JPH026430A - α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、消炎鎮痛藁として有用なα−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸（以下イブプロフェンと言う
）及びその前駆体である誘導体を製造する方法に間する
ものである。

本発明の目的物であるイブプロフェンは、英国特許第９
７１７００号、フランス特許第１５４９７５８号、特公
昭４０−７１７８号及び特公昭４０−７４９１号の記載
にあるよう消炎鎮痛効果が高い有用な化合物として知ら
れている。

「従来技術とその！！題」 イブプロフェンは有用な物質である為、従来から種々の
製造方法が提案されてきている０例えば特開昭５１−１
０００４２号、特開昭５３−８２７４０号、特開昭４９
−１３３５１号、特開昭５０−４０４０号、特公昭４７
−２４５５０号、特開昭５２−５７３３８、特開昭５２
−１３１５５３号、特開昭５３−７６４３号、特開昭５
３−１８５３５号、特開昭５６−１５４４２８号及びフ
ランス特許第１５４９７５８号等イソブチルベンゼン又
はイソブチルアセトフェノンを原料とする方法等が提案
されている。しカル高価な原料を使用する、収率が好ま
しくない、工程数が多いなど実用上は解決すべき点が少
なくない。

本発明者らは、効率のよい製造法について検討した結果
、基礎的化学品であって安価な４−エチルトルエンを原
料とし、少ない工程で目的のイブプロフェン又はその誘
導体を製造する方法を見いだし本発明を完成したもので
ある。

ｒ課Ｍを解決するための手段ユ 即ち本発明は、下記工程（１）および工程（２）と工程
（３Ａ）又は工程（３Ｂ）とからなることを特徴とする
イブプロフェン又はその前駆体である誘導体を製造する
方法を提供するものである。。

工程（１）；　　１モルの４−エチルトルエンに対し３
ミリグラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度１５
０℃以上２５０℃以下、圧力１５Ｋｇ／ｃｍ２以上で４
−エチルトルエンとプロピレンとを反応させ、４−イソ
ブチルエチルベンゼンを含む沸点範囲１９０℃以上２２
０℃以下（常圧換算）の留分を製造する工程。

工程（２）；　工Ｎ　（１）で得られた留分を不活性気
体の存在下、温度４６０℃以上６５０℃以下で酸化鉄二
酸化クロム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも
１１の酸化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチル
スチレンを含む留分を製造する工程。

工程（３Ａ）；　　工ｆｆ１（２）で得られた４−イソ
ブチルスチレンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下
−酸化炭素と水素と反応させα−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオンアルデヒドを製造する工程。

工程（３Ｂ）：　　工程（２）で得られた４−イソブチ
ルスチレンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下−酸
化炭素と水又は低級アルコールと反応させα−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエス
テルを製造する工程。

本発明の方法の概要を化学式で表すと次のようになる。

本発明の方法は、４−エチルトルエンを出発物質とする
ものである。

工程（１）は、４−エチルトルエンとプロピレンとをア
ルカリ金属触媒の存在で４−エチルトルエンのメチル基
をイソプロピル化し４−イソブチルエチルベンゼンとす
る工程である。

工程（２）は、４−イソブチルエチルベンゼンを脱水素
触媒に接触させ４−イソブチルエチルベンゼンのエチル
基を脱水素し４−イソブチルスチレンとする工程である
。

工程（３）は、４−イソブチルスチレンをロジウム、パ
ラジウム、ニッケル等のカルボニル化触媒の存在下でカ
ルボニル化しイブプロフェン及びその誘導体であるα（
４−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド、イブ
プロフェンのアルキルエステルとする工程である。これ
らの誘導体は、イブプロフェンの前駆体であり酸化、加
水分解等公知の方法で容易にイブプロフェンにすること
ができる。

