JPH082833B2 - α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH082833B2 JPH082833B2 JP63156335A JP15633588A JPH082833B2 JP H082833 B2 JPH082833 B2 JP H082833B2 JP 63156335 A JP63156335 A JP 63156335A JP 15633588 A JP15633588 A JP 15633588A JP H082833 B2 JPH082833 B2 JP H082833B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、消炎鎮痛薬として有用なα−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸（以下イブプロフェンと言
う）及びその前駆体である誘導体を製造する方法に関す
るものである。
チルフェニル）プロピオン酸（以下イブプロフェンと言
う）及びその前駆体である誘導体を製造する方法に関す
るものである。
本発明の目的物であるイブプロフェンは、英国特許第
971700号、フランス特許第1549758号、特公昭40−7178
号及び特公昭40−7491号の記載にあるよう消炎鎮痛効果
が高い有用な化合物として知られている。
971700号、フランス特許第1549758号、特公昭40−7178
号及び特公昭40−7491号の記載にあるよう消炎鎮痛効果
が高い有用な化合物として知られている。
「従来技術とその課題」 イブプロフェンは有用な物質である為、従来から種々
の製造方法が提案されてきている。例えば特開昭51−10
0042号、特開昭53−82740号、特開昭49−13351号、特開
昭50−4040号、特公昭47−24550号、特開昭52−57338、
特開昭52−131553号、特開昭53−7643号、特開昭53−18
535号、特開昭56−154428号及びフランス特許第1549758
号等イソブチルベンゼン又はイソブチルアセトフェノン
を原料とする方法等が提案されている。しかし高価な原
料を使用する、収率が好ましくない、工程数が多いなど
実用上は解決すべき点が少なくない。
の製造方法が提案されてきている。例えば特開昭51−10
0042号、特開昭53−82740号、特開昭49−13351号、特開
昭50−4040号、特公昭47−24550号、特開昭52−57338、
特開昭52−131553号、特開昭53−7643号、特開昭53−18
535号、特開昭56−154428号及びフランス特許第1549758
号等イソブチルベンゼン又はイソブチルアセトフェノン
を原料とする方法等が提案されている。しかし高価な原
料を使用する、収率が好ましくない、工程数が多いなど
実用上は解決すべき点が少なくない。
本発明者らは、効率のよい製造法について検討した結
果、基礎的化学品であって安価な４−エチルトルエンを
原料とし、少ない工程で目的のイブプロフェン又はその
誘導体を製造する方法を見いだし本発明を完成したもの
である。
果、基礎的化学品であって安価な４−エチルトルエンを
原料とし、少ない工程で目的のイブプロフェン又はその
誘導体を製造する方法を見いだし本発明を完成したもの
である。
「課題を解決するための手段」 即ち本発明は、下記工程（１）および工程（２）と工
程（3A）又は工程（3B）とからなることを特徴とするイ
ブプロフェン又はその前駆体である誘導体を製造する方
法を提供するものである。
程（3A）又は工程（3B）とからなることを特徴とするイ
ブプロフェン又はその前駆体である誘導体を製造する方
法を提供するものである。
工程（１）;1モルの４−エチルトルエンに対し３ミリグ
ラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度150℃以上2
50℃以下、圧力15Kg/cm2以上で４−エチルトルエンとプ
ロピレンとを反応させ、４−イソブチルエチルベンゼン
を含む沸点範囲190℃以上220℃以下（常圧換算）の留分
を製造する工程。
ラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度150℃以上2
50℃以下、圧力15Kg/cm2以上で４−エチルトルエンとプ
ロピレンとを反応させ、４−イソブチルエチルベンゼン
を含む沸点範囲190℃以上220℃以下（常圧換算）の留分
を製造する工程。
工程（２）；工程（１）で得られた留分を不活性気体の
存在下、温度450℃以上650℃以下で酸化鉄、酸化クロ
ム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも１種の酸
化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチルスチレン
を含む留分を製造する工程。
存在下、温度450℃以上650℃以下で酸化鉄、酸化クロ
ム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも１種の酸
化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチルスチレン
を含む留分を製造する工程。
工程（3A）；工程（２）で得られた４−イソブチルスチ
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水素と反応させα−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオンアルデヒドを製造する工程。
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水素と反応させα−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオンアルデヒドを製造する工程。
工程（3B）；工程（２）で得られた４−イソブチルスチ
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水又は低級アルコールと反応させα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエステルを
製造する工程。
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水又は低級アルコールと反応させα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエステルを
製造する工程。
本発明の方法の概要を化学式で表すと次のようにな
る。
る。
＜発明の概要説明＞ 本発明の方法を概説すると次のようになる、 本発明の方法は、４−エチルトルエンを出発物質とす
るものである。
るものである。
工程（１）は、４−エチルトルエンとプロピレンとを
アルカリ金属触媒の存在で４−エチルトルエンのメチル
基をイソプロピル化し４−イソブチルエチルベンゼンと
する工程である。
アルカリ金属触媒の存在で４−エチルトルエンのメチル
基をイソプロピル化し４−イソブチルエチルベンゼンと
する工程である。
工程（２）は、４−イソブチルエチルベンゼンを脱水
素触媒に接触させ４−イソブチルエチルベンゼンのエチ
ル基を脱水素し４−イソブチルスチレンとする工程であ
る。
素触媒に接触させ４−イソブチルエチルベンゼンのエチ
ル基を脱水素し４−イソブチルスチレンとする工程であ
る。
工程（３）は、４−イソブチルスチレンをロジウム、
パラジウム、ニッケル等のカルボニル化触媒の存在下で
カルボニル化しイブプロフェン及びその誘導体であるα
−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド、
イブプロフェンのアルキルエステルとする工程である。
これらの誘導体は、イブプロフェンの前駆体であり酸
化、加水分解等公知の方法で容易にイブプロフェンにす
ることができる。
パラジウム、ニッケル等のカルボニル化触媒の存在下で
カルボニル化しイブプロフェン及びその誘導体であるα
−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド、
イブプロフェンのアルキルエステルとする工程である。
これらの誘導体は、イブプロフェンの前駆体であり酸
化、加水分解等公知の方法で容易にイブプロフェンにす
ることができる。
＜発明の説明＞ 以下本発明の方法を更に詳しく説明する。
本発明の工程（１）で使用する出発原料となる４−エ
チルトルエンは公知の何れの方法で製造された物でも使
用できる。安価に入手でき、工業規模で実施する原料と
して好ましい例としては、パラメチルスチレンを製造す
る目的で生産されている４−エチルトルエンが挙げられ
る。
チルトルエンは公知の何れの方法で製造された物でも使
用できる。安価に入手でき、工業規模で実施する原料と
して好ましい例としては、パラメチルスチレンを製造す
る目的で生産されている４−エチルトルエンが挙げられ
る。
＜工程（１）の説明＞ 本発明の工程（１）は、アルカリ金属触媒の存在下、
４−エチルトルエンをプロピレンでアルキル化する工程
である。
４−エチルトルエンをプロピレンでアルキル化する工程
である。
本発明のアルキル化の触媒は、周期律表Ｉ族に属する
アルカリ金属であるが、ナトリウム、カリウム金属が経
済的観点から望ましい。これらアルカリ金属は、各々金
属単体を単独で使用しても混合して用いても好いが、ナ
トリウム金属とカリウムの無機化合物とを混合して用い
ても好い。このカリウムの無機化合物としては、例えば
