KR960002598B1 - α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents

α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규화합물(3-비닐페닐) 페닐메탄 경유하는
Figure kpo00002
-(3-벤질페닐)프로피온산유도체의 제조방법에 관한 것이다.
이 화합물에서는, 소염제혹은 진통제로서는 유용한
Figure kpo00003
-(3-벤조일페닐)프로피온산(상품명 : 케토프로펜)이 싼값으로 더욱 용이하게 얻을 수 있다.
[배경기술]
Figure kpo00004
-(3-벤질페닐)프로피온산을 산화하여, 케토프로펜을 얻는 것을 미국특허 제3,641,127호에 개시되어 있다. 그렇지만 등 공보에 있어서는,
Figure kpo00005
-(3-벤질페닐) 프로피온산을 함유황복소환화합물을 탈유황에 의해 제조되고 있다.
즉, 값비싼 원조를 사용하고, 더우기 복잡한 반응을 요한다.
Figure kpo00006
-(3-벤질페닐)프로피온산의 산화는 용이하게 행할 수 있음으로, 종래의 케토프로펜 제조를 위한 문제점은, 오로지 값싸고 용이하게
Figure kpo00007
-(3-벤질페닐)프로피온산을 제조하는 점에 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 케토프로펜을 싼값으로 고순도이고 더욱 고수율로 제조하게 위한 중간체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
[발명의 개시]
즉 본 발명은, 다음 공정(Ⅰ) ~(Ⅴ)으로 이룬 하기식(Ⅰ)으로 나타내어지는 α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
공정(Ⅰ) : ZSM-5형 합성제올라이트 촉매의 존재하에 벤젠을 에틸렌으로 알킬화함으로서, 미반응벤젠,에틸벤젠, 폴리에틸렌벤젠 및 보다 중질한 중질분으로 이룬 반응생성물을 제조하는 공정.
공정(Ⅱ) : 전기반응생성물에서 (3-에틸페닐)페닐메탄을 비점 : 288 내지 295℃(상입환산)의 범위에 있는 성분을 주로하는 유분으로서, 종류에 의해 회수하는 공정.
공정(Ⅲ) : 상기 회수유분을 탈수소촉매의 존재하에, 온도 : 500 내지 700℃, 압력 : 감압내지 5㎏/㎞背 탈수소하는 공정.
공정(Ⅳ) : 상기 탈수소된 유분을 카르보닐화 천이금속 착체촉매의 존재하에, 일산화탄소 및 수소 또는 물 혹은 저급알코올과, 반응온도 : 40 내지 200℃로 카르보닐화하는 공정, 및
공정(Ⅴ) : 상기 카르보닐화후에, 종류 혹은 추출 또는 그 양쪽에 의해 하기식(Ⅰ)으로 표기되는 α-(3-벤젠페닐)프로피온산유도체를 회수하는 공정.
Figure kpo00008
(여기에서 X는 수소, 히드록실기 또는 C1내지 C4의 알콜시기) 이하에 본 발명의 방법을 상세히 설명한다.
[알킬화]
에틸벤젠의 제조에 있어서는, 벤젠을 알킬화 촉매의 존재하에 에틸렌에 의해 알킬화하고, 주로, 미반응벤젠, 에틸벤젠, 폴리에틸벤젠 및 보다 중질한 생성물을 포함하는 알킬화생성물이 얻어진다.
이 알킬화는, 공지의 액상알킬화법 혹은 기상알킬화법에 의해 행할 수가 있다. 사용하는 벤젠 대 에틸렌의 몰비는 약 25:1 내지 1:5 바람직하기는 약 10:1 내지 1:1로 할 수가 있다.
통상은 기상알킬화를 행하고, 이 기상알킬화법에 있어서는, 예를들어 알킬화 원료를 ZSM-5형의 합성제올라이트 촉매상에 약 250 내지 650℃, 바람직하기는 약 300 내지 550℃의 범위의 온도 및 대기압 내지 100㎏/㎠, 바람직하는 대기압 내지 70㎏/㎠의 범위의 압력, 및 WHSV로 1 내지 500, 바람직하는 1 내지 300의 범위에 있는 공간속도로 촉매에 통하게 함으로서 반응시킨다.
이와같은 알킬화의 결과, 미반응벤젠, 에틸벤젠, 폴리에틸벤젠 및 일층중질인 생성물을 주로하는 알킬화 생성물을 얻을수가 있다.
요컨대 촉매를 미리 제거한다.
이상과 같이하여 얻어진 알킬화 생성물에서 미반응벤젠, 에틸벤젠 적어도 일부의 폴리에틸렌벤젠을 제거하고 부생유를 얻는다.
여기에서 본 발명의 합성 제올라이트촉매는, SiO2/Al2O3몰비가 20 이상이고, 주공동의 입구가 10원산소환으로 이룬 결정성 합성규산알루미늄·제올아이트이다. 이와같은 제올라이트로서는, 주공동의 입구가 10원산소환으로 이루어진 ZSM-5형의 합성제올라이트나, 더욱 제올라이트제타1, 제올라이트제타2 등도 들 수 있다.
즉 본 발명의 제올라이트는, 10원산소환으로 이루어진 것으로 특정지을 수 있는 것이다. 종래의 합성제올라이트인 A형 제올라이트, 에리오나이트등은 8원산호환이며, 또 모르데나이트, X형 제올라이트, Y형제올라이트등은 12원산소환이다.
이들 종래의 8원산소환 혹은 12원산소환으로 이룬 제올라이트는, 그 구조가 본 발명의 그것과는 상위한 것에 기인하여 본 발명의 방법에는 적당하지 않은 것이다.
본 발명에 있어서 사용하는 결정성 합성 제올라이트는 주공동의 입구가 10원산호환으로 된 구조특성을 갖고, SiO2/Al2O3몰비가 20 이상인 결정성 합성 규산알루미늄이면 어느것도 사용할 수 있다.
