AT264506B

AT264506B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Biphenylylalkansäuren und ihren Salzen

Info

Publication number: AT264506B
Application number: AT56565A
Authority: AT
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1964-01-24
Filing date: 1965-01-22
Publication date: 1968-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen ex-Biphenylylalkans uren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylalkansäuren und ihren Salzen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, Cl--C,-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, Cl-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, eine Nitro- oder Cyanogruppe bedeutet ; R2 Wasselstoff oder ein Fluoratom in den Stellungen 2', 3', 5'und 6'darstellt ;

R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, C1-C4-Alkoxy, Ci-C-Alkylthio, eine Nitro- oder eine Cyanogruppe symbolisiert und R5 für Wasserstoff oder Ci-C-AlkyI steht, und ihren Salzen mit nichttoxischen, anorganischen und organischen Basen geschaffen, mit der Massgabe, dass (1) wenigstens eines der Symbole Rl, R2 und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, (2) R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, falls R3 3-Methyl bedeutet und Rl und R2 Wasserstoff symbolisieren, und (3) R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, falls Rl einen 4'-Substituenten bedeutet, der nicht Wasserstoff ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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stituiertes Thiocarbamoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält, hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Base umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.

Jene Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, bei dem ein Nitril hydrolysiert wird,. wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis ausgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydroxyd, das in wässerigem Methanol gelöst ist. Die Reaktion erfolgt sehr rasch, wenn unter Rückflusskühlung erhitzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit ver- dünntel Mineralsäure angesäuert, und die ausgefällte Säure wird abfiltriert, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder unter Anwendung anderer geeigneter Mittel extrahiert und dann gereinigt und zur Kristallisation gebracht.

Bei jener Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, bei der ein N, N-disubstituiertes Thioamid hydrolysiert wird, arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydroxyd. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Reaktionsmischung abgekühlt ; falls eine alkalische Hydrolyse durchgeführt worden ist, angesäuert, und die sich abscheidende Säure isoliert.

Bei derjenigen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, bei welcher eine Hydrolyse von Biphenylylessigsäureestem erfolgt, arbeitet man nach Methoden, wie sie für die Hydrolyse von Estern an sich bekannt sind. Vorzugsweise werden die Ester durch Erhitzen unter Rückflusskühlung mit wässerigem Natriumhydroxyd hydrolysiett.

Falls das Salz der Säure mit einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden soll, wird die Säure mit einem äquivalenten Gewichtsanteil der erforderlichen organischen oder anorganischen Base nach an sich bekannten Methoden neutralisiert.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben wertvolle entzündungshemmende und/oder analgetische und/oder antipyretische Eigenschaften. Diese Eigenschaften variieren innerhalb der Gruppe in Abhängigkeit von der Stellung und der Art der einzelnen Substituenten und in bevorzugten Verbindungen sind diese Eigenschaften grössenordnungsgemäss 100mal grösser als die Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure. Zusätzlich hemmen einige Verbindungen durch Bradykinese induzierte Bronchospasmen bei Meerschweinchen. Es wurde gefunden, dass die höchste Aktivität bei Verbindungen der allgemeinen Formel
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auftritt, worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen, in welchen R5 Alkyl ist, können als optisch aktive Stereoisomere auftreten. Diese Isomeren können durch übliche Methoden getrennt werden.

Es wurde gefunden, dass die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der Acetyl- salicylsäure insoferne überlegen sind als sie einen oder mehrere der folgenden Vorteile zeigen : a) Sie sind weniger toxisch, b) sie haben einen höheren therapeutischen Index, c) sie sind in Gegenwart von Wasserdampf in höherem Masse stabil und d) sie sind in Wasser besser löslich.

Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen, wie sie gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, wurde bei verschiedenen Arten untersucht. Beispielsweise wurde die entzündungshemmende Aktivität nach dem Versuch bestimmt, wie er von Adams und Cobb in "Nature", 1958, 181, S. 773 beschrieben ist. Die Wirksamkeit der geprüften Verbindungen wurde mit jener von Acetylsalicylsäure gegen durch UV-Licht hervorgerufenes Erythem an del enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde an Ratten unter Verwendung einer Modifikation der Methode bestimmt, die von Randall und Selitto in Arch. int. Pharmacodyn., 1957, 111, S. 409 beschrieben worden ist. Bei dieser Methode wird der analgetische Effekt der Heilmittel mit jenem von Acetylsalicylsäure verglichen, indem die Erhöhung der Schmerzschwelle bei Druckausübung auf den entzündeten Fuss geprüft wird.

