DE1668648A1 - Neue 3-Benzoylphenylessigsaeurederivate und ihre Herstellung - Google Patents

Neue 3-Benzoylphenylessigsaeurederivate und ihre Herstellung

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DE1668648A1 DE19681668648 DE1668648A DE1668648A1 DE 1668648 A1 DE1668648 A1 DE 1668648A1 DE 19681668648 DE19681668648 DE 19681668648 DE 1668648 A DE1668648 A DE 1668648A DE 1668648 A1 DE1668648 A1 DE 1668648A1
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann 16 68 6 4 8 Dr. R. Koenigwborger - DIpl.-Phys. R. Hoizbauer - Dr. F. Zumstein jun.
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TELEX 5Π9979
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BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
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Neue vollständige Anrneldungsimtarlggen
EiIOITE-POULENC S. A., Paris / Frankreich
Neue 3-Benzoylphenylessigsä'urederivate "und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel
-CO
sowie deren Salze und deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeutet R ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, R. stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen dar und R'. bedeutet
nen Hydroxyl- oder Methoxylrest.
stoffatomen dar und R'. bedeutet ein Wasserstoffatom oder ei-
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Untertanen (Art. 7 s, l Ata. ^ Nr. I SaU 3 de» Änderunesgw. v. 4.9.1'Jb/t
Erfindungsgemäß können die neuen J-Benzoylplienylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I, für welche E einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, aus 3-Benzoylphenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
CO-
lI
in der R1 einen Alkylrent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R1. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder liethoxylrest darstellt und Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach den üblichen Methoden zur Hydrolyse und Decarboxylierung von Cyanessigsäureastern und gegebenenfalls Hydrolyse des Metlioxylrest'js hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Produkts der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium- oder liatriuinhydroxyd, oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, in einer inerten Atmosphäre, wie beispieIsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die 2-Benzoylpheiiylessigsäurederivate der allgemeinen Formel TT Vn ηηατι /3 npprr η Ί V ττ"ϊ ί ογ·πτιπ· *-s ι riuu ^-T^i~»ri ·> t \λι 1 nliwτ ι \/ ι *-» *--. *-: ι υ *-;·_* ι ι f *»-j η *-»_ '
rivats der allgemeinen Formel .' ·"
CH-COOR2
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BAD ORIGINAL
- 3 " ■ · 1668 6Λ8
in der R., E' und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
Ε'-Σ IV
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und X einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Ilalogcmaton, darstellt, in Anwesenheit eines.altaiischen ' kondensationsmittels, wie beispielsweise natrium- oder Kaliumäthylat, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, zuerst das Alkaliderivat eines Produkts der allgemeinen Formel III herzustellen und dieses dann mit dem reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV um z\i setz en, .wobei man in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können aus 5-Eenzoylphenyl-aceconxtrilderivaten der allgemeinen Formel
- CO—^ N— CII2-GIT
in der E^ und R'. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylicrung von nitrilen, die ein aktives Uasserstoffatom enthalten, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines' Alkylcarbonats der allgemeinen Formel
R2-O-CO-O-R2 VI
in der R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatqmen bedeutet, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensatic-nsmittels, wie
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"beispielsweise- Natriumäthylat oder -amid,durchgeführt.
Die 3-Benzoylphenyl-acetonitrilderivate der allgemeinen Formel V können aus J-Halogenmethyl-berizophenonen der allgemeinen Formel
CH2-HaI
α in der E-1 und R1. die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt, nach, den üblichen Methoden zur Überführung eines Halogenderivats in das entsprechende Nitril hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwenc.ung eines Alkalicyanide in einem wässrig-organischen Medium bei der Rückflusstenperatur des Gemischs vorgenommen.
Die 5-Halogenmethyl-benzophenone der allgemeinen Formel VII können aus j5-Methylbenzophenonen der allgemeinen Formel
—CO-
VIII
in der Rx, ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl thiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoff ε tomeii bedeutet und R-1,. ein-Wasserstoff atom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest darstellt, nach den üblichen Methoden der Halogenierung von Seitenketten von aromatischen Derivaten erhalten werden-. Es ist besonders vorteilhaft, Brom zu verwenden und in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylenbromid, bei der Rückflußtemperatur des Ge-
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mischs una in Anwesenheit von ultraviolettem Licht zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen '(formel I, für welche E ein Wasserstoff atom bedeutet, 1L· ein Wasserstoff atom oder einen Alley]-thiorest mit "1 bis L\: Kohlenstoff atomen darstellt und R1. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Nethoxylrest bedeu-■tet, können aus J-Benzoylphenyl-acetonitrilderivaten der allgemeinen Formel V nrch den üblichen Methoden zur tlbarführu.ig eines Nitrils in die entsprechende Säure und gegebenenfalls eines Methoxylrests in einen Hydroxylrest erhalten werden. Es ist vorteilhaft, ein Produkt der allgemeinen Formel V in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Na- m trium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Anwesenheit einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. Ferner ist es bevorzugt, in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise eiuer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten. .