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の
外アルミン酸カリウムの様なカリウムを含む無機化合物
でも好い。カリウムの無機化合物は固体である場合、微
細な粒径のものを用いることが反応性の点から好まし
い。反応に使用するアルカリ金属は、４−エチルトルエ
ン１グラムモルに対し５ミリグラム原子以上であれば適
宜選択できる。又ナトリウムとカリウムの無機化合物と
の混合物を用いるときは、４−エチルトルエン１グラム
モルに対しカリウムとして３ミリグラム原子以上であれ
ば適宜選択できる。アルカリ金属又はカリウムの無機化
合物の使用量が上記未満の時は、反応速度が著しく低下
し実用上好ましくない。又使用量の上限についての制限
はないが、反応終了後に分離される高アルカリ廃棄物の
処理等の問題が生ずるので実用上は、ナトリウム使用量
200ミリグラム原子、カリウム化合物を用いるときはカ
リウムとして300ミリグラム原子以上使用する必要はな
い。
アルカリ金属であるが、ナトリウム、カリウム金属が経
済的観点から望ましい。これらアルカリ金属は、各々金
属単体を単独で使用しても混合して用いても好いが、ナ
トリウム金属とカリウムの無機化合物とを混合して用い
ても好い。このカリウムの無機化合物としては、例えば
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の
外アルミン酸カリウムの様なカリウムを含む無機化合物
でも好い。カリウムの無機化合物は固体である場合、微
細な粒径のものを用いることが反応性の点から好まし
い。反応に使用するアルカリ金属は、４−エチルトルエ
ン１グラムモルに対し５ミリグラム原子以上であれば適
宜選択できる。又ナトリウムとカリウムの無機化合物と
の混合物を用いるときは、４−エチルトルエン１グラム
モルに対しカリウムとして３ミリグラム原子以上であれ
ば適宜選択できる。アルカリ金属又はカリウムの無機化
合物の使用量が上記未満の時は、反応速度が著しく低下
し実用上好ましくない。又使用量の上限についての制限
はないが、反応終了後に分離される高アルカリ廃棄物の
処理等の問題が生ずるので実用上は、ナトリウム使用量
200ミリグラム原子、カリウム化合物を用いるときはカ
リウムとして300ミリグラム原子以上使用する必要はな
い。
本発明のアルキル化に於て、反応系にベンゼン環に共
役する二重結合を持つ芳香族化合物を添加すれば触媒分
散の効率が更に改善される。この芳香族化合物の具体例
としては、スチレン、α−メチルスチレン、β−メチル
スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベンゼン、インデ
ン等が挙げられる。これらの芳香族化合物を添加すると
きは、ナトリウム１グラム原子当り0.005−0.15グラム
モルの範囲が好ましい。0.005グラムモル未満では添加
の効果が発揮されず、0.15グラムモルを越えるときはか
えって触媒の活性を低下させる。
役する二重結合を持つ芳香族化合物を添加すれば触媒分
散の効率が更に改善される。この芳香族化合物の具体例
としては、スチレン、α−メチルスチレン、β−メチル
スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベンゼン、インデ
ン等が挙げられる。これらの芳香族化合物を添加すると
きは、ナトリウム１グラム原子当り0.005−0.15グラム
モルの範囲が好ましい。0.005グラムモル未満では添加
の効果が発揮されず、0.15グラムモルを越えるときはか
えって触媒の活性を低下させる。
アルキル化の反応温度は、150℃以上250℃以下で行う
のが好ましい。150℃未満では、反応が遅く実用的では
ない。反応温度が高いほど反応は早くなり反応時間の短
縮になるが、高すぎる反応温度では、スラッジの発生、
分解など副反応が顕著になり好ましくない。
のが好ましい。150℃未満では、反応が遅く実用的では
ない。反応温度が高いほど反応は早くなり反応時間の短
縮になるが、高すぎる反応温度では、スラッジの発生、
分解など副反応が顕著になり好ましくない。
反応圧力は、5Kg/cm2以上であれば反応が進行する。
これ未満の反応圧力では、反応が遅すぎて実用にならな
い。又、反応圧力についての上限は特に無く高いほど反
応が速やかに進行するが、圧力が高ければ高いほど反応
器の耐圧性が要求されるため、実用上は150Kg/cm2以下
で充分である。
これ未満の反応圧力では、反応が遅すぎて実用にならな
い。又、反応圧力についての上限は特に無く高いほど反
応が速やかに進行するが、圧力が高ければ高いほど反応
器の耐圧性が要求されるため、実用上は150Kg/cm2以下
で充分である。
＜工程（２）の説明＞ 本発明の工程（２）は、脱水素触媒の存在下、４−イ
ソブチルエチルベンゼンのエチル基を脱水素して４−イ
ソブチルスチレンを製造する工程である。
ソブチルエチルベンゼンのエチル基を脱水素して４−イ
ソブチルスチレンを製造する工程である。
本発明における脱水素の触媒は、酸化鉄、銅、クロム
から成る群から選ばれる少なくとも１種の金属を含む脱
水素触媒であり、前記の金属の外、亜鉛、ニッケル、パ
ラジウム、白金、コバルト、ロジウム、イリジウム、ル
テニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、チタン、
ジルコニウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、
マグネシウム、セリウム、セシウム、ルビジウムなどの
化合物を適宜添加したものも有効に使用しうる。触媒の
成型性を改良したり、触媒の細孔を増して表面積を大き
くする目的で、酸化珪素、アルミナ、マグネシアなどを
適宜含有させてもよい。
から成る群から選ばれる少なくとも１種の金属を含む脱
水素触媒であり、前記の金属の外、亜鉛、ニッケル、パ
ラジウム、白金、コバルト、ロジウム、イリジウム、ル
テニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、チタン、
ジルコニウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、
マグネシウム、セリウム、セシウム、ルビジウムなどの
化合物を適宜添加したものも有効に使用しうる。触媒の
成型性を改良したり、触媒の細孔を増して表面積を大き
くする目的で、酸化珪素、アルミナ、マグネシアなどを
適宜含有させてもよい。
脱水素触媒は、長時間使用しているとコーキング等に
よりしだいに活性が低下することもある。その場合は触
媒を、例えば500℃程度の高温で空気等希釈された酸素
と接触させ活性を再現することができる。
よりしだいに活性が低下することもある。その場合は触
媒を、例えば500℃程度の高温で空気等希釈された酸素
と接触させ活性を再現することができる。
脱水素温度は、450℃以上650℃以下の範囲が好まし
い。温度が650℃を越えるときには、生成した４−イソ
ブチルスチレンがさらに脱水素されたり、分解されると
いった副反応が急激に多くなり好ましくない。また、反
応温度が450℃未満では反応速度が著しく低下して経済
性が悪くなるのでこれも好ましくない。
い。温度が650℃を越えるときには、生成した４−イソ
ブチルスチレンがさらに脱水素されたり、分解されると
いった副反応が急激に多くなり好ましくない。また、反
応温度が450℃未満では反応速度が著しく低下して経済
性が悪くなるのでこれも好ましくない。
反応圧力は、上記反応条件下で生成した４−イソブチ
ルスチレンが気化しうる範囲であれば特に制限はない
が、通常常圧ないし10kg/cm2までの圧力が経済的であ
る。
ルスチレンが気化しうる範囲であれば特に制限はない
が、通常常圧ないし10kg/cm2までの圧力が経済的であ
る。
脱水素反応によって生成するオレフインは重合性であ
るため、反応層中でのオレフイン濃度が高い状態を高温
で続けると、せっかく生成した４−イソブチルスチレン
の一部が重合して損失となる。これを避けるためには、
脱水素工程では例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴ
ンガス、スチーム、酸素ガスなどを同伴させてオレフイ
ン濃度を希釈により下げることが好ましい。又ベンゼン
などの脱水素されにくい溶媒で希釈することもできる。
これらの希釈には、スチームが取扱が容易であり実用上
は好ましい例である。希釈は、スチームを用いる場合水
として等重量以上の使用が好ましい。他の希釈剤を用い
る場合には、これに相当するモル数以上が好ましい。
るため、反応層中でのオレフイン濃度が高い状態を高温
で続けると、せっかく生成した４−イソブチルスチレン
の一部が重合して損失となる。これを避けるためには、
脱水素工程では例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴ
ンガス、スチーム、酸素ガスなどを同伴させてオレフイ
ン濃度を希釈により下げることが好ましい。又ベンゼン
などの脱水素されにくい溶媒で希釈することもできる。
これらの希釈には、スチームが取扱が容易であり実用上
は好ましい例である。希釈は、スチームを用いる場合水
として等重量以上の使用が好ましい。他の希釈剤を用い
る場合には、これに相当するモル数以上が好ましい。
反応形式は固定床、移動床、流動床のいずれを用いて
も、本発明の目的を達成できる。
も、本発明の目的を達成できる。
本発明の方法において、脱水素原料の４−イソブチル
エチルベンゼンの転化率を好ましくは65モル％以下、さ
らに好ましくは50モル％以下に保つのが適当である。転
化率が65モル％を越えると、クラッキング生成物が多く
