JP2691760B2 - α―(3―ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

α―(3―ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 −技術分野− 本発明は新規化合物である(3−ビニルフェニル)フ
ェニルメタンを経由するα−(3−ベンジルフェニル)
プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。この化合物か
らは、消炎剤あるいは鎮痛剤として有用なα−(3−ベ
ンゾイルフェニル)プロピオン酸(商品名:ケトプロフ
ェン)が安価にかつ容易に得られる。
−背景技術− α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸を酸化
し、ケトプロフェンを得ることは米国特許第3,641,127
号に開示されている。しかしながら、同公報において
は、α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸は含硫
黄複素環化合物の脱硫黄により製造されている。すなわ
ち、高価な原料を使い、しかも複雑な反応を要する。
α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸の酸化は
容易に行な得るところから、従来のケトプロフェン製造
のための問題点は、ひとえに安価に容易にα−(3−ベ
ンジルフェニル)プロピオン酸を製造する点にあった。
従って、本発明の目的は、ケトプロフェンを安価に、
高純度で、かつ高収率で製造するための中間体を製造す
る方法を提供することにある。
−発明の開示− すなわち本発明は、次の工程(I)〜(V)からなる
下記式(I)であらわされるα−(3−ベンジルフェニ
ル)プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
工程(I):ZSM-5型合成ゼオライト触媒の存在下にベ
ンゼンをエチレンでアルキル化することにより、未反応
ベンゼン、エチルベンゼン、ポリエチルベンゼンおよび
より重質な重質分からなる反応生成物を製造する工程、 工程(II):前記反応生成物から(3−エチルフェニ
ル)フェニルメタンを沸点:288〜295℃(常圧換算)の
範囲にある成分を主とする留分として、蒸留により回収
する工程、 工程(III):前記回収留分を、脱水素触媒の存在下
に、温度:500〜700℃、圧力:減圧〜5kg/cm2で脱水素す
る工程、 工程(IV):前記脱水素された留分を、カルボニル化
遷移金属錯体触媒の存在下に、一酸化炭素および水素ま
たは水もしくは低級アルコールと、反応温度:40〜200℃
でカルボニル化する工程、および 工程(V):前記カルボニル化の後に、蒸留もしくは
抽出またはその両方により、下記式(I)で表わされる
α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体を回
収する工程。
(ここでXは水素、ヒドロキシル基またはC1〜C4のアル
コキシ基) 以下に本発明の方法を詳細に説明する。
(アルキル化) エチルベンゼンの製造においては、ベンゼンをアルキ
ル化触媒の存在下にエチレンによりアルキル化し、主と
して、未反応ベンゼン、エチルベンゼン、ポリエチルベ
ンゼンおよびより重質な生成物を含むアルキル化生成物
が得られる。このアルキル化は、公知の液相アルキル化
法あるいは気相アルキル化法により行なうことができ
る。使用するベンゼン対エチレンのモル比は、約25:1〜
1:5、好ましくは約10:1〜1:1とすることができる。
通常は気相アルキル化を行ない、この気相アルキル化
法においては、例えばアルキル化原料をZSM-5型の合成
ゼオライト触媒上に約250〜650℃、好ましくは約300〜5
50℃の範囲の温度及び大気圧〜100kg/cm2、好ましくは
大気圧〜70kg/cm2の範囲の圧力、並びにWHSVで1〜50
0、好ましくは1〜300の範囲にある空間速度で触媒に通
すことにより反応させる。
かかるアルキル化の結果、未反応ベンゼン、エチルベ
ンゼン、ポリエチルベンゼンおよび一層重質な生成物を
主とするアルキル化生成物が得られる。要すれば触媒を
予め除去する。
以上のようにして得られたアルキル化生成物から、未
反応ベンゼン、エチルベンゼン、少なくとも一部のポリ
エチルベンゼンを除いて副生油を得る。
ここで本発明の合成ゼオライト触媒は、SiO2/Al2O3
ル比が20で以上あって、主空洞の入口が10員酸素環から
なる結晶性合成アルミノシリケート・ゼオライトであ
る。このようなゼオライトとしては、主空洞の入口が10
員酸素環からなるZSM-5型の合成ゼオライトや、更に、
ゼオライトゼータ1、ゼオライトゼータ2なども挙げら
れる。すなわち、本発明のゼオライトは、10員酸素環か
らなることで特徴付けられるものである。従来の合成ゼ
オライトであるA型ゼオライト、エリオナイト等は8員
酸素環であり、またモデルナイト、X型ゼオライト、Y
型ゼオライト等は12員酸素環である。
これら、従来の8員酸素環あるいは12員酸素環からな
るゼオライトは、その構造が本発明のそれとは相違する
ことに起因して本発明の方法には適さないものである。
本発明において使用する結晶性合成ゼオライトは、主
空洞の入口が10員酸素環からなる構造特性を有し、SiO2
/Al2O3モル比が20以上である結晶性合成アルミノシリケ
ートであれば何れのものも使用できる。特に好ましく
は、ZSM-5型の合成ゼオライトであり、例えば、ZSM-5、
ZSM-11、ZSM-22、ZSM-23、ZSM-35、ZSM-38、ZSM-48等と
して知られている。これらのZSM-5型の合成ゼオライト