〈発明の概要説明〉 本発明の方法を概説すると次のようになる、〈発明の説
明〉 以下本発明の方法を更に詳しく説明する。

本発明の工程（１）で使用する出発原料となる４−エチ
ルトルエンは公知の何れの方法で製造された物でも使用
できる。

安価に人手でき、工業規模で実施する原料として好まし
い例としては、バラメチルスチレンを製造する目的で生
産されている４−エチルトルエンが挙げられる。

く工程（１）の説明〉 本発明の工程（１）は、アルカリ金属触媒の存在下、４
−エチルトルエンをプロピレンでアルキル化する工程で
ある。

本発明のアルキル化の触媒は、周期律！Ｉ！に族に属す
るアルカリ金属であるが、ナトリウム、カリウム金属が
経済的観点から望ましい、これらアルカリ金属は、各々
金属単体を単独で使用しても混合して用いても好いが、
ナトリウム金属とカリウムの無機化合物とを混合して用
いても好い、このカリウムの無機化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム
等の外フルミン酸カリウムの様なカリウムを含む無機化
合物でも好い、カリウムの＠＠化合物は固体である場合
、Ｖ＆繕な粒径のものを用いることが反応性の点から好
ましい０反応に使用するアルカリ金属は、４−エチルト
ルエン１グラムモルに対し５ミリグラム原子以上であれ
ば適宜選択できる。又ナトリウムとカリウムの無機化合
物との混合物を用いるときは、４−エチルトルエン１グ
ラムモルに対しカリウムとして３ミリグラム原子以上で
あれば適宜選択できる。アルカリ金属又はカリウムの無
機化合物の使用量が上記未満の時は、反応速度が著しく
低下し実用上好ましくない、又使用量の上限についての
制限はないが、反応終了後に分離される高アルカリ廃棄
物の処理等の問題が生ずるので実用上は、ナトリウム使
用量２００ミリグラム原子、カリウム化合物を用いると
きはカリウムとして３００ミリグラム原子以上使用する
必要はない。

本発明のアルキル化に於て、反応系にベンゼン環に共役
する二重結合を持つ芳香族化合物を添加すれば触媒分散
の効率が更に改善される。この芳香族化合物の具体例と
しては、スチレン、α−メチルスチレン、β−メチルス
チレン、ビニルトルエン、ジビニルベンゼン、インデン
等が挙げられる。

これらの芳香族化合物を添加するときは、ナトリウム１
グラム原子当り０．００５−０．３５グラムモルのＲ囲
が好ましい、　　　０．００５グラムモル未満では添加
の効果が発揮されず、０．１５グラムモルを越えるとき
はかえって触媒の活性を低下させる。

アルキル化の反応温度は、１２０℃以上２６０℃以下で
行うのが好ましい、１２０℃未満では、反応が遅く実用
的ではない０反応温度が高いほど反応は早くなり反応時
間の短縮になるが、高すぎる反応温度では、スラッジの
発生、分解など副反応が顕著になり好ましくない。

反応圧力は、５Ｋｇ／ｃｍ２以上であれば反応が進行す
る。

これ未満の反応圧力では、反応が遅すぎて実用にならな
い。

又、反応圧力についての上限は特に無く高いほど反応が
速やかに進行するが、圧力が高ければ高いほど反応器の
耐圧性が要求されるため、実用上は１５０Ｋｇ／ａｍ２
以下で充分である。

く工程（２）の説明〉 本発明の工程（２）は、脱水素触媒の存在下、４−イソ
ブチルエチルベンゼンのエチル基を脱水素して４−イソ
ブチルスチレンを製造する工程である。

本発明にお６する脱水素の触媒は、酸化鉄、銅、クロム
から成る群から選ばれる少なくとも１種の金属を含む脱
水素触媒であり、航記の金属の外、亜鉛、ニッケル、パ
ラジウム、白金、コバルト、ロジウム、イリジウム、ル
テニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、チタン、
ジルコニウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、
マグネシウム、セリウム、セシウム、ルビジウムなどの
化合物を適宜添加したものも有効に使用しうる。触媒の
成型性を改良したり、触媒の細孔を増して表面積を大き
くする目的で、酸化珪素、アルミナ、マグネシアなどを
適宜含有させてもよい。

脱水素触媒は、長時間使用しているとコーキング等によ
りしだいに活性が低下することもある、その場合は触媒
を、例えば５００℃程度の高温で空気等希釈された酸素
と接触させ活性を再現することができる。

脱水素温度は、４５０℃以上６５０℃以下の範囲が好ま
しい、温度が６５０℃を越えるときには、生成した４−
イソブチルスチレンがさらに脱水素されたり、分解され
るといった副反応が急激に多くなり好ましくない、また
、反応温度が４５０℃未満では反応速度が著しく低下し
て経済性が悪くなるのでこれも好ましくない。

反応圧力は、上記反応条件下で生成した４−イソブチル
スチレンが気化しうるｉｉ！ｉ囲であれば特に制限はな
いが、通常常圧ないし１０ｋｇ７ａｍ２までの圧力が経
済的である。

