JPH02233637A - α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ α−（３−ベンゾイルフェニル）ブロピオン酸は、解熱
、鎮痛、消炎などの効果が優れており、商品名：ケトプ
ロフェンとして知られている有用な物質である。

本発明は、３−エチルベンゾフェノンを脱水素し、続い
てカルボニル化することによりα一（３一ペンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸誘導体を高純度で、効率的かつ経
済的に製造する方法に関するものである。

［従来技術とその課題］ 置換アリールプロピ才ン酸化合物には、それ自体が有用
な医薬品となるものがあり、従来から多く製造方法が提
案されている。なかでも、α一（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロビオン酸は、解熱、鎮痛、消炎などの効果が優
れており、商品名：ケトブロフェンとして有用な物質で
ある．本発明の目的物であるα一（３−ベンゾイルフェ
ニル）プロビオン酸誘導体は、下記の一般式（Ｃ）で表
わされ、Ｘがヒドロキシル基であればケトブロフェンを
表わす。また、Ｘが水素であれば、常法に従いこれを酸
化する反応により、あるいはアルコキシル基であれば、
同じく常法に従いこれを加水分解する反応により、それ
ぞれ容易にケトブロフェンに変換できる。

（ここで、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１〜
４の７ルコキシル基を表わす。）ケトプロフェンについ
ては、従来から種々の製造方法が提案されており、代表
的なものとしては次のような方法がある。

（１）３−ペンゾイルプ口ビオフエノンをオルトギ酸メ
チルの存在下に硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフエンメチルエステルを得る。これを常法によ
り加水分解することによりケトプロフェンを得る（英国
特許第２，０　１　９，３　９　３号公報）。

（２）３−アセチルベンゾフェノンとクロロホルムとを
、塩基性条件下で、第四級アンモニウム塩の存在下に反
応させ、α−アリールブロペン酸を得た後、更にパラジ
ウム炭素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフェ
ンを得る（特開昭５５−７２２５号公報）。

しかしながら、上記の方法は、何れも有毒なタリウムを
使用したり、原料自体の製造が容易でないこと、および
収率が低く効率的でないことなどの欠点があり、工業的
な製法として十分であるとはいえない。

更に、ペンゾフエノンの脱水素については、ペンゾフェ
ノンは水素供与体の存在下に、無触媒でも反応系内で該
水素供与体から発生した水素により容易にカルボニル基
が水素化分解され、ジフエニルメタンに変換されること
が知られているように（Ｆｕｅｌ，　Ｖｏｌ．　５７，
　ｐ．　６５０　（１９７８））、メチルエチルケトン
などとは相違し、隣接する２個のフエニル基に挟まれた
カルボニル基が極めて活性化されており、その結果、カ
ルボニル基は水素化分解を受け易いものである。従って
、エチルベンゾフェノンを脱水素すると、エテニルベン
ゾフエノンの生成よりも、むしろジフエニルメタン構造
を有する化合物の生成が予想されるところである。

しかしながら、本発明者らが、脱水素触媒の存在下にお
けるエチルベンゾフエノンの脱水素反応について研究し
た結果、特定の方法により当初予想されたジフェニルメ
タン構造を有する化合物は殆ど生成せず、驚くことには
、エテニルベンゾフェノンが高い選択率で生成すること
が見出された。

従って、本発明の目的は、３−エチルベンゾフェノンを
脱水素し、続いてカルボニル化することによりα一（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体を、高純度
で、効率的かつ経済的に製造することにある。

［課題を解決するための手段］ すなわち本発明は、下記工程（Ｉ）および工程（ＩＩ）
からなることを特徴とするα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸誘導体の製造方法を提供するものであ
る。

工程（Ｉ）： 式（Ａ）で表わされる３−エチルベンゾフエノンを、不
活性気体の共存下に、固定床流通法により脱水素触媒と
接触させて気相脱水素を行ない、式（Ｂ）で表わされる
３−エテニルベンゾフエノンを得る工程、および 工程（ＩＩ）： 工程（Ｉ）で得られた式（Ｂ）で表わされる３−エテニ
ルベンゾフエノンを、温度４０〜２００℃、反応圧力５
　ｋｇ／ｃｍ”以上の条件下で、遷移金属錯体カルボニ
ル化触媒の存在下に、一酸化炭素および水素によりカル
ボニル化させるか、あるいは一酸化炭素および水もしく
は炭素数１〜４の低級アルコールによりカルボニル化し
、一般式（Ｃ）で表わされるα一（３−ペンゾイルフエ
ニル）プロピオン酸誘導体を得る工程。

