JPH0784397B2 - （３−ビニルフエニル）フエニルメタン - Google Patents

（３−ビニルフエニル）フエニルメタン

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規化合物である式（Ｉ）で示される（３−ビ
ニルフェニル）フェニルメタンに関するものである。
式（Ｉ）で示される化合物は、消炎剤、鎮痛剤などの医
薬品として有用な下記式（II）で示されるα−（３−ベ
ンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロフ
ェン）を安価に製造するための中間体である。
［従来技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。
１）３−メチルベンゾフェノンを臭素化し、３−ブロモ
メチルベンゾフェノンとし、さらにシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。
次にこの３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下に、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、さらにアルカ
リ加水分解することにより、ケトプロフェンを得る（特
開昭51−115452号公報）。
２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下に、プロピオ
ニトリルと反応させて、（３−カルボキシルフェニル）
プロピオニトリルとした後、塩化チオニルをもちいて
（３−クロロカルボニルフェニル）プロピオニトリルと
する。次いで塩化アルミニウムの存在下に、ベンゼンと
フリーデル・クラフツ反応を行ない、３−（１−シアノ
エチル）ベンゾフェノンとし、さらにアルカリ加水分解
することにより、ケトプロフェンを得る（特開昭52−83
01号公報）。
３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下に、
ジエチル硫酸を用いてフリーデル・クラフツ−アルキル
化を行ない、３−エチルベンゾフェノンとする。次い
で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、３−
（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンとした後、アルカ
リ加水分解し、３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフ
ェノンとする。さらにこれを一酸化炭素と反応させ、ケ
トプロフェンを得る（スペイン特許452500号公報）。
［発明が解決しようとする問題点］ しかし、上記１）の方法は、３−シアノメチルベンゾフ
ェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使用す
るため、工業的な製造法としては好ましくない。また
２）の方法では（３−カルボキシフェニル）プロピオニ
トリルを、また３）の方法で３−エチルベンゾフェノン
を合成する際、ともに収率が悪いという欠点があり、工
業的な製法としてはいまだ十分とはいえない。本発明の
目的はケトプロフェンを安価に、高収率で合成すること
である。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は下記式（Ｉ）で示される新規中間体（３−ビニ
ルフェニル）フェニルメタンに関するものである。
次に上記式の（３−ビニルフェニル）フェニルメタンの
製造方法を説明する。式（Ｉ）の（３−ビニルフェニ
ル）フェニルメタンは、たとえば次のようにして高収率
で合成することがきる。塩化ベンジルを出発原料とする
方法を示すと、塩化ベンジルに、ジクロロジホスフィン
ニッケル錯体触媒の存在下に、グリニャール試薬である
臭化３−ビニルフェニルマグネシウムを反応させ、（３
−ビニルフェニル）フェニルメタンを得ることができ
る。グリニャール試薬との反応温度は10〜80℃であり、
その用いるグリニャール試薬の使用量は塩化ベンジルに
対して1.0〜1.2当量でよい。
ここで得られた前記式（Ｉ）にて示される本発明の（３
−ビニルフェニル）フェニルメタンからは、公知のヒド
ロエステル化反応、またはヒドロフォルミル化反応によ
りこれをカルボニル化し、次いで酸化することにりケト
プロフェンが得られる。
そこで始めに、ヒドロエステル化反応による方法を説明
する。
前記式（Ｉ）にて示される本発明の（３−ビニルフェニ
ル）フェニルメタンを、公知のヒドロエステル化方法に
準じてカルボニル化錯体触媒の存在下にアルコールある
いは水と一酸化炭素と反応させ、式（III）のカルボニ
ル化合物であるα−（３−ベンジルフェニル）プロピオ
ン酸またはそのエステルを得ることができる。
上記のヒドロエステル化に使用される貴金属錯体触媒と
しては、Pd、Rh、Ir等の貴金属錯体であり、特にPdの錯
体である。これら貴金属錯体は、ハロゲン原子、三価の
リン化合物、あるいはカルボニル錯化合物等として一酸
化炭素等を配位子として含有するものが用いられる。貴
金属、例えばパラジウムは、０価から２価のもが使用さ
れる。
触媒の具体例は、ビストリフェニルフォスフィンジクロ
ロパラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラ
ジウム、ビストリジクロロヘキシルホスフィンジクロロ
パラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロ
ロパラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジンジク
ロロパラジウム、ビスベンゾニトリルジクロロパラジウ
ム、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロパラジウム、
1,5,9−シクロドデカトリエン−ジクロロパラジウム、
ビストリフェニルホスフィンガルボニルパラジウム、ビ
ストリフェニルフォスフィンパラジウムアセテート、ビ
ストリフェニルフォスフィンパラジウムジナイトレー
