbakeløpstemperatur.
3-halogenmetyl-benzofenonene med den generelle formel VII kan fåes fra 3-metyl-benzofenoner med den generelle formel
hvori R"<1>" betyr et hydrogenatom eller en alkyltiogruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller en hydroksy-eller metoksygruppe, under anvendelse av vanlige metoder til halo-genering av sidekjeder i aromatiske derivater. Det er spesielt fordelaktig å anvende brom og arbeide i et organisk oppløsningsmiddel som etylenbromid ved blandingens tilbakeløpstemperatur og i nærvær av ultrafiolett lys.
Optiske isomere av forbindelser med den generelle formel I faller også innenfor oppfinnelsens ramme.
D- og L-isomerene av forbindelsene med den generelle
i 1'
formel I, hvori R og R hver for seg betyr et hydrogenatom, samt de tilsvarende racemater, kan ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen videre fåes ved oksydasjon av en eventuelt optisk aktiv forbindelse med den generelle formel
ifølge vanlige metoder til oksydasjon av en metylengruppe til en karbonylgruppe. Fortrinnsvis utføres denne oksydasjon med kaliumpermanganat i alkalisk miljø ved 20°C. Forbindelsene med den generelle formel IX kan fåes ved avsvovling av en eventuelt optisk aktiv forbindelse med den generelle formel
hvori R har den ovenfor angitte betydning, under anvendelse av vanlige metoder. Fortrinnsvis utføres denne avsvovling ved oppvarmning i nærvær av Raney-nikkel i et organisk oppløsningsmiddel som etanol.
De optisk aktive forbindelser med den generelle formel X fåes ved spaltning av en racemisk forbindelse med den generelle formel X ved dannelse av et optisk aktivt salt og suksessive krystal-lisasjoner. Denne spaltning utføres vanligvis ved hjelp av D-a-fenyletylamin eller L-a-fenyletylamin, avhengig av den isomere, som man ønsker å fremstille.
Forbindelsene med den generelle formel X kan fåes ved ringslutning av et difenylsulfid med den generelle formel
hvori R har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av polyfosforsyre ved oppvarmning til en temperatur mellom 80 og 120°C. Forbindelsene med den generelle formel XI kan fåes ved omsetning av 2-jod-benzosyre med en syre med den generelle formel i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel og kobber i pulverform som katalysator. Forbindelsene med den generelle formel XII kan fåes ved omsetning av kaliummetylxantat med diazoniumsaltet av et amin med den generelle formel
Aminene med den generelle formel XIII kan fåes ved en metode som er beskrevet av F. Nerdel og L. Fischer i Ber. 87.5 217 (195^).
De nye derivater av 3-benzoyl-fenyleddiksyre med den generelle formel I kan omdannes til metallsalter eller til addisjons-salter med en nitrogenholdig base ved tilpasning av i og for seg kjente metoder. Disse salter kan således fremstilles ved omsetning av et alkalimetall- eller jordalkalimetallbase, ammoniakk eller et amin med forbindelsene med den generelle formel I i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, en ester, et keton eller vann.
Det dannede salt utfelles eventuelt etter konsentrering av dets opp-løsning, og det skilles fra ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter har interessante farmakodynamiske egenskaper. De er i særlig grad aktive som antiinflammatoriske midler. Ved oral inngivning har forbindelsene vist en antiinflammatorisk virkning ved doser mellom 2,5 og 50 mg pr. kg på marsvin og ved doser mellom 0,5 og 15 mg pr. kg på rotter. Ved intravenøs inngivning har forbindelsene vist en
antibradykininnvirkning på marsvin i doser mellom 0,015 og 1 mg pr.
kg. Til terapeutisk anvendelse benyttes de nye forbindelser med den generelle formel I enten i form av syrer eller i form av farmasøytisk tålbare salter herav, dvs. salter som ikke er toksiske i de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytiske godtagbare salter kan nevnes saltene med alkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium- og litiumsalter, eller jordalkalimetallsalter eller ammoniumsalter.
Den virkning som fåes med de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser, skal belyses ved hjelp av følgende forsøk:
a) på rotter ved hjelp av carragenin fremkalt absces.
Når man på rotter subkutant innsprøyter 0,5 ml av en 2$'s
carrageninoppløsning i destillert vann i dyrets rygg, dannes det i løpet av 24 timer en absces som er godt avgrenset og lett kan skjæres bort.
Ved dette forsøk anvendes rotter (av han- eller hunkjønn), som gjennomsnittlig veide 130 til 150 g. Den forbindelse som skal prøves, inngis oralt (dvs. pr. os, i det følgende forkortet som p.o.) en første gang samtidig med carragenin-injeksjonen og annen gang 6 timer deretter. 24 timer etter carragenin-injeksjonen fjernes abscessen og veies.