式中、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１〜４の
アルコキシル基を表わす。

本発明の方法における出発物質は、式（Ａ）で表わされ
る３−エチルベンゾフエノンである。

３−エチルベンゾフェノンは従来公知の方法で製造する
ことができ、何れの方法で製造されたものも好ましく使
用できる。この３−エチルベンゾフェノンの製造方法に
ついての具体例としては、ペンゾフエノンを無水塩化ア
ルミニウムなどのフリーデル・クラフツ触媒によってジ
エチル硫酸などのエチル化試薬と反応させる方法、３−
エチルジフエニルメタンを過マンガン酸塩などの強酸化
剤あるいは分子状酸素で酸化する方法、３−エチルジフ
ェニルエチレンを過マンガン酸塩などの強酸化剤あるい
は分子状酸素で酸化する方法および３−エチルジフェニ
ルエタンを熱希硝酸と反応させる方法などが挙げられる
。

本発明の工程（Ｉ）の脱水素触媒は、本発明者らの検討
によると、従来、例えばエチルベンゼンを脱水素してス
チレンを製造するような脱水素反応に用いられる金属酸
化物系触媒が使用できる。

例えば、酸化鉄系触媒、酸化クロム系触媒、またはこれ
らの酸化物の混合触媒が例示される。この触媒は、酸化
鉄、酸化クロムまたはその混合物を主成分とし、適宜に
マグネシウム、モリブデン、バナジウム、マンガン、亜
鉛、銅などの酸化物を助触媒としてもよい。また、脱水
素効率を改善する目的で、アルカリ金属やアルカリ±類
金属のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびバリウ
ムなどの酸化物を添加したものでもよい。これらの触媒
は、酸化鉄、酸化クロムそれ自体を主成分とするもので
構成してもよく、また、適宜の担体、例えば、アルミナ
、シリカアルミナ、シリカなどに担持させた担持触媒で
もよい。酸化金属系触媒は、通常固体であるので固定床
とすることができる。

本発明の工程（Ｉ）は、不活性気体の存在下で稀釈して
行う。この不活性気体は、脱水素反応を阻害せず、脱水
素触媒の触媒毒にならないものであれば適宜に選択でき
る。例えば、不活性気体としては、窒素、水素、ヘリウ
ム、アルゴン、水蒸気などの無機気体の他、メタンなど
の存機気体物賞である。これらの不活性気体の内、水蒸
気が実際の取扱い上好ましい稀釈剤である。

不活性気体による稀釈は、３−エチルベンゾフェノンに
対する不活性気体のモル比で１０倍以上が好ましい。稀
釈率が低過ぎる場合には、脱水素効率が低く、効率的で
なくなると共に、コーキングによって触媒の寿命が短く
なるので好ましくない。稀釈は、不活性気体の使用比率
が大きいほど効果的であるが、実用的には、３−エチル
ベンゾフェノンに対するモル比で５００倍程度が上限で
ある。

脱水素の反応率を向上させるために、水素受容体である
酸素などを共存させることもできる。

脱水素触媒との接触は温度４００℃〜６５０℃の範囲で
行なう。好ましくは５００℃〜６００℃の範囲である。

４００℃未満では、脱水素効率が低く実用的ではない。

一方、６５０℃を越える場合には、３−エチルベンゾフ
ェノン自体の接触分解や、生成した水素による水素化分
解反応が著しくなり好ましくない。

脱水素反応圧力は、脱水素反応が平衡反応であるから、
減圧である程好ましいいが、通常は減圧から１　０　ｋ
ｇ／ｃｍ２、好ましくは減圧から５　ｋｇ／ｃｍ”程度
の圧力である。

３−エチルベンゾフエノンは、実質的に気相状態で脱水
素される。場合によっては、一部が液相であってもよい
が、完全に気相である方が好ましい。

？応時間は、ＬＨＳＶとして０．００１〜１００ｈ＋”
、好ましくは０．０　１〜１　０ｈｒ−’の範囲から選
択される．ＬＨＳＶがこの範囲より低いときは、生成物
の水素化分解や重合が生じ収率が低下する。