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die optischen Isomeren der Produkte der allgemeinen Formel I.
Die D- und L-Isomeren der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R1^ Wasserstoffatome darstellen, sowie die entsprechenden Racemate, können durch Oxydation eines Produkts der allge- ä meinen Formel -
—CH-COOH IX
"D 1
in der R-1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls, optisch aktiv ist, nach den üblichen Methoden der Oxydation einer Hettiylengruppe zur Carbonylgruppe erhalten werden.
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Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Hilfe von Kaliumpermanganat in alkalischem Medium bei 200C vorgenommen.
Die Produkte der allgemeinen Formel IX können durch Entschwefelung eines gegebenenfalls optisch aktiven Produkts der allgemeinen Formel
in der E1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,, nach den üblichen Methoden hergestellt werden.
Vorzugsweise wird die.se Entschwefelung durch Erhitzen in Gegenwart von Raney-Hickel in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorgenommen.
Die optisch aktiven Produkte der allgemeinen Formel X werden
durch optische Spaltung eines racemischen Produkts der allgemeinen Formel X durch Bildung eines optisch aktiven Salzes und aufeinanderfolgende Kristallisationen erhalten.
Diese optische Spaltung wird im allgemeinen mit D-t*-Phenyläthylamin oder X-c^-Phenyläthylamin, Je nach dem Isomeren, das man erhalten will, durchgeführt.
Ρ'Ϊ€· Produkte der-
ili^^iitriiiSu ?O2?5i£;l X IlG 1121611 'jlIlL'uL·. .0,χ,"-2.±αΣαι.'ΐί1
eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel
COOH
CH-COOH
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BAD
in de.r E1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, ιηχΐ Polyphosphorr.äure durch Erhita.cn bei einer Temperatur zwischen 80 und
120 C erhalten werden.
Die Produkte .der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzung von 2-Jodben;;ooaäure mit einer Säure der allgemeinen Formel:
XII
in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels und in Anwesenheit von pulverförinigem Kupfer als Katalysator erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können durch Umsetzung von Kaliumäthylxanthat mit dem Diazoniumsalz eines Amins der allgemeinen Formel
XIII
erhalten werden.
Die /.mine der allgemeinen Formel XIII können nach der von F. Nerdel und L. Fischer, Bor. 87, 217 (195;+) beschriebenen Metho ?ΪΙΞΧ"ϋ SZl V
V/S X*^ ^T"1
Die neuen 3-Bensoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I können in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base durch Anwendung an'sich bekannter Methoden übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung von einer Alkali- oder Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit
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den Produkten der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, -wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird ■ durch Filtrieren oder. Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel wirksam.
Bei Verabreichung auf oralem Wege haben sie eine antiinflammatorische Wirksamkeit bei Dosen zwischen 2,5 und 50 mg/kg bei Meerschweinchen und bei Dosen zwischen 0,5 und 15 mg/kg bei Ratten gezeigt.
Bei Verabreichung auf intravenösem Wege haben sie eine Antibradykininwirksamkeit bei Meerschweinchen bei Dosen zwischen 0,015 und 1 mg/kg gezeigt.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Produkte der allgemeinen Formel I in Form der Säuren oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, das heißt bei den Gebrauchsdosen iiichttoxischen Salzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Solze kann man die Salze mit Alkalimetallen (wie beispielsweise, die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) oder mit Erdalkalimetallen oder die Ammoniumsalze nennen.
Die folgenden Beispiele .erläutern die Erfindung, ohne sie zu
Beispiel 1
Man erhitzt ein Gemisch von 30 g 3-Benzoylphenyl-acetonitril,-60 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 60 ecm Wasser unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluß. Man setzt anschliessend
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180 ecm Wasser zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man durch Filtrieren abtrennt. Man wäscht mit· 100 ecm Wasser. Man erhält 24 g eines Produkts, das man in 150 ecm Äthyläther löst.■ Man extrahiert die Ätherlösung mit 200 ecm In-Natronlauge. Man behandelt die. basische Losung mit 1 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure an. Es scheidet sich ein Öl ab. Man extrahiert mit 450 ecm Methylenchlorid. Dann wäscht man mit 100 ecm Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 18 g eines kristallisierten lieißen Rückstands vom F = 114 bis 115°C. Man kristallisiert aus einem Gemisch von 120 ecm Benzol und 130 ecm Petroläther um und erhält so 17, 3g 3-Benzoylphenylessigsäure vom F = 114 bis 115°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Benzoylphenylacetonitril wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 160 g 3-Brommethyl-benzophenon in 300 ecm Dioxan. Man setzt eine Lösung von 125 g Natriumcyanid in 300 ecm Wasser zu. Dann erhitzt man drei Stunden unter Rückfluß. Man behandelt anschließend mit 10 g Entfärbungskohle. Man extrahiert mit 800 ecm Methylenchlorid. Dann trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 119 g eines braunen Öls. Man löst dieses Öl in 300 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an 450 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 4 Litern, das man unter verhindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 109 g 3-Benzoylphenyl-acetonitril in Form eines Öls.