Den aktive dose DA^q av hver forbindelse som undersøkes,
er den totaldose pr. kg som hos 50% av dyrene gir en absces, hvis vekt nedsettes med minst 30$ i forhold til abscessenes middelvekt hos bare med carrageninoppløsningen behandlede kontrolldyr.
b) På marsvin ved hjelp av ultrafiolett lys fremkalt hudrødming.
Det fremkalles hudrødming på ryggen av marsvin ved at et
parti av ryggen, hvor hårene er fjernet 24 timer tidligere, bestråles i 80 sek. med en Hanovia-Kromayer-lampe (1,2 kw). Herved plaserer man på selve lampen i de ultrafiolette strålers bane en metallskabelon med 3 runde huller med 5 mm diameter. Skabelonen legges i direkte kontakt med marsvinets hud, således at strålingskilden kommer til å befinne seg ca. 3 cm fra den hudsone som bestråles. På denne måte kan man med sikkerhet hos hvert marsvin fremkalle 3 røde flekker, som tydelig er synlig 2 timer etter bestrålingen, Hver plett som således fremkaltes på kontrolldyret, tilskrives irritasjonskoeffisienten 1, dvs. man har i alt en koeffisientsum på 3 for hvert kontrolldyr.
De dyr hvorpå forbindelsene prøves, får inngitt de om-handlede forbindelser ved 2 perorale inngivninger, den første 1 time før bestrålingen og den annen i bestrålingsøyeblikket. 2 timer etter bestrålingen kontrolleres flekkene og tildeles en koeffisient på
0, 0,5 eller 1 (den sistnevnte svarende til samme rødmeintensitet som hos kontrolldyrene). Hvis summen av de tre koeffisienter er lik eller mindre enn 1,5, går man ut fra at marsvinet er blitt beskyttet med den peroralt angitte forbindelse.
Den aktive dose DA^Q av hver forbindelse er den totale dose pr. kg, med hvilken man på 50$ av dyrene har fått en hudrødming med en koeffisientsum som er lik eller mindre enn 1,5.
c) Anti- bradykininnvirkning - modifisert Konzett- teknikk.
På marsvin som er behandlet med uretan har man ved hjelp
av en teknikk svarende til Konzett-teknikken påvist at bradykinin har en sammentrekkende virkning på bronkiene. Man innblåser derved luft i lungene ved hjelp av en pumpe til kunstig åndedrett med fullstendig konstant luftmengde pr. pumpeslag og fullstendig konstant antall pumpeslag pr. min. (5-10 ml pr. slag og 72 slag pr. min.).
Så snart lufttrykket i de bronkiopulmonære luftkanaler når opp på et trykk svarende til 15 cm vannsøyle, fjernes det ved hjelp av en passende hertil egnet anordning det av pumpen tilførte overskudd ut over denne luft, og overskuddet måles. Ved således å måle varia-sjonene i luftoverskuddets volum får man måleverdier for variasjoner i de bronkiopulmonære luftkanalers virkelige volum. En av bradykiniet fremkalt, sammentrekkende effekt på bronkiene induseres således ved at luftoverskuddet økes.
Den forbindelse som skal undersøkes, tilføres intravenøst 10 min. etter en første dose av bradykinin på 0,008 mg/kg intravenøst (som på kontrolldyrene gir bronkiospasmer). 5 min. senere inngis ytterligere en intravenøs bradykinindose som denne gang er på
0,016 mg/kg.
Man bestemmer den aktive dose DA^q, som på 50% av marsvinene nedsetter bronkiospasmene med minst 50$ sammenlignet med bronkiospasmene på kontrolldyrene.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
Man oppvarmer til tilbakeløp i nitrogenatmosfære i løpet av 4 timer en blanding av 48 g metyl-(3-benzoyl-fenyl)-cyanetylacetat, 125 ml konsentrert svovelsyre og 125 ml vann. Man tilsetter deretter 180 ml vann og ekstraherer med 300 ml etyleter. Man ekstraherer eteroppløsningen med 300 ml normal natronlut. Man behandler natronlut-oppløsningen med 2 g avfargningskull og surgjør den deretter med 40 ml konsentrert klorhydrogensyre,■ idet det flyter opp en olje. Man ekstraherer denne med 450 ml metylenklorid, vasker med 100 ml vann og tørker over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørr-het under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får således 33»8 g av en brun olje. Man oppløser denne olje i 100 ml benzen og kromatograferer på 430 g kiseldioksyd. Man eluerer med etylacetat og samler opp en fraksjon på 21 liter, som man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 32,5 g av en krystallinsk residuum. Man omkrystalliserer i 100 ml acetonitril og får 16,4 g av et produkt som smelter ved 94°C og som man omkrystalliserer i en blanding av 60 ml benzen og 200 ml petroleumseter. Man får endelig 13>5 g 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre som smelter ved 94°C.