なり４−イソブチルスチレンへの選択率が急激に低下し
好ましくない。転化率が65モル％以下の場合、転化率が
低ければ低いほど選択率は高くなるが、極端に低い転化
率では、未反応４−イソブチルエチルベンゼン留分の分
離回収の負担が大きくなり実用上効率が悪くなる。従っ
て経済的には５モル％以上の転化率に保つのが適当であ
る。
エチルベンゼンの転化率を好ましくは65モル％以下、さ
らに好ましくは50モル％以下に保つのが適当である。転
化率が65モル％を越えると、クラッキング生成物が多く
なり４−イソブチルスチレンへの選択率が急激に低下し
好ましくない。転化率が65モル％以下の場合、転化率が
低ければ低いほど選択率は高くなるが、極端に低い転化
率では、未反応４−イソブチルエチルベンゼン留分の分
離回収の負担が大きくなり実用上効率が悪くなる。従っ
て経済的には５モル％以上の転化率に保つのが適当であ
る。
＜工程（３）の説明＞ 三段目の工程（３）はカルボニル化を行う工程であっ
て、一酸化炭素／水素を用いて行う工程（3A）または一
酸化炭素／水もしくはアルコールを用いて行う工程（3
B）である。以下に各々について説明する。
て、一酸化炭素／水素を用いて行う工程（3A）または一
酸化炭素／水もしくはアルコールを用いて行う工程（3
B）である。以下に各々について説明する。
＜工程（3A）の説明＞ 本発明の第三段目の反応の一つである工程（3A）は、
工程（２）で得られた４−イソブチルスチレンをカルボ
ニル化しα−（４−イソブチルフェニル）プロピオンア
ルデヒドを製造する工程である。この方法は、オレフィ
ン性不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、
水素と一酸化炭素とを反応させる公知のカルボニル化方
法に準じて行うことが出来る。
工程（２）で得られた４−イソブチルスチレンをカルボ
ニル化しα−（４−イソブチルフェニル）プロピオンア
ルデヒドを製造する工程である。この方法は、オレフィ
ン性不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、
水素と一酸化炭素とを反応させる公知のカルボニル化方
法に準じて行うことが出来る。
使用されるカルボニル化錯体触媒としては、Rh、Ir、
Pt、Ru等の貴金属の錯体がある。貴金属としては、酸価
数は０から最高位酸価数まで使用できハロゲン族原子、
３価の燐化合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オ
キシム、オレフィンあるいは一酸化炭素、水素等を配位
子として含有しているものが有効である。
Pt、Ru等の貴金属の錯体がある。貴金属としては、酸価
数は０から最高位酸価数まで使用できハロゲン族原子、
３価の燐化合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オ
キシム、オレフィンあるいは一酸化炭素、水素等を配位
子として含有しているものが有効である。
具体例としては、ビストリフェニルホスフィンジクロ
ロ錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビス
トリシクロヘキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリ
ルトリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホ
スフィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリル
ジクロロ錯体、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロ錯
体、1,5,9−シクロデドカトリエンジクロロ錯体、ビス
トリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリフ
ェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニルホ
スフィンジナイトレート錯体、ビストリフェニルホスフ
ィンスルフェート錯体、テトラキストリフェニルホスフ
ィン錯体及び一酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロロ
カルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビスク
ロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルアセ
トナート錯体等を挙げることが出来る。
ロ錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビス
トリシクロヘキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリ
ルトリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホ
スフィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリル
ジクロロ錯体、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロ錯
体、1,5,9−シクロデドカトリエンジクロロ錯体、ビス
トリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリフ
ェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニルホ
スフィンジナイトレート錯体、ビストリフェニルホスフ
ィンスルフェート錯体、テトラキストリフェニルホスフ
ィン錯体及び一酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロロ
カルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビスク
ロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルアセ
トナート錯体等を挙げることが出来る。
また、反応系に於て上記の錯体を形成し得る化合物も
用いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫
酸塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すな
わちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オ
キシム、オレフィン、あるいは一酸化炭素等を同時に反
応系に存在させる方法である。
用いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫
酸塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すな
わちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オ
キシム、オレフィン、あるいは一酸化炭素等を同時に反
応系に存在させる方法である。
ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト
リシクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン
等、ニトリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリ
ロニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、
アリル化合物としては、例えばアリルクロライド、アリ
ルアルコール等、アミンとして、例えばベンジルアミ
ン、ピリジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムと
しては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベ
ンズアルドオキシム等、オレフィンとしては、１、５−
シクロオクタジエン、1,5,9−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。
ン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト
リシクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン
等、ニトリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリ
ロニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、
アリル化合物としては、例えばアリルクロライド、アリ
ルアルコール等、アミンとして、例えばベンジルアミ
ン、ピリジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムと
しては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベ
ンズアルドオキシム等、オレフィンとしては、１、５−
シクロオクタジエン、1,5,9−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。
錯体触媒、または錯体触媒を作り得る化合物の使用量
は、４−イソブチルスチレン１モルに対して0.0001−0.