は、何れもその主空洞の入口が10員酸素環からなる構造
特性を有する。更に、特に好適な合成ゼオライトはZSM-
5である。これらのZSM-5型ゼオライトの組成および製法
は、何れも下記の特許公報に記載されている。
ZSM-5 : 米国特許第3,702,886号 ZSM-11:米国特許第3,709,979号および特公昭53-23280号 ZSM-22: 米国特許第4,481,177号 ZSM-23: 米国特許第4,076,842号および同4,490,342号 ZSM-35: 特開昭53-144500号 ZSM-38: 米国特許第4,046,859号 ZSM-48: 米国特許第4,423,021号 ゼオライトゼータ1: 特開昭51-67299号 ゼオライトゼータ2: 特開昭51-67298号 主空洞の入口が10員酸素環からなる構造特性の合成ゼ
オライトは高いSiO2/Al2O3モル比を一般に有し、その値
は通常20以上である。場合によってはSiO2/Al2O3モル比
が非常に高く、例えば1600以上のような合成ゼオライト
も有効である。更に、場合によっては実質的にアルミニ
ウムを含まない、すなわちSiO2/Al2O3モル比が無限大に
近いゼオライトを使うこともできる。このように「高シ
リカ」ゼオライトも本発明の定義に含まれる。このSiO2
/Al2O3モル比は原子吸光法などの通常の分析法で測定さ
れる。この比はゼオライト結晶の硬質アニオン骨格中の
比にできるだけ近い値を表わし、結合剤中またはチャン
ネル内のカチオンその他の形態中のアルミニウムは除か
れる。
主空洞の入口が10員酸素環からなる構造は通常X線回
折法で確認される。例えば、本発明の触媒として好まし
いZSM-5型の合成ゼオライトは、それぞれ特有の特性X
線回折パターンを有する(詳しくは、前記特許公報を参
照)。
しかしながら、このX線回折分析法によらずとも制御
指数なる測定値をもってX線回折法の代わりとすること
もできる。すなわち、本発明の10員酸素環は制御指数で
1〜12の合成ゼオライトであるとも定義できる。ここ
で、該制御指数は特開昭56-133223号公報で具体的測定
方法を以て示されている。この指数は、ゼオライト結晶
の細孔構造がn−パラフィンよりも大きな断面積の分子
の接近を制御する程度を示すものである。その測定法
は、該公報に開示されているようにn−ヘキサンと3−
メチルペンタンとを一定条件下でゼオライトに吸着さ
せ、それらの吸着量から計算される。
代表的な制御指数は下記の通りである。
制御指数 ZSN-5 8.3 ZSM-11 8.7 ZSM-35 4.5 非晶質シリカ・アルミナ 0.6 本発明のゼオライトの製造法としてZSM-5の合成方法
を例にとり説明すると、初めに水酸化テトラプロピルア
ンモニウムあるいはテトラ−n−プロピルアンモニウム
ブロマイド、酸化ナトリウム、酸化アルミニウム、酸化
珪素および水を含む反応原料を調製する。その組成は前
記公報に記載された範囲として、この反応混合物を加熱
し水熱合成される。合成後得られた結晶を空気中で焼成
すれば、ゼオライトZSM-5触媒が得られる。ここでは、
酸化アルミニウムを用いる方法を述べたが、実質的にア
ルミニウム原子を含まないZSM-5を合成することも提案
されている。上記方法は、水酸化テトラプロピルアンモ
ニウムあるいはテトラ−n−プロピルアンモニウムブロ
マイドを用いる方法を説明したが、例えばZSM-5の合成
法としてもこれ以外に種々の有機カチオンまたはその前
駆体としての有機化合物をこの代わりに用いることが提
案されている。この例としては、例えば、アンモニア、
トリアルキルメチルアンモニウムカチオン、トリエチル
−n−プロピルアンモニウムカチオン、C2〜C9第1級モ
ノアルキルアミン、ネオペンチルアミン、ジおよびトリ
アルキルアミン、アルカノールアミン、C5〜C6アルキル
ジアミン、C3〜C12アルキレンジアミン、エチレンジア
ミン、ヘキサメチレンジアミン、C3〜C6ジオール、エチ
レンまたはプロピレングリコール、1,4−ジメトキシシ
クロヘキサン、ヒドロキノン、エチレオキサイドおよび
アンモニア、n−ドデシルベンゼンスルホネート、シク
ロペンタジエニイルフタロシアニン錯体、2−アミノピ
リジン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキ
サン、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、酒石酸など
のカルボン酸等が挙げられる。
また、その他結晶化時の種としてZSM-5を添加するこ
とにより、上記のような有機カチオンまたはその前駆体
としての有機化合物を添加することなく製造することさ
えも提案されている。
反応に用いられるゼオライトは、合成時の反応原料に
起因して、例えばナトリウムイオンその他の金属イオン
を含む。ナトリウム等のアルカリ金属その他の金属とし
ては、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属、更に3価の金属イオンで交換したものも使用でき
る。更に、マグネシウム、ホウ素、カリウム、燐もしく
はこれらの化合物で含浸させることにより変性した結晶
性合成アルミノシリケートゼオライト、例えばZSM-5型
ゼオライトも使用することができる。これらのイオン交
換の方法あるは変性方法は、従来公知の方法により行な
うことができる。
上記のように本発明の結晶性合成ゼオライトは、各種
の金属を含むことができるが、金属イオンを水素イオン
でイオン交換したいわゆる水素型ゼオライト(HZSM-5)
あるいは酸型ゼオライトと呼ばれている合成ゼオライト
が本発明の方法には好ましい。代表的な水素型ゼオライ
トは、触媒調製時の有機カチオンを含む触媒を不活性雰