Det som utgangsmateriale anvendte metyl-(3~benzoyl-fenyl)-cyanetylacetat fremstilles på følgende måte: Man oppløser 131 g natrium-(3_benzoyl-fenyl)-cyanetyl-acetat i 2 liter vannfri etanol. Man tilsetter 236 g metyljodid og oppvarmer i 22 timer under tilbakeløp. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (10 mm Hg) og oppløser residuet i 900 ml metylenklorid og 500 ml vann. Man surgjør med 10 ml 4-n klorhydrogensyre. Man dekanterer metylenkloridoppløsningen, vasker den med 400 ml vann og tørker den over vannfritt natriumsulfat. Man filtrerer metylen-kloridoppløsningen på en kolonne inneholdende 1500 g aluminiumoksyd, eluerer med 6 liter metylenklorid og fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (10 mm Hg). Man får således 48 g metyl-(3-benzoyl—fenyl)-cyanetylacetat i form av en olje.
Natrium-(3-benzoyl-fenyl)-cyan-etylacetat fremstilles
på følgende måte:
Man oppløser 170 g 3-benzoyl-fenyl-acetonitril i 900 g etylkarbonat. Man tilsetter i løpet av 2 timer en oppløsning av natriumetylat, som fremstilles idet det er gått ut i fra 17 > 7 g natrium og 400 ml vannfri etanol, under oppvarmning av reaksjonsblandingen bortimot 105-115°C og under destillering av etanolen etterhvert. Det faller ut et produkt. Man tilsetter 500 ml toluen, destillerer 50 ml toluen og lar det avkjøle. Man tilsetter 600 ml etyleter og omrører i 1 time, hvoretter man adskiller krystallene ved filtrering og vasker dem med 600 ml etyleter. Man får således 131 g natrium-(3-benzoyl-fenyl)-cyan-etylacetat.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-benzoyl-fenylacetonitril fremstilles på følgende måte: 160 g 3-brometyl-benzofenon oppløses i 300 ml dioksan. Det tilsettes en oppløsning av 125 g natriumcyanid i 300 ml vann. Det oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer og behandles deretter med 10 g avfargningskull. Det ekstraheres med 800 ml metylenklorid og metylenkloridoppløsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg, hvoretter det fåes 119 g av en brun olje. Denne olje oppløses i 300 ml metylenklorid og kromatograferes på 450 g aluminiumoksyd. Det elueres med metylenklorid og oppsamles en fraksjon på 4 liter, som konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg. Herved fåes 109 g 3~benzoyl-fenylacetonitril i form av en olje.
3-brommetyl-benzofenon fremstilles på følgende måte:
98 g 3-metyl-benzofenon oppløses i 200 ml etylenbromid. Det oppvarmes til tilbakeløp og tilsettes i løpet av 3 timer i nærvær av ultrafiolett lys en oppløsning av 79 g brom i 60 ml etylenbromid. Oppvarmningen fortsettes under tilbakeløp i 30 min. Det konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg, hvorved det fåes 3-brommetyl-benzof enon i kvantitativt utbytte i form av en olje.
3-metyl-benzofenon fremstilles ifølge E. Ador og
A.A. Rilliet, Ber. 12, 2298 (1879).
Eksempel 2.
Man oppløser 10 g L-2-( 3-benzyl-fenyl)-propionsyre i
200 ml normal natronlut. Man tilsetter en oppløsning av 26 g
kaliumpermanganat i 800 ml vann. Man omrører i 16 timer ved 20°C og surgjør reaksjonsblandingen med 40 ml konsentrert svovelsyre, hvoretter man tilsetter 80 ml av en natriumbisulfittoppløsning (d = 1,24). Man ekstraherer med 800 ml metylenklorid, vasker metylenkloridoppløsningen med 200 ml vann og tørker den over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg) og får 10 g av en gul olje.
Man oppløser denne olje i 300 ml etyleter og ekstraherer eteroppløsningen med 200 ml normal natronlut. Man surgjør vannopp-løsningen med 20 ml 12 N klorhydrogensyre, idet det flyter opp en olje. Man ekstraherer den med 300 ml metylenklorid og tørker over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg)_ og får 5,8 g av en gul olje. Man renser ved krystallisering i en blanding av 17 ml isopropyleter og 15 ml
petroleumseter (kokepunkt = 40-65°C). Man får således 3 g L-2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre, som smelter ved 72°C. /~o7^ =
+ 42° + 1°; /"a7^6 = + 90° + 1,5°.
L-2-( 3-benzyl-fenyl )-propionsyre fremstilles på
følgende måte:
Man oppløser 17,1 g L-2-(2-tioxantonyl)-propionsyre i 1 liter etanol. Man tilsetter 200 g Raney-nikkel og oppvarmer i 2 timer til tilbakeløp. Man adskiller nikkelet ved filtrering og vasker det med 250 ml etanol. •
Man konsentrerer etanoloppløsningen til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 5,5 g av en gul olje. Man oppløser denne olje i 200 ml vann og 100 ml 4 N klorhydrogensyre. Man ekstraherer med 400 ml metylenklorid og tørker over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 4,8 g L-2-(;3-benzyl-fenyl'.)-propionsyre i form av en gul olje.