ト、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムサルフェ
ート、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
等が挙げられる。
触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、配位子となる化合物を別個に反応系に供給
し、反応系に於て錯体を生成させて使用することも出来
る。
その触媒量は、式（Ｉ）で示される（３−ビニルフェニ
ル）フェニルメタンの1.0モルに対して0.0001〜0.5モ
ル、好ましくは0.001〜0.1モルであり配位子となり得る
化合物の添加量は、Pd、Rh、Ir等の錯体の核となり得る
貴金属１モルに対して0.8〜10モル、好ましくは１〜４
モルである。
ヒドロエステル化反応は、反応温度は40〜150℃、好ま
しくは70〜120℃、一酸化炭素圧20〜700kg/cm2、好まし
くは40〜50kg/cm2の圧力で行う。また反応を促進する目
的で塩化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよい。
該ヒドロエステル化反応において、式（Ｉ）で表される
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを水の存在下で
反応させると、式（III）のＲが水素原子であるカルボ
ン酸が得られる。また、任意のアルキル基を有する低級
アルコールの存在下で反応させた場合、式（III）にお
けるＲが該低級アルコールのアルキルであるエステルが
得られ、例えばメチルアルコールではメチルエステルが
得られる。
アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−
ブチルアルコール及びイソブチルアルコール等の炭素数
１〜４の低級アルコールであるが、好ましくはメチルア
ルコールである。
ヒドロエステル化の終了後、反応物は、好ましくは減圧
下で蒸留分離すれば、容易に目的化合物であるα−（３
−ベンジルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
（式III）と触媒とに分離することができる。回収され
た錯体触媒は、再度使用することもできる。
このようにして（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
より得られた式（III）のα−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオン酸またはそのエステルを酸化することに
より式（IV）で示すケトプロフェンおよびそのエステ
ル、即ちα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
およびそのアルキルエステルを容易に得ることができ
る。その酸化反応には酸化剤、たとえば過マンガン酸
塩、重クロム酸塩などが用いられる。反応温度や反応時
間は原料と酸化剤の濃度などの条件によって支配される
が、これらは実験的に容易に決定できる。
上記の酸化法には公知の酸化法が適用され、例えば、酸
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、重クロム酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化
ルテニウム、四酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セ
レン、亜塩素酸もしくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこ
れらの混合物からなる酸化剤を用いる酸化などが上げら
れ、これらの酸化法の一つあるいは二つ以上を組み合わ
せて酸化することによりα−（３−ベンジルフェニル）
プロピオン酸またはそのエステル（式III）からα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸またはそのア
ルキルエステル（式IV）を得ることができる。酸化に際
しては、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸エ
ステルを酸化することもでき、また、もちろん予め常法
に従い加水分解して得られたα−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオン酸を酸化することもできる。
分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第VI
−Ｂ、VII−Ｂ、VIII族から選ばれる金属、たとえば、
クロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、
パラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテ
ニウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に好ま
しいのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩であ
る。塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好ましい。
触媒の使用量は、たとえば原料に対して、0.05〜10重量
％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは空気と
して供給することもでき、また、純酸素と他の不活性ガ
スと混合して反応系に供給してもよい。
分子状酸素による酸化の反応温度は、30〜250℃、好ま
しくは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反応
速度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的物
の選択率が著しく低下するのでいずれも好ましくない。
また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を用
いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、水、
アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、氷
酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホルム、
ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いられ
る。
過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なくと
も１当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。使
用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越える
と、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による酸
化の反応温度は、０〜200℃、好ましくは30〜150℃であ
る。０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、20
0℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著
しく低下するのでいずれも好ましくない。
酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過などに
より分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通
常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケトプ
ロフェンが得られる。酸化生成物が、エステルの時は、
常法に従い加水分解し、精製すれば、容易に高純度のα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
次にもう一つの方法であるヒドロフォルミル化方法につ
いて説明する。即ち、本発明の（３−ビニルフェニル）
フェニルメタンから、そのヒドロキシフォルミル化方法
によりα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデ
ヒド（式Ｖ）を経て、これを酸化することによってもケ
トプロフェンが製造される。この方法は、式（Ｉ）で表
される（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを原料と
して水素及び一酸化炭素と、遷移金属カルボニル化触媒
の存在下に温度40〜150℃で反応させることにより式
（Ｖ）で表されるα−（３−ベンジルフェニル）プロピ
オンアルデヒドに導き、更にそれが有するメチレン基と
ホルミル基を酸化剤で同時あるいは逐次に酸化すること
を特徴とするα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸の製造法である。
（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）と水素
及び一酸化炭素とを、公知のヒドロフォルミル化方法に
準じて、遷移金属カルボニル化触媒の存在下に、温度40
〜150℃で反応させることによりα−（３−ベンジルフ
ェニル）プロピオンアルデヒド（式Ｖ）を合成すること
ができる。
使用される錯体触媒としては、Ni、Co、Fe、Mo、Pt、R
h、Ir、Ru、Re等の遷移金属の錯体、好ましくは、Pt、R
h、Ir、Ru等の貴金属の錯体である。遷移金属として
は、酸価数は０から最高位酸価数まで使用でき、ハロゲ
ン原子、３価のリン化合物、π−アリル基、アミン、ニ
トリル、オキシム、オレフィン、水素あるいは一酸化炭
素を配位子として含有するものが用いられる。
遷移金属錯体触媒の具体例としては、ビストリフェニル
ホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチルホスフィンジ
クロロ錯体、ビストリシクロヘキシルホスフィンジクロ
ロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロロ錯
体、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ錯体、
ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビスシクロヘキシル
オキシムジクロロ錯体、1,5,9−シクロドデカトリエン
ジクロロ錯体、ビストリフェニルホスフィンジカルボニ
ル錯体、ビストリフェニルホスフィンアセテート錯体、
ビストリフェニルホスフィンジナイトレート錯体、ビス
トリフェニルホスフィンスルファート錯体、テトラキス
トリフェニルホスフィン錯体、及び一酸化炭素を配位子
の一部に持つ、クロロカルボニルビストリフェニルホス
フィン錯体、ヒドリドカルボニルトリストリフェニルホ
スフィン錯体、ビスクロロテトラカルボニル錯体、ジカ
ルボニルアセチルアセトナート錯体等を挙げることがで
きる。
また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物も
反応系に供給することにより用いることができる。すな
わち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物等に対し
て配位子となり得る化合物、すなわち、ホスフィン、ニ
トリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィン
あるいは、一酸化炭素を同時に反応系に存在させる方法
である。
上記の配位子となり得る化合物としてのホスフィンとし
ては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシル
ホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニトリルとして
は、例えば、ベンゾニルトリル、アクリロニトリ、プロ
ピオニトリル、ベンジルニトリル等、アリル化合物とし
ては、例えば、アリルクロライド、アリルアルコール