5モル、好ましくは0.001モル−0.1モルである。又、錯
体を作り得る化合物を使用する場合の配位子となり得る
化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物１モルに対し
て0.8−10モル、好ましくは１−４モルである。
は、４−イソブチルスチレン１モルに対して0.0001−0.
5モル、好ましくは0.001モル−0.1モルである。又、錯
体を作り得る化合物を使用する場合の配位子となり得る
化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物１モルに対し
て0.8−10モル、好ましくは１−４モルである。
更に反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗化
ホウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来
る。これらハロゲン化物を添加する場合には、錯体触媒
又は、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原
子として0.1−30倍モル、好ましくは１−15倍モルを使
用する。添加量が0.1モル未満の時は、触媒の種類によ
っても異なるが、添加の効果が見られないこともある。
また、30倍モルを越えるときは、触媒活性がかえって低
下すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合にハロ
ゲンが付加する等目的の反応が抑制される。
ホウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来
る。これらハロゲン化物を添加する場合には、錯体触媒
又は、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原
子として0.1−30倍モル、好ましくは１−15倍モルを使
用する。添加量が0.1モル未満の時は、触媒の種類によ
っても異なるが、添加の効果が見られないこともある。
また、30倍モルを越えるときは、触媒活性がかえって低
下すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合にハロ
ゲンが付加する等目的の反応が抑制される。
工程（3A）の反応では、反応温度40℃−150℃、好ま
しくは55℃−110℃で行う。反応温度40℃未満では反応
速度が著しく低下し実用上実施できなくなる。又150℃
を越える温度では、４−イソブチルスチレンの重合、水
素付加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくな
い。
しくは55℃−110℃で行う。反応温度40℃未満では反応
速度が著しく低下し実用上実施できなくなる。又150℃
を越える温度では、４−イソブチルスチレンの重合、水
素付加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくな
い。
反応圧力は、5Kg/cm2以上であれば適宜選択できる。5
Kg/cm2未満では実用上実施できなくなるほど反応が遅く
なる。反応圧力は、高いほど反応が速やかに進行し好ま
しいが、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を高くする必要が
でて来るなど製造設備の点からおのずと限界がある。従
って実用上は、500Kg/cm2以下の圧力で充分である。反
応は、一酸化炭素及び水素の混合ガスの吸収による圧力
減少が認められなくなるまで行えばよく、通常は４−20
時間の反応時間で充分である。
Kg/cm2未満では実用上実施できなくなるほど反応が遅く
なる。反応圧力は、高いほど反応が速やかに進行し好ま
しいが、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を高くする必要が
でて来るなど製造設備の点からおのずと限界がある。従
って実用上は、500Kg/cm2以下の圧力で充分である。反
応は、一酸化炭素及び水素の混合ガスの吸収による圧力
減少が認められなくなるまで行えばよく、通常は４−20
時間の反応時間で充分である。
反応に必要な一酸化炭素と水素とは、予め混合された
状態でも、各々別に反応器に供給してもよい。反応系に
供給する場合の一酸化炭素と水素とのモル比は、適宜選
択できる。即ち本発明の工程（3A）であるカルボニル化
反応では、一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で
吸収消費されていく。過剰に供給された一方の成分が反
応せずに残留するため、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従
って、反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化
炭素対水素のモル比は1:1で供給すれば最も効果的であ
る。本発明のカルボニル化において、反応に不活性な溶
媒を反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性
な溶媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パ
ラフィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような
無極性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒の状
態で充分好ましい結果が得られる。
状態でも、各々別に反応器に供給してもよい。反応系に
供給する場合の一酸化炭素と水素とのモル比は、適宜選
択できる。即ち本発明の工程（3A）であるカルボニル化
反応では、一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で
吸収消費されていく。過剰に供給された一方の成分が反
応せずに残留するため、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従
って、反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化
炭素対水素のモル比は1:1で供給すれば最も効果的であ
る。本発明のカルボニル化において、反応に不活性な溶
媒を反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性
な溶媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パ
ラフィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような
無極性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒の状
態で充分好ましい結果が得られる。
この様にして得られた反応物は、好ましくは減圧下で
生成物を蒸留分離すれば、容易に目的のα−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオンアルデヒドと触媒とに分離
できる。
生成物を蒸留分離すれば、容易に目的のα−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオンアルデヒドと触媒とに分離
できる。
工程（3A）で得られるα−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオンアルデヒドは、公知の方法で酸化すれば
容易にイブプロフェンを得ることができる。酸化によっ
て得られたイブプロフェンは例えばメタノール、ノルマ
ルヘキサン等の溶剤を用い再結晶すれば、容易に精製イ
ブプロフェンを得ることが出来る。
ル）プロピオンアルデヒドは、公知の方法で酸化すれば
容易にイブプロフェンを得ることができる。酸化によっ
て得られたイブプロフェンは例えばメタノール、ノルマ
ルヘキサン等の溶剤を用い再結晶すれば、容易に精製イ
ブプロフェンを得ることが出来る。
＜工程（3B）の説明＞ 本発明の第三段目の反応の他の一つである工程（3B）
は、工程（3A）に類似したカルボニル化反応を行う工程
であるが、水素に替え水又はアルコールの存在下で反応
させるものである。一酸化炭素と水とを用いたときは最
終目的物であるイブプロフェンが直接得られ、一酸化炭
素とアルコールとを用いた時はイブプロフェンのアルキ
ルエステルとして得られる。この方法は、オレフィン性
不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、水又
はアルコールと一酸化炭素とを反応させる公知のカルボ
ニル化方法に準じて行うことが出来る。
は、工程（3A）に類似したカルボニル化反応を行う工程
であるが、水素に替え水又はアルコールの存在下で反応