Man oppløser nikkelet i 1 liter vann og 250 ml 12 N klorhydrogensyre og 1,8 liter metylenklorid - filtrerer i nærvær av et filtreringsadjuvant, dekanterer og vasker metylenkloridoppløs-ningen med 600 ml vann, tørker over natriumsulfat og konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg). Man får således 5,8 g L-2-(3-benzyl-fenyl)-propionsyre.
Man anvender de to forenede deler i uren form.
L-2-(2-tioxantonyl;-propionsyre. fremstilles på følgende måte: Man tilsetter 66,5 g L-fenyletylamin i en suspensjon av 155,6 g raceraisk 2-(2-tiosantonyl)-propionsyre i 1,5 liter metanol. Oppløsning foregår. Man behandler med 2 g avfargningskull og konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 221 g av et krystallinsk residuum. Man omkrystalliserer fire ganger i 800, 650, 480 og 380 ml metanol og får 89,8, 51,8, 31,6 resp.
24,4 g av et krystallinsk produkt.
Dreiningsevnen ved 2-(2-tioxantonyl)-propionsyrene, som —20 tilsvarer disse krystallinske fraksjoner, er respektiv / o/D = 43,1°, -54,9°, -72°, -75° + 1,5°. Man får således 24,4 g av L-fenyl-etylaminsaltet av D-2-(2-tioxantonyl)-propionsyre.
Man omrører 29,1 g av dette salt med 500 ml destillert vann, 50 ml 12 N klorhydrogensyre og 2 liter etylacetat. En oppløs-ning foregår. Man fraskiller det organiske sjikt, vasker med 400 ml destillert vann og tørker over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får således 20,6 g D-2-(2-tioxantionyl)-propionsyre som smelter ved 192°C, /"a7j<9>'<5> = 73° ± 1,5°.
Moderluten fra krystallisasjonen i metanol konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 206,1 g av et produkt som man oppløser i 4 liter vann, 8 liter etylacetat og 200 ml 12 N klorhydrogensyre. Man dekanterer vannfasen og tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer under nedsatt trykk (20 mm Hg) til et volum på 500 ml. De dannede krystaller filtreres og vaskes med 200 ml etylacetat. Man får således 110,1 g 2—(2-tioxantonyl)-propionsyre som er anriket på L-isomeren. Man tilsetter 47 g D-fenyletylamin i en suspensjon av 110,1 g av anriket syre i 1 liter metanol. Oppløsningen foregår. Man behandler med 2 g avfargningskull og konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg). Det dannede produkt omkrystalliseres tre ganger i 700, 400 og 400 ml metanol. Man får 52,5, 31,1 resp. 24,7 g av et krystallinsk produkt.
Dreiningsevnen ved 2-(2-tioxantonyl)-propionsyrene som tilsvarer disse krystallinske fraksjoner, er resp. /""a7^ = 52°, +64Q og +71° + 1,5°. Man får altså 24,7 g av D-fenyletyl-aminsaltet av L-2—(2-tioxantonyl)-propionsyre.
Man omrører 24,4 g av dette salt med 200 ml vann, 30 ml 12 N klorhydrogensyre og 1,5 liter etylacetat. Oppløsning foregår. Man adskiller det organiske sjikt og vasker det over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 17,1 g L-2-(2—tioxantonyl)-propionsyre, som smelter ved 192°C,. /~a<7>j<*>° = + 71° + 1,5°.
2-(2-tioxantonyl)-propionsyre fremstilles på følgende måte: Man oppvarmer i 4 timer ved 100°C en blanding av 221 g 2-/~4-(2-karboksy-fenyltio)-fenyl7-propionsyre og 2 kg polyfosforsyre. Man lar blandingen avkjøle og heller den under omrøring i 5 liter vann og 2 kg is. Man ekstraherer med 8 liter etylacetat, tørker over vannfritt natriumsulfat, behandler med 15 g avfargningskull og konsentrerer under nedsatt trykk (20 mm Hg) til et volum på omkring 1 liter. Et produkt faller ut. Man adskiller krystallene ved filtrering og vasker dem med 120 ml etylacetat. Man får således 155 g 2-(2—tioxantonyl)-propionsyre som smelter ved 191°C.