脱水素反応によって水素ガスが副生ずる。脱水素触媒を
水素濃度が高い状態で高温に深つとき、脱水素反応に対
する活性の低下を早める。これを避けるためには、脱水
素工程ては例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガ
ス、スチーム、酸素ガスなどを同伴させて水素ガス濃度
を希釈により下げることが好ましい、又ベンゼンなどの
脱水素されにくい溶媒で希釈することもできる。これら
の希釈には、スチームが取扱が容易であり実用上は好ま
しい例である。希釈は、スチームを用いる場合水として
当重量以上の使用が好ましい、Ｉｆｌｌ！の希釈剤を用
いる場合には、これに相当するモル数以上が好ましい。

反応形式は固定床、移動床、流動床のいずれを用いても
、本発明の目的を達成できる。

本発明の方法において、脱水素原料の４−イソブチルエ
チルベンゼンの転化率を好ましくは６５モル％以下、さ
らに好ましくは５０モル％以下に保つのが適当である。

転化率が６５モル％を越えると、クラッキング生成物が
多くなり４−イソブチルスチレンへの選択率が急激に低
下し好ましくない。転化率が６５モル％以下の場合、転
化率が低けれは低いほと選択率は高くなるが、極端に低
い転化率では、未反応４−イソブチルエチルベンゼン留
分の分離回収の負担が大きくなり実用上効率が悪くなる
。従って経済的には５モル％以上の転化率に保つのが適
当である。

く工程（３）の説明〉 三段目の工程（３）はカルボニル化を行う工程であって
、−酸化炭素／水素を用いて行う工程（３Ａ）または−
酸化炭素／水もしくはアルコールを用いて行う工程（３
Ｂ）である。

以下に各々について説明する。

く工程（３Ａ）の説明〉 本発明の第三段目の反応の−っである工程（３Ａ）は、
工程（２）で得られた４−イソブチルスチレンをカルボ
ニル化しα−（４−イソブチルフェニル）プロピオンア
ルデヒドを製造する工程である。この方法は、オレフィ
ン性不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、
水素と一酸化炭素とを反応させる公知のカルボニル化方
法に準じて行うことが出来る。

使用されるカルボニル化錯体触媒としては、Ｒｈ、　１
「、Ｐｔ、　　Ｒｕ等の貴金属の錯体がある。貴金属と
しては、酸価数は０から最高位酸価数まで使用できハロ
ゲン族原子、３価の燐化合物、π−アリル基、アミン、
ニトリル、オキシム、オレフィンあるいは一酸化炭素、
水素等を配位子として含有しているものが有効である。

具体例としては、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビスト
リシクロへキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリル
トリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホス
フィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリルジ
グ０口錯体、ビスシクロへキシルオキシムジクロロ錯体
、１．５．９−シクロドデカトリエンジクロロ錯体、ビ
ストリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリ
フェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニル
ホスフィンシナイトレート錯体、ビストリフェニルホス
フィンスルフアート錯体、テトラキストリフェニルホス
フィン錯体及び−酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロ
ロカルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリ
ドカルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビス
クロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルア
セトナート錯体等を挙げることが出来る。

また、反応系に於て上記の錯体を形成し得る化合物も用
いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫酸
塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すなわ
ちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オキ
シム、オレフィン、あるいは−酸化炭素等を同時に反応
系に存在させる方法である。

ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、
トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシ
クロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニ
トリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリロニト
リル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、アリル
化合物としては、例えばアリルクロライド、アリルアル
コール等、アミンとしては、例えばベンジルアミン、ピ
リジン、トリーｎ−ブチルアミン等、オキシムとしては
、シクロへキシルオキシム、アセトオキシム、ベンズア
ルドオキシム等、オレフィンとしては、ｌ、５−シクロ
オクタジエン、Ｉ、　５．９−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。

錯体触媒、または錯体触媒を作り得る化合物の使用量は
、４−イソブチルスチレン１モルに対して０．０００１
−０．５モル、好ましくは０．００１モル−０，１モル
である。又、錯体を作り得る化合物を使用する場合の配
位子となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化合
＄１モルに対して０．８−１０モル、好ましくは１−４
モルである。

更に反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗化ホ
ウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来る。

これらハロゲン化物を添加する場合には、錯体触媒又は
、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原子と
して０．１−３０倍モル、好ましくは１−１５倍モルを
使用する。添加量が０．１モル未満の時は、触媒の種類
によっても異なるが、添加の効果が見られないこともあ
る。また、３０倍モルを越えるときは、触媒活性がかえ
って低下すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合
にハロゲンが付加する等目的の反応が抑制される。