囲気下で、例えば約540℃で1時間加熱し、しかる後に
アンモニウム塩あるいは塩酸などの鉱酸でイオン交換
し、例えば約540℃で焼成することにより活性化され、
いわゆる水素型のゼオライトが得られる。
その他、必要に応じて水蒸気処理やコーク処理をする
こともできる。
かくの如くして、ベンゼンをエチレンでアルキル化す
ることにより、未反応ベンゼン、エチルベンゼン、ポリ
エチルベンゼンおよびより重質な重質分からなる反応生
成物を得る。この重質分中には(3−エチルフェニル)
フェニルメタンが含まれているが、その他タール分等も
含まれている。
上記反応生成物から蒸留で、好ましくは減圧蒸留で、
直接回収するか、または反応生成物から重質分を一旦回
収した後に再度蒸留することにより、(3−エチルフェ
ニル)フェニルメタンを含む留分を回収する。何れにし
ても、(3−エチルフェニル)フェニルメタンを含む留
分は、沸点288〜295℃(常圧換算)の範囲にある成分を
主とする留分として回収される。
なお、上記のアルキル化の反応としては、脱水素して
スチレンを製造するためにモービル社のゼオライト触媒
を用いて広く工業的に行なわれているエチルベンゼンの
製造方法が例示される。
(脱水素反応) 上記の(3−エチルフェニル)フェニルメタンを含む
留分を本発明では脱水素触媒の存在下に脱水素させる。
この脱水素触媒としては、従来、例えばエチルベンゼン
を脱水素してスチレンを製造する場合の脱水素反応に用
いられる触媒が使用できる。
すなわち、酸化鉄、酸化クロムまたはこれらの混合物
からなる触媒が用いられる。
例えば、クロミア−アルミナ系触媒及び酸化鉄系触媒
等が例示される。これらは、炭酸カリウム、セリウム、
モリブデン、バナジウム等の酸化物を助触媒として用い
ることもある。
脱水素の反応条件としての圧力については、脱水素反
応が平衡反応であるから、低い圧力の方が脱水素反応は
進行し、またそれが強い吸熱反応であるために、高温で
あるほど反応は進行する。従って、反応温度は、通常50
0℃〜700℃、好ましくは550℃〜650℃の範囲から選択さ
れる。500℃よりも低い温度では脱水素反応が進行せ
ず、また、700℃を越えると分解などの副反応が生じる
ので好ましくない。反応圧力は、減圧ないし5kg/cm2
好ましくは減圧ないし3kg/cm2程度である。また、通常
は加熱触媒として過剰の水蒸気を用いる。
反応時間は、流通式の反応形式で、LHSVとして0.01〜
10の範囲から選択される。
反応終了後、蒸留、好ましくは減圧蒸留により(3−
ビニルフェニル)フェニルメタンを得る。
脱水素反応により得られる(3−ビニルフェニル)フ
ェニルメタンは、その沸点が元の原料中に含まれる飽和
物よりも高くなるので、蒸留による分離が比較的容易と
なる。
しかしながら、飽和物と不飽和物の沸点の差はそれ程
大きくはない。それ故(3−ビニルフェニル)フェニル
メタンを含む留分には(3−エチルフェニル)フェニル
メタンも含まれるが、更に高度な減圧蒸留の精製により
(3−ビニルフェニル)フェニルメタンを分離する必要
はなく、そのまま、あるいは脱水素反応により生じた軽
質あるいは重質な副生物を蒸留により除去するのみで、
次の工程であるカルボニル化工程に供することができ
る。通常、カルボニル化工程に供する(3−ビニルフェ
ニル)フェニルメタンを含む留分は、常圧換算沸点で29
0〜300℃の範囲にある成分を主とする留分として供す
る。
次にカルボニル化工程について説明する。なお、以下
においては、一酸化炭素と水素とを供給して反応させる
ヒドロホルミル化反応と、一酸化炭素および水素または
低級アルコールとを供給して反応させるヒドロエステル
化を総称してカルボニル化と称することがある。
(3−ビニルフェニル)フェニルメタンと水素および
一酸化炭素とを遷移金属カルボニル化触媒の存在下で反
応させた場合(ヒドロホルミル化)には、式(I−a)
のα−(3−ベンジルフェニル)プロピオンアルデヒド
〔式(I)のX=H〕が得られ、それのメチレン基およ
びホルミル基の酸化によってケトプロフェン式(II)が
得られる。
また、(3−ビニルフェニル)フェニルメタンと水ま
たはアルコールおよび一酸化炭素とを遷移金属カルボニ
ル化触媒存在下で反応させた場合(ヒドロエステル化)
には、式(I−b)のα−(3−ベンジルフェニル)プ
ロピオン酸またはそのエステル〔式(I)のX=OHまた
OR〕が得られ、そのメチレン基を酸化し、必要に応じて
加水分解することによりケトプロフェン式(II)が得ら
れる。
カルボニル化に使用される遷移金属触媒としては、N
i、Co、Fe、Mo、Pd、Pt、Rh、Ir、Ru、Re等の遷移金
属、好ましくは、Pd、Pt、Rh、Ir、Ru等の貴金属であ
る。遷移金属としては、酸価数は0から最高位酸価数ま
で使用でき、ハロゲン原子、3価のリン化合物、π−ア
リル基、アミン、ニトリル、オキシム、オレフィン、水
素あるいは一酸化炭素を配位子として含有する錯体触媒
が好ましく用いられる。
遷移金属錯体触媒の具体例としては、ビストリフェニ
ルホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチルホスフィン
ジクロロ錯体、ビストリシクロヘキシルホスフィンジク
ロロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロロ
錯体、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ錯
体、ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビスシクロヘキ
シルオキシムジクロロ錯体、1,5,9−シクロデカトリエ
ンジクロロ錯体、ビストリフェニルホスフィンジカルボ
ニル錯体、ビストリフェニルホスフィンアセテート錯