2-/—4-(2-karboksy-fenyltio)-fenyl7-propionsyre fremstilles på følgende måte:
Man oppvarmer til tilbakeløp i 3g time en blanding av
156 g 2-(4-merkapto-fenyl)-propionsyre, 213 g 2-jod-benzosyre, 2 g kobberpulver, 1175 ml av en 2,2 N etanolisk oppløsning av kalium-etylat og 1,5 liter etanol. Man konsentrerer til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg og en oppløser residuet i 2 liter destillert vann. Man behandler med 20 g avfargningskull, filtrerer og surgjør med
350 ml 12 N klorhydrogensyre. Man ekstraherer med 2 liter etylacetat og tørker over vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 350 g av et krystallinsk residuum.
Man renser ved omkrystallisering i en blanding av 600 ml acetonitril og 600 ml eddiksyre. Man får således 130 g 2-/_ 4-(2-karboksy-fenyltio)-fenyl7-propionsyre som smelter ved 191°C. Man konsentrerer moderluten til tørrhet og får en krystallinsk residuum som man omkrystalliserer i 400 ml acetonitril. Man får 44,9 g 2-/<->4-(2-karboksy-fenyltio)-fenyl7-propionsyre som smelter ved 190°C.
2-(4-merkapto-fenyl)-propionsyre fremstilles på
følgende måte:
Man oppløser 122 g 2-(4-amino-fenyl)-propionsyre i 130 ml 12 N klorhydrogensyre og 400 ml vann. Man.avkjøler til 0°C qg tilsetter i løpet av 20 min. en oppløsning av 55 g natriumnitrit i 200 ml vann. Man bibeholder den dannede oppløsning av diazoniumsaltet ved 0°C. Man oppløser 128 g kaliumetylxanat i 500 ml vann, tilsetter 600 ml etylacetat, oppvarmer blandingen til 55°C og tilsetter i 1 time oppløsningen av diazoniumsaltet. Man avkjøler, adskiller etylacetatet og ekstraherer på nytt vannoppløsningen med I liter etylacetat. Man vasker med 500 ml vann, tørker over vannfritt natriumsulfat, konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og får 180 g av en rød olje.
Man oppløser denne olje i 1 liter etanol, tilsetter 152 g kalilut i oppløsning i 500 ml vann og oppvarmer i 1 time til til-bakeløp. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg), oppløser residuet i 500 ml vann og behandler med 5 g avfargningskull. Man tilsetter 200 ml 12 N klorhydrogensyre, idet det flyter opp en olje. Man ekstraherer med 700 ml etylenklorid, tørker over vannfritt natriumsulfat og konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 95 g av en brun olje som man renser ved destillering under nedsatt trykk. Man får således 45,3 g 2-(4-merkapto-fenyl)-propionsyre (kp, = l60°C).
2-(4-amino-fenyl)-propionsyre fremstilles ifølge
F. Nerdel og L. Fischer, Ber. 87, 217 (1954).
Eksempel 3-
Ved å arbeide som i eksempel 2, men gå ut fra 1,75 g D,L-2-(3-benzylfenyl)2Pi'opionsyre i oppløsning i 34,5 ml 0,1 N natronlut og 15 ml destillert vann og 4,62 g kaliumpermanganat i oppløsning i 50 ml destillert vann får man 0,73 g D,L-2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre som smelter ved 86°C.
3,3 g D,L-2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre fåes i form av en olje ved omsetning av 46 g Raney-nikkel med 4,6 g D,L-2-(2-tioxantonyl)-propionsyre i 178 ml 0,1 Nmtronlut ved oppvarmning til tilbakeløp i 6 timer.
Eksempel 4.
Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en blanding av
7,1 g metyl-(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetat, 16 ml konsentrert svovelsyre og 16 ml vann. Man tilsetter deretter 100 ml vann og ekstraherer med 90 ml ren etyleter. Eterekstraktet vaskes med 25 ml vann og de ekstraheres på sin side med 60 ml 2 N natronlut. De alkaliske ekstrakter surgjøres deretter ved tilsetning av II N klorhydrogensyre, hvorved en olje flyter opp som man ekstraherer med 70 ml metylenklorid. Etter tørkning av klormetylenopp-løsningen over vannfritt natriumsulfat, behandling med 1 g avfargningskull og konsentrering til tørrhet under redusert trykk
1
(20 mm Hg), får man 4,2 g av en olje, som er en blanding av 2-(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-propionsyre og 2-(3-benzoyl-2-hydroksy-fenyl)-propionsyre.
Man oppvarmer til tilbakeløp i 6 timer, 4,1 g av den foregående blanding av syrene 2-(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-propionsyre og 2-(3-benzoyl-2-hydroksy-fenyl)-propionsyre, med 4l ml eddiksyre og 41 ml vannholdig 48#-ig bromhydrogensyre. Man konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg), tilsetter 19 ml metanol og .19 ml 4-n natronlut og oppvarmer den dannede blanding til tilbakeløp i 45 min. Den rest som fåes etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg), gjenvinnes med 50 ml vann. Den oppnådde natronlutoppløsning vaskes med 30 ml etyleter og surgjøres deretter ved tilsetning av 12 N klorhydrogensyre. Et produkt utfelles, som man adskiller ved filtrering. Man får 3,3 g av et produkt som man omkrystalliserer i 10 ml isopropyloksyd. Man får således 2,6 g av et produkt som smelter ved. 106°C.