また．ＬＨＳＶがこの範囲よりも大である場合も脱水素
効率が低下し、同じく収率が低下するので何れも好まし
くない。

本発明の方法においては、固定床流通系で気相脱水素す
ることが肝要である。その理由■は、前記のように、ペ
ンゾフエノンのカルボニル基は脱離した生成水素により
水素化分解を受け易いために反応系内に滞留する時間を
可能な限り短くするためである。本発明においては、生
成する３−エテニルベンゾフェノンの重合を防止するた
めにも、固定床で気相脱水素することが重要である。そ
れ故、液相脱水素法やバッチ式反応法では、目的物の収
率が低下するので好ましくない。

より好ましい脱水素条件は、触媒として触媒粒径が固定
床反応器の反応管内径の２５％以下の脱水素触媒を用い
、かつ、原料の３−エチルベンゾフェノンを線速度（空
塔基準、気相、以下「Ｌｖ』という）５０ｍ／ｈｒ以上
の速度で触媒層を通通させる方法である。

一般に、触媒粒径が反応管の直径に対して大きくなると
、反応管の壁面が反応に影響を及ぼすことが知られてい
る。また、ＬＶについても、その値がある程渡以上にな
ると反応に影響を及ぼすことが知られているが、本発明
の方法のように、これらの影響が特定の反応に強く表わ
れるということは全く予想できないことである。

反応終了後、エテニル基の重合などの副反応を避けるた
めに、反応液は直ちに冷却し液化させる必要がある。更
に、加熱媒体として水蒸気を用いた場合には、水との分
離が必要である。

本発明の工程（Ｉ）は、上記条件下で３−エチルベンゾ
フェノンの脱水素を行ない、式（Ｂ）で表わされる３−
エテニルベンゾフエノンを含む留分を得る． 脱水素効率にもよるが、原料の３−エチルベンゾフェノ
ンも一部末反応のままで留出するが、そのまま次の工程
（ＩＩ）に供しても何ら支障はない。

上記工程（Ｉ）からの脱水素生成物は、通常の工業的分
離方法、例えば蒸留により分離し、３−エテニルベンゾ
フェノンを含む留分として回収し、次の工程に送る。

ここで、本工程（Ｉ）で得られる３−エテニルベンゾフ
ェノンと原料たる３−エチルベンゾフエノンは沸点が近
接しているので、工業的な分離方法、例えば通常の蒸留
方法などでは分離は困難であり、更に精密蒸留などによ
る分離では、３−エテニルベンゾフェノンの重合による
損失を招き好ましくない。それ故、次の工程に送られる
留分には、工業的な分離操作による限りは、少なくとも
３−エチルベンゾフェノンと３一二テニルベンゾフェノ
ンとが共に含まれざるを得ない。しかしながら、本発明
の工程（Ｉ）から工程（ＩＩ）に移行する際に、工程（
Ｉ）で得られた生成物をそれぞれ分離する必要はなく、
また、式（Ｂ）で表わされる３−エテニルベンゾフエノ
ンと式（Ａ）で表わされる原料の３−エチルベンゾフェ
ノンなどを個々の成分に分離することは、上述のように
実際上困難である。このように脱水素工程（１）におけ
る反応物を特に精製する必要はないが、必要に応じて工
程（Ｉ）で副生ずる軽買の分解生成物や重質の重合物な
どを適宜分離しても良い。

従って、本発明においては、単なる工業的な蒸留操作の
みによって、そのまま工程（Ｉ）からの反応生成物を回
収し、次の工程（Ｉｆ）に送ることができるという特徴
を有する。

工程（ｎ）の原料としての留分は、工程（１）から蒸留
により得られる１〜３　ｍｍＨＨの減圧度で８０〜１７
０℃、好ましくは９０〜１６０℃の沸点範囲にある成分
を主とする留分である。

本発明の工程（■）は、工程（Ｉ）で製造された、少な
くとも３−エテニルベンゾフエノンを含む反応物を一酸
化炭素および水素によりカルボニル化するか、または一
酸化炭素および水もしくは炭素数１〜４の低級アルコー
ルによりカルボニル化し、α−（３−ペンゾイルフェ；
ル）プロビオン酸誘導体を得る工程である。原料におけ
る置換基の位置はカルボニル化の生成物においてもその
まま維持される。

アルコールは炭素数１〜４の低級アルコールであり、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブ
ロパノール、プタノールなどが例示される。炭素数が５
を越えるアルコールは、カルボニル化の反応速度が低下
するので好ましくない。