させるものである。一酸化炭素と水とを用いたときは最
終目的物であるイブプロフェンが直接得られ、一酸化炭
素とアルコールとを用いた時はイブプロフェンのアルキ
ルエステルとして得られる。この方法は、オレフィン性
不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、水又
はアルコールと一酸化炭素とを反応させる公知のカルボ
ニル化方法に準じて行うことが出来る。
使用されるアルコールは、炭素数１−４の低級脂肪族
アルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等が好ましい。炭素数の大き
すぎるアルコールを用いた時は、生成したイブプロフェ
ンのエステルの沸点が高くなり過ぎ精製が難しくなる。
アルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等が好ましい。炭素数の大き
すぎるアルコールを用いた時は、生成したイブプロフェ
ンのエステルの沸点が高くなり過ぎ精製が難しくなる。
使用されるカルボニル化錯体触媒としては、Pd、Rh、
Ir、Pt、Ru等の貴金属あるいはNi、Co、Fe等のカルボニ
ル化合物の錯体が好ましい。貴金属は、酸価数は０から
最高位酸価数まで使用できハロゲン族原子、３価の燐化
合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オキシム、オ
レフィンあるいは一酸化炭素、水素等を配位子として含
有しているものが有効である。
Ir、Pt、Ru等の貴金属あるいはNi、Co、Fe等のカルボニ
ル化合物の錯体が好ましい。貴金属は、酸価数は０から
最高位酸価数まで使用できハロゲン族原子、３価の燐化
合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オキシム、オ
レフィンあるいは一酸化炭素、水素等を配位子として含
有しているものが有効である。
具体例としては、ビストリフェニルホスフィンジクロ
ロ錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビス
トリシクロヘキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリ
ルトリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホ
スフィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリル
ジクロロ錯体、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロ錯
体、1,5,9−シクロドデカトリエンジクロロ錯体、ビス
トリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリフ
ェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニルホ
スフィンジナイトレート錯体、ビストリフェニルホスフ
ィンスルファート錯体、テトラキストリフェニルホスフ
ィン錯体及び一酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロロ
カルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビスク
ロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルアセ
トナート錯体等を挙げることが出来る。
ロ錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビス
トリシクロヘキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリ
ルトリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホ
スフィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリル
ジクロロ錯体、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロ錯
体、1,5,9−シクロドデカトリエンジクロロ錯体、ビス
トリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリフ
ェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニルホ
スフィンジナイトレート錯体、ビストリフェニルホスフ
ィンスルファート錯体、テトラキストリフェニルホスフ
ィン錯体及び一酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロロ
カルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビスク
ロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルアセ
トナート錯体等を挙げることが出来る。
また、反応系に於て上記の錯体を形成し得る化合物も
用いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫
酸塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すな
わちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オ
キシム、オレフィン、あるいは一酸化炭素等を同時に反
応系に存在させる方法である。
用いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫
酸塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すな
わちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オ
キシム、オレフィン、あるいは一酸化炭素等を同時に反
応系に存在させる方法である。
ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト
リシクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン
等、ニトリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリ
ロニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、
アリル化合物としては、例えばアリルクロライド、アリ
ルアルコール等、アミンとしては、例えばベンジルアミ
ン、ピリジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムと
しては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベ
ンズアルドオキシム等、オレフィンとしては、１、５−
シクロオクタジエン、1,5,9−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。
ン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト
リシクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン
等、ニトリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリ
ロニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、
アリル化合物としては、例えばアリルクロライド、アリ
ルアルコール等、アミンとしては、例えばベンジルアミ
ン、ピリジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムと
しては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベ
ンズアルドオキシム等、オレフィンとしては、１、５−
シクロオクタジエン、1,5,9−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。
錯体触媒、又は錯体触媒を作り得る化合物の使用量
は、４−イソブチルスチレン１モルに対して0.0001−0.
5モル、好ましくは0.001モル−0.1モルである。又、錯
体を作り得る化合物を使用する場合の配位子となり得る
化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物１モルに対し
て0.8−10モル、好ましくは１−４モルである。
は、４−イソブチルスチレン１モルに対して0.0001−0.