Das 3-Brommethyl-benzophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 98 g 3-Methylbenzophenon in 200 ecm Äthylenbromid. Man erhitzt zum Rückfluß und setzt innerhalb von drei Stunden in Anwesenheit von ultraviolettem Licht eine Lösung von 79 g Brom in
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60 ecm Äthylenbromid zu. Han setzt das Erhitzen uriWr Rückfluß 30 Minuten fort. Dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 3-Brommethylbenzophenon in Form eines Öls in quantitativer Ausbeute.
Das 3-Methylbenzophenon wird nach E. Ador und A.A. Rilliet, Ber„, ^g, 2298, (1879) hergestellt.
Beispiel 2 " =
Man ei'hitzt ein Gemisch von 48 g Methyl-(3-benzoylphenyl)-cyanessigsäureäthylester, 125 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 125 ecm Wasser unter Stickstoff vier Stunden unter Rückfluss. Man setzt dann 180 ecm Wasser zu. Man extrahiert mit 300 ecm Äthyläther. Man extrahiert dann die Ätherlösung mit 300 ecm 1n-' Natronlauge. Man behandelt die basische Lösung mit 2 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 40 ecm konzentrierter Salzsäure "an. Es scheidet sich ein Öl ab. Man extrahiert mit 450 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 100 ecm V/asser und trocknet üb'ir wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem. Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 33»8 g eines braunen Öls.
Man löst dieses öl in 100 ecm Benzol und Chromatographiert an 430 g Kieselsäure. Man eluiert mit Essigsäureäthylester und gewinnt eine Fraktion von 21 Liter, die man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 32,5 g eines kristallinen Rückstands. Man kristallisiert aus 100 ecm Acetonitril um und erhält 16,4 g eines Produkts vom F - 94 C, das man aus einem Gemisch von 60 ecm Benzol und 200 ecm Petrol-
zoylphenyl)-propionsäure vom F= 9^°G. -
Der als Ausgangssubstanz verwendete Methyl-(3-benzoyl-phenyl)-cyanessigsäureäthylester wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 131 g Natriumderivat des 3-Benzoylphenyl-cyanessig-
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saureäthylenters in 2 Liter wasserfreiem Äthanol. Kon setzt 236 g Methyljodid zu und erhitzt 22 Stunden unter Rückfluß. Man engt unter vermindertem Druck (10 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 900 ecm Methylenchlorid und 500 ecm Wasser auf. Man säuert mit 10 ecm 4-n-Salzsäure an. Man dekantiert die Methylenchlorid lösung, wäscht sie mit 4-00 ecm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert die MethylenchAoridlormng über eine 1500 G Aluminium oxy d enthaltende Kolonne. Man elbiiert mit 6 Liter Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (10 mm Hg). Man erhält so 4-8 g Methyl-(3-benzoylphenyl)-cyanessigsäureäthylester in Form eines Öls.
Das Natriumderivat des J-Benzoylphenyl-cyanessigsäureäthylesters wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 1?0 g 3-Benzoylphenyl-acetonitril in 900 g Äthylcarbonat. Man bringt innerhalb von zwei Stunden € ine Natriumäthylatlösung ,,'hergestellt aus 17,7 g Natrium und 400 ecm wasserfrciiem Äthanol) ein, wobei man das Reaktionsgemisch bei etwa 105 bis H5°C erhitzt und das Äthanol fortschreitend abdestilliert. Es fällt ein Produkt aus. Man setzt 500 ecm Toluol zu, destilliert 50 ecm Toluol ab und lässt abkühlen. Dann setzt man 600 ecm Äthylsther zu und rührt noch eine Stunde. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 600 ecm Äthyläther. Man erhält so 131 g Natriumderivat des J-Benzoylphenyl-cyan- " essigsäureäthylester.3.
Beispiel 3
benzophenon, 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure und '50 ecm Wasser 1 1/2 Stunden unter'Rückfluß. Man setzt dann 100 ecm Wasser und 300 ecm Äthyläther zu. Man extrahiert die Ätherlösung mit 200 ecm 4n-Natronlauge, behandelt die basische Lösung mit 2g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 80 ecm 12n-
b-9 7
Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Han extrahiert mit 500 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 100 ecm Wasser und trocknet, über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 6,1 g braunes öl. Man destilliert -unter vermindertem Druck (Kpn ^ = 2200C)
ο '
und erhält 355 S eines Produkts vom I - 14J C. - .
Man stellt in der gleichen Weise 8 g dieses Produkts her.
Man kristallisiert die beiden Anteile aus 50, ecm Benzol um und erhalt schließlich 8,3 g 3-(4-Methylthiobenzoyl)~phenylesslgsäure vom P = '1440C.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 3-Benzoyl-
phenyl-acetonitril und 3-Brommethyl-benzophenon beschrieben und stellt so nacheinander die folgenden Substanzen her:
183 g 3-Cyanomethyl-4l-methylthio-benzophenon in Form eines Öls durch Umsetzung von 208 g Uatrlumcyanid mit 278 g 3-Bromme thyl-4 ■ -methylthxo-benzophenon in 600 ecm Dioxan unter ;,;-stündigem Erhitzen unter Rückfluß.