Die antipyretische Wirksamkeit wurde bei Ratten bestimmt, bei welchen die Körpertemperatur durch eine Subkutaninjektion einer Hefesuspension erhöht worden ist. Die Vergleiche der geprüften Verbindungen wurden mit abgestuften Dosierungen von Acetylsalicylsäure durchgeführt.

Die akute Toxizität der nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen wurde an Mäusen und gelegentlich auch an Ratten ermittelt. Der therapeutische Index der Verbindungen ist, verglichen mit Acetylsalicylsäure, im allgemeinen ausserordentlich günstig. Beispielsweise hat 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die das 128fache der der Acetylsalicylsäule beim Erythemtest an Meerschweinchen'beträgt. Die akute orale LD 50 der Verbindung bei der Maus ist ähnlich jener von Acetylsalicylsäure.

Beispiel 1 : 240 g 3-Nitroanilin werden mit 280 ml Chlorwasserstoffsäure, 160 ml Wasser und einer Lösung von 130 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser diazotiert. Das Diazoniumsalz wird abfiltriert und kräftig mit 1, 81 Benzol bei 0-10 C gerührt. Man gibt eine Lösung von 330 g Natriumacetattrihydrat in 500 ml Wasser hinzu und setzt das Rühren 48 h fort. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 3-Nitrobiphenyl als ein sich verfestigendes Öl erhält.

Zu einer Mischung aus 194 g 3-Nitrobiphenyl, 400 g Aluminiumchlorid und 2, 51 Schwefelkohlenstoff gibt man tropfenweise unter Rühren 156 g Acetylchlorid zu und kocht dann mässig 4 h. Die Mischung wird auf Eis und konz. Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet und der Schwefelkohlenstoff abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-3'-nitrobiphenyl mit dem F. = 110-111, 50 Cerhält.

98 g 4-Acetyl-3'-nitrobiphenyl gibt man portionenweise unter Rühren zu einer Lösung von 280 g Zinkchlorürdihydrat in 1, 71 konz. Salzsäure und 500 ml Äthanol und erhitzt am Wasserbad 4, 5 h. Die Mischung wird gekühlt, in ein Gemisch aus Eis und 40% iger Natronlauge gegeben und der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-3'-aminobiphenyl mit dem F. = 159-1620 Cerhält.

21, 1 g 4-Acetyl-3'-aminobiphenyl werden in 125 ml 4n-Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 7, 6 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumlösung wird abfiltriert und tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von Kupfer- (I)-chlorid in Salzsäure gegeben und am Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird dann 11/2 h erhitzt, auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert ; die Äther-
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; tyl-3' -chlorbiphenyl10, 4 g 4-Acetyl-3'-chlorbiphenyl, 5, 9 ml Morpholin und 2,17 G Schwefel werden unter Rückfluss- kühlung erhitzt. Das Thiomorpholid wird mit 28 ml Essigsäure und 35 ml konz. Salzsäure hydrolysiert, die rohe Säure abgetrennt und aus wässerigem Methanol und anschliessend Petroläther (Siedebereich 80-100'C) umkristallisiert, wobei man 3'-Chlor-4-biphenylessigsäure mit dem F. = 129-131 C erhält. Analyse : C14H11ClO2
Berechnet : C = 68,1% H = 4, 45%
Gefunden : C = 68, 4% H = 4,6 %.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Essigsäuren aus den entsprechenden neuen Acetophenonen erhalten :
2',6'-Difluor-4-biphenylylessigsäure, F. = 132-133 C. C14H10F2O2
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67, 6%2-Fluor-4-biphenylylessigsäure, F. = 143-144,5 C. C14H11FO2 Berechnet : C = 73,1% H = 4, 8% Gefunden : C = 73,1% H = 4, 8%.

2-Chlor-4-biphenylylessigsäure, F. = 106-107 C. C14H11ClO2 Berechnet : C = 16,1% H = 4, 5% Cl = 14,4 % Gefunden : C= 68, 0% H =4,7% Cl = 14,35%.

2-Brom-4-biphenylylessigsäure, F. = 144-116 C. C14H11BrO2 Berechnet : C = 57,7% H = 3, 8% Br = 27,5% Gefunden : C = 57,8% H = 3, 9% Br = 27,7%.