工程（３Ａ〉の反応では、反応温度４０℃−１５０℃、
好ましくは５５℃−１１０℃で行う０反応温度４０℃未
満では反応速度が著しく低下し実用上実施できなくなる
。又１５０℃を越える温度では、４−イソブチルスチレ
ンの重合、水素付加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ
好ましくない。

反応圧力は、５Ｋｇ／ｃｍ２以上であれば適宜選択でき
る。

５Ｋｇ／ｃｍ２未満では実用上実施できなくなるほど反
応が遅くなる０反応圧力は、高いほど反応が速やかに進
行し好ましいが、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を非常に
高くする必要がでて来るなど製造設備の点からおのずと
限界がある。従って実用上は、５００Ｋｇ／Ｃｍ２以下
の圧力で充分である０反応は、−酸化炭素及び水素の混
合ガスの吸収による圧力減少が認められなくなるまで行
えばよく、通常は４−２０時時間反応時間で充分である
。

反応に必要な一酸化炭素と水素とは、予め混合された状
態でも、各々別に反応器に供給してもよい０反応系に供
給する場合の一酸化炭素と水素とのモル比は、適宜選択
できる。

即ち本発明の工程（３Ａ）であるカルボニル化反応では
、−酸化炭素と水素とは正確に１：ｌのモル比で吸収消
費されていく、過剰に供給された一方の成分が反応せず
に残留するなめ、圧力減少が認められなくなった時点で
他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従って、
反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、−酸化炭素対
水素のモル比はｌ：ｌで供給すれば最も効果的である０
本発明のカルボニル化において、反応に不活性な溶媒を
反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性菜溶
媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パラフ
ィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような無極
性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒の状態で
充分好ましい結果が得られる。

この様にして得られた反応物は、好ましくは減圧下で生
成物を蒸留分離すれば、容易に目的のα（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオンアルデヒドと触媒とに分離でき
る。

工程（３Ａ）で得られるα（４−イソブチルフェニル）
プロピオンアルデヒドは、公知の方法で酸化すれば容易
にイブプロフェンを得ることができる。酸化によって得
られたイブプロフェンは例えばメタノール、ノルマルヘ
キサン等の溶剤を用い再結晶すれば、容易に精製イブプ
ロフェンを得ることが出来る。

く工程（３Ｂ）の説明〉 本発明の第三段目の反応の他の一つである工程（３Ｂ）
は、工程（３Ａ）に類似したカルボニル化反応を行う工
程であるが、水素に替え水又はアルコールの存在下で反
応させるものである。−酸化炭素と水とを用いたときは
最終目的物であるイブプロフェンが直接得られ、−酸化
炭素とアルコールとを用いた時はイブプロフェンのアル
キルエステルとして得られる。この方法は、オレフィン
性不飽和化合物をカルボニル化錯体触媒の存在下に、水
又はアルコールと一酸化炭素とを反応させる公知のカル
ボニル化方法に準じて行うことが出来る。

決用されるアルコールは、炭素数１−４の低級脂肪族ア
ルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール等が好ましい、炭素数の大きす
ぎるアルコールを用いた時には、生成したイブプロフェ
ンのエステルの沸点が高くなり過ぎ精製が難しくなる。

使用されるカルボニル化錯体触媒としては、Ｐｄ、　　
Ｒｈ。

１「、　Ｐｔ、　　Ｒｕ等の貴金属あるいはＮｉ、　　
Ｃｏ、　Ｆｅ等のカルボニル化合物の錯体が好ましい、
貴金属は、酸価数はＯから最高位酸価数まで使用できハ
ロゲン族原子、３価の燐化合物、π−アリル基、アミン
、ニトリル、オキシム、オレフィンあるいは一酸化炭素
、水素等を配位子として含有しているものが有効である
。

具体例としては、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
錯体、ビストリブチルホスフィンジクロロ錯体、ビスト
リシクロへキシルホスフィンジクロロ錯体、π−アリル
トリフェニルホスフィンクロロ錯体、トリフェニルホス
フィンピペリジンジクロロ錯体、ビスベンゾニトリルジ
クロ口錯体、ビスシクロへキシルオキシムジクロロ錯体
、１．５．９−シクロドデカトリエンジクロロ錯体、ビ
ストリフェニルホスフィンジカルボニル錯体、ビストリ
フェニルホスフィンアセテート錯体、ビストリフェニル
ホスフィンシナイトレート錯体、ビストリフェニルホス
フィンスルフ７−ト錯体、テトラキストリフェニルホス
フィン錯体及び−酸化炭素を配位子の一部に持つ、クロ
ロカルボニルビストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリ
ドカルボニルトリストリフェニルホスフィン錯体、ビス
クロロテトラカルボニル錯体、ジカルボニルアセチルア
セトナート錯体等を挙げることが出来る。