특히 바람직하기는 ZSM-5형의 합성제올라이트이며, 예를들어 ZSM-5, ZSM-11, ZSM-22, ZSM-23, ZSM-35, ZSM-38, ZSM-48등으로서 알려져 있다.
이것들의 ZSM-5형의 합성제올라이트는, 어느것도 그 주공등의 입구가 10원산소환으로 된 구조특성을 갖는다.
더욱, 특히 가장 적당한 합성제올라이트는 ZSM-5이다.
이것들의 ZSM-5형 제올라이트의 조성 및 제법은 어느것도 하기의 특허공보에 기재되어 있다.
ZSM-5 : 미국특허 제3,702,886호
ZSM-11 : 미국특허 제3,702,979호 및 특공소53-23280호
ZSM-22 : 미국특허 제4,481,177호
ZSM-23 : 미국특허 제4,076,842호 및 미국특허 제4,490,342호
ZSM-35 : 특개소53-144500
ZSM-38 : 미국특허 제4,406,859호
ZSM-48 : 미국특허 제4,423,021호
제올라이트제타1 : 특개소51-67299호
제올라이트제타2 : 특개소51-67298호
주공동의 입구가 10원산소환으로 된 구조특성의 합성제올라이트는 높은 SiO2/Al2O3몰비를 일반적으로 갖고, 그 값은 통상 20이상이다. 경우에 따라서는 SiO2/Al2O3몰비가 대단히 높고, 예를들어 1600 이상과 같은 합성제올라이트도 유효하다.
더욱, 경우에 따라서는 실직적으로 알루미늄을 포함하지 않은,즉 SiO2/Al2O3몰비가 무한대에 가까운 제올라이트를 사용할 수도 있다. 이와같이 「 고 실리카 」제올라이트도 본 발명의 정의에 포함된다. 이 SiO2/Al2O2몰비는 원자흡광법의 통상의 분석법으로 측정된다.
이 비율은 제올라이트 결정의 경질음이온 골격중의 비에 될 수 있는대로 가까운 값을 나타내고, 결합제중 또는 채널내의 양이온 기타의 형태중 알루미늄은 제외된다.
구공동의 입구가 10원산소환으로 된 구조는 통상 X선회절법으로 확인된다.
예를들어, 본 발명의 촉매로서 바람직한 ZSM-5형의 합성 제올라이트는, 각각 특유의 특성 X선 회절패턴을 갖는다(상세하게는, 상기 특허공보를 참조).
그러나, 이 X선 회절 분석법에 의하지 않고도 제어지수인 측정치를 갖고 X선 회절법을 대신할 수도 있다. 즉, 본 발명의 10원산소환은 제어지수로 1 내지 12의 합성제올라이트인 것도 정의 할 수 있다.
여기에서, 이 제어지수는 일본국 특개소56-133223호 공보로 구체적 측정방법을 갖고 개시되어 있다.
이 지수는, 제올라이트 결정의 세공(細孔) 구조가 n-파라핀보다도 큰 단면적의 분자의 접근을 제어하는 정도를 표시하는 것이다.
그 측정법은, 이 공보에 개시되어 있는 바와같이 n-헥산과 3-메틸패턴을 일정조건하에서 제올라이트에 흡착시키고, 그것들의 흡착량에서 계산된다.
대표적인 제어지수는 하기와 같다.
제어지수
ZSM-5 8.3
ZSM-11 8.7
ZSM-35 4.5
비정질실리카알루미나 0.6
본 발명의 제올라이트의 제조법으로서 ZSM-5의 합성방법을 예를들어 설명하면, 처음에 수산화테트라프로필암모늄 혹은 테트라-n-프로필암모늄브롬아미드, 산화나트륨, 산화알루미늄, 산화규소 및 물을 포함한 반응원료를 조제한다. 그 조성은 상기 공보에 기재된 범위로서, 이 반응혼합물을 가열하고 수열(水熱)합성된다.
합성후 얻어진 결정을 공기중에서 소성하면, 제올라이트 ZSM-5촉매가 얻어진다. 여기에서는, 산화알루미늄을 사용하는 방법을 기술하였으나, 실질적으로 알루미늄 원자를 포함하지 않은 ZSM-5를 합성하는 것도 제안되고 있다.
상기 방법은 수산화테트라프로필암모늄 혹은 테트라-n-프로필암모늄브로마이드를 사용하는 방법을 설명했으나, 예를들어 ZSM-5의 합성방법으로서도 이외에 여러가지의 유기 양이온 또는 그 전구체로서의 유기 화합물을 이대신에 사용한는 것이 제안되고 있다.
이 예로서는, 예를들어, 암모니아, 트리알킬메틸암모늄양이온, 트리에틸-n-프로필암모늄 양이온 C2내지 C6제1급 모노알킬아민, 네오펜틸아민, 디 및 트리알킬아민, 알카놀아민, C5내지 C6알킬디아민, C3내지 C12알킬렌디아민, 에틸렌디아민, 헥사메틸렌다아민, C3내지 C6디올, 에틸렌 도는 프로필렌글리콜, 1,4-디메톡시시클로헥산, 히드로퀴논, 에틸렌옥사이드 및 암모니아, n-도데실술포네이트, 시클로펜타디에닐프타로시아닌착체, 2-아미노피리딘, 에틸렌글리콜 디메틸에텔, 디옥산, 디옥소란, 테트라히드로푸란, 주석산등의 카르본산등을 들 수 있다.
또, 기타 결정화시의 재료로서 ZSM-5를 첨가함으로서 상기와 같은 유기양이온 또는 그 전구체로서의 유기화합물을 첨가하는 일 없이 제조하는 것까지도 제안되고 있다.
반응에 사용되는 제올라이트는, 합성시의 반응원료에 기인하여, 예를 들어 나트륨이온 기타의 금속이온을 포함한다. 나트륨등의 알칼리금속 기타의 금속으로서는, 칼슘, 마그네슘등의 알칼리토류금속, 더욱 3가의 금속이온으로 교환한 것도 사용할 수 있다.