3-Brommethyl-4' -methylthio-benzophenon in Öliger Form in einer praktisch quantitativen Ausbeute durch Umsetzung von 138 g Brom mit 210 g 3-Methyl-4' -methylthio-benzophenon in 630 ecm Äthylenbromid unter Erhitzen unter Rückfluß in Anwesenheit von ultraviolettem Licht. -
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methyl-4'-methylthiobenzophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 272 g m-Toluylsäure, 248 g ThIoanisol und 2100 g Polyphosphorsäure drei Stunden unter Rühren bei 80 bis 900C. Man lässt abkühlen und setzt 1,5 1 Wasser zu. Man extrahiert mit 1,7 Liter Äthyläther, wäscht die Ätherlösung mit 900 ecm 2n-Natronlauge und dann mit 500 ecm Wasser und
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trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur- Trockne ein und erhält 491 6 eines gelben kristallisierten Produkts. Man reinigt durch. Destillation unter'vermindertem Druck (0,1 mm Hg) und erhält so 428 g ^-Methyl-A-1-methylthto-benzophenon, das bei 182 bis 1840C
destilliert.
Beispiel 4
Man löst 10 g L~2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in 200 ecm InNatronlauge. Man setzt eine Lösung von 26 g Kaliuinpermanganat in 800- ecm Wasser zu. Man rührt 16 Stunden bei 20 C, säuert dann das Reaktionsgemisch mit 40 ecm konzentrierter Schwefelsäure an und setzt dann 80 ecm einer Natriumbisulfitlösung (d = 1,24) zu. Man extrahiert mit 800 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit 200 ecm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne·- ein und erhält 10 g eines gelben Öls.
Man löst dieses Öl in 500 ecm Äthyläther und extrahiert die Ätherlösung mit 200 ecm 1n-Natronlauge. Man säuert die wässrige Lösung mit 20 ecm 12n~Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Mail extrahiert das Öl mit 300 ecm Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 5,8 g eines gelben Öls. Man reinigt durch Kristallisation aus einem Gemisch von 17 ecm Isopropyläther und 15 ecm Petroläther (Siedebereich: 40 bis 65°C) . Man erhält so 3 S L-2-(3-B.enzoylphenyl)-propionsäure vom F » 720C; j*] ^ =+42° ± 1°; [«] ^36 = + 90° ± 1,5°.
hergestellt;
Man löst 17,1 6 L-2-£Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure in 1 Liter Äthanol. Mail setzt 200 g Raney-Nickel zu und erhitzt zwei. Stunden, unter Rückfluß. Man trennt das Nickel durch Piltri^reri ab und wäscht es mit 250 ecm Äthanol.
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Mari engt die äthanoIisehe Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 5»5 6 eines gelben Öls. Man nimmt dieses öl in 200 ecm Wasser und 100 ecm 4n~Salzßäure auf. Man extrahiert mit 400 ecm Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 4,8 g L-2-(;5-Benzylpheny$- propionsäure in öliger Form.
Man löst das Nickel in 1 Liter Wasser und 250 ecm 12n-Salzsäure und 1,8 Liter Methylenchlorid, filtriert in Anwesenheit einer Filterhilfe, dekantiert die Methylenchloridlösung und wäscht sie mit 600 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 5,8 g L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure.
Man verwendet die beiden vereinigten Anteile in roher Form. [Kl|° = > 50°ii°;iV! |06,„ + 108° +1,2°.
Die L-2-[Thiaxanthonyl-(2)3-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man setzt 66,5 g L-Phenyläthylamin zu einer Suspension von 155»6 gracemischer 2-LThiaxanthonyl-(2)J-propionsäure in 1,5 Liter Methanol zu. Es erfolgt die Auflösung. Man behandelt mit 2 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 221 g eines kristallinen Rückstands.
Man kristallisiert, viermal aus 800, 650, 480 und 380 ecm Metha-· nol um. Man erhält 89,8, 51,8, 31,6 und 24,4 g kz^istallines
Das Drehvermögen der 2-[Thiaxanthonyl-(2)3-piOpionsäuren, di-e diesen kristallinen Fraktionen entsprechen, beträgt:Jo^] -43,1°, - 5^,9°, - 72°, -75° t 1 v5°·. Man-, erhält so 24,-4 g desf' Salzes des L-Phenyläthylamins und der D-2-[Thiaxanthonyl-(2)J-propionsäure. ■ ' ; *
1 0-98367 1597
Man rührt 29»1 G dieses Salzes mit 500 ecm destilliertem Wasser, ^O ecm 12n-Sal ζ saure und 2 Liter Essigsäureäthylester. Es findet eine Auflösung; statt. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit 400 ecm destilliertem Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält so 20,"6 g D-2-
°C ;I>]^' 5 73°
[Thia^anthony:i- (2)] -propionsäure vom P - 192°C ;I>a]^' 5 = -73
Die Mutterlaugen der Kirstallisation in Methanol werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 206,1 g eines Produkts,' das man in 4· Liter Wasser, 8 Liter Es- f| sigsäureäthylester und 200 ecm 12n-Salzsäure löst. Man trennt die wässrige Phase ab und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 BiiiiHg) bis auf ein Volumen von 500 ecm ein. Die gebildeten Kristalle werden abf i] fcriert und mit 200 ecm Essigsäureäthylester gewaschen« Man erhält so 110,1 g 2-i[Thiaxanthonyl-(2)]|- propionsäure, die an L-Isomerem angereichert ist.