等、アミンとしては、例えば、ベンジルアミン、ピリジ
ン、ピペラジン、トリ−ｎ−ブチルアミン等、オキシム
としては、シクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、
ベンズアルドオキシム等、オレフィンとしては1,5−シ
クロオクタジエ、1,5,9−シクロデカトリエン等が挙げ
られる。
錯体触媒、または錯体を作り得る化合物の使用量は、
（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）１モル
に対して0.0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モル
である。また、錯体を作り得る化合物を使用する場合の
配位子となり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化
合物１モルに対して0.8〜10モル、好ましくは１〜４モ
ルである。
更に、反応速度を向上させる目的で、塩化水素、三弗化
ホウ素等の無機ハロゲン化物やヨウ化メチル等の有機ヨ
ウ化物等を添加することができる。
これらハロゲン化物を添加する場合は、錯体触媒また
は、錯体を作り得る化合物１モルに対して、ハロゲン原
子として0.1〜30倍モル、好ましくは１〜15倍モル使用
する。添加量が0.1モル未満の場合、触媒の種類によっ
ても異なるが、添加の効果が見られないことがある。ま
た、30倍モルを越えるときは、触媒活性が却って低下す
ると共に、（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式
Ｉ）の二重結合にハロゲンが付加する等の目的の反応が
抑制される。
ヒドロフォルミル化反応は、反応温度は40〜150℃、好
ましくは55〜110℃で行う。反応温度40℃未満では、反
応速度が著しく遅くなり、実用上実施することができな
い。また150℃を越える温度では、重合、水素付加等の
副反応や錯体触媒の分解が生じ好ましくない。
反応圧力5kg/cm2以上であれば適宜選択できる、5kg/cm2
未満では、実用上実施することができない程反応が遅く
なる。また圧力は高い程反応が速やかに進行し好ましい
が、高過ぎる圧力は反応器の耐圧を非常に高くする必要
がでてくるなど、製造装置の点から自ずと限界がある。
従って、実用上は500kg/cm2以下の圧力で充分である。
反応は一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収による圧
力減少がみられなくなるまで行えばよく、通常は４〜20
時間の反応時間で充分である。
反応に必要な一酸化炭素と水素とは、あらかじめ混合さ
れた混合ガスの状態でも、各別に反応器に供給してもよ
い。反応系に供給する場合の一酸化炭素と水素のモル比
は適宜選択できる。すなわちヒドロフォルミル化反応で
は、一酸化炭素と水素とは正確に1:1のモル比で吸収消
費されて行く。従って、過剰に供給された成分が反応せ
ずに残留するため、圧力減少が認められななった時点で
他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従って、
反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、一酸化炭素対
水素のモル比は1:1で供給すれば最も効率的である。
本発明のヒドロフォルミル化方法において、カルボニル
化に不活性な溶媒を反応熱除去等の目的で用いることも
できる。ヒドロフォルミル化方法に不活性な溶媒とて
は、エーテル、ケトン、アルコール等の極性溶媒は、パ
ラフィン、シクロパラフィン、芳香族炭化水素のような
無極性溶媒が挙げられる。しかし、一般には無溶媒の状
態で充分好ましい結果が得られる。
ヒドロフォルミル化反応の終了後、反応物は、好ましく
は減圧下で、蒸留分離すれば、容易にヒドロフォルミル
化生成物であるα−（３−ベンジルフェニル）プロピオ
ンアルデヒド（式Ｖ）と触媒とに分離することができ
る。回収された錯体触媒は再度ヒドロフォルミル化に使
用することができる。
このようにして得られたヒドロフォルミル化反応の生成
物α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド
（式Ｖ）を同時あるいは、逐次に酸化剤で酸化してケト
プロフェンを容易に得ることができる。
次にこの酸化に就いて説明する。
α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデヒド
（式Ｖ）の酸化は、メチレン基およびホルミル基に対し
て行われる。その際、メチレン基、ホルミル基が一段階
の反応で一挙に酸化されてもよい。また、メチレン基を
酸化した後に、更にホルムミル基を酸化する反応を組み
合わせてもよく、また、その逆の場合も可能である。メ
チレン基が先に酸化されれば、式（VI）で表されるα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒドが得
られる。また、ホルミル基が先に酸化されれば、既に前
記ヒドロエステル化方法の反応生成物である式（III）
のα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
上記の酸化法には既に前記のヒドロエステル化方法で得
られたα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸又は
そのエステル（式III）の酸化方法において示した酸化
方法が、同様に適用できるものである。即ち、これには
公知の酸化法が適用され、例えば、酸化触媒存在下にお
ける分子状酸素による酸化、或は酸化剤として過マンガ
ン酸塩、二酸化マンガン、クロム酸塩、四酢酸鉛、過ヨ
ウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四酸化オスミウム、亜塩
素酸もしくは次合塩素酸塩、過酸化水素、二酸化セレ
ン、オゾンおよびこれらの混合物からなる酸化剤を用い
る酸化などが挙げられる。
これらの酸化法の一つによる一段酸化即ち同時酸化、あ
るいは二つを組み合わせた二段酸化法即ち、逐次酸化を
用いて、酸化をすることにより、α−（３−ベンジルフ