더우기, 마그네슘, 붕산, 칼륨, 인 혹은 이것들의 화합물로 합침시킴으로서 변성할 결정성 합성 알루미노실리케이트 제올라이트, 예를들어 ZSM-5형 제올라이트도 사용할 수가 있다.
이것들의 이온교환의 방법 혹은 변성방법은, 종래 주지의 방법에 의해 행할 수가 있다.
상기와 같이 본 발명의 결정성 합성제올라이트는, 각종의 금속을 포함할 수가 있으나, 금속이온을 수소이온으로 이온교환 소위 수소형 제올라이트(HZSM-5)혹은 산형 제올라이트라고 불리워지고 있는 합성 제올라이트가 본 발명의 방법에는 바람직 하다.
대표적인 수소형 제올라이트는, 촉매조제시의 유기 양이온을 포함하는 촉매를 비활성 분위기하에서, 예를들어 약 540℃로 1시간 가열하고, 그리고 난후에 암모늄염 혹은 연삼등의 광산으로 이온교환하고, 예를들어 약 540℃로 소성함으로서 활성화되어, 소위 수소형 제올라이트가 얻어진다.
기타, 필요에 따라 수증기 처리나 코우크처리를 할수도 있다. 이와같이하여, 벤젠을 에틸렌으로 알킬화 함으로서, 미반응벤젠, 에틸벤젠, 폴리에틸렌벤젠 및 보다 중질인 중질분으로 된 반응생성물을 얻는다. 이중질분중에는 (3-에틸페닐)페닐메탄이 포함되어 있으나 기타 타르분등도 포함되어 있다.
상기 반응생성물에서 증류로, 바람직하기는 감압증류, 직접 회수하든가, 또는 반응생성물에서 중질분을 일단 회수한 후에 재차 증류함으로서, (3-에틸페닐)페닐메탄을 포함하는 유분을 회수한다.
어쨋든 (3-에틸페닐)페닐메탄을 포함하는 유분을, 비점 288 내지 295℃(상압환산)의 범위에는 있는 성분을 주로하는 유분으로서 회수된다. 더욱, 상기의 알킬화의 반응으로서는, 탈수소하여 스티렌을 제조하기 위해 모빌사의 제올라이트 촉매를 사용하여 넓게 공업적으로 행하여지고 있는 에틸벤젠의 제조방법이 예시된다.
[탈수소반응]
상기의 (3-에틸페닐)페닐메탄을 포함하는 유분을 본 발명에서 탕수소촉매의 존재하에 탈수소시킨다. 이탈수소 촉매로서는, 종래 예를 들어 에틸벤젠을 탈수소하여 스티렌을 제조하는 경우의 탈수소반응에 쓰이는 촉매를 사용할 수 있다.
즉, 산화철, 산화크롬 또는 이것들의 혼합물에서 된 촉매가 사용된다.
예를들어 클로미아알루미나계 촉매 및 산화철계 촉매등이 예시된다.
이것들은, 탄산칼륨, 셀륨, 몰리브덴, 바나듐의 산화물을 조촉매로서 사용할 수도 있다.
탈수소의 반응조건으로서의 압력에 대해서는, 탈수소반응이 평형반응이기 때문에, 낮은 압력인편이 탈수고 반응은 진행하고, 또 그것이 강한 흡열반응기 때문에, 고온일수록 반응은 진행된다.
따라서, 반응온도는, 통상 500℃ 내지 700℃, 바람직하게는 550℃ 내지 650℃의 범위에서 선택된다. 500℃보다도 낮은 온도에서는 탈수소반응이 진행되지 않고, 또 700℃를 초과하면 분해등의 부반응이 생김으로 바람직하지 못하다.
반응압력은 감압내지 5㎏/㎠, 바람직하기는 감압내지 3㎏/㎠정도이다. 또, 통상은 가열매체로서 과잉의 수증기를 사용한다.
반응시간은 유통식의 반응형식으로 LHSV로서 0.01 내지 10의 범위에서 선택된다.
반응 종료후, 증류, 바람직하기는 감압중류에 의해 (3-비닐페닐)페닐 메탄을 얻는다.
탕수소 반응에 의해 얻어지는(3-비닐페닐) 페닐메탄은, 그 비점이 원래의 원료중에 포함되는 포화물 보다도 높아짐으로, 증류에 의한 분리가 비교적 용이하게 된다.
그렇지만, 포화물과 불포화물의 비점의 차는 그다지 크지는 않다.
그런고로 (3-비닐페닐)페닐메탄을 포함하는 유분에는 (3-에틸페닐)페닐메탄도 포함되지만, 더욱 고도한 감압증류나 정제에 의해 (3-비닐페닐)페닐메판을 분리할 필요는 없고, 그대로, 혹은 탈수소반응에 의해 생긴 경질 혹은 중질인 부산물을 증류에 의해 제거할 뿐으로, 다음의 공정인 카르보닐화공정이 제공할 수가 있다. 통상, 카르보닐화 공정에 제공하는 (3-비닐페닐)페닐메탄을 포함하는 유분은, 상압환산비점으로 290 내지 300℃의 범위에 있는 성분을 주로하는 유분으로 제공한다.
다음에 카르보닐화 공정에 대해서 설명한다. 더욱, 이하에 있어서는, 일탄화탄소와 수소를 공급하여 반응시키는 히드로포르밀화 반응과 일산화탄소 및 수소 또는 저급알코올을 공급하여 반응시키는 히드로 에스테르화를 총칭하여 카르보닐화라고 칭할 수가 있다.
Figure kpo00009
(3-비닐페닐)페닐메탄과 수소 및 일산화탄소를 천이금속카르보닐화 촉매의 존재하에서 반응시켰을 경우(히드로포르밀화)에는 식(Ⅰ-a)의
Figure kpo00010
-(3-벤질페닐)프로피온알데히드 [식(Ⅰ)의 X = H]를 얻을 수 있고, 그것의 메틸렌기 및 포르밀기의 산화에 의해서 케토프로펜식(Ⅱ)을 얻을 수 있다.