På samme måte fremstilles 0,7 g av et produkt som smelter ved 108°C. Disse to produkter til sammen (3,3 g totalt) omkrystalliseres i 9 ml isopropyloksyd. Man får således 2,2 g 2-(3-benzoyl-2-hydroksy-feny^-propionsyre, som smelter ved 111-112°C.
Metyl-(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetat kan fremstilles på følgende måte: Man oppløser 17 g (3-benzoyl-2-metoksy—fenyl)-cyanetyl-acetat i 73 ml vannfri etanol. Til den dannede oppløsning setter man en natriumetylatoppløsning, som er fremstilt av 1,23 g natrium og 50 ml vannfri etanol og deretter tilsetter man 30 g metyljodid og oppvarmer i 10 timer under tilbakeløp. Den etter konsentrasjon til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) oppnådde rest gjenvinnes med 100 ml vann og 180 ml metylenklorid. Den organiske fase dekan-teres, vaskes med 50 ml vann, behandles med 2 g avfargningskull og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg) får man 17,2 g av en oljeaktig rest som renses ved krystallisering i 50 ml isopropyloksyd. Således fåes 11,1 g metyl-(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetat som Smelter ved 85-86°C. (3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetatet kan fremstilles på følgende måte: Man oppløser 58,8 g (2-metoksy-3-benzoyl-fenyl)-acetonitril i l4l ml etylkarbonat og 187 ml toluen. Til den dannede oppløsning setter man i løpet av 1 time en oppløsning av natriumetylat, som er fremstilt av 5,9 g natrium og 92 ml vannfri etanol, mens man oppvarmer reaksjonsblandingen til 110°C og destillerer etanolen etterhvert. Etter avkjøling utfelles et produkt. Man tilsetter 400 ml etyleter og omrører i 1J time. Krystallene adskilles ved filtrering og vaskes med 400 ml ren etyleter. Man får således 57 ,7 g sodaholdig derivat av (3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetyl-acetat.
Man omrører dette sodaholdige derivat med 750 ml vann
og 250 ml konsentrert klorhydrogensyre. Man ekstraherer med 500 ml metylenklorid, idet klormetylenekstraktet vaskes med 200 ml vann og tørkes- deretter over vannfritt natriumsulfat. Etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg), får man 39,6 g av en brun olje, som man destillerer under redusert trykk. Man samler opp. fraksjonen P-E-q -55 = 190°C som krystalliserer ved avkjøling. Man får således 17,2 g (3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetat.
(3-benzoyl-2-metoksy-fenyl)-cyanetylacetat kan renses ved omkrystallisering i isopropyloksyd. Man får således et produkt som smelter ved 87°C
Forbindelsen (2-metoksy-3-benzoyl-fenyl)-acetonitril kan fremstilles på følgende måte: 509 g 3-brommetyl-2-metoksybenzofenon oppløses i 1 liter dioksan. Det tilsettes en oppløsning av 246 g natriumcyanid i 1 liter vann. Det oppvarmes til tilbakeløp i 2\ time, hvoretter det ekstraheres med 2,5 liter etyleter. Eteroppløsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg, og det fåes 410 g av en brun olje, som renses ved destil-lasjon under nedsatt trykk, hvoretter det fåes'198 g (2-metoksy-3_ benzoyl-fenyl)-acetonitril (P.E._ .- = 197°C).
o,b
Forbindelsen 3-brommetyl-2-metoksy-benzofenon kan fremstilles på følgende måte: 377 g 2-metoksy-3-metylbenzofenon oppløses i 1 liter etylenbromid. Det oppvarmes under tilbakeløp og tilsettes 267 g brom i løpet av 1,25 timer i nærvær av ultrafiolett lys. Oppvarmningen til tilbakeløp fortsettes i 30 min., hvoretter det konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg.NDet fåes herved 3_brommetyl-2-metoksy-benzofenon, som anvendes rå, i et kvantitativt utbytte.
Forbindelsen 2-metoksy-3-metyl-benzofenon kan fremstilles ifølge H. Richtzenhain og P. Nippus, Ber,, 8£, 408 (1949).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-benzoyl-fenyleddiksyrederivater med den generelle formel
    hvori R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, R<1> betyr et hydrogenatom eller en alkyltiogruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og R<1>' betyr et hydrogenatom eller en hydroksy- eller metoksygruppe, eller disse forbindelsers optisk aktive isomere eller deres farmasøytiske tålbare salter, karakterisert ved at man enten a) hydrolyserer og dekarboksylerer en forbindelse med den generelle formel 11 2 hvori R, R og R ' har den ovenfor angitte betydning, og R betegner en alkylgruppe inneholdende .1-4 karbonatomer, hvoretter man eventuelt hydrolyserer metoksygruppen R ' eller at man b) når R"*" og R"*"' hver for seg betegner et hydrogenatom, oksyderer en eventuelt optisk aktiv forbindelse med den generelle formel
    hvori R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den fremkomne syre hvis ønsket omdannes til et salt.