また、反応系に於て上記の錯体を形成し得る化合物も用
いることができる。すなわち上記貴金属の酸化物、硫酸
塩、塩化物等に対して配位子となり得る化合物、すなわ
ちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミン、オキ
シム、オレフィン、あるいは−酸化炭素等を同時に反応
系に存在させる方法である。

ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、
トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシ
クロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニ
トリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリロニト
リル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル等、アリル
化合物としては、例えはアリルクロライド、アリルアル
コール等、アミンとしては、例えばベンジルアミン、ピ
リジン、トリー〇−ブチル７ミン等、オキシムとしては
、シクロへキンルオキシム、アセトオキシム、ヘンズア
ルドオキシム等、オレフィンとしては、ｌ、５−シクロ
オクタジエン、！、　５．９−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。

錯体触媒、又は錯体触媒を作り得る化合物の使用量は、
４−イソブチルスチレン１モルに対して０．０００１−
０．５モル、好ましくは０．００１モル−０，１モルで
ある。又、錯体を作り得る化合物を使用する場合の配位
子となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物
１モルに対して０．８−１０モル、好ましくは！−４モ
ルである。

更に反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗化ホ
ウ素等の無機ハロゲン化物等を添加することも出来る。

これらハロゲン化物を添加する場合には、錯体触媒又は
、錯体を作り得る化合物１モルに対し、ハロゲン原子と
して００ｌ−３０培モル、好ましくはｌ−１５倍モルを
使用する。添加量が０．１モル未満の時は、触媒の種類
によっても異なるが、添加の効果が見られないこともあ
る。また、３０培モルを越えるときは、触媒活性がかえ
って低下すると共に４−イソブチルスチレンの二重結合
にハロゲンが付加する等目的の反応が抑制される。

工程（３Ｂ）の反応では、反応温度４０℃−１５０’Ｃ
１好ましくは６０℃−１１０℃で行う。反応温度４０℃
未満では反応速度が著しく低下し実用上実施できなくな
る。又１５０℃を越える温度では、４−イソブチルスチ
レンの重合等の副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましく
ない。

反応圧力は、３０Ｋｇ／ｃｍ２以上であれば適宜選択で
きる０反応は、−酸化炭素ガスの吸収による圧力減少が
認められなくなるまで行えばよく、通常は４−２０時間
の反応時間で充分である。

本発明のカルボニル化において、反応に不活性な溶媒を
反応熱除去等の目的で用いることもできる。不活性な溶
媒としては、エーテル、ケトン等の極性溶媒や、パラフ
ィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような漸極
性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒であって
も充分好ましい結果が得られる。

この様にして得られた反応物は、好ましくは減圧下で生
成物を蒸留分離すれば、容易に目的のイブプロフェンま
たはそのアルキルエステルと触媒とに分離できる。

工程（３Ｂ）で得られるイブプロフェンのエステルは、
公知の方法で加水分解すれば容易にイブプロフェンを得
ることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液と共
に還流させ、酸性化して析出した酸を分離し、メタノー
ル、ノルマルヘキサン、石油エーテル等の溶剤から再結
晶させれば、純度の高いイブプロフェンが得られる。

「発明の効果」 本発明は、工業的に容易に入手できる安価なｐ−エチル
トルエンを出発原料とし、工程数もアルキル化反応、脱
水素反応、カルボニル化反応と少ない工程でイブプロフ
ェンに誘導することが出来る。安価で安定な副原料を使
用する工程でありその工程数も少ないためにイブプロフ
ェンの製造方法として工業的な意味が大きいものである
。

「実施例」 次に実施例により本発明を説明する。

工程（１）アルキル化の実施例 実施例１゜ 内容積０．５リツトルの攪はん機付き耐圧反応器に、４
−エチルトルエン１８０グラム（１，５モル）、固形す
トリウム金属０．６グラム（０，０２６モル）、炭酸カ
リウム粉末６グラム（０，０４３モル）、スチレン０．
０５４グラム（０．５２ミリモル）を仕込み、１８０℃
まで加熱し攪はんした。加熱後プロピレンで４０Ｋｇ／
ａｍ２に加圧し、反応を２４時間行った０反応終了室温
まで冷却し、未反応のブロレンを放出分離し１、メチル
アルコール１０ミリリットル加えて３０分間聞損んしナ
トリウムを失活させた。更に水洗液が中和になるまで水
洗して、油状混合物２８０グラムを得た。