또, (3-비닐페닐)페닐메탄과 물 또는 알코올 및 일산화탄소를 천이금속 카르보닐화 촉매 존재하에서 반응시켰을 경우(히드로에스테르화)에는, 식(Ⅰ-b)의
Figure kpo00011
-(3-벤질페닐)프로피온산 또는 그 에스테르[식(Ⅰ)의 X=OH 또는 OR]를 얻을 수 있고, 그 메틸렌기를 산화하여 필요에 따라서 가수분해함으로서 케토프로펜식(Ⅱ)을 얻을 수 있다.
카르보닐화에 사용되는 천이금속촉매로서는 NI, Co, Fe, Mo, Pd, Pt, Rh, Ir, Ru, Re등의 천이금속, 바람직하기는 Pd, Pt, Rh, Ir, Ru등의 귀금속이다. 천이금속으로서는 산가수는 0에서 최고위 산가수까지 사용할 수 있고, 할로겐원자, 3가의 인화합물, π-아릴기, 아민, 니트릴, 옥심, 올레핀, 소수 혹은 일산화탄소를 배위자로서 함유하는 착체촉매가 바람직하게 사용된다.
천이금속 착체촉매의 구체예로서는, 비스트리페닐포스핀디클로로착체, 비스트리부틸포스핀디클로로착제, 비스트리시클로헥실포스핀디클로로착체, π-아릴트리트리페닐포스핀디클로로착체, 트리페닐포스핀피페리딘디클로로착체, 비스벤조니트릴디클로로착제, 비스시클로헥실옥심티클로로착체, 1,5,9-시클로데카트리엔디클로로착체, 비스트리페닐포스핀디카르보닐착체, 비스트리페닐포스핀아세테이트착체, 비스트리페닐포스핀디나이트레이트착체, 비스트리페닐포스핀슬파트착체, 테트라키스트리페닐포스핀착체, 및 일산화탄소를 배위자의 일부에 갖는 클로로 카르보닐비스트리페닐포스핀착체, 히드리드카르보닐트리스트리페닐포스핀착체, 비스클로로테트라카르보닐착체, 디카르보닐아세틸아세트나이트착체등을 들수가 있다.
또 반응기에 있어서 상기의 착체를 형성할 수 있는 화합물도 반응계에 공급함으로서 사용할 수가 있다. 즉 상기 천이금속의 산화물, 황산염, 염화물등에 대해서 배위자로 될 수 있는 화합물, 즉, 포스핀, 니트릴, 아릴화합물, 아민, 옥심, 올레핀 혹은, 일산화탄소를 동시에 반응계에 존재시키는 방법이다.
상기의 배위자로 될 수 있는 화합물로서의 포스핀으로서는, 예를들어, 트리페닐포스핀, 트리트릴포스핀, 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리에틸포스핀등, 니트릴로서는 예를들어, 벤조니트릴, 아크릴로니트릴, 프로피오니트릴, 벤질니트릴등, 아릴화합물로서는, 예를들어, 아릴클로라이드, 아릴알코올등, 아민으로서는 예를들어, 벤질아민, 피리딘, 피페리딘, 트리-n-부틸아민등, 옥심으로서는 시클로헥실옥심, 아세드옥심, 벤즈알트옥심등, 올레핀으로서는 1,5-시클로옥타디엔, 1,5,9-시클로데카트리엔등을 들수 있다.
착체촉매, 또는 착체를 만들 수 있는 천이금속화합물의 사용량은 (3-비닐페닐)페닐메탄 1몰에 대해서 0.0001 내지 0.5몰, 바람직하기는 0.001몰 내지 0.1몰이다.
또 착체를 만들 수 있는 화합물을 사용할 경우의 배위자로 될 수 있는 화합물의 첨가량은, 착체를 만들수 있는 화합물 1몰에 대해서 0.8 내지 10몰 바람직하기는 1내지 4몰이다.
더욱, 반응속도를 향상시키는 목적으로 염화수소, 삼불화붕소등의 무기할로겐화물이나 옥화메틸등의 유기옥화물등을 첨가할 수가 있다.
이들의 할로겐화합물을 첨가할 경우는, 착체촉매 또는 착체를 만들수 있는 화합물 1몰에 대해서, 할로겐원자로서 0.1 내지 30배몰, 바람직하기는 1 내지 15배를 사용한다. 첨가량이 0.1몰 미만의 경우, 촉매의 종류에 따라서 다르지만, 첨가의 효과를 볼 수 없는 일도 있다.
또, 30배몰을 초과할때에는 촉매할성이 도리어 저하함과 동시에, (3-비닐페닐)페닐메탄의 2중결합에 할로겐이 부가하는 등을 위해 목적의 반응이 억제된다.
카르보닐화 반응은, 반응온도 40내지 150℃, 바람직하기는 55 내지 130℃에서 행한다. 반응온도가 40℃미만에서, 반응속도가 현저하게 늦어져서 실용상 실시할 수가 없다. 또 150℃를 초과하는 온도에서는 중합, 수소부가 및 알코올 부가등의 부반응이나 착체목매의 분해가 생겨 바람직하지 않다.
반응압력은 5㎏/㎠ 이상이면, 적절하게 선택할 수 있다. 5㎏/㎠ 미만에서는 실용상 실시할 수가 없을 정도로 반응이 늦어진다. 또, 압력은 높을수록 반응이 빨리 진행하여 바람직하나 압력이 너무 높을 경우에는 반응기의 내압을 몹시 높게할 필요가 생기는 등 제조장치의 점에서 스스로 한계가 있다.
따라서 실용상 800㎏/㎝1이하의 압력으로 충분하다.
일산화탄소와 같이 수소를 사용하는 히드로포르밀화 반응은 일산화탄소 및 수소의 혼합가스의 흡수에 의한 압력감소가 인정되지 않을 때가지 행하면 좋고, 통상은 4 내지 20시간의 반응시간으로 충분하다.
