JP2604588B2 - α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造法 - Google Patents
α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造法Info
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸の製造法に関するものである。
酸の製造法に関するものである。
本発明の目的は、上記化合物（商品名：ケトプロフェ
ン）の新規な製造法を提供することにある。ケトプロフ
ェンは抗炎症、鎮痛等の作用を示す薬剤として知られて
いる。
ン）の新規な製造法を提供することにある。ケトプロフ
ェンは抗炎症、鎮痛等の作用を示す薬剤として知られて
いる。
［従来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されて
おり、その代表的なものとして次のような方法がある。
おり、その代表的なものとして次のような方法がある。
１）３−ベンゾイルプロピオフェノンをオルトギ酸メチ
ルの存在下に、硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る。これを常法によ
り加水分解すればケトプロフェンが得られる（イギリス
特許2019393号公報）。
ルの存在下に、硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る。これを常法によ
り加水分解すればケトプロフェンが得られる（イギリス
特許2019393号公報）。
２）３−アセチルベンゾフェノンとクロロホルムとを、
塩基性条件下に第四級アンモニウム塩の存在下に反応さ
せα−アリールプロペン酸を得た後、更にパラジウム炭
素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフェンを得
る（特開昭55−7225号公報）。
塩基性条件下に第四級アンモニウム塩の存在下に反応さ
せα−アリールプロペン酸を得た後、更にパラジウム炭
素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフェンを得
る（特開昭55−7225号公報）。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒な
タリウムを使用すること、原料の合成が容易であるとは
いい難いこと、また２）の方法では、収率においても満
足すべきものではないこと等の欠点があり、１）、２）
共に工業的な製法としてはいまだ十分とはいえない。
タリウムを使用すること、原料の合成が容易であるとは
いい難いこと、また２）の方法では、収率においても満
足すべきものではないこと等の欠点があり、１）、２）
共に工業的な製法としてはいまだ十分とはいえない。
上述の事情に鑑み、本発明の目的は新規な中間体を経
由してケトプロフェンを安価に高収率で合成する方法を
提供することにある。
由してケトプロフェンを安価に高収率で合成する方法を
提供することにある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は式（Ｉ）で表される（３−ビニルフェニル）
フェニルメタンを原料として、水素及び一酸化炭素と、
遷移金属カルボニル化触媒の存在下に温度40〜150℃で
反応させることにより式（II）で表されるα−（３−ベ
ンジルフェニル）プロピオンアルデヒドに導き、更にそ
のメチレン基とホルミル基を酸化することを特徴とする
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の製造法
である。
フェニルメタンを原料として、水素及び一酸化炭素と、
遷移金属カルボニル化触媒の存在下に温度40〜150℃で
反応させることにより式（II）で表されるα−（３−ベ
ンジルフェニル）プロピオンアルデヒドに導き、更にそ
のメチレン基とホルミル基を酸化することを特徴とする
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の製造法
である。
以下に更に説明する。
（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）と水
素及び一酸化炭素とを、公知のヒドロフォルミル化方法
に準じて、遷移金属カルボニル化触媒の存在下に、温度
40〜150℃で反応させることによりα−（３−ベンジル
フェニル）プロピオンアルデヒド（式II）を合成するこ
とができる。
素及び一酸化炭素とを、公知のヒドロフォルミル化方法
に準じて、遷移金属カルボニル化触媒の存在下に、温度
40〜150℃で反応させることによりα−（３−ベンジル
フェニル）プロピオンアルデヒド（式II）を合成するこ
とができる。
使用される錯体触媒としては、Ni、Co、Fe、Mo、Pt、
Rh、Ir、Ru、Re等の遷移金属の錯体、好ましくは、Pt、
Rh、Ir、Ru等の貴金属の錯体である。遷移金属として
は、酸価数は０から最高位酸価数まで使用でき、ハロゲ
ン原子、３価のリン化合物、π−アリル基、アミン、ニ
トリル、オキシム、オレフィン、水素あるいは一酸化炭
素を配位子として含有するものが用いられる。
Rh、Ir、Ru、Re等の遷移金属の錯体、好ましくは、Pt、
Rh、Ir、Ru等の貴金属の錯体である。遷移金属として
は、酸価数は０から最高位酸価数まで使用でき、ハロゲ
ン原子、３価のリン化合物、π−アリル基、アミン、ニ
トリル、オキシム、オレフィン、水素あるいは一酸化炭
素を配位子として含有するものが用いられる。
遷移金属錯体触媒の具体例としては、ビストリフェニ
ルホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチルホスフィン
ジクロロ錯体、ビストリシクロヘキシルホスフィンジク
ロロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロロ
錯体、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ錯
体、ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビスシクロヘキ
シルオキシムジクロロ錯体、1,5,9−シクロドデカトリ
エン−ジクロロ錯体、ビストリフェニルホスフィンジカ
ルボニル錯体、ビストリフェニルホスフィンアセテート
錯体、ビストリフェニルホスフィンジナイトレート錯
体、ビストリフェニルホスフィンスルファート錯体、テ
トラキストリフェニルホスフィン錯体、及び一酸化炭素
を配位子の一部に持つクロロカルボニルビストリフェニ
ルホスフィン錯体、ヒドリドカルボニルトリストリフェ
ニルホスフィン錯体、ビスクロロテトラカルボニル錯
体、ジカルボニルアセチルアセトナート錯体等を挙げる
ことができる。
ルホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチルホスフィン
ジクロロ錯体、ビストリシクロヘキシルホスフィンジク
ロロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロロ
錯体、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ錯