Man bringt 47 β D-Phenyläthylamin in eine Suspension von 110,1 g der angereicherten Säure in 1 Liter Methanol ein. Es erfolgt eine Auflösung. Man behandelt mit 2 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck.(20 mm Hg) zur Trockne ein. . λ
Das erhaltene Produkt wird dreimal aus 700, 400 und 400 ecm Methanol umkristallisiert. Man erhält 52,5 5 31*^ und 24-,7 g kristallines Produkt.
diesen kristallinen Fraktionen entsprechen, beträgt :jtfT]
+ 52°, + 64° und +71° + 1,5°. Man erhält somit 24,7 g des Sal zes von D-Phenyläthylamin und L-2-LThiaxanthonyl-(2)] -propionsäure.
Man rührt 24,4 g dieses Salzes mit 200 ecm Wasser, $0 ecm 12n-
10983(5/159 7
Salzsäure und 1,5 Liter Essigsäureäthylester. Es findet eine Auflösung statt. Man trennt die organische Schicht ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 17»1 g L-2-[Thiaxanthonyl-(2)J -propionsäure vom F = 1920C; j>] |° = + 71° +1,5°.
Die 2[-Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 221 g 2-[4-(2-Carboxyphenylthio)-phenyl] -propionsäure und 2 kg Polyphosphörsäure vier Stunden bei 100°C. Man lässt abkühlen und gießt unter Rühren in 5 Liter Wasser und 2 kg Eis ein. Man extrahiert mit 8 Liter Essigsäureäthylester, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, behandelt mit 15 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (=20 mm Hg) bis auf ein Volumen von etwa 1 Liter ein. Es fällt ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 120 ecm Essigsäureäthylester. Man erhält so 155 g 2-LThiaxanthonyl-(2)]-propionsäure vom F = 191°C.
Die 2-[4—(2-Carboxyphenylthio)-phenyl"]-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 156 g 2-(4-Mercaptophenyl)-propionsäure, 213 g 2-Jodbenzoesäure,, 2 g Kupferpulver, 1175 ecm einer äthanolischen 2,2n-Kaliumäthylatlösung und 1,5 Liter Äthanol 3 1/2 Stunden unter Rückfluß. Man engt unter 20 mm Hg zur Troclcne~ ein und nimmt den Rückstand in 2 Liter destilliertem Wasser auf. Man behandelt mit 20 g Entfärbungskohle, filtriert und sauerr mit 3%' ecm 'i2n-&alz3äurc an. nan extrahiert mit; 2-Litcr Essigsäureäthylester und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 350 g eines kristallinen Rückstands.
Man reinigt durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 600 ecm Acetonitril und 600 ecm Essigsäure. Man erhält so 130 g
Ί098.Ϊ6/1597 BAD ORIGINAL
-[ 4-(2-Carboxyphenylthio)-phenyl]-propionsäure vom ϊι = 191°C.
Man engt die Mutterlaugen zur Trockne ein und erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus 400 ecm Acetonitril umkristallisier-fc. Man erhält 44,9 g 2-[4-(2-Carboxyphenylthio)-phenyl]-propionsäure vom P = 1900G.
Die 2~(4-Mercaptophenyl)-T)ropionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 122 g 2-(4-Aminophenyl)-propionsäure in 130 ecm 12n-Salzsäure und 400 ecm Wasser. Man kühlt auf O0C ab und setzt innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 55 S Natriumnitrat in 200 ecm Wasser zu. Man hält die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes bei O0C.
Man löst 128 g Kaliumäthylxanthat in 500 ecm Wasser, setzt ecm Essigsäureäthylester zu, erhitzt das Gemisch bei 55 C und setzt innerhalb von einer Stunde die Lösung des Diazoniumsalzes zu.
Man kühlt ab, trennt den Essigsäureäthylester ab und extrahiert die wässrige Lösung erneut mit 1 Liter Essigsäureäthylester. Man wäscht mit 500 ecm Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trock ne ein und erhält 180 g eines roten Öls.
Man löst dieses öl in 1 Liter Äthanol, setzt 152 g Kaliumhydroxyd in Lösung in 500 ecm Wasser zu und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß- Man enp;t unter vermindert em Druck (20 mm Kg) zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 500 ecm Wasser auf und behandelt mit 5 g Entfärbungskohle. Man netzt 200 ecm 12n-Salzsäure zu. Es bildet sich ein Öl. Man extrahiert mit 700 ecm Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 95 g eines braunen Öls, das man durch Destillation unter vermindertem Druck reinigt. Man erhält so 45,3 g 2-(4-Mer-
109836/1597
capüophenyl)-propionsäure (Kp7 > = 1600C).
