AT264507B - Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylderivaten, die wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. 



   Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin RI Wasserstoff, Halogen,   C1-C4-Alkyl,   das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,   C1-C4-   Alkoxy,   Ci-C-Alkylthio   oder Nitro bedeutet ; RI Wasserstoff oder ein Fluoratom in den Stellungen 2', 3', 5' und 6' darstellt; R3 Wasserstoff, ein   Halogenatom; C1#C4-Alkyl,   das gebenenfalls durch Halogen 
 EMI1.2 
    ; Ci-CR   und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. 



   Das   erfindungsgemäss : Verfahren   besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formal 
 EMI1.3 
 worin RI, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4   Ci-C-Alkyl   bedeutet, mit Diäthylcarbonat und   Natriumäthylat   umsetzt, das entsprechende Natriumderivat des erhaltenen   Biphenylylmalo-   nats mit einem Alkylhalogenid   RI-Hal   zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt hydrolysiert, schliesslich die Malonsäure unter Erhitzen zu einer Säure der allgemeinen Formel I, worin R OH bedeutet, decarboxyliert und gewünschtenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte durchführt :
1. Umwandlung des Produktes in ein nicht-toxisches, anorganisches oder organisches Salz ;
2.

   Veresterung des Produktes unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R - OR4 bedeutet ;
3. Umwandlung des Produktes in ein Amid der allgemeinen Formel I, worin   R-NRR   bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässigerweise unter Verwendung des Äthylesters der Biphenylylessigsäure ausgeführt. Den Malonsäureester stellt man vorzugsweise bei etwa 100 C her und destilliert das Äthanol und das überschüssige Äthylcarbonat am Ende des Reaktionszeitraumes ab. Der freie Malonester wird durch Zusatz von wässeriger Säure, zweckmässigerweise Essigsäure, hergestellt. 



  Der Malonester kann dann in Äthanol gelöst werden, um die Umsetzung mit Natriumäthylat unter Bildung des Natriumderivats und anschliessend eine Alkylierung durchzuführen. Der alkylierte Malonsäureester wird hydrolisiert, wobei man vorzugsweise mit Natriumhydroxyd in wässerigem Äthanol arbeitet, und die freie Säure wird aus dem Natriumsalz hergestellt ; sie scheidet sich nach Ansäuern, vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure, ab. Die Decarboxylierung der freien Säure erfolgt zweckmässigerweise unter Erhitzen auf etwa 200 0 C. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben wertvolle entzündungshemmende und bzw. oder analgetische und bzw. oder antipyretische Eigenschaften. Diese Eigenschaften variieren innerhalb der Gruppe in Abhängigkeit von der Stellung und der Art der einzelnen Substituenten 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 und in bevorzugten Verbindungen sind diese Eigenschaften grössenordnungsmässig 100mal grösser als die Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure. Zusätzlich hemmen einige Verbindungen durch Bradykinese induzierte Bronchospasmen bei Meerschweinchen. Es wurde gefunden, dass die höchste Aktivität bei Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 auftritt, worin Rl, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben. 



   Diegemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können als optisch aktive Stereoisomere auftreten. Diese Isomeren können durch übliche Methoden getrennt werden. 



   Es wurde gefunden, dass die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der Acetylsalicylsäure insoferne überlegen sind, als sie einen oder mehrere der folgenden Vorteile zeigen : a) Sie sind weniger toxisch, b) sie haben einen höheren therapeutischen Index (Quotienten), c) sie sind in Gegenwart von Wasserdampf in höherem Masse stabil, und d) sie sind in Wasser besser löslich. 



   Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen, wie sie gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, wurde bei verschiedenen Arten untersucht. Beispielsweise wurde die entzündungshemmende Aktivität nach dem Versuch bestimmt, wie er von Adams und Cobb   in "Nature", 1958, 181,   S. 773 beschrieben ist. Die Wirksamkeit der geprüften Verbindungen wurde mit jener von Acetylsalicylsäure gegen durch Ultraviolettlicht hervorgerufenes Erythem an der enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen. 



   Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde an Ratten unter Verwendung einer Modifikation der Methode bestimmt, die von Randall und Selitto in Arch. int. Pharmacodyn., 1957, 111, S. 409 beschrieben worden ist. Bei dieser Methode wird der analgetische Effekt der Heilmittel mit Acetylsalicylsäure verglichen, indem die Erhöhung der Schmerzschwelle bei Druckausübung auf den entzündeten Fuss geprüft wird. 