5モル、好ましくは0.001モル−0.1モルである。又、錯
体を作り得る化合物を使用する場合の配位子となり得る
化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物１モルに対し
て0.8−10モル、好ましくは１−４モルである。
更に反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗化
ホウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来
る。
ホウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来
る。
これらハロゲン化物を添加する場合には、錯体触媒又
は、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原子
として0.1−30倍モル、好ましくは１−15倍モルを使用
する。添加量が0.1モル未満の時は、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が見られないこともある。ま
た、30倍モルを越えるときは、触媒活性がかえって低下
すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合にハロゲ
ンが付加する等目的の反応が抑制される。
は、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原子
として0.1−30倍モル、好ましくは１−15倍モルを使用
する。添加量が0.1モル未満の時は、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が見られないこともある。ま
た、30倍モルを越えるときは、触媒活性がかえって低下
すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合にハロゲ
ンが付加する等目的の反応が抑制される。
工程（3B）の反応では、反応温度40℃−150℃、好ま
しくは60℃−110℃で行う。反応温度40℃未満では反応
速度が著しく低下し実用上実施できなくなる。又150℃
を越える温度では、４−イソブチルスチレンの重合等の
副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくない。
しくは60℃−110℃で行う。反応温度40℃未満では反応
速度が著しく低下し実用上実施できなくなる。又150℃
を越える温度では、４−イソブチルスチレンの重合等の
副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくない。
反応圧力は、30Kg/cm2以上であれば適宜選択できる。
反応は、一酸化炭素ガスの吸収による圧力減少が認めら
れなくなるまで行えばよく、通常は４−20時間の反応時
間で充分である。
反応は、一酸化炭素ガスの吸収による圧力減少が認めら
れなくなるまで行えばよく、通常は４−20時間の反応時
間で充分である。
本発明のカルボニル化において、反応に不活性な溶媒
を反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性な
溶媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パラ
フィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような無
極性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒であっ
ても充分好ましい結果が得られる。
を反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性な
溶媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パラ
フィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような無
極性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒であっ
ても充分好ましい結果が得られる。
この様にして得られた反応物は、好ましくは減圧下で
生成物を蒸留分離すれば、容易に目的のイブプロフェン
またはそのアルキルエステルと触媒とに分離できる。
生成物を蒸留分離すれば、容易に目的のイブプロフェン
またはそのアルキルエステルと触媒とに分離できる。
工程（3B）で得られるイブプロフェンのエステルは、
公知の方法で加水分解すれば容易にイブプロフェンを得
ることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液と共
に還流させ、酸性化して析出した酸を分離し、エタノー
ル、ノルマルヘキサン、石油エーテル等の溶剤から再結
晶させれば、純度の高いイブプロフェンが得られる。
公知の方法で加水分解すれば容易にイブプロフェンを得
ることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液と共
に還流させ、酸性化して析出した酸を分離し、エタノー
ル、ノルマルヘキサン、石油エーテル等の溶剤から再結
晶させれば、純度の高いイブプロフェンが得られる。
「発明の効果」 本発明は、工業的に容易に入手できる安価なｐ−エチ
ルトルエンを出発原料とし、工程数もアルキル化反応、
脱水素反応、カルボニル化反応と少ない工程でイブプロ
フェンに誘導することが出来る。安価で安定な副原料を
使用する工程でありその工程数も少ないためにイブプロ
フェンの製造方法として工業的な意味が大きいものであ
る。
ルトルエンを出発原料とし、工程数もアルキル化反応、
脱水素反応、カルボニル化反応と少ない工程でイブプロ
フェンに誘導することが出来る。安価で安定な副原料を
使用する工程でありその工程数も少ないためにイブプロ
フェンの製造方法として工業的な意味が大きいものであ
る。
「実施例」 次に実施例により本発明を説明する。
工程（１）アルキル化の実施例 実施例1. 内容積0.5リットルの撹はん機付き耐圧反応器に、４
−エチルトルエン180グラム（1.5モル）、固形ナトリウ
ム金属0.6グラム（0.026モル）、炭酸カリウム粉末６グ
ラム（0.043モル）、スチレン0.054グラム（0.52ミリモ
ル）を仕込み、180℃まで加熱し撹はんした。加熱後プ
ロピレンで40Kg/cm2に加圧し、反応を24時間行った。反
応終了室温まで冷却し、未反応のプロレンを放出分離
し、、メチルアルコール10ミリリットル加えて30分間撹
はんしナトリウムを失活させた。更に水洗液が中性にな
るまで水洗して、油状混合物280グラムを得た。
−エチルトルエン180グラム（1.5モル）、固形ナトリウ
ム金属0.6グラム（0.026モル）、炭酸カリウム粉末６グ
ラム（0.043モル）、スチレン0.054グラム（0.52ミリモ
ル）を仕込み、180℃まで加熱し撹はんした。加熱後プ
ロピレンで40Kg/cm2に加圧し、反応を24時間行った。反
応終了室温まで冷却し、未反応のプロレンを放出分離
し、、メチルアルコール10ミリリットル加えて30分間撹
はんしナトリウムを失活させた。更に水洗液が中性にな
るまで水洗して、油状混合物280グラムを得た。
油状混合物を蒸留し留出温度60−70℃のプロピレンの
二量体であるヘキセン留分54グラム、留出温度160−170
℃の原料４−エチルトルエン留分25グラム、留出温度19
5−215℃の目的成分である４−イソブチルエチルベンゼ
ンを含む留分148グラム、蒸留残渣53グラムを得た。
二量体であるヘキセン留分54グラム、留出温度160−170
℃の原料４−エチルトルエン留分25グラム、留出温度19
5−215℃の目的成分である４−イソブチルエチルベンゼ
ンを含む留分148グラム、蒸留残渣53グラムを得た。
実施例２−４ 実施例1.と同様にして４−エチルトルエンとプロピレ
ンとの反応を実施し下記表１の結果を得た。
ンとの反応を実施し下記表１の結果を得た。
工程（２）脱水素の実施例 以下の工程（２）の実施例では、いずれも上記工程
（１）の実施例１−４の目的留分を再度精密蒸留し留出
温度範囲10〜220℃の留分を用いた。
（１）の実施例１−４の目的留分を再度精密蒸留し留出
温度範囲10〜220℃の留分を用いた。
実施例５ 酸化鉄系の脱水素触媒（日産ガードラー（株）製、Ｇ
−64A）を粒径1mm〜2mmに調整し、内径12mm長さ1mのス
テンレス管に20ml充填した。
−64A）を粒径1mm〜2mmに調整し、内径12mm長さ1mのス
テンレス管に20ml充填した。
前記実施例で得られた４−イソブチルスチレン留分を
30g/hrおよび水90g/hrを温度550℃に保った触媒層に通
し反応させた。反応器出口を冷却しガス成分及び凝縮水
を分離し、４−イソブチルエチルベンゼンの26モル％が
脱水素された４−イソブチルスチレンを含む油相を得
た。
30g/hrおよび水90g/hrを温度550℃に保った触媒層に通
し反応させた。反応器出口を冷却しガス成分及び凝縮水
を分離し、４−イソブチルエチルベンゼンの26モル％が
脱水素された４−イソブチルスチレンを含む油相を得
た。
脱水素物の各成分は、GLC及び質量分析により確認し