ェニル）プロピオンアルデヒド（式Ｖ）からケトプロフ
ェンを得ることができる。
酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過などに
より分離するか、あるいは、ベンゼン、酢酸エチル、ク
ロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、
通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケトプ
ロフェンが得られる。
［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明において提案した新規化合
物である（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを新規
な中間体として利用すれば、該中間体を経由して、容易
に、高収率で、かつ安価にケトプロフェンが製造され
る。ケトプロフェン即ちα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸はその構造上の特徴から特異な効果、
例えば消炎効果を有するものである。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。
［実施例］ （３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ）の合成 還流冷却器、及び攪拌機付きの２フラスコ中に金属ナ
トリウムで乾燥したテトラヒドロフラン50mlと金属マグ
ネシウム28g（1.15モル）を入れ、室温で撹拌してお
く。これに臭化３−ビニルベンゼン183g（1.02モル）の
乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を２時間かけて徐々
に滴下した。反応温度は80℃を保持した。滴下終了後、
更に１時間、80℃で撹拌した。このグリニャール溶液
を、臭化ベンジル171g（1.0モル）とNiCl2（Ph2P（CH）
3PPh2）5.5gの乾燥エーテル500ml溶液に２時間かけて徐
々に滴下し、更に１時間、35℃で撹拌した。この反応溶
液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し、エーテ
ル及びテトラヒドロフランを減圧留去して式（Ｉ）の
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを収率60％で得
た。
生成物の分析結果は次の通りである。
沸点108.5〜110.5℃/0.5〜1mmHg 1R:（Neat）cm-1 3040、2930、1635、1600、1500、1460、995、910、79
0、710、7001 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.7 〜7.70 （9H、多重線） 6.30〜6.60 （1H、４重線） 5.40〜5.70 （1H、２重線） 5.00〜5.15 （1H、２重線） 3.80 （2H、１重線） 元素分析：｛C15H14として） 計算値 C:92.78％ H: 7.22％ 実測値 C:92.80％ H: 7.20％ ［参考例］ （１）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸（式
III）（Ｒ＝Ｈ）の合成法 上で得られた（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
（式Ｉ）40g、10％塩酸水溶液75g、ビストリフェニルホ
スフィンジクロロパラジウム0.8g、反応溶媒としてベン
ゼン80mlを内容積500mlのオートクレーブに入れ、常温
で一酸化炭素により100kg/cm2まで加圧した。加熱して
温度100℃に達したのち、更に一酸化炭素で300kg/cm2ま
で加圧し、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるまで
反応させた。
反応終了後、冷却してベンゼン層を分離し、５％苛性ソ
ーダ水溶液50mlで３回抽出した。苛性ソーダ水溶液層が
pH2になるまで塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルムを減圧で除き、淡黄色であるα−（３−ベ
ンジルフェニル）プロピオン酸の粗結晶41gを得た。
融点、IRスペクトルおよびNMRスペクトルなどは文献値
と一致した。
（２）α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン）の合成法（その１） （１）で得られたα−（３−ベンジルフェニル）プロピ
オン酸24gのベンゼン溶液200mlを水200mlに懸濁させ、
撹拌しながら1.6％過マンガン酸カリウム使用液２を
滴下した。滴下終了後、室温で約10時間撹拌を続けた。
この混合物を濃硫酸で酸性とした後、30gの亜硫酸ナト
リウムで処理した。溶液に水を加え、エーテルで抽出
し、エーテル層を水で洗った後、５％の水酸化カリウム
水溶液で抽出した。さらに水層を塩酸で酸性にしたの
ち、再度エーテルで抽出した。
エーテル層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテル
から再結晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点な
どは標品と同一であった。
（３）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（式III:R＝CH3）の合成法 実施例で得られた（３−ビニルフェニル）フェニルメタ
ン（式Ｉ）40g、５％塩化水素メチルアルコール溶液150
ml、ビスジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム1g
を一酸化炭素により300kg/cm2まで加圧し、加熱して、9
0℃に達したのち、一酸化炭素で更に700kg/cm2になるま
で加圧し、一酸化炭素の吸収が見られなくなるまで反応
させた。
反応終了後、オートクレーブを、冷却し、未反応ガス除
去し、内容物に炭酸カリウム粉末1gを加えた後、減圧蒸