油状混合物を蒸留し留出温度６０−７０℃のプロピレン
の二量体であるヘキセン留分５４グラム、留出温度１６
０−１７０℃の原料４−エチルトルエン留分２６グラム
、留出温度１９５−２１５℃の目的成分である４−イソ
ブチルエチルベンゼンを含む留分１４８グラム、蒸留残
渣５３グラムを得た。

実施例２−４ 実施例１．と同様にして４−エチルトルエンとプロピレ
ンとの反応を実施し下記表１の結果を得た。

ｌ　ルル 実施例　　触媒（ｇ）　　　　反応温度（℃）　　目的
留分（ｇ）ナトリウム（０，６） 炭酸カリウム（６） ナトリウム（１） カリウム（１） 工程（２）脱水素の実施例 以下の工程（２）の実施例では、いずれも上記工程（１
）の実施例１−４の目的留分な再度精密蒸留し留出温度
範囲２００−２１０°Ｃの留分を用いた。

実施例５ 酸化鉄系の脱水素触媒（日産ガードラ−（株＞ｍ、Ｇ−
６４Ａ）を粒径１ｆｆＩ１１〜２１１１１に調整し、内
径１２ｆｆ＋＋＋＋長さ１ｍのステンレス管に２０ｍｌ
充填した。

前記実施例で得られた４−イソブチルスチレン留分を３
０ｇ／ｈｒおよび水９０ｇ／ｈｒを温度５５０℃シこ促
った触媒層に通し反応させた０反応器出口を冷却しガス
成分及び凝縮水を分離し、４−イソブチルエチルベンゼ
ンの２６モル％が脱水素された４−イソブチルスチレン
を含む油相を得た。

脱水素物の各成分は、ＧＬＣ及び質量分析により確認し
た０回収された４−イソブチルエチルベンゼン留分につ
いては原料に用いたものと全く同一であり、イソブチル
基の異性化等の副反応は生じていないことを確認できた
。また４−イソブチルスチレンを含む留分中の４−イソ
ブチルスチレンも、ブチル基はイソブチル基であり、そ
の置換位置はｐ−位であった。

実施例Ｎｏ、６−９ 実施例５に準じて、反応温度を変えて脱水素反応を行っ
た。

得られた結果を下記表２に示した。

１の の１ の転化率（Ｌへ％）　２ 実施例１０−１４ 実施例ＮＯ６５に準じて、接触時間を変えて脱水素反応
を行った。得られた結果を下記表３に示した。

の の２ 実施例Ｎｏ、　　　１０　　　１１　　１２　　１３　
　　１４反反応度（’Ｃ）５５０　５５０　５５０　５
５０　５５０接触時間（秒）　　０．０６　０．０１　
　０．２＋　　　０．２８　　０．３８スチ一ム重量比
　　　　　　　３３３３３八〇ライソフー子ルエヂチル
へ”シセ”ンの転化率（モル％）２１ 実施例　　　　　６ 反応温度（’Ｃ）　　４．５０ 接触時間（秒）０．２ スチーム重１１比　　　　　　３ １１°ライソフ゛チルエチルヘーシセーン０、２ ０、２ ０、２ 実施例１５−１７ 実施例５に準じて、スチームの希釈比を変えて脱水素反
応を行った。得られた結果を下記表３に示した。

−の の３ 実施例　　　　　　　１５　　　　　１６　　　　　１
７反反応度（’Ｃ）　　　　５５０　　　　５５０　　
　　５５０接触時間（秒）　　　　０．２０　　０．２
１　　　０．２０スチ一ム重量比　　　　　　　　　　
１．６　　　　　　　３．３　　　　　　　　６．３１
１″ライソフ゛チルエヂルヘ”ンセ゛シの転化率（ｔル
％）　　　　３１　　　　３２　　　　　４８実施例１
８−２２ ＣｕＯ４３重量％、Ｃｒ２Ｏ３４２ｉ量％、５ｉ０２１
５重量％からなる鋼−クロム系の脱水素触媒を使用して
、実施例Ｎｏ、５に準じて、反応温度を変えて脱水素反
応を行った。得らた結果を下記表５に示した。