体、ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビスシクロヘキ
シルオキシムジクロロ錯体、1,5,9−シクロドデカトリ
エン−ジクロロ錯体、ビストリフェニルホスフィンジカ
ルボニル錯体、ビストリフェニルホスフィンアセテート
錯体、ビストリフェニルホスフィンジナイトレート錯
体、ビストリフェニルホスフィンスルファート錯体、テ
トラキストリフェニルホスフィン錯体、及び一酸化炭素
を配位子の一部に持つクロロカルボニルビストリフェニ
ルホスフィン錯体、ヒドリドカルボニルトリストリフェ
ニルホスフィン錯体、ビスクロロテトラカルボニル錯
体、ジカルボニルアセチルアセトナート錯体等を挙げる
ことができる。
また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物
も反応系に供給することにより用いることができる。す
なわち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物等に対
して配位子となり得る化合物、すなわち、ホスフィン、
ニトリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィ
ン、あるいは一酸化炭素を同時に反応系に存在させる方
法である。
も反応系に供給することにより用いることができる。す
なわち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物等に対
して配位子となり得る化合物、すなわち、ホスフィン、
ニトリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィ
ン、あるいは一酸化炭素を同時に反応系に存在させる方
法である。
上記の配位子となり得る化合物としてのホスフィンと
しては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシル
ホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニトリルとして
は、例えばベンゾニトリル、アクリロニトリル、プロピ
オニトリル、ベンジルニトリル等、アリル化合物として
は、例えば、アリルクロライド、アリルアルコール等、
アミンとしては、例えば、ベンジルアミン、ピリジン、
ピペラジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムとし
ては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベン
ズアルドオキシム等、オレフィンとしては1,5−シクロ
オクタジエン、1,5,9−シクロデカトリエン等が挙げら
れる。
しては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシル
ホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニトリルとして
は、例えばベンゾニトリル、アクリロニトリル、プロピ
オニトリル、ベンジルニトリル等、アリル化合物として
は、例えば、アリルクロライド、アリルアルコール等、
アミンとしては、例えば、ベンジルアミン、ピリジン、
ピペラジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシムとし
ては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベン
ズアルドオキシム等、オレフィンとしては1,5−シクロ
オクタジエン、1,5,9−シクロデカトリエン等が挙げら
れる。
錯体触媒、または錯体を作り得る化合物の使用量は、
（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）１モル
に対して0.0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モル
である。また、錯体を作り得る化合物を使用する場合の
配位子となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化
合物１モルに対して0.8〜10モル、好ましくは１〜４モ
ルである。
（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）１モル
に対して0.0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モル
である。また、錯体を作り得る化合物を使用する場合の
配位子となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化
合物１モルに対して0.8〜10モル、好ましくは１〜４モ
ルである。
更に、反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗
化ホウ素等の無機ハロゲン化物やヨウ化メチル等の有機
ヨウ化物等を添加することができる。
化ホウ素等の無機ハロゲン化物やヨウ化メチル等の有機
ヨウ化物等を添加することができる。
これらハロゲン化物を添加する場合は、錯体触媒また
は、錯体を作り得る化合物１モルに対して、ハロゲン原
子として0.1〜30倍モル、好ましくは１〜15倍モル使用
する。添加量が0.1モル未満の場合、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が見られないことがある。ま
た、30倍モルを越えるときは、触媒活性が却って低下す
ると共に、（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式
Ｉ）の二重結合にハロゲンが付加する等のため目的の反
応が抑制される。
は、錯体を作り得る化合物１モルに対して、ハロゲン原
子として0.1〜30倍モル、好ましくは１〜15倍モル使用
する。添加量が0.1モル未満の場合、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が見られないことがある。ま
た、30倍モルを越えるときは、触媒活性が却って低下す
ると共に、（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式
Ｉ）の二重結合にハロゲンが付加する等のため目的の反
応が抑制される。
ヒドロフォルミル化反応は、反応温度は40〜150℃、
好ましくは55〜110℃で行う。反応温度が40℃未満で
は、反応速度が著しく遅くなり、実用上実施することが
できない。また150℃を越える温度では、重合、水素付
加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくない。
好ましくは55〜110℃で行う。反応温度が40℃未満で
は、反応速度が著しく遅くなり、実用上実施することが
できない。また150℃を越える温度では、重合、水素付
加等の副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくない。
反応圧力は5kg/cm2以上あれば、適宜選択できる。5kg
/cm2未満では、実用上実施することができない程反応が