体、ビストリフェニルホスフィンジナイトレート錯体、
ビストリフェニルホスフィンスルファート錯体、テトラ
キストリフェニルホスフィン錯体、及び一酸化炭素を配
位子の一部に持つ、クロロカルボニルビストリフェニル
ホスフィン錯体、ヒドリドカルボニルトリストリフェニ
ルホスフィン錯体、ビスクロロテトラカルボニル錯体、
ジカルボニルアセチルアセトナート錯体等を挙げること
ができる。
また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物
も反応系に供給することにより用いることができる。す
なわち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物等に対
して配位子となり得る化合物、すなわち、ホスフィン、
ニトリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィ
ンあるいは、一酸化炭素を同時に反応系に存在させる方
法である。
上記の配位子となり得る化合物としてのホスフィンと
しては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリル
ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシ
ルホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニトリルとし
ては、例えば、ベンゾニトリル、アクリロニトリル、プ
ロピオニトリル、ベンジルニトリル等、アリル化合物と
しては、例えば、アリルクロライド、アリルアルコール
等、アミンとしては、例えば、ベンジルアミン、ピリジ
ン、ピペラジン、トリ−n−ブチルアミン等、オキシム
としては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、
ベンズアルドオキシム等、オレフィンとしては1,5−シ
クロオクタジエン、1,5,9−シクロデカトリエン等が挙
げられる。
錯体触媒、または錯体を作り得る遷移金属化合物の使
用量は、(3−ビニルフェニル)フェニルメタン1モル
に対して0.0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モル
である。
また、錯体を作り得る化合物を使用する場合の配位子
となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物1
モルに対して0.8〜10モル、好ましくは1〜4モルであ
る。
更に、反応速度を向上させるで目的で、塩化水素、三
弗化ホウ素等の無機ハロゲン化物やヨウ化メチル等の有
機ヨウ化物等を添加することができる。
これらのハロゲン化物を添加する場合は、錯体触媒ま
たは、錯体を作り得る化合物1モルに対して、ハロゲン
原子として0.1〜30倍モル、好ましくは1〜15倍モル使
用する。添加量が0.1モル未満の場合、触媒の種類によ
っても異なるが、添加の効果が見られないこともある。
また、30倍モルを越えるときは、触媒活性が却って低下
すると共に、(3−ビニルフェニル)フェニルメタンの
二重結合にハロゲンが付加する等のために目的の反応が
抑制される。
カルボニル化反応は、反応温度40〜150℃、好ましく
は55〜130℃で行なう。反応温度が40℃未満では、反応
速度が著しく遅くなり、実用上実施することができな
い。また、150℃を越える温度では、重合、水素付加お
よびアルコール付加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ
好ましくない。
反応圧力は5kg/cm2以上であれば、適宜選択できる。5
kg/cm2未満では、実用上実施することができない程反応
が遅くなる。また、圧力は高い程反応が速やかに進行し
好ましいが、圧力が高過ぎる場合には反応器の耐圧を非
常に高くする必要が生ずるなど、製造装置の点から自ず
と限界がある。従って、実用上は800kg/cm2以下の圧力
で充分である。
一酸化炭素と共に水素を用いるヒドロホルミル化反応
は一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収による圧力減
少が認められなくなるまで行えばよく、通常は4〜20時
間の反応時間で充分ある。
反応に必要な一酸化炭素と水素とは、あらかじめ混合
された混合ガスの状態でも、各別に反応器に供給しても
よい。反応系に供給する場合の一酸化炭素と水素のモル
比は適宜選択できる。すなわちカルボニル化反応では、
一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で吸収消費さ
れる。従って、過剰に供給された成分が反応せずに残留
するため、圧力減少が認められなくなった時点で他方の
成分を供給すれば再び反応が進行する。従って、反応器
の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化炭素対水素の
モル比は1:1で供給すれば最も効率的である。
ヒドロホルミル化反応の終了後、反応物は、好ましく
は減圧下で、蒸留分離すれば、容易に目的生成物である
α−(3−ベンジルフェニル)プロピオンアルデヒド
(式I−a)と触媒とに分離することができる。回収さ
れた錯体触媒は再度ヒドロホルミル化反応に使用するこ
とができる。
一酸化炭素と共に水またはアルコールを用いるヒドロ
エステル化反応においては、(3−ビニルフェニル)フ
ェニルメタンを水の存在下に反応させると、式(I)に
おけるXがヒドロキシル基であるカルボン酸が得られ
る。また、炭素数1〜4のアルキル基を有する低級アル
コールの存在下で反応させた場合、式(I)におけるX