本発明の遷移金属カルボニル化触媒としては、Ｐｄ，　
Ｐｔ，　Ｒｈ，　Ｉｒ，　Ｒｕ，　Ｇｏ，　Ｎｉなどを
活性金属とする遷移金属カルポニル化触媒である。活性
金属は酸化数は０から最高位の酸化数まで使用でき、ハ
ロゲン原子、３価のリン化合物、π−アリル基、アミン
、ニトリル、オキシム、オレフィン、水素あるいは一酸
化炭素を配位子として含有する錯体も用いることができ
る。

具体例としての遷移金属カルボニル化錯体触媒は、ビス
トリフェニルホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチル
ホスフィンジクロロ錯体、ビストリシクロへキシルホス
フィンジク口ロ錯体、π一アリルトリフェニルホスフィ
ンジク口ロ錯体、トリフエニルホスフインビベリジンジ
ク口口錯体、ビスベンゾニトリルジク口ロ錯体、ビスシ
クロへキシルオキシムジク口ロ錯体、１，５．９−シク
ロドデカトリエンージク口ロ錯体、ビストリフエニルホ
スフィンジカルボニル錯体、ビストリフェニルホスフィ
ンアセテート錯．体、ビストリフエニルホスフィンジナ
イトレート錯体、ビストリフエニルホスフィンスルファ
ート錯体、テトラキストリフエニルホスフィン錯体、お
よび一酸化炭素を配位子の一部に育するクロロカルボニ
ルビストリフエニルホスフィン錯体、ヒドリドカルボニ
ルトリフェニルホスフィン錯体、ビスクロロテトラカル
ボニル錯体、ジカルボニルアセチルアセトナート錯体な
どを挙げることができる。

また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物も
反応系に供給することにより用いることがてきる。即ち
、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物、酢酸塩など
に対して配位子となり得る化金物であるホスフィン、ニ
トリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィン
、あるいは一酸化炭素などを同時に反応系に存在させる
方法でもよい。

ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン
、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ
シクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィンなど
、ニトリルとしては、例えばペンゾニトリル、アクリロ
ニトリル、ブロビオニトリル、ベンジルニトリルなど、
アリル化合物としては、例えば、アリルクロライド、ア
リルアルコールなど、アミンとしては、例えば、ベンジ
ルアミン、ピリジン、ピペラジン、トリーｎ−プチルア
ミンなど、オキシムとしては、シクロへキシルオキシム
、アセトオキシム、ペンズアルドオキシムなど、オレフ
ィンとしては、１．５−シクロオクタジエン、１，５．
９−シクロデカトリエンなどが挙げられる。

更に、反応速度を向上させる目的で、塩化水素や三フッ
化ホウ素などの無機ハロゲン化物や、ヨウ化メチルなど
の有機ヨウ化物を添加することができる。

これらのハロゲン化物を添加する場合は、遷移金属カル
ボニル化触媒、または活性金属化合物１モルに対して、
ハロゲン原子としてＯ．１〜３０倍モル、好ましくは１
〜１５倍モルを使用する。

添加量が０．１モル未満の場合には、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が認められないこともある。

また、３０倍モルを越えるときは、触媒活性が却って低
下すると共に、出発物質である３−エテニルベンゾフェ
ノンの二重結合にハロゲンが付加するなどの目的反応以
外の副反応が顕著になり好ましくない。

遷移金属カルボニル化触媒、または遷移金属カルボニル
化触媒をつくり得る活性金属化合物の量は、式（Ｂ）で
表わされる３−エテニルベンゾフェノン１モルに対して
、０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜
０．１モルである。また、活性金属化合物を使用する場
合、配位子となり得る化合物の添加量は、活性金属化合
物１モルに対して０．８〜１０モル、好ましくは１〜４
モルである。

カルボニル化反応は、水または炭素数１から４の低級ア
ルコールの共存下では、一酸化炭素の吸収による圧力減
少が認められなくなるまで行ない，水素の共存下で反応
する場合は、一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収に
よる圧力減少が認られなくなるまで行なう。反応時間は
通常は４〜２０時間で充分である。