Die 2-(4-Aminophenyl)-propionsäure wird nach F. Nerdel und L. Fischer, Ber., 87, 217 (1954) hergestellt.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 4, geht jedoch von 1,75 g D,L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in Losung in 34,5 ecm 0,1 n-Natronlauge und 15 ecm destilliertem Wasser und 4,62 g Kaliumpermanganat in Lösung in 50 ecm destilliertem V/asser aus. Man erhält so 0,73 g D,L-2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure vom F = 86°C.
3,3 g D,L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in Form eines Öls werden durch Einwirkung von 46 g Raney-Nickel auf 4,6 g D,L-2- ^Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure in 178 ecm 0r1n-Natronlauge unter 6-stündigem Erhitzen i^nter Rückfluß erhalten.
Beispiel 6
Man erhitzt ein Gemisch von 198 g 3-Benzoyl-2-methoxyphenylacetonitril, 600 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 600 ecm Wasser i Stunde unter Rückfluß. Man setzt anschliessend 1,5 1 Wasser zu und extrahiert mit 2 1 Äthyläther. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1,5 1 4n-Natronlauge. Man behandelt die Lösung des Natriumderivate mit 50 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 11n-Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert mit 2 1 Methylenchlorid. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 107 S eines gelben Öls, das aus 6Xii6m. Gemisch von -j—Benzoyi—2—xiydroxyphcnylessigsaure und ^-Benzoyl^-methoxyphenylessigsäure besteht, -.,-.■■'■-■.
Man erhitzt 20 g des obigen Gemischs mit 200 ecm wässriger 48 · %-iger Bromwasserstoffsäure in 200 ecm Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluss.. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ZrUr-Trockne ein. Man setzt 300 ecm Wasser zu. Es kristallisiert ein
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Produkt out1·» das man abfiltriert. Man wäscht mit 300 ecm Wasser. .Man erhält 17 B eines Produkts, das man aus 110 ecm Benzol umkrintallislert. Man erhält so 13j5 g 3-Benzoyl-2-hydiOxyphenylessigsänre vom P = 154°C.
Das 2~Methoxy-3-bensoylphenyl-aeetonitril wird auf folgende V/eise hergestellt: . - ' - -
Man löst 509 g 3-Brommethyl~2-methoxybenzophenon in 11 Dioxan. Man setzt eine Lösung von 24-6 g Natriumcyanid in 1 1 Wasser zu Man erhitzt 2 1/2 Stunden unter Rückfluß. Man extrahiert mit 2,5 1 Äthylätlier. Man trocknet die Ätherlösung über wasserfrei em Natriumsulfat. Dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 410 g eines braunen Öls. Man reinigt dieses Öl durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält so 198 g 2-Methoxy-3-benzoylphenyl-acetonitril (Kp05 = 197°C).
Das 3-Brommethyl-2"methoxy^enzophenon wird auf folgende V/eise hergestellt:
Man löst 377 g 2-Iiethoxy~3-methylbenzophenon In 1 1 Äthylenbromid. Man erhitzt zum Rückfluß und lässt innerhalb von.1 1/4 Stunden 267 g Brom. Ir Anwesenheit von ultraviolettem Licht zufließen. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß 30 Minuten fort. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so in quantitativer Ausbeute 3-Brommethyl-2-methoxybenzophenon, das in roher Form verwendet wird.
BsG P--Mcthc2r7""-3-meth^rlbenzot>henon kaim nach H* Richtzenhain und P. Hippus, Ber., 82, 408 (1949), hergestellt werden.
Beispiel 7
7,1 g Methyl-(3-benzoyl-2-methoxy-phenyl)-cyanessigsäureäthylester vrerden mit 16 crn^ konz. Schwefelsäure und 16 cm^ Wasser unter Rückfluß gekocht. Anschliessend wird mit 100 cm^ Wasser
1OS ft 36/1597
versetzt und mit 90 cm^ itL^läther extrahiert. Die ätherischen . Extrakte werden mit 25 cm^ Wasser gewaschen lind dann ihrerseits mit 60 cnr 2 η Sodalösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden mit 11 η Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene öl mit 70 cm Methylenchlorid extrahiert* Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck (20 mm. Hg) zur Trockne eingeengt» Man erhält 4,2 g eines Öls, welches sich aus 2-(3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure und 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure zusammensetzt.
4,1 g der obigen Mischung von 2-(3-Benzoyl-2-:methoxyphenyl)-propionsäure und 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure werden mit 4-1 cur Essigsäure und 41 cm^ einer 48 %-igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff 6 Stunden unter.Rückfluß gekocht. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, fügt 19 -cnr Methanol und 19 cm 4 η Sodalösung zu und kocht 45 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man einen Niederschlag, der
7.
mit 50 cur Wasser aufgenommen wird. Diese sodahalti^e Lösung wird mit 30 cnr\ Athyläther gewaschen und anschließend mit 12 η Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene 'Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält 3,3 g eines Produktes, welches sich aus 10 enr Isopropyläther Umkristallisieren lässt. Auf diese Weise erhält man 2,6 g eines Produktes vom i1 = 1060G.