た。回収された４−イソブチルエチルベンゼン留分につ
いては原料に用いたものと全く同一であり、イソブチル
基の異性化等の副反応は生じていないことを確認でき
た。また４−イソブチルスチレンを含む留分中の４−イ
ソブチルスチレンも、ブチル基はイソブチル基であり、
その置換位置はｐ−位であった。
た。回収された４−イソブチルエチルベンゼン留分につ
いては原料に用いたものと全く同一であり、イソブチル
基の異性化等の副反応は生じていないことを確認でき
た。また４−イソブチルスチレンを含む留分中の４−イ
ソブチルスチレンも、ブチル基はイソブチル基であり、
その置換位置はｐ−位であった。
実施例No.6−９ 実施例５に準じて、反応温度を変えて脱水素反応を行
った。得られた結果を下記表２に示した。
った。得られた結果を下記表２に示した。
実施例10−14 実施例No.5に準じて、接触時間を変えて脱水素反応を
行った。得られた結果を下記表３に示した。
行った。得られた結果を下記表３に示した。
実施例15−17 実施例５に準じて、スチームの希釈比を変えて脱水素
反応を行った。得られた結果を下記表３に示した。
反応を行った。得られた結果を下記表３に示した。
実施例18−22 CuO 43重量％、Cr203 42重量％、SiO2 15重量％か
らなる銅−クロム系の脱水素触媒を使用して、実施例N
o.5に準じて、反応温度を変えて脱水素反応を行った。
得られた結果を下記表５に示した。
らなる銅−クロム系の脱水素触媒を使用して、実施例N
o.5に準じて、反応温度を変えて脱水素反応を行った。
得られた結果を下記表５に示した。
工程（3A）ヒドロホルミル化の実施例 以下の工程（3A）の実施例では、工程（２）の実施例
５−22で得られた４−イソブチルスチレンを含む反応物
を精密蒸留にかけ留出温度範囲55−85℃/2mmHgの留分
（以下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。
５−22で得られた４−イソブチルスチレンを含む反応物
を精密蒸留にかけ留出温度範囲55−85℃/2mmHgの留分
（以下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。
実施例23 ４−イソブチルスチレン留分150g、ロジウムヒドリド
カルボニルトリストリフェニルホスフィン0.15gを、内
容積500mlの撹はん器付オートクレーブに入れ、60℃に
加熱し、水素と一酸化炭素との等モル混合ガスで70kg/c
mまで、加圧し、反応による混合ガスの吸収が認められ
なくなるまで反応させた。反応終了後室温まで冷却し、
残存混合ガスを放出し、内容物を減圧蒸留器に移し、留
出温度範囲101−108℃/3mmHgのα−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオンアルデヒドを15.1g得た。このもの
の融点、スペクトルなどは標品と一致した。
カルボニルトリストリフェニルホスフィン0.15gを、内
容積500mlの撹はん器付オートクレーブに入れ、60℃に
加熱し、水素と一酸化炭素との等モル混合ガスで70kg/c
mまで、加圧し、反応による混合ガスの吸収が認められ
なくなるまで反応させた。反応終了後室温まで冷却し、
残存混合ガスを放出し、内容物を減圧蒸留器に移し、留
出温度範囲101−108℃/3mmHgのα−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオンアルデヒドを15.1g得た。このもの
の融点、スペクトルなどは標品と一致した。
実施例24 ロジウムヒドリドカルボニルトリストリフェニルホス
フィンの代わりに、酸化ロジウム0.05gとトリフェニル
ホスフィン0.3gとを用いて、実施例23と同様にしてカル
ボニル化を行った。その結果α−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオンアルデヒドを収率14.4g得た。
フィンの代わりに、酸化ロジウム0.05gとトリフェニル
ホスフィン0.3gとを用いて、実施例23と同様にしてカル
ボニル化を行った。その結果α−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオンアルデヒドを収率14.4g得た。
工程（3B）ヒドロエステル化の実施例 以下の工程（3A）の実施例では、工程（２）の実施例
５−22で得られた４−イソブチルスチレンを含む反応物
を精密蒸留にかけ留出温度範囲55−85℃/2mmHgの留分
（以下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。
５−22で得られた４−イソブチルスチレンを含む反応物
を精密蒸留にかけ留出温度範囲55−85℃/2mmHgの留分
（以下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。
実施例25 ４−イソブチルスチレン留分200g、20％塩酸水溶液20
g、水20g、ビスジクロロトリフェニルホスフィンパラジ
ウム0.6g、を内容積500mlのオートクレーブに入れ、常
温で一酸化炭素により100Kg/cm2まで加圧した。加熱し
て温度100℃に達したのち、更に一酸化炭素で300Kg/cm2
まで加圧し、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるま
で反応させた。
g、水20g、ビスジクロロトリフェニルホスフィンパラジ
ウム0.6g、を内容積500mlのオートクレーブに入れ、常
温で一酸化炭素により100Kg/cm2まで加圧した。加熱し
て温度100℃に達したのち、更に一酸化炭素で300Kg/cm2
まで加圧し、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるま
で反応させた。
反応終了後、冷却し一酸化炭素を放出させた。静置分
離後の上層を５％苛性ソーダ水溶液50mlで３回抽出し、
この苛性ソーダ水溶液層を20mlのノルマルヘキサンで洗
浄した。苛性ソーダ水溶液層がPH2になるまで塩酸を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを減圧で除
き、淡黄色のイブプロフェン粗結晶17.5gを得た。
離後の上層を５％苛性ソーダ水溶液50mlで３回抽出し、
この苛性ソーダ水溶液層を20mlのノルマルヘキサンで洗
浄した。苛性ソーダ水溶液層がPH2になるまで塩酸を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを減圧で除
き、淡黄色のイブプロフェン粗結晶17.5gを得た。
上記の粗結晶をノルマルヘキサンを用いて再結晶し精
製イブプロフェン（融点75−76℃）14gを得た。スペク
トルなどは標品と一致した。
製イブプロフェン（融点75−76℃）14gを得た。スペク
トルなどは標品と一致した。
実施例26 ４−イソブチルスチレン留分200g、５％塩化水素メチ
ルアルコール溶液50ml、ビスジクロロトリフェニルホス
フィンパラジウム0.5gを一酸化炭素により50Kg/cm2まで
加圧し、加熱して、110℃に達したのち、一酸化炭素で
更に100Kg/cm2になるまで加圧し、一酸化炭素の吸収が
見られなくなるまで反応させた。
ルアルコール溶液50ml、ビスジクロロトリフェニルホス
フィンパラジウム0.5gを一酸化炭素により50Kg/cm2まで
加圧し、加熱して、110℃に達したのち、一酸化炭素で
更に100Kg/cm2になるまで加圧し、一酸化炭素の吸収が
見られなくなるまで反応させた。
反応終了後、オートクレーブを冷却し、未反応一酸化
炭素を除去し、内容物が中性になるまで0.1％炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄した。その後減圧蒸留し、留出温度10
7−123℃/2mmHgのイブプロフェンメチルエステル24gを
得た。
炭素を除去し、内容物が中性になるまで0.1％炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄した。その後減圧蒸留し、留出温度10
7−123℃/2mmHgのイブプロフェンメチルエステル24gを
得た。
実施例27 容量500mlのかき混ぜ機付き耐圧容器に、210gの４−
イソブチルスチレン0.036gのPdC12、0.107gのトリフェ
ニルフォスフィン、10gのメタノール及び20.2mgのCuCl2
を入れ、一酸化炭素によって圧力75Kg/cm2にまで加圧
し、加圧状態を保った。加圧下で、撹はんしながら温度
90℃に於て一酸化炭素の吸収が認められなくまで反応さ
せた。反応終了後冷却した後、一酸化炭素を放出し得ら
れた反応物を減圧蒸留し留出温度範囲107−123℃/2mmHg
のイブプロフェンメチルエステル留分25.5gを得た。
イソブチルスチレン0.036gのPdC12、0.107gのトリフェ
ニルフォスフィン、10gのメタノール及び20.2mgのCuCl2
を入れ、一酸化炭素によって圧力75Kg/cm2にまで加圧
し、加圧状態を保った。加圧下で、撹はんしながら温度
90℃に於て一酸化炭素の吸収が認められなくまで反応さ
せた。反応終了後冷却した後、一酸化炭素を放出し得ら