一酸化炭素と水素とを使用する場合は、反応に必要な一
酸化炭素と水素は、あらかじめ混合した混合ガスの状態
でもよく、また各別に反応器に供給してもよい。反応系
に供給する場合の一酸化炭素と水素とのモル比は適宜に
選択できる。すなわち、一酸化炭素と水素とは１：１の
モル比で吸収消費される。従って、過剰に供給された成
分が反応せずに残留し、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば、再び反応が進行する。

また、反応器の大きさや反応形式にもよるが、一酸化炭
素対水素のモル比を１＝１にして供給すれば最も効率的
である。

何れの場合においても、一酸化炭素は純粋な一酸化炭素
を供給すれば充分であるが、カルボニル化反応に不活性
な気体が共存してもよい。

水の共存下で反応する場合は、目的物のα−（３−ベン
ゾイルフェニル）プロビオン酸が直接製造される。この
場合には反応溶剤として、例えば、アセトン、テトラヒ
ド口フラン、ジオキサンなどの水溶性でカルボニル化を
抑制しない溶剤を用いると好ましいこともある。

一方、炭素数１から４の低級アルコールの共存下で反応
させる場合は、α一（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸のアルキルエステルが製造され、このエステルは
゛、通常の加水分解によって容易にα−（３−ペンゾイ
ルフエニル）プロピオン酸へ変換できる。具体的には、
苛性ソーダ水溶液と共に加熱し、その後塩酸、硫酸など
で酸性にし、遊離したカルボン酸を有機溶媒で抽出すわ
ば，良い。

また、水素との反応物であるα−（３−ペンゾイルフエ
ニル）プロビオンアルデヒドは、従来公知の酸化剤によ
る酸化、例えば、過マンガン酸酸化、次亜塩素酸酸化、
酸素酸化あるいは酸化銀などによる酸化により、目的生
成物であるα−（３一ベンゾイルフエニル）プロピオン
酸に変換した後、例えば苛性ソーダなどのアルカリ水溶
液による抽出で容易に分離することができる。

カルボニル化反応は、反応温度４０〜２００℃、好まし
くは５０〜１８０℃で行う。反応温度が４０℃未満では
反応速度が著しく遅くなり、実用上実施することができ
ない。また、２００℃を越える温度では、重合などの副
反応や遷移金属カルボニル化触媒の分解が生じ好ましく
ない。

反応圧力は５　ｋｇ／ｃｍ”以上であれば適宜に選択で
きる。５　ｋｇ／ｃｍ”未満では、実用上実施すること
ができない程反応が遅くなる。また、圧力は高い程反応
は速やかに進行し好ましいが、圧力が高過ぎると反応器
の耐圧性を非常に高くする必要があるなど、製造装置の
点から自ずと限界があるので、実用上は５　０　０　ｋ
ｇ／ｃ＋ｍ”以下の圧力で充分である。

本発明のカルボニル化において、カルボニル化に不活性
な溶媒を反応熱除去などの目的で使用することもできる
。カルボニル化に不活性な溶媒としては、エーテル、ケ
トン、アルコールなどの極性溶媒や、パラフィン、シク
ロバラフィン、芳香族炭化水素のような無極性溶媒が挙
げられる。しかし、一般には反応条件下で、反応原料が
液相である限りは、無溶媒の状態で充分好ましい結果が
得られる。

工程（■）のカルボニル化において、工程（Ｉ）で得ら
れた混合物中に含まれる式（Ａ）の３−エチルベンゾフ
ェノンは実質的に変化せず、一方、式（Ｂ）の３−エテ
ニルベンゾフェノンは、このカルボニル化によって目的
物であるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
誘導体に変換される。

また、この工程（ｎ）において、水とのカルボニル化反
応による反応物中の式（Ａ）の３−エチルベンゾフェノ
ンと目的物たるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸とは、例えば、アルカリ水溶液による抽出により
容易に分離される。

また、アルコールとの反応物であるα−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロビオン酸アルキルエステルとは，通常
の分離方法、例えば蒸留操作で容易に分離される。また
、水素との反応物であるα一（３−ベンゾイルフェニル
）プロピオンアルデヒドも同様に、例えば通常の分離方
法である蒸留操作で容易に分離される。

従って、本発明の方法によれば、目的物を純度よく製造
することが可能であるウまた工程（■）で得られた混合
物から分離された式（Ａ）の３一エチルベンゾフェノン
は、工程（Ｉ）の原料とし再度使用することもできる。