５　２　　　　　Ｊ“５；　　　　　　　　の４実施例
　　　　１８　　１９　　２０　　２１　　　２２反反
応度（’Ｃ）　４５０　　５００　　　５５０　　６０
０　　　６５０接触時間（秒）　０．２　０．２　　０
．２　　　０．２　　　０．２スチ一ム重量比　　　３
３　　　　　　　３　　　　　　　３　　　　　　　３
＋１”ライソフーチＭＩｆルヘ゛ンセ゛シの転化ｆＸ（
Ｅ１１％）６ １　日 工程（３Ａ）ヒドロホルミル化の実施例以下の工程（３
Ａ）の実施例では、工程（２）の実施例５−２２で得ら
れた４−イソブチルスチレンを含む反応物を精密蒸留に
かけ留出温度範囲５５−８５℃／２ｍｍＨｇの留分（以
下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。

実施例２３ ４−イソブチルスチレン留分１５０ｇ、ロジウムヒドリ
ドカルボニルトリストリフェニルホスフィン０．１５ｇ
を、内容積５００ｍ１の攪はん器付オートクレーブに入
れ、６０°Ｃに加熱し、水素と一酸化炭素との等モル混
合ガスで７０ｋｇ／ｃｎ＋まで、加圧し、反応による混
合ガスの吸収が認められなくなるまで反応させた。反応
終了後室温まで冷却し、残存混合ガスを放出し、内容物
を減圧蒸留器に移し、留出温度範囲１０１−１０８°Ｃ
／３ｍｍＨｇのα−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オンアルデヒドを１５．１ｇ得た。このものの融点、ス
ペクトルなどは標品と一致した。

実施例２４ ０ジウムヒドリド力ルボニルトリストリフエニルホスフ
インの代わりに、酸化ロジウム０．０５ｇとトリフェニ
ルホスフィン０．３ｇとを用いて、実施例２３と同様に
してカルボニル化を行った。その結果α−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオンアル、デヒドを収率１４．４
ｇ得た。

工程（３Ｂ）ヒドロエステル化の実施例以下の工程（３
Ａ）の実施例では、工程（２）の実施例５−２２で得ら
れた４−イソブチルスチレンを含む反応物を精密蒸留に
かけ留出温度範囲５５−８５℃／２ｍｍＨｇの留分（以
下４−イソブチルスチレン留分という）を用いた。

実施例２５ ４−イソブチルスチレン留分２００ｇ、２０％塩酸水Ｕ
ａ２０ｇ、水２０ｇ、ビスジクロロトリフェニルホスフ
ィンパラジウム０．６ｇ、を内容積５００ｍ１のオート
クレーブに入れ、常温で一酸化炭素により１００Ｋｇ／
ｃｍ２まで加圧した。加熱して温度１００℃に達したの
ち、更に一酸化炭素で３００Ｋｇ／、ｃｍ２まて加圧し
、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるまで反応させ
た。

反応終了後、冷却し一酸化炭素を放出させた。静置分離
後の上層を５％苛性ソーダ水溶液５０ｍ１で３回抽出し
、この苛性ソーダ水溶液層を２０ｍ１のノルマルヘキサ
ンで洗浄した。苛性ソーダ水溶液層がＰＨ２になるまで
塩酸を加え、クロロホルムで抽出した４゛クロロホルム
を減圧で除き、淡黄色のイブプロフェン粗結晶１７．５
ｇを得た。

上記の粗結晶をノルマルヘキサンを用いて再結晶しＩＩ
！！イブプロフェン（融点７５−７６℃）１４ｇを得た
。スペクトルなどは標品と一致した。

実施例２Ｇ ４−イソブチルスチレン留分２００ｇ、５％塩化水素メ
チルアルコール溶１夜５０　ｒｎ　ｌ、ビスジクロロト
リフェニルホスフィンパラジウム０．５ｇを一酸化炭素
により５０Ｋｇ／ｃｎ１２まで加圧し、加熱して、１１
０℃に達したのち、−酸化炭素で更に１００Ｋｇ／ｃｍ
２になるまで加圧し、−酸化炭素の吸収が見られなくな
るまで反応させた。

反応終了後、オートクレーブを冷却し、未反応−酸化炭
素を除去し、内容物が中性になるまで０．　１％炭酸カ
リウム水溶液で洗浄した。その後減圧蒸留し、留出温度
１０７−１２３℃／２ｍｍＨｇのイブプロフェンメチル
エステル２４ｇを得た。