NO0304/68A 1967-01-27 1968-01-24 NO125672B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR92828A FR1546478A (fr) 1967-01-27 1967-01-27 Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation
FR132526A FR94930E (fr) 1967-01-27 1967-12-15 Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO125672B true NO125672B (no) 1972-10-16

Family

ID=26174596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO0304/68A NO125672B (no) 1967-01-27 1968-01-24
NO03695/71*[A NO126177B (no) 1967-01-27 1971-10-07

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO03695/71*[A NO126177B (no) 1967-01-27 1971-10-07

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3641127A (no)
AT (3) AT280248B (no)
BE (1) BE709964A (no)
CH (1) CH484863A (no)
CY (1) CY668A (no)
DE (1) DE1668648C3 (no)
DK (2) DK119153B (no)
ES (3) ES349842A1 (no)
FI (1) FI45953C (no)
FR (2) FR1546478A (no)
GB (1) GB1164585A (no)
IE (1) IE31886B1 (no)
IL (1) IL29377A (no)
LU (1) LU55356A1 (no)
MY (1) MY7300143A (no)
NL (1) NL146485B (no)
NO (2) NO125672B (no)
OA (1) OA03403A (no)
SE (1) SE346989B (no)
SU (1) SU544364A3 (no)
YU (3) YU32373B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2460984A (en) * 1944-06-06 1949-02-08 Wright Aeronautical Corp Pipe connection
FR2043472A1 (no) * 1969-05-19 1971-02-19 Rhone Poulenc Sa
OA04219A (fr) * 1971-12-03 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveau procédé de préparation de l'acide (benzol-3-phényl)-2 propionique et analogues.
FR2163875A5 (en) * 1971-12-03 1973-07-27 Rhone Poulenc Sa 3-benzoylphenyl acetic and 2-(3-benzoyl phenyl) - propionic acids prepn - for use as anti-inflammatories
FR2202873A2 (en) * 1972-10-16 1974-05-10 Rhone Poulenc Sa 3-benzoylphenyl acetic and 2-(3-benzoyl phenyl) - propionic acids prepn - for use as anti-inflammatories
US3928415A (en) * 1973-05-08 1975-12-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Benzophenone derivatives and process for their production II
FR2278331A1 (fr) * 1974-01-24 1976-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation
US4216326A (en) 1975-01-20 1980-08-05 Sterling Drug Inc. Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
DE2646792C2 (de) * 1975-10-23 1985-05-09 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung einer &alpha;-(arylsubstituierten)-Propionsäure und/oder eines Esters derselben
YU39415B (en) * 1978-04-10 1984-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionic acid
US4340740A (en) 1979-07-16 1982-07-20 Sagami Chemical Research Center Alpha-thio-alpha-aryl-substituted alkanonitrile and process for preparing alpha-aryl-substituted alkanonitrile therefrom
US4417052A (en) 1980-02-15 1983-11-22 Sterling Drug Inc. Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
EP0306538B1 (en) * 1987-03-20 1992-11-25 Nippon Petrochemicals Company, Limited Process for preparing alpha-(3-benzylphenyl)propionic acid derivative
US4868214A (en) * 1987-11-17 1989-09-19 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
JP2518014B2 (ja) * 1988-05-31 1996-07-24 日産化学工業株式会社 α−置換酢酸の精製方法
US5191112A (en) * 1989-10-17 1993-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
DK0525506T4 (da) * 1991-07-31 1999-10-11 Tessenderlo Chem Nv Fremgangsmåde til alfa-monoalkylering af arylacetonitriler, arylacetoestere og aryleddikesyrer
DE4128787A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Bayer Ag Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen
FR2687915B1 (fr) * 1992-02-28 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r).
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
ES2049647B1 (es) * 1992-07-28 1994-12-16 Menarini Lab "procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido 2-(3-benzoilfenil) propionico"
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
DE4319438C1 (de) * 1993-06-11 1994-06-01 Gerd Dr Dr Geislinger Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren
CA2185805A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Georg Frank Low dosage ketoprofen
JPH08151344A (ja) * 1994-09-26 1996-06-11 Nagase & Co Ltd ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法
ES2109859B1 (es) * 1994-11-23 1998-08-16 Menarini Lab Nuevos derivados arilpropionicos con accion analgesica y procedimiento para su obtencion.