留し、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（式III:R＝CH3）を得た。（３−ビニルフェ
ニル）フェニルメタン（式Ｉ）を基準として90％の収率
であった。分析の結果を次に示す 沸点:118.2〜120.2℃/0.5〜1.0mmHg IR:（Neat）cm-1 3050、2985、1740、1605、1500、1440、1350、1250、12
00、1080、1035、1005、790、7051 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.40〜7.40 （9H、多重線） 3.68 （2H、１重線） 3.10〜3.65 （4H、多重線） 1.32〜1.51 （3H、２重線） 元素分析：（C17H18O2として） 計算値 C:80.31％ H: 7.09％ O:12.60％ 実測値 C:80.35％ H: 7.10％ O:12.55％ （４）α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン）の合成法（その２） （３）で得られたα−（３−ベンジルフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル25.4gのベンゼン溶液200mlを水20
0mlに懸濁させ、撹拌しながら1.6％過マンガン酸カリウ
ム水溶液２を滴下した。滴下終了後、室温で約10時間
撹拌を続けた。この混合物を濃硫酸で酸性とした後30g
の亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、エーテ
ルを留去し、残留油分に５％水酸化カリウム水溶液を加
えた。これを還流温度で３時間加水分解を行なった。冷
却後、エーテルで油分を抽出洗浄し、さらに水層を塩酸
で酸性にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテル
層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エー
テルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再結
晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点などは標
品と同一であった。
（５）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデ
ヒド（式Ｖ）の合成（その１） 上で得られた（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
（式Ｉ）30g、ロジウムヒドリドカルボニルトリストリ
フェニルホスフィン0.3gを、内容積500mlの撹拌機付オ
ートクレーブに入れ、60℃に加熱し、水素と一酸化炭素
との等モル混合ガスで50kg/cm2まで加圧し、反応による
混合ガスの吸収が認められなくなるまで反応させた。反
応終了後室温まで冷却し、残存混合ガスを放出し、内容
物を減圧蒸留器に移し、留出温度範囲113〜116℃/0.5〜
1mmHgのα−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアル
デヒド（式Ｖ）を収率95％で得た。スペクトル分析の結
果は以下の通りであった。
IR:（Neat）cm-1 3050、2990、2840、2720、1735、1600、1500、1450、13
90、1090、1010、780、7001 H−NMR:（CCl4、δppm） 9.75 （1H、１重線） 6.65〜7.65 （9H、多重線） 2.95〜3.50 （3H、多重線） 1.35〜1.50 （3H、２重線） 元素分析：（C16H16Oとして） 計算値 C:85.72％ H: 7.14％ O: 7.14％ 実測値 C:85.70％ H: 7.15％ O: 7.15％ （６）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオンアルデ
ヒド（式Ｖ）の合成（その２） ロジウムヒドリドカルボニルトリストリフェニルホスフ
ィンの代わりに、酸化ロジウム0.1gとトリフェニルホス
フィン0.6gとを用いて、（５）と同様にして（３−ビニ
ルフェニル）フェニルメタンをヒドロフォルミル化し
た。その結果α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン
アルデヒド（式Ｖ）を収率90％で得た。
（７）ケトプロフェンの合成（その3:同時酸化法） （５）で得たα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン
アルデヒド（式Ｖ）20gのベンゼン溶液200mlを水200ml
に懸濁させ、撹拌しながら1.6％過マンガン酸カリウム
水溶液４を滴下した。滴下終了後、室温で約10時間撹
拌を続けた。この混合物を濃硫酸で酸性とした後60gの
亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を加え、エ
ーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、５％の水
酸化カリウム水溶液で抽出した。この水層を塩酸で酸性
にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテル層は水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを
減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再結晶させ
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）を得た。スペクトル、融点などは標品と同一
であった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）で示される（３−ビニルフェニ
    ル）フェニルメタン
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