반응에 필요한 일산화탄소와 수소는, 미리 혼합된 혼합가스의 상태라고, 각별히 반응기에 공급해도 좋다. 반응계에 공급하는 경우의 일산화탄소와 수소의 몰비는 적당히 선택할 수 있다.
즉 카르보닐화 반응에서는, 일산화탄소와 수소는 정확하게 1 : 1의 몰비로 흡수 소비된다.
따라서, 과잉하게 공급된 성분이 반응하지 않고 잔류하기 때문에, 압력감소가 인정되지 않게된 시점에서 다른쪽의 성분을 공급하면 다시 반응이 진행한다. 따라서, 반응기의 크기, 반응의 형식에서 의하지만 일산화탄소대 수소의 몰비는 1 : 1로 공급하면 가장 효율적이다.
히드로포르밀화 반응의 종료후, 반응물은 바람직하기는 감압하여 증류분리하면, 용이하게 목적생성물인
Figure kpo00012
-(3-벤질페닐)프로피온알데히드(식Ⅰ-a)와 촉매로 분리할 수가 있다.
회수된 착체촉매의 재차 히드로포르밀화 반응에 사용할 수가 있다.
일산화탄소와 같이 물 또는 알코올을 사용하는 히드로에스테르화 반응에 있어서는(3-비닐페닐)페닐메탄올 물의 존재하에 반응시키면, 식(Ⅰ)에 있어서 X가 히드록실기인 카르본산을 얻을 수 있다.
또, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 갖는 저급알코올의 존재하에서 반응시켰을 경우, 식(Ⅰ)에 있어서 X가 이 저급알코올의 알콕시기인 에스테르가 얻어지고, 예를들어 메틸알코올에서는 메틸에스테르가 얻어진다.
알코올은 저급알코올이며, 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, Sec-부틸알코올, tert-부틸알코올 및 이소부틸알코올등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올이지만 바람직하기는 메틸알콜이다.
히드로에스테르화의 종료후, 반응물은 바람직하기는 감압하에서 증류혹은 추출에 의해 분리하면, 용이하게 목적화합물인-(3-벤질페닐)프로피온산 또는 그 에스테르(식-b)와 촉매로 분리할 수가 있다. 물론 분리에는 증류와 추출의 양쪽을 이용할 수가 있다. 회수된 착체촉매는 재차 사용할 수도 있다.
공정(Ⅳ)의 카르보닐화 후에, 증류, 추출 혹은 그 양쪽에 의해 전기식(Ⅰ)의
Figure kpo00014
-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체를 회수한다.
탈수공정에서의 유분에 포함되어 있는 미반응의 (3-에틸페닐)페닐메탄은, 카르복닐화 반응공정전에는(3-비닐페닐)페닐메탄과는 분리가 용이하지 않지만, 카르보닐화 후에는 극히 용이하게 분리할 수가 있다.
그때문에 카르보닐화 후에 증류 또는 추출에 의해(3-에틸페닐)페닐메탄을 회수하고, 이것은 전기 탈수소공정(Ⅲ)의 원료로서 재순환하는 것이 바람직하다.
이때 카르보닐화 공정에 있어서 미반응분으로서의 (3-비닐페닐)페닐메탄과 같이 탈수소 공정에 재순환할 수가 있다. 즉, 이미 설명한 바와같이, 통상의 공정에 있어서 행하여지는 미반응물의 분리나 목적물의 정제등은, 상기 탈수소공정에 있어서는 특히 행할 필요가 없고 , 부반응에서의 분해물이나 중합물의 제거를 행할정도의 정제를 행하면 된다.
이와같이하여, 얻어진 카르보닐화 반응의 생성물
Figure kpo00015
-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체를, 예를들어 상기 미국특허 제3,641,127호 공보에 따라 산화함으로써 케토프로펜을 용리하게 얻을 수가 있다.
다음에 산화에 대해서 설명한다
수소를 사용하는 카르보닐화로 얻어진
Figure kpo00016
-(3-벤질페닐)프로피온 알테히드(식Ⅰ-a)의 산화는 2개의 페닐기에 끼어진 에틸렌기 및 포르밀기에 대해서 행하여진다. 그때, 메틸렌기 및 포르밀기가 일단계의 반응에서 일거에 산화되어도 좋다.
또, 메칠렌기를 산화한 후에, 더욱 포르밀기를 산화하는 반응을 조합하여도 좋고, 또 그 반대의 경우에도 가능하다.
포르밀기 후에 산화할 경우에는, 공지의 방법으로 포르밀기를 블록한 다음에 산화를 실시할 수도 있다.
메틸렌기가 먼저 산화되면
Figure kpo00017
-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드가 얻어진다. 또, 포르밀기가 먼저 산화되면, 식(Ⅰ-b)의
Figure kpo00018
-(3-벤질페닐)프로피온산이 얻어진다.
Figure kpo00019
더우기, 물 또는 알코올을 사용하는 히드로에스테르화 반응으로 얻어지는 식(Ⅰ-b)의
Figure kpo00020
-(3-벤질페닐)프로피온산 또는 그 알킬에스테르를 산화하고, 필요에 따라 가수분해함으로서, 케토프로펜, 즉(Ⅱ)의 의
Figure kpo00021
-(3-벤조일페닐)프로피온산을 용이하게 얻을 수가 있다.
히드로에스테르화에 의해 에스테르가 얻어졌을때에는, 산화하기 전에 이것을 가수분해하여
Figure kpo00022
-(3-벤질페닐)프로피온산으로하여, 이것을 산화에 제공할 수도 있다.
Figure kpo00023
상기의 산화법에는 예를들어, 산화촉매의 존재하에 있어서 분자형성 산소에 의한 산화, 혹은 산화제로서 과망간산염, 이산화망간, 크롬산염, 중크롬산염, 사아세트산염, 과옥소산염, 사산화루테늄, 사산화오스뮴, 과산화수소, 이산화셀렌, 아염소산 혹은 차아염소산염, 오존 및 이것들의 혼합물로된 산화제를 사용하는 산화등을 들 수 있다.