が該低級アルコールのアルコキシ基であるエステルが得
られ、例えば、メチルアルコールではメチルエステルが
得られる。
アルコールは低級アルコールであって、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、n−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、sec−
ブチルアルコール、tert−ブチルアルコール及びイソブ
チルアルコール等の炭素数1〜4の低級アルコールであ
るが、好ましくはメチルアルコールである。
ヒドロエステル化の終了後、反応物は、好ましくは減
圧下で蒸留あるいは抽出により分離すれば、容易に目的
化合物であるα−(3−ベンジルフェニル)プロピオン
酸またはそのエステル(式I−b)と触媒とに分離する
ことができる。もちろん分離には蒸留と抽出の両方を利
用することができる。回収された錯体触媒は再度使用す
ることもできる。
工程(IV)のカルボニル化の後に、蒸留、抽出あるい
はその両方により、前記式(I)のα−(3−ベンジル
フェニル)プロピオン酸誘導体を回収する。脱水素工程
からの留分に含まれている未反応の(3−エチルフェニ
ル)フェニルメタンは、カルボニル化反応工程前では
(3−ビニルフェニル)フェニルメタンとは分離が容易
ではないが、カルボニル化の後では極めて容易に分離す
ることができる。それ故に、カルボニル化の後に蒸留ま
たは抽出により(3−エチルフェニル)フェニルメタン
を回収し、これは前記脱水素工程(III)の原料として
再循環することが好ましい。この際カルボニル化工程に
おける未反応分としての(3−ビニルフェニル)フェニ
ルメタンと共に脱水素工程に再循環することができる。
すなわち、既に説明したように、通常の工程において行
なわれる未反応物の分離や目的物の精製などは、前記脱
水素工程においては特に行なう必要がなく、副反応から
の分解物や重合物の除去を行なう程度の精製を行なえば
よい。
このようにして得られたカルボニル化反応の生成物α
−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体を、例
えば、前記米国特許第3,641,127号公報に従い酸化する
ことによりケトプロフェンを容易に得ることができる。
次にこの酸化について説明する。
水素を用いるカルボニル化で得られたα−(3−ベン
ジルフェニル)プロピオンアルデヒド(式I−a)の酸
化は、2つのフェニル基に挟まれたメチレン基およびホ
ルミル基に対して行なわれる。その際、メチレン基およ
びホルミル基が一段階の反応で一挙に酸化されてもよ
い。また、メチレン基を酸化した後に、更にホルミル基
を酸化する反応を組合わせてもよく、また、その逆の場
合も可能である。ホルミル基を後で酸化するときには、
公知の方法でホルミル基をブロックした上で酸化を実施
することもできる。
メチレン基が先に酸化されればα−(3−ベンゾイル
フェニル)プロピオンアルデヒドが得られる。また、ホ
ルミル基が先に酸化されれば、式(I−b)のα−(3
−ベンジルフェニル)プロピオン酸が得られる。
更に、水またはアルコールを用いるヒドロエステル化
反応で得られる式(I−b)のα−(3−ベンジルフェ
ニル)プロピオン酸またはそのアルキルエステルを酸化
し、必要に応じて加水分解することにより、ケトプロフ
ェン、すなわち式(II)のα−(3−ベンゾイルフェニ
ル)プロピオン酸を容易に得ることができる。ヒドロエ
ステル化によりエステルが得られたときは、酸化の前に
これを加水分解してα−(3−ベンジルフェニル)プロ
ピオン酸とし、これを酸化に供することもできる。
上記の酸化法には、例えば、酸化触媒の存在下におけ
る分子状酸素による酸化、あるいは酸化剤として過マン
ガン酸塩、二酸化マンガン、クロム酸塩、重クロム酸
塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四酸
化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、亜塩素酸も
しくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこれらの混合物から
なる酸化剤を用いる酸化などが挙げられる。
過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なく
とも1当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。
使用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越え
ると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による
酸化の反応温度は、0〜200℃、好ましくは30〜150℃で
ある。0℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、
200℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が
著しく低下するので何れも好ましくない。
分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第
VI-B、VII-B、VIII族から選ばれる金属、例えば、クロ
ム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、パラ
ジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテニウ
ムの塩およびこれらの混合物が挙げられ、特に好ましい
ものは、コバルト、鉄、マンガン、クロムなどの塩であ