［発明の効果］ 本発明の方法によれば、入手容易な基礎的化学品である
３−エチルベンゾフエノンから極めて単純な工程によっ
て医薬品それ自体、あるいは容易に医薬品に誘導できる
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロビオン酸誘導体を
、高純度で、効率的かつ経済的に製造することができる
。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

［実施例］ 実施例１ 工程（Ｉ）脱水素（その１） 酸化鉄系脱水素触媒として、日産ガードラー社製Ｇ−６
４Ｃ　（商品名）の粒度を１５から２５メッシュに揃え
たものを使用した。

３−エチルベンゾフェノン１０ｍｌ／ｈｒおよび水２　
０　０　ｍｌ／　ｈｒで、５６０℃の反応管に連続的に
供給し、反応管出口を冷却して反応物を直ちに液化ざせ
、分離静置後の油層は２　ｍｍｌ｛ｇから３　ｍｍ｝Ｉ
ｇの減圧度で蒸留し、留出温度９０℃〜１６０℃の留分
を得た（回収率８５％）。これについてガスクロマトグ
ラフィにより分析した。

その留分中には、３−エテニルベンゾフェノン２８．３
％および３−エチルベンゾフェノン６１．０％が含まれ
ていた。

実施例２ 工程（Ｉ）脱水素（その２） 酸化クロム／酸化鉄系脱水素触媒として、日産ガードラ
ー社製Ｇ−６４Ａ　（商品名）を用い、反応温度を５４
０℃とした以外は、実施例１と同様にして３−エチルベ
ンゾフェノンの脱水素および後処理を行った。

蒸留して得た留分を分析したところ、３−エテニルベン
ゾフエノン１５．８％および３−エチルベンゾフェノ，
ン７８．９％が含まれていた。

実施例３ 工程（Ｉ）脱水素（その３） 下記手順で調製したマグネシアを含む酸化鉄系脱水素触
媒を用い、反応温度を５７０℃とした以外は、実施例１
と同様にして３−エチルベンゾフェノンの脱水素および
後処理を行った。

蒸留して得た留分を分析したところ、３−エテニルベン
ゾフエノン３９．４％場よび３−エチルベンゾフェノン
４９．１％が含まれていた。

−マグネシアを含む触媒の調製法− ５５０ｇの硫酸第二鉄を３ｊ２の水に溶解し、沈澱を除
き、１６０ｇ／５００ｍｌの硫酸銅水溶液を加え、９ｓ
ａｇ／８４！のマグネシアの水懸濁溶液に入れる。沈澱
を濾別水洗し、１０ＩＬの水に懸濁させ、それに７３ｇ
／３００＋ｓｌの炭酸カリウムを加える．乾燥後６５０
℃で３時間焼成し、水を加えて成形する。

実施例４ 工程（■）カルボニル化 （エステル生成、その１） 実施例１で得られた留分１００ｇ、メチルアルコール２
０ｇ、塩化パラジウム１７０ｍｇおよびトリフェニルホ
スフィン０．５ｇを内容積５００ｍｌの攪拌機付耐圧反
応器に仕込み、一酸化炭素で圧力を９　０　ｋｇ／ｃｍ
２に保ち、温度１２０℃で１２時間反応させた。反応終
了後冷却し、未反応ガスを放出した後、減圧蒸留で２　
ｍｍｏｇから３　ｍｍＨＨの留出温度１２０℃〜１５０
℃の留分（イ）６３．０ｇおよび留出温度１５２℃〜１
６５℃の留分（口）３４．４ｇを得た。

留分（イ）の組成は３−エチルベンゾフェノン９２．１
％であり、留分（口）のα一（３−ベンゾイルフェニル
）プロピオン酸メチルエステルは純度８７．５％であり
、α−７ルリール体／β−アルリール体の比は３ｌ，２
であった。

実施例５ 工程（■）カルボニル化 （エステル生成、その２） カルボニル化触媒として０．６８ｇのジクロロパラジウ
ムビストリフェニルホスフィンおよび０．３ｇのトルフ
ェニルホスフィンを用いた他は、実施例４と同様にして
、工程（Ｉ）の反応物をカルボニル化した。

減圧蒸留で得らｈた留分（イ）の組成および回収率は実
施例４と殆ど同様であった。分析結果によると、留分（
口）のα−（３−ベンゾイルフェニル）ブロピオン酸メ
チルエステルの純度は８７．９％で、α−アルリール体
／β−アルリール体の比は２８．４であった。