遅くなる。また圧力は高い程反応が速やかに進行し好ま
しいが、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を非常に高くする
必要がでてくるなど、製造装置の点から自ずと限界があ
る。従って実用上は500kg/cm2以下の圧力で充分であ
る。
/cm2未満では、実用上実施することができない程反応が
遅くなる。また圧力は高い程反応が速やかに進行し好ま
しいが、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を非常に高くする
必要がでてくるなど、製造装置の点から自ずと限界があ
る。従って実用上は500kg/cm2以下の圧力で充分であ
る。
反応は一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収による
圧力減少がみられなくなるまで行えばよく、通常は４〜
20時間の反応時間で充分である。
圧力減少がみられなくなるまで行えばよく、通常は４〜
20時間の反応時間で充分である。
反応に必要な一酸化炭素と水素とは、あらかじめ混合
された混合ガスの状態でも、各別に反応器に供給しても
よい。反応系に供給する場合の一酸化炭素と水素のモル
比は、適宜選択できる。すなわちヒドロフォルミル化反
応では、一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で吸
収消費されて行く。従って、過剰に供給された成分が反
応せずに残留するため、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従
って、反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化
炭素対水素のモル比は1:1で供給すれば最も効率的であ
る。
された混合ガスの状態でも、各別に反応器に供給しても
よい。反応系に供給する場合の一酸化炭素と水素のモル
比は、適宜選択できる。すなわちヒドロフォルミル化反
応では、一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で吸
収消費されて行く。従って、過剰に供給された成分が反
応せずに残留するため、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従
って、反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化
炭素対水素のモル比は1:1で供給すれば最も効率的であ
る。
本発明のヒドロフォルミル化において、不活性な溶媒
を反応熱除去等の目的で用いることもできる。カルボニ
ル化に不活性な溶媒としては、エーテル、ケトン、アル
コール等の極性溶媒や、パラフィン、シクロパラフィ
ン、芳香族炭化水素のような無極性溶媒が挙げられる。
しかし、一般には無溶媒の状態で充分好ましい結果が得
られる。
を反応熱除去等の目的で用いることもできる。カルボニ
ル化に不活性な溶媒としては、エーテル、ケトン、アル
コール等の極性溶媒や、パラフィン、シクロパラフィ
ン、芳香族炭化水素のような無極性溶媒が挙げられる。
しかし、一般には無溶媒の状態で充分好ましい結果が得
られる。
ヒドロフォルミル化反応の終了後、反応物は、好まし
くは減圧下で、蒸留分離すれば、容易に目的生成物であ
るα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド
（式II）と触媒とに分離することができる。回収された
錯体触媒は再度ヒドロフォルミル化反応に使用すること
ができる。
くは減圧下で、蒸留分離すれば、容易に目的生成物であ
るα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド
（式II）と触媒とに分離することができる。回収された
錯体触媒は再度ヒドロフォルミル化反応に使用すること
ができる。
このようにして得られたカルボニル反応の生成物α−
（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド（式I
I）を同時あるいは、逐次に酸化剤で酸化してケトプロ
フェンを容易に得ることができる。
（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド（式I
I）を同時あるいは、逐次に酸化剤で酸化してケトプロ
フェンを容易に得ることができる。
次にこの酸化に就いて説明する。
α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド
（式II）の酸化は、メチレン基およびホルミル基に対し
て行われる。その際、メチレン基、ホルミル基が一段階
の反応で一挙に酸化されてもよい。また、メチレン基を
酸化した後に、更にホルミル基を酸化する反応を組み合
わせてもよく、また、その逆の場合も可能である。フォ
ルミル基を後で酸化するときには、公知の方法でフォル
ミル基をブロックした上で酸化を実施することもでき
る。
（式II）の酸化は、メチレン基およびホルミル基に対し
て行われる。その際、メチレン基、ホルミル基が一段階
の反応で一挙に酸化されてもよい。また、メチレン基を
酸化した後に、更にホルミル基を酸化する反応を組み合
わせてもよく、また、その逆の場合も可能である。フォ
ルミル基を後で酸化するときには、公知の方法でフォル
ミル基をブロックした上で酸化を実施することもでき
る。
メチレン基が先に酸化されれば式（Ｖ）のα−（３−
ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒドが得られ
る。また、ホルミル基が、先に酸化されれば、式（IV）
のα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒドが得られ
る。また、ホルミル基が、先に酸化されれば、式（IV）
のα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
上記の酸化法には公知の酸化法が適用され、例えば、
酸化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるい
は酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロ
ム酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、
四酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、亜塩素
酸もしくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこれらの混合物
からなる酸化剤を用いる酸化などが挙げられる。これら
の酸化法の一つによる一段酸化即ち同時酸化法、あるい
は二つを組み合わせた二段酸化即ち逐次酸化法を用いて
酸化することによりα−（３−ベンジルフェニル）プロ
ピオンアルデヒド（式II）からケトプロフェンを得るこ
とができる。
酸化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるい
は酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロ
ム酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、
四酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、亜塩素
酸もしくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこれらの混合物
からなる酸化剤を用いる酸化などが挙げられる。これら
の酸化法の一つによる一段酸化即ち同時酸化法、あるい
は二つを組み合わせた二段酸化即ち逐次酸化法を用いて
酸化することによりα−（３−ベンジルフェニル）プロ
ピオンアルデヒド（式II）からケトプロフェンを得るこ
とができる。
分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第
VI−Ｂ、VII−Ｂ、VIII族から選ばれる金属、たとえ
ば、クロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白
金、パラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、
ルテニウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に
好ましいのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩で
ある。塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好まし
い。触媒の使用量は、たとえば、原料に対して、0.05〜
10重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは
空気として供給することもでき、また純酸素と他の不活
性ガスと混合して反応系に供給してもよい。
VI−Ｂ、VII−Ｂ、VIII族から選ばれる金属、たとえ
ば、クロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白
金、パラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、
ルテニウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に
好ましいのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩で
ある。塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好まし
い。触媒の使用量は、たとえば、原料に対して、0.05〜
10重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは
空気として供給することもでき、また純酸素と他の不活
性ガスと混合して反応系に供給してもよい。
分子状酸素による酸化の反応温度は、30〜250℃、好
ましくは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反
応速度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的
物の選択率が著しく低下するのでいずれも好ましくな
い。
ましくは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反
応速度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的
物の選択率が著しく低下するのでいずれも好ましくな
い。
また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を
用いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、
水、アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコー
ル、氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホ
ルム、ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用い
られる。
用いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、
水、アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコー
ル、氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホ
ルム、ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用い
られる。
過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なく
とも１当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。
使用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越え
ると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による
酸化の反応温度は、０〜200℃、好ましくは30〜150℃で
ある。０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、
200℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が
著しく低下するのでいずれも好ましくない。
とも１当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。
使用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越え
ると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による
酸化の反応温度は、０〜200℃、好ましくは30〜150℃で
ある。０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、
200℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が
著しく低下するのでいずれも好ましくない。
酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過など
により分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、ク
ロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、
通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なケト
プロフェンが得られる。
により分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、ク
ロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、
通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なケト
プロフェンが得られる。
［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明において提案した新規な
中間体を利用する製造法によれば、短い反応ステップを
経由して、容易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェ
ンが製造される。
中間体を利用する製造法によれば、短い反応ステップを
経由して、容易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェ
ンが製造される。
［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。
が、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。
１）（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）の
合成 還流冷却器、及び撹拌機付の２フラスコ中に金属ナ
トリウムで乾燥したテトラヒドロフラン50mlと金属マグ
ネシウム28g（1.15モル）を入れ、室温で撹拌してお
く。これに臭化３−ビニルベンゼン183g（1.02モル）の
乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を２時間かけて徐々
に滴下した。反応温度は80℃を保持した。滴下終了後、
更に１時間、80℃で撹拌した。このグリニャール溶液
を、臭化ベンジル171g（1.0モル）とNiCl2（Ph2P（CH）
3PPh2）5.5gの乾燥エーテル500ml溶液に２時間かけて徐
々に滴下し、更に１時間、35℃で撹拌した。この反応溶
液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し、エーテ
ル及びテトラヒドロフランを減圧留去して式（Ｉ）の
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを収率60％で得
た。
合成 還流冷却器、及び撹拌機付の２フラスコ中に金属ナ
トリウムで乾燥したテトラヒドロフラン50mlと金属マグ
ネシウム28g（1.15モル）を入れ、室温で撹拌してお
く。これに臭化３−ビニルベンゼン183g（1.02モル）の
乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を２時間かけて徐々
に滴下した。反応温度は80℃を保持した。滴下終了後、
更に１時間、80℃で撹拌した。このグリニャール溶液
を、臭化ベンジル171g（1.0モル）とNiCl2（Ph2P（CH）
3PPh2）5.5gの乾燥エーテル500ml溶液に２時間かけて徐
々に滴下し、更に１時間、35℃で撹拌した。この反応溶
液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し、エーテ
ル及びテトラヒドロフランを減圧留去して式（Ｉ）の
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを収率60％で得
た。
生成物の分析結果は次の通りである。
沸点 108.5〜110.5℃/0.5〜1mmHg IR:（Neat）cm-1 3040、2930、1635、1600、1500、1460、995、910、79
0、710、7001 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.70〜7.70（9H、多重線） 6.30〜6.60（1H、４重線） 5.40〜5.70（1H、２重線） 5.00〜5.15（1H、２重線） 3.80 （2H、１重線） 元素分析：（C15H14として） 計算値 C:92.78％ H: 7.22％ 実測値 C:92.80％ H: 7.20％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（式II）の合成（その１） 上で得られた（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
（式Ｉ）30g、ロジウムヒドリドカルボニルトリストリ
フェニルホスフィン0.3gを、内容積500mlの撹拌機付オ
ートクレーブに入れ、60℃に加熱し、水素と一酸化炭素
との等モル混合ガスで50kg/cm2まで加圧し、反応による
混合ガスの吸収が認められなくなるまで反応させた。反
応終了後室温まで冷却し、残存混合ガスを放出し、内容
物を減圧蒸留器に移し、留出温度範囲113〜116℃/0.5〜
1mmHgのα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアル
デヒド（式II）を収率95％で得た。スペクトル分析の結
果は以下の通りであった。
0、710、7001 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.70〜7.70（9H、多重線） 6.30〜6.60（1H、４重線） 5.40〜5.70（1H、２重線） 5.00〜5.15（1H、２重線） 3.80 （2H、１重線） 元素分析：（C15H14として） 計算値 C:92.78％ H: 7.22％ 実測値 C:92.80％ H: 7.20％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（式II）の合成（その１） 上で得られた（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
（式Ｉ）30g、ロジウムヒドリドカルボニルトリストリ
フェニルホスフィン0.3gを、内容積500mlの撹拌機付オ
ートクレーブに入れ、60℃に加熱し、水素と一酸化炭素
との等モル混合ガスで50kg/cm2まで加圧し、反応による
混合ガスの吸収が認められなくなるまで反応させた。反
応終了後室温まで冷却し、残存混合ガスを放出し、内容
物を減圧蒸留器に移し、留出温度範囲113〜116℃/0.5〜
1mmHgのα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアル
デヒド（式II）を収率95％で得た。スペクトル分析の結
果は以下の通りであった。
IR:（Neat）cm-1 3050、2990、2840、2720、1735、1600、1500、1450、
1390、1090、1010、780、700、1 H−NMR:（CCl4、δppm） 9.75 （1H、１重線） 6.65〜7.65（9H、多重線） 2.95〜3.50（3H、多重線） 1.35〜1.50（3H、２重線） 元素分析：（C16H16Oとして） 計算値 C:85.72％ H: 7.14％ O: 7.14％ 実測値 C:85.70％ H: 7.15％ O: 7.15％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（式II）の合成（その２） ロジウムヒドリドカルボニルトリストリフェニルホス
フィンの代わりに、酸化ロジウム0.1gとトリフェニルホ