る。塩としては、例えばナフテン酸などの飽和カルボン
酸の塩が好ましい。触媒の使用量は、例えば、原料に対
して0.05〜10重量%が適当である。分子状酸素は、純酸
素あるいは空気として供給することもでき、また、純酸
素と他の不活性ガスと混合して反応系に供給してもよ
い。
分子状酸素による酸化の反応温度は30〜250℃、好ま
しくは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反応
速度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的物
の選択率が著しく低下するので何れも好ましくない。
また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を
用いてもよく、このような溶媒としては、例えば、水、
アセトン、tert−ブチルアルコールなどのアルコール、
氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホル
ム、ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いら
れる。
酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過など
により分離するか、あるいは、ベンゼン、酢酸エチル、
クロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した
後、通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度の
α−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸であるケ
トプロフェンが得られる。酸化生成物がエステルの時
は、常法に従い加水分解し、精製すれば、容易に高純度
のα−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸が得ら
れる。
以上詳述したように、本発明の方法によればZSM-5型
の合成ゼオライト触媒によりベンゼンをエチル化する際
に副生する重質副生油から、ケトプロフェン前駆体であ
るα−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体を
高純度でかつ安価に容易に製造することができる。この
α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導体から
は、酸化し、その酸化の前後で必要に応じて加水分解す
ればケトプロフェンが容易に製造できる。
−発明を実施するための最良の形態− 以下に実施例により本発明を詳述する。
実験例1 (アルキル化) 合成ゼオライトZS-5(H型、SiO2/Al2O3モル比=60)
100gをステンレス鋼製流通式反応器に入れ、次の条件下
でベンゼンをエチレンでアルキル化した。
反応温度: 450℃ 圧力: 大気圧 エチレン/ベンゼン: 0.2 (モル比) WHSV: 4.5 得られた反応液を蒸留し、未反応ベンゼン、エチルベ
ンゼン、ポリエチルベンゼンを留去し、重質分を収率2.
5%で回収した。
続いて、得られた重質分から、減圧蒸留により、常圧
換算で288〜293℃の沸点範囲にある留分(A)を得た。
この留分には(3−エチルフェニル)フェニルメタン
が含まれていた。分析によると(3−エチルフェニル)
フェニルメタンの含有量は87重量%であった。
(脱水素反応) 上記の留分を次の条件により、水蒸気を加熱媒体とし
つつ脱水素反応を実施した。
触媒:日産ガードラー触媒社製、商品名:G-64C(炭酸カ
リと酸化クロムとを助触媒にした酸化鉄系触媒) 温度:600℃ LHSV:2.0 水蒸気/炭化水素:2.0 (モル比) 脱水素反応後、同様にして減圧蒸留により、沸点範囲
283〜298℃(常圧換算)の留分を得た。分析すると、そ
の中(3−ビニルフェニル)フェニルメタンの含有量は
48重量%であった。
別に、以下のようにして合成した(3−ビニルフェニ
ル)フェニルメタンのIR、NMRのスペクトルと比較した
が、結果は同一であった。
上記の留分には、未反応の(3−エチルフェニル)フ
ェニルメタンも含まれているが、特にこれを分離するこ
となく以下のカルボニル化工程に供した。
参考製造例 (3−ビニルフェニル)フェニルメタンの別途合成 還流冷却器および攪拌機付きの2lフラスコ中に、金属
ナトリウムで乾燥したテトラビドロフラン50mlと金属マ
グネシウム28g(1.15モル)を入れ、室温で攪拌してお
く。これに臭化3−ビニルベンゼン183g(1.02モル)の
乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を2時間かけて徐々
に滴下した。反応温度は80℃を保持した。
滴下終了後、更に80℃で1時間攪拌した。このグリニ
ャール溶液を、臭化ベンジル171g(1.0モル)とNiCl2(P
h2P(CH)3PPh2)5.5gの乾燥エーテル500ml溶液に2時間か
けて徐々に滴下し、更に35℃で1時間攪拌した。この反
応溶液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し、エ
ーテルおよびテトラヒドロフランを減圧留去して、(3
−ビニルフェニル)フェニルメタンを収率60%で得た。
生成物の分析結果は次の通りである。
沸点:108.5 〜110.5 ℃/0.5 〜1mmHg IR:(Neat)cm-1 3040、2930、1635、1600、1500、1460、995、910、79