実施例２７ 容量５００ｍ１のｂ）き混ぜ機付き耐圧容器に、２１０
ｇの４−イソブチルスチレン０．０３６ｇのＰｄＣｌ２
．０．１０７ｇのトリフェニルフォスフイン、ＩＯｇの
メタノール及び２０．２ｍｇのＣｕＣｌ２を入れ、−酸
化炭素によって圧カフ５Ｋｇ／ｃｍ２にまで加圧し、加
圧状態を保った。加圧下で、攪はんしながら温度９０℃
に於て一酸化炭素の吸収が認められなくまで反応させた
０反応終了後冷却した後、−酸化炭素を放出し得られた
反応物を減圧蒸留し留出温度範囲１０７−１２３℃／２
ｍｍＨｇのイブプロフェンメチルエステル留分２５．５
ｇを得た。

容量が２００ミリリツトルの攪はん機付フラスコに、実
施例２３及び２４で得られたα−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオンアルデヒド留分２５グラム、濃塩酸１
グラム及び溶媒としてアセトン４０ミリリツトルをいれ
、温度を一１５℃まで冷却した０次に温度を−１２℃か
ら一１６℃に保ちながら１０％次亜塩素酸ナトリウム水
溶液３６グラムを徐々に滴加した０滴加終了後更に１時
聞損はん反応させた０反応終了後５％苛性ソーダ水溶液
を加え中和し、ＰＨ８，５に調製した。混合物を静置分
離させ下層の水相をノルマルヘキサンで洗浄した。

水相に５％塩酸を加えＰＨを２に調製し、分離した油分
をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマルヘキサ
ンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の徂イブプロフェン結晶
２６．７グラムを得た。

粗イブプロフェンをノルマルヘキサン溶媒で再結晶させ
白色の精製イブプロフェン（融点７５−７６）結晶を２
２．４グラムを得た。スペクトルなどは標品と一致した
。

参考例（１）α（４−イソブチルフェニル）プロピオン
アルデヒドの酸化によるイブプロフェンの製造参考例２
　イブプロフェンメチルエステルの加水分解によるイブ
プロフェンの製造 手続補正書 実施例２６及び２７で得られたイブプロフェンメチルエ
ステル３０グラムと１０％の苛性雪達水溶液１５０ミリ
リットルとを攪はんしながら還流させ約３時間加水分解
を行った。

冷却後混合物を静置分離させ下層の水相をノルマルヘキ
サンて洗浄した。

水相に５％塩酸を加えＰＨを２にＩＩＪｉ１シ、分離し
た油分をノルマルヘキサンで抽出し水洗した。ノルマル
ヘキサンを減圧で蒸発分離し、淡黄色の粗イブプロフェ
ン結晶２３．９グラムを得た。

徂イブプロフェンをノルマルヘキサン溶媒で再結晶させ
白色の精製イブプロフェン（融点７５−７６℃）結晶を
２０゜７グラムを得た。このもののスペクトルなとは標
品と一致した。

１、事件の表示 昭和６３年特許願　第１５１１ｉ３３５号２、発明の名
称 α−（４−インブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の
製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　　　日本石油化学株式会社４゜代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記工程（１）および工程（２）と工程（３Ａ）又
   は工程（３Ｂ）とからなることを特徴とするα−（４−
   イソブチルフェニル）プロピオン酸及びその誘導体の製
   造方法。 工程（１）；１モルの４−エチルトルエンに対し３ミリ
   グラム原子以上のアルカリ金属の存在下、温度１５０℃
   以上２５０℃以下、圧力１５Ｋｇ／ｃｍ＾２以上で４−
   エチルトルエンとプロピレンとを反応させ、４−イソブ
   チルエチルベンゼンを含む沸点範囲１９０℃以上２２０
   ℃以下（常圧換算）の留分を製造する工程。 工程（２）；工程（１）で得られた留分を不活性気体の
   存在下、温度４５０℃以上６５０℃以下で酸化鉄、酸化
   クロム、酸化銅から成る群から選ばれた少なくとも１種
   の酸化金属脱水素触媒と接触させ、４−イソブチルスチ
   レンを含む留分を製造する工程。 工程（３Ａ）；工程（２）で得られた４−イソブチルス
   チレンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭
   素と水素と反応させα−（４−イソブチルフェニル）プ
   ロピオンアルデヒドを製造する工程。 工程（３Ｂ）；工程（２）で得られた４−イソブチルス
   チレンを含む留分をカルボニル化触媒の存在下一酸化炭
   素と水又は低級アルコールと反応させα−（４−イソブ
   チルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエステル
   を製造する工程。