2-Methoxy-4-biphenylylessigsäure, F. = 111-112 C. CisH Og Berechnet : C = 74,4% H = 5, 8% Gefunden : C = 74,5% H = 5, 8%.
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CBerechnet : C = 74,4% H = 5, 8%
Gefunden : C = 74,7% H = 5, 8%.

Beispiel 2 : 30 g 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl, 6, 5 g Schwefel und 18 ml Morpholin werden unter Rückflusskühlung wie in Beipsiel 1 beschrieben erhitzt. Das Thiomorpholid wird mit 90 ml Essigsäure und 105 ml konz. Salzsäure hydrolysiert, worauf die ausgefällte rohe Säure aus wässerigem Methanol und dann aus einet Mischung aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) und Benzol umkristallisiert wird ; man erhält 2'-Chlor-4-biphenylylessigsäure mit dem F. = 116, 5-119, 5 C.

Analyse : C14H11ClO2 Berechnet : C = 68,1% H = 4, 5%
Gefunden : C = 68,5% H = 4, 7%
Beispiel 3 : Eine Lösung von 4, 8 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren zu einer Mischung aus 10 g 2-Fluorbiphenyl, 20 g Aluminiumchlorid und 80 ml Schwefelkohlenstoff gegeben, worauf man die Mischung kräftig unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Ablauf von 11/2 h wird der grösste Teil des Schwefelkohlenstoffs zusammen mit viel Chlorwasserstoffgas abdestilliert, und der Rückstand wird in eine Mischung aus Eis und konz. Salzsäure gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden gewaschen, getrocknet, und der Äther wird abdestilliert.

Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-2'-fluorbiphenyl mit dem F. = 84 bis 85, 5'C erhält.

5, 6 g 4-Acetyl-2'-fluorbiphenyl, 1, 3 g Schwefel und 3, 8 ml Morpholin werden unter Rückflusskühlung 18 h erhitzt. Das Thiomorpholid wird unter Rückflusskühlung weitere 25 h erhitzt, nachdem 20 m1 Essigsäure und 30 ml konz. Salzsäure zugesetzt worden sind. Die sich abscheidende Säure wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet sowie schliesslich aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) umkristallisiert, wobei man 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure mit einem F. = 101-103 C erhält.

Analyse : C14H11FO2
Berechnet : C = 73,1% H = 4, 8%
Gefunden : C = 72,9% H = 4, 7%
Beispiel 4 : Eine Lösung von 140 g 2-Amino-5-chlortoluol in 2,51 Benzol wird unter Rückfluss- kühlung 18 h mit einer Lösung von 175 ml Amylnitrit in 500 ml Benzol erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man 4-Chlor-2-methylbiphenyl
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s-i,.von 60 g Aluminiumchlorid und 40 ml Acetylchlorid in 250 ml Nitrobenzol bei 0-5 C zugetropft. Das Rühren wird 30 min fortgesetzt und die Mischung 18 h bei 0-5 C stehengelassen. Das Rühren wird dann 5 h bei Zimmertemperatur fortgesetzt und die Mischung in Eis und konz. Salzsäure gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Äther eingedampft.

Das Nitrobenzol wird einer Dampf-

destillation unterworfen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-4'-chlor-2'methylbiphenyl mit dem F. = 80-82'C erhält.

24, 5 g 4-Acetyl-4'-chlor-2'-methylbiphenyl, 5 g Schwefel und 15 ml Morpholin werden unter Rück-
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Rückflusskühlung62-68 C) extrahiert, die organische Schicht gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel ab- destilliert. Der Rückstand wird in 200 ml n-Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle gekocht und nitriert.

Das Filtrat wird mit Wasser auf 11 verdünnt, mit 92 g Natriumhydroxyd versetzt und die Lösung bei 95-100 C unter Zusatz von 85 g Raneylegierung während 3 h gerührt. Nach weiteren einstündigem
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stehengelassen ;Berechnet : C = 80, 0% H = 6, 7%
Gefunden : C = 79, 6% H = 6, 5%
Beispiel 5 : Eine Lösung von 258 g 4-Brom-2-methylanilin in 1, 51 Benzol wird zu einer Lösung von 240 ml n-Butylnitiit in 1,51 Benzol gegeben, die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Der Extrakt wird erst mit Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.

Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 4'-Brom-2-methylbiphenyl mit einem Kip.", 113-114'C erhält. Analyse : C13H11Br
Berechnet :Br=32,4%
Gefunden : Br = 32, 3%.

Eine Mischung aus 61, 7 g 4-Brom-2-methylbiphenyl und 26, 8 g Kupfer- (I)-cyanid in 40 ml Dimethylformamid wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die heisse Mischung wird in ein Gemisch aus 105 g Ferrichlorid, 25 ml konz. Salzsäure und 150 ml Wasser gegossen und auf 60-70 C 20 min lang erhitzt.

Die heisse Mischung wird sechsmal mit 200 ml Toluol extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden gesammelt, erst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser, 10% piger Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die Extrakte werden getrocknet, das Toluol wird abdestilliert und das verbleibende Nitril bei 0, 5 mm bei 128-130 C destilliert. Das Destillat wird mit Petroläther (Siedebereich 62-68"C) vermischt und in einer Mischung aus festem Kohlendioxyd und Aceton gekühlt. Das ölige Nitril verfestigt sich, wird abgetrennt und aus Petroläther (Siedebereich 62-68 C) umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-2-methylbiphenyl mit dem F. = 37-38 C erhält.

Analyse: C14H11N
Berechnet : C=87,05% H=5,7% N=7,25%
Gefunden : C = 87, 0 % H = 5, 5% N = 7, 3 %
10, 2 g 4-Cyan-2-methylbiphenyl werden in 70 ml trockenem Äther untel Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 6, 5 g Magnesium und 36, 2 g Methyljodid) in 80 ml Äther bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Mischung wird gerührt, 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der Komplex wird während der Destillation des Äthers mit 200 ml 2n-Salzsäure zersetzt. Wenn die gesamte Säure zugegeben ist, wird die Hydrolyse durch Rühren der Mischung bei 90-100 C innerhalb 15 min beendigt.

Die Mischung wird gekühlt, mit einem Gemisch aus Äther und Aceton (l : l) extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der verbleibende rote Gummi mit Petroläther (Siedebereich 62-68 C) extrahiert. Der Extrakt wird in einer Kältemischung abgekühlt, wobei man Kristalle von 4-Acetyl-2-methylbiphenyl mit dem F. = 84-85 C erhält. Analyse : CHH1O
Berechnet : C = 85, 75% H = 6, 7%
Gefunden : C = 85, 6 % H = 6, 6%.

Eine Mischung aus 14, 1 g 4-Acetyl-2-methylbiphenyl, 3, 5 g Schwefel und 30 ml Morpholin wird unter Rückflusskühlung 17 h erhitzt. Das Produkt wird hydrolysiert und wie in Beispiel 1 angegeben
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CGefunden : C=80,0% H=6,2%.

Auf ähnliche Weise werden die folgenden Säuren hergestellt : 3-Fluor-4-biphenylylessigsäure, F. = 178-180 C. C HllFO2 Berechnet : C = 73, 1% H = 4, 8% Gefunden : C=73,3% H=5,0%.

3-Chlor-4-biphenylylessigsäure, F. = 142-145, 5 C. CHnCIO Berechnet : C = 68, 1% H=4,5% Cl = 14, 4% Gefunden : C = 67, 8% H = 4, 5% Cl = ho 2-Äthyl-4-biphenylylessigsäure, F. = 69-70 C. C16H16O2 Berechnet : C = 80, 0% H = 6, 7% Gefunden : C = 80, 1% H = 6, 8%.
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C. GBerechnet : F = 20, 4%
Gefunden : F = 20, 7%.

Beispiel 6 : 15, 0 g 3-Fluorbiphenyl werden in 28 ml Nitrobenzol unter Rühren zu einer Mischung aus 56 ml Nitrobenzol, 13, 5 g Aluminiumchlorid und 8, 5 ml Acetylchlorid bei 0-5 C zugetropft. Nach Stehenlassen während zwei Tagen bei 0-5 C wird der Komplex mit einer Mischung aus Eis und Salzsäure zersetzt, in Äther aufgenommen, der Äther eingedampft und das Nitrobenzol einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der feste Rückstand wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Methanol und schliesslich aus Petrol ther (Siedebereich 62-68 C) umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl mit dem F. = 91-93 C erhält.