0、710、7001 H-NMR:(CCl4、δ ppm) 6.7 〜7.70 (9H、多重線) 6.30〜6.60 (1H、4重線) 5.40〜5.70 (1H、2重線) 5.00〜5.15 (1H、2重線) 3.80 (2H、1重線) 元素分析:(C15H14として) 計算値 C: 92.78% H: 7.22% 実測値 C: 92.80% H: 7.20% 次に実験例1で得られた(3−ビニルフェニル)フェ
ニルメタンを含む留分を原料としケトプロフェンを合成
した。
実験例2 α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸(式I、X
=−OH)の合成 上記実験例1で得た(3−ビニルフェニル)フェニル
メタンを含む留分40g、10%塩酸水溶液75g、ビストリフ
ェニルホスフィンジクロロパラジウム0.8g、反応溶媒と
してベンゼン80mlを、内容積500mlのオートクレーブに
入れ、常温で一酸化炭素により100kg/cm2まで加圧し
た。加熱して温度100℃に達した後、更に一酸化炭素で3
00kg/cm2まで加圧し、反応による一酸化炭素の吸収がな
くなるまで反応させた。
反応終了後、冷却してベンゼン層を分離し、5%苛性
ソーダ水溶液50mlで3回抽出した。苛性ソーダ水溶液層
がpH2になるまで塩酸を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを減圧で除き、淡黄色であるα−(3
−ベンジルフェニル)プロピオン酸の粗結晶18gを得
た。
これを再結晶して精製したサンプルの融点、IRスペク
トルおよびNMRスペクトルなどは文献値と一致した。
実験例3 α−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプ
ロフェン)の合成(その1) 実験例2で得られたα−(3−ベンジルフェニル)プ
ロピオン酸24gのベンゼン溶液200mlを水200mlに懸濁さ
せ、攪拌しながら1.6%過マンガン酸カリウム水溶液2l
を滴下する。滴下終了後、室温で約10時間攪拌を続け
る。この混合物を濃硫酸で酸性にした後、30gの亜硫酸
ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加え、エーテル
で抽出し、エーテル層を水で洗った後、5%の水酸化カ
リウム水溶液で抽出した。さらに水層を塩酸で酸性にし
た後、再度エーテルで抽出した。エーテル層は水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを減圧
留去した。ベンゼン/石油エーテルから再結晶させα−
(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフ
ェン)を得た。
スペクトル、融点などは標品と同一であった。
実験例4 α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸メチルエス
テル(式I、X=−OCH3)の合成 実験例1で得た(3−ビニルフェニル)フェニルメタ
ンを含む留分40g、5%塩化水素メチルアルコール溶液1
50ml、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム
1gを一酸化炭素により300kg/cm2まで加圧し、加熱して9
0℃に達した後、一酸化炭素で700kg/cm2になるまで更に
加圧し、一酸化炭素の吸収が見られなくなるまで反応さ
せた。
反応終了後、オートクレーブを冷却し、未反応ガスを
除去し、内容物に炭酸カリウム粉末1gを加えた後、減圧
蒸留し、α−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸メ
チルエステル(式I、X=−OCH3)を得た。(3−ビニ
ルフェニル)フェニルメタンを基準として90%の収率で
あった。分析の結果を次に示す 沸点:118.2〜120.2℃/0.5〜1.0mmHg IR:(Neat)cm-1 3050、2985、1740、1605、1500、1440、1350、1250、12
00、1080、1035、1005、790、7051 H-NMR:(CCl4、δ ppm) 6.40〜7.40 (9H、多重線) 3.68 (2H、1重線) 3.10〜3.65 (4H、多重線) 1.32〜1.51 (3H、2重線) 元素分析:(C17H18O2として) 計算値 C: 80.31% H: 7.09% O: 12.60% 実測値 C: 80.35% H: 7.10% O: 12.55% 別に回収した常圧換算283〜293℃の留分には未反応の
(3−ビニルフェニル)フェニルメタンと(3−エチル
フェニル)フェニルメタンが含まれていたが、これを脱
水素工程に再循環させることができる。
実験例5 α−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプ
ロフェン)の合成(その2) 実験例4で得たα−(3−ベンジルフェニル)プロピ
オン酸メチルエステル25.4gのベンゼン溶液200mlを水20
0mlに懸濁させ、攪拌しながら1.6%過マンガン酸カリウ
ム水溶液2lを滴下した。滴下終了後、室温で約10時間攪
拌を続けた。この混合物を濃硫酸で酸性とした後、30g
の亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、エーテ
ルは減圧で留去した。5%の水酸化カリウム水溶液と残
分を混合し、この混合液を還流温度で3時間加水分解を
行なった。冷却後、エーテルで油分を抽出洗浄し、さら
に水層を塩酸で酸性にした後、再度エーテルで抽出し
た。エーテル層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン/石油エー
テルから再結晶させα−(3−ベンゾイルフェニル)プ