スフィン0.6gとを用いて、実施例２）と同様にして（３
−ビニルフェニル）フェニルメタンのヒドロフォルミル
化方法を実施した。その結果α−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオンアルデヒド（式II）を収率90％で得た。
1390、1090、1010、780、700、1 H−NMR:（CCl4、δppm） 9.75 （1H、１重線） 6.65〜7.65（9H、多重線） 2.95〜3.50（3H、多重線） 1.35〜1.50（3H、２重線） 元素分析：（C16H16Oとして） 計算値 C:85.72％ H: 7.14％ O: 7.14％ 実測値 C:85.70％ H: 7.15％ O: 7.15％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（式II）の合成（その２） ロジウムヒドリドカルボニルトリストリフェニルホス
フィンの代わりに、酸化ロジウム0.1gとトリフェニルホ
スフィン0.6gとを用いて、実施例２）と同様にして（３
−ビニルフェニル）フェニルメタンのヒドロフォルミル
化方法を実施した。その結果α−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオンアルデヒド（式II）を収率90％で得た。
３）ケトプロフェンの合成（同時酸化法） 実施例２）で得たα−（３−ベンジルフェニル）プロ
ピオンアルデヒド（式II）20gのベンゼン溶液200mlを水
200mlに懸濁させ、撹拌しながら1.6％過マンガン酸カリ
ウム水溶液４を滴下した。滴下終了後、室温で約10時
間撹拌を続けた。この混合物を濃硫酸で酸性とした後、
60gの亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加
え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、５
％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。この水層を塩酸
で酸性にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテル
層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エー
テルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再結
晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点などは標
品と同一であった。
ピオンアルデヒド（式II）20gのベンゼン溶液200mlを水
200mlに懸濁させ、撹拌しながら1.6％過マンガン酸カリ
ウム水溶液４を滴下した。滴下終了後、室温で約10時
間撹拌を続けた。この混合物を濃硫酸で酸性とした後、
60gの亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加
え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、５
％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。この水層を塩酸
で酸性にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテル
層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エー
テルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再結
晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点などは標
品と同一であった。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−92944（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−36450（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−97930（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）で表される（３−ビニルフェニ
ル）フェニルメタンを原料として、水素及び一酸化炭素
と、白金、ロジウムおよびルテニウムから選ばれる遷移
金属の錯体触媒の存在下に、温度40〜150℃および圧力5
kg/cm2以上で反応させることにより式（II）で表される
α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒドに
導き、更にそのメチレン基とホルミル基を酸化すること
を特徴とする式（III）のα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62066464A JP2604588B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62066464A JP2604588B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63230652A JPS63230652A (ja) | 1988-09-27 |
| JP2604588B2 true JP2604588B2 (ja) | 1997-04-30 |
Family
ID=13316527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62066464A Expired - Lifetime JP2604588B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2604588B2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297930A (en) * | 1976-02-09 | 1977-08-17 | Naado Kenkiyuushiyo Kk | Production of alphaa*44 alkylphenyl* propionic acid |
| JPS5492944A (en) * | 1977-12-29 | 1979-07-23 | Ota Pharma | Manufacture of benzoylaryl carboxylic acid |
| JPS5536450A (en) * | 1978-09-07 | 1980-03-14 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid and its intermediate |
-
1987
- 1987-03-20 JP JP62066464A patent/JP2604588B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63230652A (ja) | 1988-09-27 |
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