과망간산염등의 산화제는 원료에 대해서 적어도 1당량이상, 바람직하기는 1.5당량 이상 필요하다.
사용량의 상한은 특별히 제한은 없으나, 통상 10당량을 초과하면, 불경제로 될 뿐이고 바람직하지 못하다.
산화제에 의한 산화 반응온도는 0 내지 200℃, 바람직하기는 30 내지 150℃이다. 0℃ 미만의 반응온도에서는, 반응이 진행하지 않고, 또 200℃를 넘으면 부생성물등이 생겨 목적물의 선택율이 현저하게 저하하는 것은 바람직하지 않다.
분자형상 산소에 의해 산화할때의 촉매에는 주기율표 제Ⅳ-B, Ⅶ-B, Ⅷ족에서 선택되는 금속, 예를들어 크롬, 망간, 텅그스텐, 몰리브덴, 백금, 파라듐, 코발트, 니켈, 철, 로듐, 루테늄의 염 및 이것들의 혼합물이 열거되며, 특히 바람직한것은, 코발트, 철, 망간, 크롬등의 염이다.
염으로서는 예를들어 나프텐산등의 포화카르본산의 염이 바람직하다. 촉매의 사용량은, 예를들어 원료에 대해서 0.05 내지 10중량%가 적당하다, 분자형상 산소는, 순산소 혹은 공기로서 공급할 수도 있고, 또, 순산소와 기타의 비활성가스와 혼합하여 반응계에 공급해도 좋다.
분자형상 산소에 의한 산화의 반응온도는 30 내지 250℃, 바람직하기는 50 내지 200℃이다. 반응온도가 30℃미만에서는 반응속도가 현저하게 작아지고, 또 250℃를 초과하면 목적물의 선택율이 현저하게 저하함으로 어느것도 바람직하지 않다.
또, 산화제와의 점촉효율을 향상시키기 위해 용매를 사용해도 좋고 이와같은 용매로서는 예를들어, 물, 아세톤, tert-부틸알코올등의 알코올, 빙초산, 아세트산, 이소옥탄, 벤젠, 크로로포름, 피리딘등의 단일 혹은 혼합용매등이 사용되고 있다.
산화후에 있어서는, 산화제또는 산화촉매를 여과등에 의해 분리하든가, 혹은 벤젠, 아세트산에틸, 크로로포름등의 유기용매로 반응혼합물을 추출한 후, 통상의 증류에 의해 혹은 재결정에 의해 고순도의
Figure kpo00024
-(3-벤조일페닐)프로피온산인 케토프로펜을 얻을 수 있다.
산화생성물이 에스테르인때에는, 상법에 따라 가수분해하고, 정제하면, 용이하게 고순도의
Figure kpo00025
-(3-벤조일페닐)프로피온산을 얻을 수 있다.
이상 상술한 바와같이, 본 발명의 방법에 의하면 ZSM-5형의 합성제올라이트촉매에 의해 벤젠을 에틸화할때에 부생하는 중질부생유에서, 케토프로펜, 전구체(前駒體)인
Figure kpo00026
-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체를 고순도로 더욱 싼값으로 용이하게 제조할 수 있다.
이
Figure kpo00027
-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체에서는 산화하고, 2산화의 전후에서 필요에따라 가수분해하면 케프로펜이 용이하게 제조할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태]
이하에서 실시예에 의해 본발명을 상술한다.
[실시예 1]
(알킬화)
합성제올라이트 ZS-5형(H형 SiO2/Al2O3몰비=60)100g를 스테인레스강제유통식 반응기에 넣고, 다음의 조건하에서 벤젠을 에틸렌으로 알킬화했다.
반응온도 : 450℃
압력 : 대기압
에틸렌/벤젠 : 0.2(몰비)
WHSV : 4.5
얻어진 반응액을 증류하고, 미반응벤젠, 에틸벤젠, 폴리에틸벤젠을 유거하고, 중질분을 수율 2.5%로 회수했다.
계속하여 얻어진 중질분에서 감압증류에 의해, 상압환선으로 288 내지 293℃의 비점범위에 있는 유분(A)을 얻었다.
이 유분에는 (3-에틸페닐)페닐메탄이 포함되어 있었다. 분석에 의하면 (3-에틸페닐)페닐메탄의 함유량은 87중량%이었다.
(탈수소 반응)
상기 유분을 다음 조건에 의해 수증기를 가열 매체로하면서 탈수소 반응을 실시했다.
촉매 : 일산 가이드라 촉매사제, 상품명 : G-64C (탄산가리와 산화크롬을 조촉매로 한 산화철 촉매)
온도 : 600℃
LHSV : 2.0
수증기/탄화수소 : 2.0(몰비)
탈수소반응후, 마찬가지로하여 감압증류에 의해 비점법위 283 내지 298℃(상압환산)의 유분을 얻었다. 분석하면, 2중(2-비닐페닐)페닐메탄의 함유량은 48중량%이었다.
따로, 이하와 같이하여 합성한 (3-에틸페닐) 페닐메탄의 IR, NMR의 스펙트로와 비교했으나, 결과는 동일했다.
상기 유분에는, 미반응의 (3-비닐페닐) 페닐메탄도 포함되어 있으나, 특히 이것을 분리하는 일없이 이하의 가트보닐화 공정에 제공했다.
[참고제조예]
(3-비닐페닐)페닐메탄의 별도 합성
환류냉각기 및 교반기 부착의 2ℓ의 플라스크중에, 금속나트륨으로 건조한 테트라히드로푸란 50㎖와 금속마그네슘 28g(1.15몰)를 넣고, 실온에서 교반해둔다. 이것이 브롬화 3-비닐벤젠 183g(1.02몰)의 건조테트라히드로푸란 500㎖용액을 2시간에 걸쳐서 서서히 적하했다.
반응온도는 80℃를 유지했다.
적하종료후, 더욱 80℃로 1시간 교반했다.