ロピオン酸(ケトプロフェン)を得た。
スペクトル、融点などは標品と同一であった。
実験例6 α−(3−ベンジルフェニル)プロピオンアルデヒド
(式I−a)の合成(その1) 実験例1で得た(3−ビニルフェニル)フェニルメタ
ンを含む留分30g、ロジウムヒドリドカルボニルトリス
トリフェニルホスフィン0.3gを、内容積500mlの攪拌機
付オートクレーブに入れ、60℃に加熱し、水素と一酸化
炭素との等モル混合ガスで50kg/cm2まで加圧し、反応に
よる混合ガスの吸収が認められなくなるまで反応させ
た。反応終了後室温まで冷却し、残存混合ガスを放出
し、内容物を減圧蒸留器に移し、留出温度範囲113〜116
℃/0.5〜1mmHgのα−(3−ベンジルフェニル)プロピ
オンアルデヒド(式I−a)を収率95%で得た。
スペクトル分析の結果は以下の通りであった。
IR:(Neat)cm-1 3050、2990、2840、2720、1735、1600、1500、1450、13
90、1090、1010、780、7001 H-NMR:(CCl4、δ ppm) 9.75 (1H、1重線) 6.65〜7.65 (9H、多重線) 2.95〜3.50 (3H、多重線) 1.35〜1.50 (3H、2重線) 元素分析:(C16H16Oとして) 計算値 C: 85.72% H: 7.14% O: 7.14% 実測値 C: 85.70% H: 7.15% O: 7.15% 実験例7 α−(3−ベンジルフェニル)プロピオンアルデヒド
(式I−a)の合成(その2) ロジウムヒドリドカルボニトリストリフェニルホスフ
ィンの代わりに、酸化ロジウム0.1gとトリフェニルホス
フィン0.6gとを用いて、実験例6と同様にして(3−ビ
ニルフェニル)フェニルメタンをヒドロホルミル化反応
を実施した。その結果α−(3−ベンジルフェニル)プ
ロピオンアルデヒド(式I−a)を収率90%で得た。
実験例8 ケトプロフェンの合成(同時酸化法) 実験例6で得たα−(3−ベンジルフェニル)プロピ
オンアルデヒド(式I−a)20gのベンゼン溶液200mlを
水200mlに懸濁させ、攪拌しながら1.6%過マンガン酸カ
リウム水溶液4lを滴下する。滴下終了後、室温で約10時
間攪拌を続ける。
この混合物を濃硫酸で酸性とした後、60gの亜硫酸ナ
トリウムで処理した。反応溶液に水を加え、エーテルで
抽出し、エーテル層を水で洗った後、5%の水酸化カリ
ウム水溶液で抽出した。この水層を塩酸で酸性にした
後、再度エーテルで抽出した。エーテル層は水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを減圧留去
した。ベンゼン/石油エーテルから再結晶させα−(3
−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェ
ン)を得た。スペクトル、融点などは標品と同一であっ
た。
−産業上の利用可能性− 以上のように本発明の製造方法は、消炎剤や鎮痛剤と
して有用な医薬あるケトプロフェン(商品名)の前駆体
であるα−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸誘導
体を製造する方法である。これを使用することにより、
酸化などの簡単な方法によってケトプロンフェンを製造
することができるので有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 69/616 C07C 69/616 // B01J 23/86 B01J 23/86 X 29/40 29/40 X 31/24 31/24 X C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07C 5/333 9734−4H C07C 5/333 7/04 9734−4H 7/04 15/50 9734−4H 15/50 59/84 2115−4H 59/84

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ZSM-5型合成ゼオライト触媒の存在下に、
    ベンゼンをエチレンでアルキル化することにより、未反
    応ベンゼン、エチルベンゼン、ポリエチルベンゼンおよ
    び重質分からなる反応生成物を得て、次いで該反応生成
    物から沸点288〜295℃(常圧換算)の範囲にある成分を
    主とする留分として(3−エチルフェニル)フェニルメ
    タンを蒸留により回収し、更に該留分を脱水素触媒の存
    在下に脱水素処理し、次に遷移金属錯体カルボニル化触
    媒の存在下に、一酸化炭素および水素、または一酸化炭
    素および水もしくは低級アルコールにより、反応温度40
    〜200℃でカルボニル化を行なった後、蒸留および/ま
    たは抽出により下記式(I)で表わされるα−(3−ベ
    ンジルフェニル)プロピオン酸誘導体を回収することを
    特徴とするα−(3−ベンジルフェニル)プロピオン酸
    誘導体の製造方法。 (ここで、Xは水素、ヒドロキシル基または炭素数1〜
    4のアルコキシ基を示す。)
  2. 【請求項2】前記脱水素触媒が、酸化鉄および/または
    酸化クロム系触媒である請求の範囲第1項記載の方法。
  3. 【請求項3】前記カルボニル化遷移金属錯体触媒の金属
    が、Pd、Pt、Rh、Ir、Ruから選ばれる遷移金属である請
    求の範囲第1項記載の方法。
  4. 【請求項4】前記脱水素反応の温度が500〜700℃、およ
    び圧力が減圧ないし5kg/cm2である請求の範囲第1項記
    載の方法。
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