Auf dieselbe Weise entstehen 0,7 g eines Produktes vom F = 1080O.
Die beiden Produkte werden vereinigt (insgesamt 3,3 s) und aus 9 cm·^ Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,2 g ^'-(3-ßenzoyi-2-iiyclroxyplieiiyl)-2-pr-opioiisäure vom F = 111 - 112°C.
Der Methyl-(3-benzoyl-2-methoxy-phenyl)-cyanessigsäureäthylester wird auf folgende Weise hergestellt;
17 g (3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylester werden
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_ 21 _
in 73 cm^ wasserfreiem Äthanol gelöst; dazu fügt man eine Natriumäthyl atlö sung (hergestellt aus 1,23 g Natrium und 50cm-5 wasserfreiem Äthanol) sowie 30 g Methyljodid und kocht 10 Stunden unter Hückfluß* Nach dem Einengen zur Trockne unter -vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand mit 100 cm Wasser und 180 cnr Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 cm- Wasser gewaschen, mit 2 g Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 1.7,2 g eines öligen Niederschlags, der durch Umkristallisieren aus 50 cnr Isopropyläther gereinigt wird. Man erhält so 11,1 g Methyl-(3-benzoyl-2-methoxy-phenyl)-cyanessig- ^ säureäthylester vom 1 = 85 - 86°C. ■
Der (3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylester kann folgendermaßen hergestellt werden:
58,8 g 2-Methoxy-3-benzoylphenyl-acetonitril werden in 141 cnr Diäthylcarbonat und 187 cnr Toluol gelöst. Zu der Lösung fügt man im Verlauf von 1 Stunde eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 5»9 g Natrium und 92 cnr wasserfreiem Äthanol, wo-"bei die Eeaktionslösung auf 1100C erhitzt wird und das Äthanol fortschreitend abdestiliiert. Beim Abkühlen fällt ein Produkt aus. Dann setzt man 400 cnr Äthyläther zu und rührt noch 1 1/2 Stunden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 400 enr Äthyl- % äther gewaschen. Man erhält so 57»7 g eines natriumhaltigen Derivats des 3-Benzoyl-2-methoxyphenyl-cyanesslgsäureäthylesters.
Dieses natriumhaltige Derivat wird mit 750 cnr V/asser und 250 cnr konzentrierter Salzsäure versetzt. Man extrahiert mit 500 cnr* Methylenchlorid; die flethyienchioridextrakte werden mit 200 cnr Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 39>6 g eines braunen Öls, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Die Fraktion vom KPq -ze = 1900C kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält so Ί7,2 g ^-Benzoyl-^-methoxyphenyl-cyanessigsäureäthylester.
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Der 3-Ben2;oyl-2-methoxyphenyl-cyanessigsäureäthylester kann durch Umkristallisieren aus Isopropylather gereinigt werden. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 87°C.
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Claims (1)

1.
Formel
5-BerLZoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen
in der E ein V/asserstoffatoffi oder einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, IL ein Wasserstoff atom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R'. ein Wasserstoffatom oder· einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Isomere, wenn solche existie ren können, und ihre Salze» \
3-Benzoylphenylessigsäure D,l-2-($-Benzoylphenyl)-propionsäure.
Ir-2-(3-Benzoylphenyl) -propionsäure.
3-(4-Methylthio-benzoyl)-phenylessigsaure
■?. Verfahr en zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R einen Älkylrest mit 4 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzoylphenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
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Neue Unterlageifi (Art 7?"1
-CO-
-G-GOOR,
in der R1 einen Alkylrest mit i bir- 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R,- ein Wasserstoff atom oder einen Alkylthiorest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R1^ ein Wasserstoff atom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, durch Erhitzen in wässrigem, organischem oder wässrig-organischem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, und gegebenenfalls den Methoxylrest nach üblichen Methoden in einer. Hydroxylrest überführt.
8. Verfahren zur Harstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ und R1 ^ Wasserstofi'atome darstellen, dadurch gekennzeichnet y daß man ein gegebenenfalls optisch aktives Produkt der allgemeinen Pormel . ,
in der R' einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, nach einer der Methoden, die die Oxydation einer Methyr leiigriippe ?i;r C-s.'^bo'ny"!g^'ippf=1 r/hrifi "BeP.inflijssung den Rente dec Moleküls erlauben, oxydiert.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An- ' spruch 1 der Formel
ORIGINAL
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-CH2COOH
in der R. und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die CN-Gruppe einer Verbindung der Formel
-CO-
-CH2CN
durch Anwendung der üblichen Methoden zur Überführung eines Nitrile in die entsprechende Säure ersetzt und gegebenenfalls den Methoxylrest durch Anwendung der üblichen Methoden zur Überführung eines Methoxylrestε in einen Hydroxylrest ersetzt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen nach Anspruch 1, in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Umhüllungsmittel und/oder Excipientien.