Analyse: C14H11FO
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:Gefunden : C = 79, 0% H = 5, 4 o
Eine Mischung aus 4 g 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl, 0, 97 g Schwefel und 6 ml Morpholin wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt und das Produkt wird dann durch Erhitzen unter Rückflusskühlung mit 30 ml Essigsäure, 4, 5 ml konz. Salzsäure und 6 ml Wasser während 7, 5 h hydrolysiert. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, die sich bildende Fällung wird abgetrennt, in Natriumcarbonatlösung auf-
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;äther (Siebebereich 80-100 C) umkristallisiert, wobei man 3'-Fluor-4-biphenylylessigsäure mit dem F. =143 C erhält. Analyse: C14H11FO2
Berechnet : C = 73, 1% H = 4,5%
Gefunden : C = 73, 2% H = 5, 1%.

Beispiel 7 : Trockenes Chlorwasserstoffgas lässt man 18 h lang durch eine Lösung von 220 g 2-Nitrobiphenyl, 150 g wasserfreiem Zinkchlorid und 100 g Paraformaldehyd in 400 m1 Eisessig bei 90-100 C hindurchperlen. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt wird abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4-Chlormethyl-2'-nitrobiphenyl mit dem F. = 89-90 C erhält.

49, 5 g 4-Chlormethyl-2'-nitrobiphenyl in 125 ml Dimethylsulfoxyd werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in 150 ml Dimethylsulfoxyd bei 40 C gegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 60 C gehalten und dann in Eiswasser gegossen ; es wird mit Äther extrahiert, worauf die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und destilliert wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2'-Nitro-4-biphenylylacetonitril mit dem F. =114-116 Cerhält.

Eine Mischung aus 5 g des oben angegebenen Nitrils, 25 ml Essigsäure und 50 ml konz. Salzsäure
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ist, und dann filtriert. Der Festkörper wird in wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert und das Filtrat angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol und anschliessend aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2'-Nitro-4-biphenylylessigsäure mit dem F. = 142-145 C C erhält. Analyse :C14H11NO4
Berechnet : C = 65, 4% H = 4, 3% N = ze
Gefunden : C = 65, 8% H = 4,6% N=5,5 %.

Beispiel 8 : 0, 3 g 2-Nitro-4-biphenylylessigsäureäthylester (F. = 68-70 C), 10 ml Methanol und 2 ml n-Natronlauge werden 45 min bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure wird abgetrennt. Sie wird in wässerigem Natriumcarbonat gelöst, filtriert und das Filtrat wird erneut mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Extrakt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Nitro-4-biphenylylessigsäure mit dem F. = 154-156, 5 C erhält.

Analyse : C14H11NO4
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Diese Verbindung wird nach der normalen Willgerodt-Methode, wie sie in Beispiel I beschrieben ist, in die 2-Methylthio-4-biphenylylessigsä'are mit dem F. =97, 5-99 C umgewandelt. Analyse : C15H1402S
Berechnet : C = 69, 8% H = 5, 4 % S = 12, 4%
Gefunden : C = 70, 0% H = 5, 65% S = 12,2%.

Beispiel 10 : 2,57 g Methyl-2-brom-4-biphenylylacetat, 0,95 g Kupfer-(I)-cyanid und 4 ml Di- m'thylformamid werden 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt; die Mischung wird in eine warme Lösung von 3, 5 g Femchlorid, 4 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser gegossen und über Nacht stehengelassen.

Der Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Petroläther (Siedebereich 62-68 C) umkristallisiert, wobei man 2-Cyan-4-biphenylylessigsäuremethylester mit dem F. = 87, 5-89, 5 C erhält. Analyse :C16H13NO2
Berechnet : C = 76, 5% H = 5, 2% N = 5, 6%
Gefunden : C = 76,4% H=5,4% N = 6, 0%.

0, 25 g des oben bezeichneten Esters werden mit 5 ml Methanol erwärmt. Es werden 1, 25 ml n-Natronlauge zugegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 45 min stehengelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, angesäuert und der ausfallende Feststoff wird abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man 2-Cyan-4-biphenylylessigsäure mit dem F. = 152-155, 5 C. Analyse : C15H11NO2
Berechnet : C = 76, 0% H = 4, 6% N = 5, 9%
Gefunden : C = 76, 4% H = 5,0% N = 6, 3%.

Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 0, 5 g 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure in 10 ml trockenem Äther gibt man einen Überschuss von Piperidin in trockenem Äther hinzu. Das Fällungsprodukt wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man Piperidin-2'-fluor-4- biphenylylacetat mit dem F. = 138-140 C erhält. Analyse :C19H22FNO2
Berechnet : N = 4, 4% Gefunden : N=4, 3%.

Beispiel 12 : 100 mg 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure in Äthanol werden mit einem Überschuss von Ammoniakgas behandelt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird unter einem Druck von 2 mm Hg bei 60 C getrocknet, wobei man 2'-Fluor-4-biphenylylammoniumacetat mit dem F. = 132-135 C erhält. Analyse : C14H14FNO2
Berechnet : N = 5, 7%
Gefunden : N = 5, 3%.

Beispiel 13 : 58 g 2-Bromnitrobenzol und 81 g 2, 5-Dibromnitrobenzol werden in 250ml Nitrobenzol gelöst und unter Zusatz von 70 g Kupferpulver 15 min auf 170-180 C erhitzt. Die Mischung wird 15 min bei 180 C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei 100 C destilliert und der Rückstand mit Methanol verrieben, bis er fest wird. Der Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man ein rohes 4-Brom-2, 2'-dinitrobiphenyl mit dem F. = 120-124 C erhält
50 g der oben angegebenen Dinitroverbindung werden in einem Soxhlet-Extraktor in eine kochende Mischung aus 750 ml Äthanol und 330 g Stannochloriddihydrat und konz. Salzsäure extrahiert. Nachdem die Dinitroverbindung in der Mischung enthalten ist, wird letztere 30 min unter Rückflusskühlung gekocht und das Lösungsmittel abgedampft.

Natronlauge wird zum Rückstand zugesetzt, bis das anorganische Material aufgelöst ist, und die Base wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert ; das Destillat wird schliesslich aus Petroläther (Siedebereich 62-68 C) umkristallisiert, wobei man 2, 2'-Diamino-4-brombiphenyl mit dem F. = 61-62 C erhält. Analyse : C"H"BrN,
Berechnet : Bi = 30, 4% N = 10, 5%
Gefunden : Br = 30, 7% N = 10, 7%
10 g des oben angegebenen Diamins werden, in einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 38 ml 40%iger Fluorborsäure aufgelöst, mit einer Lösung von 6 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser bei 0 C versetzt.

Die Mischung wird bei 0 C 15 min gerührt und der rotbraune Festkörper wird abfiltriert. Er wird mit 4% Fluorborsäure, einer Mischung aus Äther und Methanol (9 : 1) und schliesslich mit Äther gewaschen.

Das genocknete Fluorbolat wird in 100 ml trockenem Xylol suspendiert und unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, bis eine kräftige Entwicklung von Bortrifluorid auftritt. Das Erhitzen wird 1 h fortgesetzt, worauf die Reaktion aufhört ; die Mischung wird abgekühlt und dann 30 min mit 100 ml 5nNatronlauge gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man ein Öl erhält, das sich verfestigt und dann aus
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dem F. =45-46 C. Analyse: C12H7BrF2
Berechnet : C = 53, 5% H = 2, 6% Br = 29, 8%
Gefunden : C = 53,6% H = 2, 7% Br = 29, 3%.

Die obige Verbindung wird in der in Beispiel 5 angegebenen Weise über das obige Nitril und Acetophenon zu der entsprechenden Essigsäure umgewandelt, wobei man 2,2'-Difluor-4-biphenylylessigsäure mit dem F. = 126-127 C erhält. Analyse : C HloFOz
Berechnet : C = 67, 7% H = 4, 0%
Gefunden : C = 67, 7% H = 4, 5%.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ot-Biphenylylalkansäuren der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, C1-C4-
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odertoxischen, anorganischen und organischen Basen, mit der Massgabe, dass (1) wenigstens eines der Symbole Rl, R2 und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, (2) R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, falls R3 3-Methyl bedeutet und R1, udn R2 Wasserstoff symbolisieren, und (3) R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, falls R einen 4'-Substituenten bedeutet, der nicht Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurederivat der allgemeinen Formel
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stituiertes Thiocarbamoyl oder Alkoxycarbonyl,

worin die Alkoxygruppe 1-4 C-Atome enthält, bedeutet, hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Base umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ausgeht, worin X Morpholinothiocarbonyl und R5 Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von α-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, dadurch EMI7.5