   Die antipyretische Wirksamkeit wurde bei Ratten bestimmt, bei welchen die Körpertemperatur durch   eine Subkutaninjektion einer Hefesuspension erhöht worden ist. Die Vergleiche der geprüften Verbindungen    wurden mit abgestuften Dosierungen von Acetylsalicylsäure durchgeführt. 



   Die akute Toxizität der nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen wurde an Mäusen und gelegentlich auch an Ratten eimittelt. Der therapeutische Index der Verbindungen ist, verglichen mit Acetylsalicylsäure, im allgemeinen ausserordentlich günstig. 



   Die vorliegende Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : 14, 5 g Aluminiumchlorid werden in 60 ml Nitrobenzol bei 10   C unter Rühren mit 9 ml Acetylchlorid und 17, 69 g 4-Chlorbiphenyl versetzt. Nach 5 h wird die Mischung mit Eis und Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Das Nitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt und der kristallisierte Rückstand wird abgetrennt, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-4'-chlorbiphenyl mit dem F.   96#103  C erhält.   



     17, 87   g dieses Ketons, 4 g Schwefel und 23 ml Morpholin werden 7   hunter Rückflusskühlung   erhitzt und mit 25 ml Äthanol verdünnt ; das sich abscheidende Thiomorpholid wird abgetrennt und mit 50 ml Äthanol gewaschen. Es wird durch Kochen unter   Rückflusskühlung   mit 140 ml 70%igem Äthanol und mit 50%iger Natriumhydroxydlösung innerhalb von 8 h hydrolysiert. Der Alkohol wird abdestilliert und der 
 EMI2.2 
 
Cerhält.Gefunden : C =   68, 15%   H =   3, 95%  
180 g 4'-Chlor-4-biphenylylessigsäure werden über Nacht mit 500 ml Äthanol und 50 ml konz. Schwefelsäure unter   Rückflusskühlung   gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt.

   Der sich abscheidende Ester wird abgetrennt und aus Petroläther (Siedebereich   40#60  C)   umkristallisiert, wobei man 4'-Chlor-4-biphenylylessigsäureäthylester mit dem F. 65  C erhält. 
 EMI2.3 
 
CBerechnet : C = 69,9% H =   5, 5% Cl   =   12, 9%  
Gefunden : C =   69, 8%   H =   5, 7% Cl = 12, 9%  
Aus 12, 9 g Natrium stellt man unter Verwendung von 325 ml Äthanol Natriumäthylat her und gibt dieses unter Rühren bei 100   C zu einer Lösung von 123 g 4'-Chlor-4-biphenylylessigsäureäthylester in 710 ml Diäthylcarbonat. Die Mischung wird destilliert, bis die Kopftemperatur im Destillierkolben 124  C erreicht ; der Rückstand wird über Nacht auf 0   C abgekühlt.

   Er wird dann mit 62 ml Eisessig in 250 ml 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

    C) umkristallis, iert,abgetrennt,   mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man   &alpha;-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-   propionamid mit dem F.   139-141"C erhält.   



   Analyse : C15H14ClNO
Berechnet   : N = 5, 4%  
Gefunden :   N=5, 1%   
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 worin Rl Wasserstoff, Halogen,   C1#C4-Alkyl,   das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,   C1-C4-   
 EMI4.2 
 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Biphenylylessigsäureester der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 worin   Rl,   R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4   C1#C4-Alkyl   bedeutet, mit Diäthylcarbonat und Natriumäthylat umsetzt, das entsprechende Natriumderivat des erhaltenen Biphenylylmalonats mit einem Alkylhalogenid R5-Hal zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt hydrolisiert,

   schliesslich die Malonsäure unter Erhitzen zu einer Säure der allgemeinen Formel I, worin R OH bedeutet, decarboxyliert und letztere gewünschtenfalls der Salzbildung mit einer anorganischen oder organischen Base unterwirft oder mit einem Alkohol R40H verestert und/oder in ein Amid umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von α-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure- äthylester einsetzt und zur oc-Alkylierung des erhaltenen Natriumderivates des Malonesters ein Methylhalogenid verwendet.