이 그리나이드 용액을 브롬화벤질 171g(1.0몰)와 NiCl2(Ph2P(CH)3PPh2)5.5g의 건조에테르 500㎖ 용액에 2시간 걸쳐서 서서리 적하하고, 더욱 35℃에서 1시간 교반했다.
이 반응용액을 빙수(얼음물)에 투입한 후, 분액하고, 유층을 회수하여, 에테르 및 테트라히드로푸란을 감압 유거 하여, (3-비닐페닐)페닐메탄을 수율 60%로 얻었다.
생성물의 분석결과는 다음과 같다.
비점 : 108.5 내지 110.5℃/0.5 내지 1㎜Hg
IR(니이트)㎝-1: 3040, 2930, 1635, 1600, 1500, 1460, 995, 910, 790, 710, 700.
1H-NMR(CCl4
Figure kpo00028
ppm) : 6.7 내지 7.70(9H,다중선), 6.30 내지 6.60(1H,4중선), 5.40 내지 5.7(1H,2중선), 5.00 내지 5.15(1H,2중선), 3.80(2H,1중선).
원소분석(C15H4로 하여)
계산치% : C ; 92.78, H ; 7.22
실측치% : C ; 92.80, H ; 7.20
다음에 실험예 1에서 얻어진 (3-비닐페닐)페닐메탄을 포함하는 유분을 원료로 하여 케토프로펜을 합성했다.
[실험예 2]
Figure kpo00029
-(3-벤젠페닐)프로피온산(식Ⅰ,X=-OH)의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 (3-비닐페닐)페닐메탄 을 포함하는 유분 40g , 10% 염산수용액 75g, 비스트리페닐포스핀 디클로로팔라듐 0.8g, 반응용액으로하여 벤젠 80㎖를 내용적 500㎖의 오오토글레이브에 넣고, 상온으로 일산화탄소에 의해 100㎏/㎠까지 가압했다.
가열하여 온도 100℃에 달한 후 더욱 일산화탄소로 300㎏/㎠까지 가압하여, 반응에 의한 일산화탄소의 흡수가 없어질때까지 반응시켰다.
반응종료후 냉각하여 벤젠층을 분리하고, 5% 가성소오다수용액 50㎖로 3회 추출했다. 가성소오다수용액층이 pH2로 될때가지 염산을 가하고, 크로로포름으로 추출했다.
크로로포름을 감압으로 제거하고 담황색인
Figure kpo00030
-(3-벤질페닐)프로피온산의 조결정 18g을 얻었다.
이것을 재결정하여 정제한 샘플의 융점 IR 스펙트로 및 NMR 스펙트로 등은 문헌치와 일치했다.
[실험예 3]
Figure kpo00031
-(3-벤조일페닐)프로피온산(케토프로펜)의 합성(그의 1)
실험예 2에서 얻어진
Figure kpo00032
-(3-벤질페닐)프로피온산 24g의 벤젠용액 200㎖ 물 200㎖에 현탁시키고, 교반하면서 1.6% 과망간산칼륨수용액 2ℓ을 적하한다. 적하종료후 실온으로 약 10시간 교반을 계속한다.
이 혼합물을 농황산으로 산성으로 한 후, 30g의 아황산나트륨으로 처리했다. 반응용액 물을 가하여, 에테르로 추출하고, 에테르층을 물로 씻은후, 5%의 수산화칼륨수용액으로 추출했다.
더욱 수층을 염산으로 산성으로 한 후, 재차 에테르로 추출했다. 에테르층은 물로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 에테르를 감압유거했다. 벤젠/석유에테르에서 재결정시켜
Figure kpo00033
-(3-벤조일페닐)프로피온산(케토프로펜)을 얻었다.
스팩트로, 융접등은 표품과 동일하였다.
[실험예 4]
Figure kpo00034
-(3-벤질페닐)프로피온산
메틸에테르(식Ⅰ,X=OCH3)의 합성
실험예 1에서 얻은 (3-비닐페닐)페닐메탄을 포함하는 유분 40g, 5% 염화수소메틸알코올용액 150㎖, 비스트리페닐포스핀디크로로파라늄 1g을 일산화탄소에 의해 300㎏/㎠까지 가압하고, 가열하여, 90℃에 달한후, 일산화탄소로 700㎏/㎠이 될때까지 더욱 가압하고, 일산화탄소의 흡수가 보이지 않을때까지 반응시켰다.
반응종료후, 오오토클레이브를 냉각하고, 미반응가스를 제거하고 내용물에 탄산칼륨분말 1g을 가한 후, 감압증류하여,
Figure kpo00035
-(3-벤질페닐)프로피온산메틸에스테르(식Ⅰ,X=-OCH3)를 얻었다.
(3-비닐페닐)페닐메탄을 기준으로하여 90%의 수율이었다.
분석의 결과를 다음에 표시한다.
비점 : 118.2 내지 120.2℃/0.5 내지 1.0㎜Hg
IR(니이트)㎝-1: 3050, 2985, 1740, 1605, 1500, 1440, 1350, 1250, 1200, 1080, 1035, 1005, 709, 705.
1H-NMR(CCl4,
Figure kpo00036
ppm) : 6.40 내지 7.40(9H,다중선), 3.68(2H,1중선), 3.10 내지 3.65(4H,다중선), 1.32 내지 1.51(3H,2중선).
원소분석(C17H18O2로 하여) :
계산치% : C ; 80.31, H ; 7.09, O ; 12.60
실측치% : C ; 80.35, H ; 7.10, O ; 12.55
따로 회수한 상압환산 283 내지 293℃의 유분에는 미반응의 (3-비닐페닐)페닐메탄과 (3-에틸페닐)페닐메탄이 포함되어 있으나, 이것을 탈수소 공정에 재순환시킬 수가 있다.
[실험예 5]
Figure kpo00037
-(3-벤조일페닐)프로피온산
(케토프로펜)의 합성(그의 2)
실험예 4에서 얻은
Figure kpo00038
-(3-벤젠페닐)프로피온산메틸에스테르 25.4g의 벤젠용액 200㎖를 물 200㎖에 현탁시켜 교반하면서 1.6% 과망간산 칼륨수용액 2ℓ을 적하했다.