109836/1597
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YU (3) YU32373B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258985A1 (de) * 1971-12-03 1973-06-14 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2460984A (en) * 1944-06-06 1949-02-08 Wright Aeronautical Corp Pipe connection
FR2043472A1 (de) * 1969-05-19 1971-02-19 Rhone Poulenc Sa
FR2163875A5 (en) * 1971-12-03 1973-07-27 Rhone Poulenc Sa 3-benzoylphenyl acetic and 2-(3-benzoyl phenyl) - propionic acids prepn - for use as anti-inflammatories
FR2202873A2 (en) * 1972-10-16 1974-05-10 Rhone Poulenc Sa 3-benzoylphenyl acetic and 2-(3-benzoyl phenyl) - propionic acids prepn - for use as anti-inflammatories
US3928415A (en) * 1973-05-08 1975-12-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Benzophenone derivatives and process for their production II
FR2278331A1 (fr) * 1974-01-24 1976-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation
US4216326A (en) 1975-01-20 1980-08-05 Sterling Drug Inc. Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
DE2646792C2 (de) * 1975-10-23 1985-05-09 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung einer α-(arylsubstituierten)-Propionsäure und/oder eines Esters derselben
YU39415B (en) * 1978-04-10 1984-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionic acid
US4417052A (en) 1980-02-15 1983-11-22 Sterling Drug Inc. Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
KR960002598B1 (ko) * 1987-03-20 1996-02-23 니혼 세끼유 가가꾸 가부시끼가이샤 α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법
US4868214A (en) * 1987-11-17 1989-09-19 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
JP2518014B2 (ja) * 1988-05-31 1996-07-24 日産化学工業株式会社 α−置換酢酸の精製方法
US5191112A (en) * 1989-10-17 1993-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
ATE137494T1 (de) * 1991-07-31 1996-05-15 Tessenderlo Chem Nv Verfahren zur alpha-monoalkierung von arylacetonitrilen, arylacetoestern und arylessigsäuren
DE4128787A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Bayer Ag Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen
FR2687915B1 (fr) * 1992-02-28 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r).
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
ES2049647B1 (es) * 1992-07-28 1994-12-16 Menarini Lab "procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido 2-(3-benzoilfenil) propionico"
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
DE4319438C1 (de) * 1993-06-11 1994-06-01 Gerd Dr Dr Geislinger Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren
EP0785779A1 (de) * 1994-03-18 1997-07-30 Bayer Corporation Niedrigdosierte ketoprofenzubereitung
JPH08151344A (ja) * 1994-09-26 1996-06-11 Nagase & Co Ltd ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法
ES2109859B1 (es) * 1994-11-23 1998-08-16 Menarini Lab Nuevos derivados arilpropionicos con accion analgesica y procedimiento para su obtencion.
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US6268526B1 (en) 1998-12-16 2001-07-31 Albemarle Corporation Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US20080021085A1 (en) * 2000-04-13 2008-01-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of reducing abeta42 and treating diseases
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
US20030027867A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Myriad Genetics, Incorporated Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment
CA2498943A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Nicox S.A. Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac
US7090859B2 (en) * 2002-12-13 2006-08-15 Ronald Thomas Haas Ketoprofen compositions and methods of making them
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
US20060047171A1 (en) * 2003-12-22 2006-03-02 Harold Meckler Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
KR20070004036A (ko) * 2004-04-29 2007-01-05 키스톤 리테이닝 월 시스템스, 아이엔씨 벽, 옹벽 및 그 외 유사한 것을 위한 베니어
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
LT5696B (lt) 2009-01-22 2010-11-25 Sanofi-Synthelabo (India) Ltd, Gidc Aktyvių ingredientų, turinčių nesteroidinį priešuždegiminį vaistą ir kolchikozido darinį, naujas derinys
ES2432222B1 (es) 2012-04-30 2014-06-10 Farmalider S.A. Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol
WO2014007779A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
WO2014007780A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
EP2730271B1 (de) 2012-11-11 2018-01-24 Symrise AG Wässrige Zubereitungen
EP2772245B1 (de) 2013-02-27 2018-08-22 Symrise AG Ingwerextrakt zum Schutz von Stammzellen
EP2862852B1 (de) 2013-10-18 2018-07-04 Symrise AG Harnstoffderivate für den Schutz von Stammzellen
KR101817028B1 (ko) 2013-12-16 2018-01-09 조에티스 서비시즈 엘엘씨 지속성 케토프로펜 조성물
ES2643590T3 (es) 2014-03-18 2017-11-23 Symrise Ag Dióxido de titanio revestido para reducir el efecto de blanqueamiento en la piel
EP2939710B1 (de) 2014-04-29 2020-06-17 Symrise AG Aktive Mischungen
EP3045161A1 (de) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Aktive Zusammensetzung enthaltend 1,2-Hexandiol und 1,2-Octandiol

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258985A1 (de) * 1971-12-03 1973-06-14 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten

Also Published As

Publication number Publication date
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OA03403A (fr) 1970-12-15

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