実施例６ 工程（ＩＩ）カルボニル化 （エステル生成、その３） カルボニル化において，メチルアルコールの代りにｓｅ
ｃ−ブチルアルコール４０ｇを用いた他は実施例４と同
様にしてカルボニル化を実施した。

０、５ｍｄｇから１　ｍｍＨｇの減圧度における減圧蒸
留によって得られた留出温度１５０℃〜１６２℃の留分
はα一（３−ベンゾイルフェニル）ブロピオン酸Ｓａｃ
−ブチルエステルであった。

参考実施例１ メチルエステルの加水分解による ケトブロフェンの製造 実施例４において得らわた留分（口）を精密蒸留し、０
．　５　ｍｍＨｇから１■ｍＨｇの減圧度にあける留出
温度１３７℃〜１４２℃の留分てあるα−（３一ペンゾ
イルフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た（純
度：９７．８％、α−アリール体／β−アリール体の比
：７１）， 上記留分を２５．４ｇと５％苛性ソーダ水溶液１５０ｍ
ｌとを混合し、この混合液を、還流温度で５時間加水分
解を行った。冷却後、塩酸を加えて酸性にし、折出した
固形物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発
除去し、得られた固形物をベンゼン７石油エーテルを用
いて再結晶し、２０．７ｇのα−（３−ペンゾイルフエ
ニル）プロピオン酸く商品名：ケトプロフエン）を得た
。融点およびスペクトルなどは標品と同一であった。

実施例５および実施例６のアルキルエステルについても
、同様に加水分解を行なうことによってケトブロフェン
が得られることを確認した。

実施例７ 工程（ｒ１）カルボニル化 （カルボン酸の生成） 実施例１で得られた留分４３ｇ、ビスジクロ口トリフエ
ニルホスフィンパラジウム５．５ｇ．１０％塩酸水溶液
８０ｇおよび溶媒としてトルエン８０＋＋１を、内容積
５００＋ｓｌの攪拌機付きオートクレープに入れ、常温
で一酸化炭素により１００ｋｇ／Ｃｏｔ”まで加圧した
後、１２０℃に達するまで昇圧し、３　０　０　ｋｇ／
ｃｍ”まで加圧した。反応によって一酸化炭素の吸収が
無くなった後、２４時間反応を続けた。

反応終了後、オートクレープを冷却して反応液を回収し
、４００ｍｌのクロロホルムで稀釈した。

分液漏斗で油層と水層とを分離し、油層を８％苛性ソー
ダ水溶液５０ｍｌで３回抽出した後、抽出水溶液に塩酸
を加えてｐＨ２にした。その後クロロホルム５００ｍｌ
で３回抽出し、抽出液を減圧にしてクロロホルムを留去
して得られた固形物を、ベンゼン／石油エーテルを用い
て再結晶し、α−（３一ペンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸１０．１ｇを得た。融点およびスペクトルなどは標
品と同一であった。

実施例８ 工程（■）カルボニル化 （アルデヒドの生成、その１） 実施例１で得られた留分ｉ　ｏｏｇ、ロジウムヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン１００ｍｇお
よびトリフェニルホスフィン６０ａ＋ｇを、内容積５０
００１１の攪拌機付き耐圧反応器に仕込み、一酸化炭素
と水素の１：１モル混合ガスで圧力を９　０　ｋｇ／ｃ
＋ａ”に保ち、温度１１０℃で１２時間反応させた。反
応終了後、冷却し未反応ガスを放出した後、減圧蒸留に
より、０．　５　ｒａｌＩＨｇからｌ　ｍｓ｝Ｉｇの減
圧度における留出温度１０５℃〜１３３℃の留分（イ）
６１．２ｇおよび留出温度１２８℃〜１４４℃の留分（
口）３３．４ｇを得た。

留分（イ）は３−エチルベンゾフェノンであり、留分（
口）はα−（３−ペンゾイルフエニル）ブロピオンアル
デヒド（純度８６．９％）で、α−アリール体／β−ア
リール体の比は１５．３であった。

実施例９ 工程（■）カルボニル化 （アルデヒドの生成、その２） カルボニル化触媒として８５＠ｇのイリジウムヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィンおよび６０ｍ
ｇのトリフェルホスフインを用いた他は実施例８と同様
にして工程（Ｉ）の反応物をカルボニル化した。