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6268526B1 (en) 1998-12-16 2001-07-31 Albemarle Corporation Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US20080021085A1 (en) * 2000-04-13 2008-01-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of reducing abeta42 and treating diseases
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
US20030027867A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Myriad Genetics, Incorporated Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment
EP1558559A1 (en) * 2002-09-20 2005-08-03 Nicox S.A. Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac
US7090859B2 (en) * 2002-12-13 2006-08-15 Ronald Thomas Haas Ketoprofen compositions and methods of making them
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
US20060047171A1 (en) * 2003-12-22 2006-03-02 Harold Meckler Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
EA200800360A1 (ru) * 2005-07-22 2008-06-30 Мириад Дженетикс, Инк. Формуляции с высоким содержанием лекарства и дозированные формы
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
LT5696B (lt) 2009-01-22 2010-11-25 Sanofi-Synthelabo (India) Ltd, Gidc Aktyvių ingredientų, turinčių nesteroidinį priešuždegiminį vaistą ir kolchikozido darinį, naujas derinys
ES2432222B1 (es) 2012-04-30 2014-06-10 Farmalider S.A. Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol
WO2014007780A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
WO2014007779A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
EP2730271B1 (en) 2012-11-11 2018-01-24 Symrise AG Aqeuous compositions
ES2701758T3 (es) 2013-02-27 2019-02-25 Symrise Ag Extracto de jengibre para la protección de citoblastos
EP2862852B1 (en) 2013-10-18 2018-07-04 Symrise AG Urea derivatives for the protection of stem cells
CN105848638A (zh) 2013-12-16 2016-08-10 硕腾服务有限责任公司 长效酮洛芬组合物
ES2643590T3 (es) 2014-03-18 2017-11-23 Symrise Ag Dióxido de titanio revestido para reducir el efecto de blanqueamiento en la piel
EP2939710B1 (en) 2014-04-29 2020-06-17 Symrise AG Active Mixtures
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol

Also Published As

Publication number Publication date
OA03403A (fr) 1970-12-15
NL6800880A (no) 1968-07-29
FR1546478A (fr) 1968-11-22
FI45953C (fi) 1972-11-10
AT280245B (de) 1970-04-10
LU55356A1 (no) 1968-08-30
BE709964A (no) 1968-07-26
SE346989B (no) 1972-07-24
DE1668648C3 (de) 1974-02-21
IL29377A (en) 1971-04-28
NL146485B (nl) 1975-07-15
ES353485A1 (es) 1969-10-16
YU32373B (en) 1974-10-31
ES349842A1 (es) 1969-04-16
FR94930E (fr) 1970-01-23
DK125550B (da) 1973-03-05
NO126177B (no) 1973-01-02
US3641127A (en) 1972-02-08
DE1668648A1 (de) 1971-09-02
ES353484A1 (es) 1970-01-16
YU81973A (en) 1979-07-10
FI45953B (no) 1972-07-31
DK119153B (da) 1970-11-23
AT281798B (de) 1970-06-10
YU82073A (en) 1979-07-10
CH484863A (fr) 1970-01-31
MY7300143A (en) 1973-12-31
AT280248B (de) 1970-04-10
CY668A (en) 1973-01-05
DE1668648B2 (de) 1973-07-19
YU34656B (en) 1979-12-31
IE31886L (en) 1968-07-27
SU544364A3 (ru) 1977-01-25
YU34657B (en) 1979-12-31
GB1164585A (en) 1969-09-17
IE31886B1 (en) 1973-02-07
YU18868A (en) 1974-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO125672B (no)
US4499299A (en) Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
KR20040017812A (ko) 심장병 환자 및 대사 장애를 위한 갑상선 호르몬 수용체길항근ⅱ
DK141063B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser.
NO151137B (no) Rengjoeringsredskap for stoevsuging
NO173058B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater
JPH0662500B2 (ja) 抗アレルギ−剤
EP0008226B1 (en) Phenyl-alkanoic acid derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
Brown et al. Derivatives of Indole, 6-Amino-3-indoleacetic Acid1
JPS5973579A (ja) ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
Cragoe Jr et al. The synthesis of 3-hydroxycinchoninic acid and certain of its derivatives
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
NO131930B (no)
Jacob III et al. Sulfur analogues of psychotomimetic agents. Monothio analogs of mescaline and isomescaline
NO170013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp
CS207785B2 (en) Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine
JP6279773B2 (ja) ロイコトリエン受容体拮抗薬として用いるシクロプロピル不飽和キノリン化合物及びその使用
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Bailey et al. 282. Synthetical experiments in the chelidonine–sanguinarine group of the alkaloids. Part II
JPS6040420B2 (ja) ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用
Scartoni et al. 2‐Phenylphthalimidine derivatives. A probable formation mechanism of adducts from 3‐benzylidenephthalide and aniline
Newman et al. The Synthesis and Ionization Constants of the Six Aminobenzo [c] phenanthrenes
MELTZER et al. 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-iodophenylacetic Acid and Iodinated Derivatives
NO131507B (no)