적하종료후, 실온으로 약 10시간 교반을 계속했다. 이 혼합물을 농황산으로 산성으로 한 후, 30g의 아황산나트륨으로 처리했다.
반응용액에 물을 가하고, 에테르로 추출하고 에테르층을 물로 씻은 후 에테르는 감압으로 유거했다. 5%의 수산화칼륨수용액과 잔분을 혼합하고, 이 혼합액을 환류온도로 3시간 가수분해를 행했다.
냉각후, 에테르로 유분을 추출 세정하고, 더욱 수층을 염산으로 산성으로 한 후, 재차 에테르로 추출했다.
에테르층은 물로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 에테르를 가압유거앴다. 벤젠/석유에테르에서 재결정시켜
Figure kpo00039
-(3-벤조일페닐)프로피온산(케토프로펜)을 얻었다.
스펙트로, 융점등은 표품과 동일하다.
[실험예 6]
Figure kpo00040
-(3-벤질페닐)프로피온
알데히드(식Ⅰ-a)의 합성 (그의 Ⅰ)
실험예 1에서 얻은 (3-비닐페닐)페닐메탄을 포함하는 유분 30g, 로듐히드리드카르보닐트리스트리페닐포스핀 0.3g를 내용적 500㎖의 교반기 부착 오오토클레이브에 넣고, 60℃에 가열하고, 수소와 일산화탄소와의 등몰혼합가스로 50㎏/㎠까지 가압하고, 반응에 의한 온합가스가 인정되지 않게될때가지 반응시켰다.
반응종료후 실온까지 냉각하고, 잔존혼합가스를 방출하여, 배용물을 감압증류기에 옮기고, 유출온도범위 113 내지 116℃/0.5 내지 1mmH의
Figure kpo00041
-(3-벤질페닐)프로피온알데히드(식Ⅰ-a)를 수율 95%로 얻었다.
스펙트로분석의 결과는 이하와 같았다.
IR(니이트)㎝-1: 3050, 2990, 2840, 2720, 1735, 1600, 1500, 1450, 1390, 1090, 1010, 780, 700.
1H-NMR(CCl4,
Figure kpo00042
ppm) : 9.75(1H,1중선), 6.65 내지 7.65(9H,다중선), 2.95 내지 3.50(3H,다중선), 1.35 내지 1.50(3H,2중선)
원소분석(C16H16O로 하여) :
계산치% : C ; 85.72, H ; 7.14, O ; 7.14
실측치% : C ; 85.70, H ; 7.15, O ; 7.15
[실험예 7]
Figure kpo00043
-(3-벤젠페닐)프로피온
알데히드(식Ⅰ-a)의 합성(그의 2)
로듐히드리드카르보닐트리스트리페닐포스핀 대신에, 산화로듐 0.1g과 트리페닐포스핀 0.6g을 사용하여 실험예 6과 마찬가지로 (3-페닐페닐)페닐메탄을 히드로포르밀화 반응을 실시했다.
그 결과
Figure kpo00044
-(3-벤질페닐)프로피온알데히드(식Ⅰ-a)를 수율 90%로 얻었다.
[실험예 8]
케토프로펜의 합성(동시산화법)
실험예 6에서 얻은
Figure kpo00045
-(3-벤질페닐)프로피온알데히드(식Ⅰ-a)20g의 벤젠용액 200㎖를 물 200㎖에 현탁시켜 교반하면서 1.6%과 망간산칼륨수용액 4ℓ를 적하한다.
적하종료후 실온에서 약 10시간 교반을 계속한다.
이 혼합물을 농황산으로 산성으로 한 후 60g의 아황선나트륨으로 처리했다. 반응용액에 물을 가하고, 에테르로 추출하여, 에케르층을 물로 씩은 후, 5%의 수산화칼륨 수용액으로 추출했다.
이 수층을 염산으로 산성으로 한 후, 재차 에테르로 추출했다.
에테르층은 물로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 에테르를 감압유거했다. 벤젠/석유에테르에서 재결정시켜
Figure kpo00046
-(3-벤조일페닐)프로피온산(케토프로펜)을 얻었다.
스펙트로 융점등은 표품과 동일하였다.
[산업상의 이용가능성]
이상과 같이 본 발명의 제조방법은, 소염제나, 진통제로서 유용한 의약인 케토프로펜(상품명)의 전구체인
Figure kpo00047
-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체를 제조하는 방법이다. 이것을 사용함으로서, 산화등의 간단한 방법에 의해서 케토프로펜을 제조할 수가 있으므로 유용하다.

Claims (4)

  1. ZSM-5형 합성제올라이트 촉매의 존재하에서, 벤젠을 에틸렌으로 알킬화 함으로서, 미반응 벤젠, 에틸벤젠, 폴리에틸벤젠 및 중질분으로 된 반응생성물을 얻고, 이어서 이 반응생성물에서 비점 288 내지 295℃(상압환산)의 범위에 있는 성분을 주로하는 유분으로서(3-에틸페닐)페닐메탄을 증류에 의해 회수하고, 더욱이 유분을 탈수소촉매의 존재하에 탈수소처리하고, 다음에 천이금속착제카르보닐화 촉매의 존재하에서, 일산화탄소 및 수소, 또는 일산화탄소 및 물 혹은 저급알코올에 의해, 반응온도 40 내지 200℃으로 카르보닐화를 행한 후, 증류 및/또는 추출에 위해 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 α-(3-벤질페닐)프로피온산 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00048
    (여기에서, X는 수소, 히드록실기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 표시한다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 탈수소촉매가 산화철 및/또는 산화크롬계 촉매인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 카르보닐화 천이금속 착체촉매의 금속이 Pd, Pt, Rh, Ir, Ru에서 선택되는 천이금속인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 탈수소반응의 온도가 500 내지 700℃ 및 압력이 감압내지 5㎏/㎠인 방법.
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