減圧蒸留によって得られた留分（イ）の組成および回収
率は実施例８と同様であった。また、留分（口）はα一
（３−ベンゾイルフェニル）プロビオンアルデヒド（純
度８６．１％）でα−アリール体／β−アリール体の比
は１２．１であった。

参考実施例２ 実施例８で得られた留分（口）を精密蒸留し、０．　５
　ｍａＩ｝Ｉｇから１　ｍｌｌ｝Ｉｇの減圧度で留出温
度１３４℃〜１３９℃の留分てあるα一（３−ペンゾイ
ルフエニル）プロビオンアルデヒド（純度９７．６％）
を得た。α−アリール体／β−アリール体の比は４９．
８であった。

得られたプロピオンアルデヒド１５ｇ、ナフテン酸コバ
ルト０．０３ｇおよび溶剤としてのデカン１８０ａ＋１
を、攪拌機付の３００ｍｌ耐圧反応器に入れ、温度７０
℃で純酸素により圧力１　０　ｋｇ／ｃｍ”に保ち１６
時間反応させた。

反応終了後、デカンを除去して得られた固体を５００ｍ
ｌの水で洗浄し、クロロホルム５００ｍｌに溶解して更
に３回水洗した後、クロロホルムを減圧で除いた．得ら
れた固体を、ベンゼン／石油工一テルから再結晶してα
一（３−ベンゾイルフェニル）プロビオン酸（商品名二
ケトブロフエン）１０ｇを得た。融点およびスペクトル
などは標品と同一であった。

また、過マンガン酸塩を用いる酸化も併せて実施した。

すなわち、上記プロピオンアルデヒド留分３６ｇをベン
ゼン２５０１１に溶解し水２５’Ｏ＋ａｌを加えて激し
く攪拌して懸濁させた。懸濁状態を保ちながら、２％過
マンガン酸カリウム水溶液１ｌを２時間で徐々に滴下し
、滴下終了後も攪拌を維続し、室温で１８時間反応させ
た。

反応終了後、濃硫酸を加えて酸性として，亜硫酸ナトリ
ウムを１８ｇ加えた後、更に水５００ｍｌを加え、クロ
ロホルム１５０ｓｌで３回抽出した。

クロロホルム溶液を水で洗浄した後、５％苛性ソーダ水
溶液で抽出した。

得られた水層に塩酸を加えて酸性にし、析出した固形物
をクロロホルムで油出した。クロロホルムを蒸発除去し
、得られた固形物をベンゼン／石油エーテルを用いて再
結晶し２３ｇのα−（３一ペンゾイルフェニル）プロビ
オン酸（商品名：ケトプロフェン）を得た。融点および
スペクトルなどは標品と同一であった。

実施例９のブロピオンアルデヒドについても、同様にし
て酸化することによりケトプロフェンが得られることを
確認した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記工程（ I ）および工程（II）からなること
   を特徴とするα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
   ン酸誘導体の製造方法、 工程（ I ）： 下記式（Ａ）で表わされる３−エチルベンゾフェノンを
   、不活性気体の共存下に、固定床流通法により脱水素触
   媒と接触させて気相で脱水素し、下記式（Ｂ）で表わさ
   れる３−エテニルベンゾフェノンを得る工程、および 工程（II）： 工程（ I ）で得られた式（Ｂ）で表わされる３−エテ
   ニルベンゾフェノンを、温度４０〜２００℃、反応圧力
   ５ｋｇ／ｃｍ＾２以上の条件下で、遷移金属錯体カルボ
   ニル化触媒の存在下に、一酸化炭素および水素によりカ
   ルボニル化するか、あるいは一酸化炭素および水もしく
   は炭素数１〜４の低級アルコールによりカルボニル化す
   ることにより一般式（Ｃ）で表わされるα−（３−ベン
   ゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体を得る工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｃ） 式中、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１から４
   のアルコキシル基を表わす。
2. （２）前記脱水素触媒が、酸化鉄系触媒および／または
   酸化クロム系触媒である請求項１記載の方法
3. （３）前記カルボニル化遷移金属錯体触媒の金属が、Ｐ
   ｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｒｕから選ばれる遷移金属であ
   る請求項１記載の方法
4. （４）前記脱水素反応の温度が４００〜６５０℃であり
   、圧力が減圧ないし１０ｋｇ／ｃｍ＾２である請求項１
   記載の方法