れた反応物を減圧蒸留し留出温度範囲107−123℃/2mmHg
のイブプロフェンメチルエステル留分25.5gを得た。
参考例（１）α−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ンアルデヒドの酸化によるイブプロフェンの製造 容量が200ミリリットルの撹はん機付フラスコに、実
施例23及び24で得られたα−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオンアルデヒド留分25グラム、濃塩酸１グラ
ム及び溶媒としてアセトン40ミリリットルをいれ、温度
を−15℃まで冷却した。次に温度を−12℃から−16℃に
保ちながら10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液36グラムを
徐々に滴加した。滴加終了後更に１時間撹はん反応させ
た。反応終了後５％苛性ソーダ水溶液を加え中和し、PH
8.5に調製した。混合物を静置分離させ下層の水相をノ
ルマルヘキサンで洗浄した。
ンアルデヒドの酸化によるイブプロフェンの製造 容量が200ミリリットルの撹はん機付フラスコに、実
施例23及び24で得られたα−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオンアルデヒド留分25グラム、濃塩酸１グラ
ム及び溶媒としてアセトン40ミリリットルをいれ、温度
を−15℃まで冷却した。次に温度を−12℃から−16℃に
保ちながら10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液36グラムを
徐々に滴加した。滴加終了後更に１時間撹はん反応させ
た。反応終了後５％苛性ソーダ水溶液を加え中和し、PH
8.5に調製した。混合物を静置分離させ下層の水相をノ
ルマルヘキサンで洗浄した。
水相に５％塩酸を加えPHを２に調製し、分離した油分
をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマルヘキサ
ンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の粗イブプロフェン結晶
26.7グラムを得た。
をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマルヘキサ
ンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の粗イブプロフェン結晶
26.7グラムを得た。
粗イブプロフェンをノルマルヘキサン溶媒で再結晶さ
せ白色の精製イブプロフェン（融点75−76）結晶を22.4
グラムを得た。スペクトルなどは標品と一致した。
せ白色の精製イブプロフェン（融点75−76）結晶を22.4
グラムを得た。スペクトルなどは標品と一致した。
参考例２ イブプロフェンメチルエステルの加水分解に
よるイブプロフェンの製造 実施例26及び27で得られたイブプロフェンメチルエス
テル30グラムと10％の苛性曹達水溶液150ミリリットル
とを撹はんしながら還流させ約３時間加水分解を行っ
た。冷却後混合物を静置分離させ下層の水相をノルマル
ヘキサンで洗浄した。
よるイブプロフェンの製造 実施例26及び27で得られたイブプロフェンメチルエス
テル30グラムと10％の苛性曹達水溶液150ミリリットル
とを撹はんしながら還流させ約３時間加水分解を行っ
た。冷却後混合物を静置分離させ下層の水相をノルマル
ヘキサンで洗浄した。
水相に５％塩酸を加えPHを２に調製し、分離した油分
をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマルヘキサ
ンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の粗イブプロフェン結晶
23.9グラムを得た。
をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマルヘキサ
ンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の粗イブプロフェン結晶
23.9グラムを得た。
粗イブプロフェンをノルマルヘキサン溶媒で再結晶さ
せ白色の精製イブプロフェン（融点75−76℃）結晶を2
0.7グラムを得た。このもののスペクトルなどは標品と
一致した。
せ白色の精製イブプロフェン（融点75−76℃）結晶を2
0.7グラムを得た。このもののスペクトルなどは標品と
一致した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/14 67/38 69/612 // Ｂ０１Ｊ 23/86 Ｘ 27/232 Ｘ 31/24 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (2)
- 【請求項１】下記工程（１）および工程（２）と工程
（3A）とからなることを特徴とするα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法。 工程（１）;1モルの４−エチルトルエンに対し５ミリグ
ラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度150℃以上2
50℃以下、圧力5Kg/cm2以上で４−エチルトルエンとプ
ロピレンとを反応させ、４−イソブチルエチルベンゼン
を含む沸点範囲190℃以上220℃以下（常圧換算）の留分
を製造する工程。 工程（２）；工程（１）で得られた留分を不活性気体の
存在下、温度450℃以上650℃以下で酸化鉄、酸化クロ
ム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも１種の酸
化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチルスチレン
を含む留分を製造する工程。 工程（3A）；工程（２）で得られた４−イソブチルスチ
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水素と反応させα−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオンアルデヒドを製造する工程。 - 【請求項２】下記工程（１）および工程（２）と工程
（3B）とからなることを特徴とするα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエステルの
製造方法。 工程（１）;1モルの４−エチルトルエンに対し５ミリグ
ラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度150℃以上2
50℃以下、圧力5Kg/cm2以上で４−エチルトルエンとプ
ロピレンとを反応させ、４−イソブチルエチルベンゼン
を含む沸点範囲190℃以上220℃以下（常圧換算）の留分
を製造する工程。 工程（２）；工程（１）で得られた留分を不活性気体の
存在下、温度450℃以上650℃以下で酸化鉄、酸化クロ
ム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも１種の酸
化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチルスチレン
を含む留分を製造する工程。 工程（3B）；工程（２）で得られた４−イソブチルスチ
レンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭素
と水又は低級アルコールと反応させα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエステルを
製造する工程。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63156335A JPH082833B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63156335A JPH082833B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026430A JPH026430A (ja) | 1990-01-10 |
| JPH082833B2 true JPH082833B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=15625526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63156335A Expired - Lifetime JPH082833B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH082833B2 (ja) |
-
1988
- 1988-06-24 JP JP63156335A patent/JPH082833B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH026430A (ja) | 1990-01-10 |
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