KR930010403B1 - (3-비닐페닐) 페닐메탄 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

(3-비닐페닐) 페닐메탄
본 발명은 신규화합물인 식(I)으로 표시되는 (3-비닐페닐) 페닐 메탄에 관한 것이다.
(3-비닐피닐) 페닐메탄은 소염제, 진통제등의 의약품으로서 유용한 하기식(III)으로 표시되는 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(상품명 : 케토프로펜)을 제조하기 위한 중간체이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
케토프로펜은 종래부터 여러가지의 제조법이 제안되어 있고, 그 대표적인 것으로서 다음과 같은 방법이 있다.
1) 3-메틸벤조페논을 브롬화하고, 3-브로모메틸벤조페논으로 하고, 또한 시안화칼륨과 반응시켜서, 3-시아노메틸벤조페논으로 한다. 다음에 이 3-시아노메틸벤조페논을 염기의 존재하에 요오드화 메틸을 사용하여 메틸화하고, 또한 알칼리 가수분해함으로써, 케토프로펜을 얻는다(특개소 51-115452호 공보).
Figure kpo00003
2) 3-클로로벤조산을 강염기의 존재하에, 프로피오니트릴과 반응시켜서, (3-카르복시페닐) 프로피오니트릴로 한 후, 염화티오닐을 사용하여 (3-클로로카르보닐 페닐) 프로피오니트릴로 한다. 이어서 염화알루미늄의 존재하에, 벤젠과 프리델·크라프트반응을 행하고, 3-(1-시아노에틸) 벤조페논으로 하고, 또한 알칼리 가수분해함으로써, 케토프로펜을 얻는다(특개소 52-8301호 공보).
Figure kpo00004
3) 벤조페논을 염화알루미늄의 존재하에, 디에틸황산을 사용해서 프리델·크라프트알킬화를 행하고, 3-에틸벤조페논으로 한다. 이어서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화하고, 3-(1-브로모에틸) 벤조페논으로 한 후, 알칼리 가수분해하고, 3-(히드록시에틸) 벤조페논으로 한다. 또한 이것을 일산화탄소와 반응시켜, 케토프로펜을 얻는다(스페인특허 452500호 공보).
Figure kpo00005
그러나, 상기 1)의 방법은 3-시아노메틸벤조페논을 합성할때에 유독한 시안화칼륨을 사용하기 때문에, 공업적인 제조법으로서는 바람직하지 못하다. 또 2)의 방법으로는 (3-카르복실페닐) 프로피오니트릴을, 또 3)의 방법으로는 3-에틸벤조페논을 합성할때, 같이 수율이 나쁘다고 하는 결점이 있고, 공업적인 제법으로서는 아직 충분하다고는 말할수 없다.
또한, 3)의 방법과 같이 3-에틸벤조페논을 경유하는 방법에 공통의 결점으로서, 그의 에틸기 부분을 프로피온산으로 변환하는 방법이, 곤란하고 수율이 나쁘다고 하는 결점이 있다. 본 발명의 목적은 케토르포펜을 염가로, 고수율로 합성하는 것이다. 본 발명은 하기식(I)으로 표시되는 신규화합물(3-비닐페닐) 페닐메탄 및 그것을 중간체로하는 케토프로펜의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
다음에 본 발명의 신규한 케트프로펜 식(III)의 제조방법의 개요에 대하여 설명한다.
Figure kpo00007
(3-비닐페닐) 페닐메탄과 수소 및 일산화탄소를 전이금속 카르보닐화촉매 존재하에서 반응시켰을 경우(히드로포르밀화)에서, α-(3-벤조일페닐) 프로피온산 유도체인 식(II-a)의 α-(3-벤조일페닐) 프로피온알데히드(식(II)의 X=H)가 얻어지고 메틸렌기 및 포르밀기의 산화에 의해 케토프로펜 식(III)이 얻어진다. (3-비닐페닐) 페닐메탄과 물 또는 알코올 및 일산화탄소를 천이금속 카르보닐화촉매 존재하에서 반응시킨 경우(히드로에스테르화)에는, α-(3-벤조일페닐) 프로피온산의 유동체인 식(II-b)의 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산 또는 그의 에스테르(식(II)의 X=OH 또는 OR)가 얻어지고 메틸렌기를 산화하고, 필요에 따라서 가수분해하면 케토프로펜식(III)이 얻어진다.
처음에, 상기식(I)의 (3-비닐페닐) 페닐메탄의 제조방법을 설명한다. 식(I)의 (3-비닐페닐) 페닐메탄은, 예컨대 다음과 같이하여 고수율로 합성할 수가 있다. 염화벤질을 출발원료라 하는 방법을 표시하면, 염화벤질에, 디클로로디포스핀니켈착체촉매의 존재하에서 그리나드시약인 브롬화-3-비닐페닐마그네슘을 반응시켜, (3-비닐페닐) 페닐메탄을 얻을 수가 있다. 그리나드시약과의 반응온도는 10 내지 80℃이고, 그가 사용하는 그리나드시약의 사용량은 염화벤질에 대하여 1.0 내지 1.2당량으로 좋다.
Figure kpo00008
다음에 히드로에스테르화 및 히드로포르밀화에 대하여 설명한다. 또 이하에서는 이들의 반응을 총칭하여 단지 카르보닐화라고 칭할때가 있다.
카르보닐화에 사용되는 전이금속촉매로서는, Ni, Co, Fe, Mo, Pd, Pt, Rh, Ir, Ru, Re 등의 전이금속, 바람직하기로는, Pd, Pt, Rh, Ir, Ru 등의 귀금속이다. 전이금속으로서는, 산가수는 0에서 최고위 산가수까지 사용할 수 있고, 할로겐 원자, 3가의 인합물 π-아릴기, 아민, 니트릴, 옥심, 올레핀, 수소 또는 일산화탄소를 배위자로서 함유되는 착체촉매가 바람직하게 사용된다.
천이금속착체촉매의 구체예로서는, 비스트리페닐포스핀디클로로착체, 비스트리부틸포스핀디클로로착제, 비스트리시클로헥실포스핀디클로로착체, π-아릴트리페닐포스핀디클로로착체, 트리페닐포스핀피페리딘디클로로착체, 비스벤조니트릴 디클로로착체, 비스시클로헥실옥심디클로로착체, 1, 5, 9-시클로데카트리엔-디클로로착체, 비스트리페닐포스핀디카르보닐착체, 비스트리페닐포스핀아세테이트착제, 비스트리페닐포스핀디나이트레이트착체, 비스트리페닐포스핀술페이트착체, 테트라키스트리페닐포스핀착체, 및 일산화탄소를 배위자의 일부에 가지는 클로로카르보닐비스트리페닐포스핀착체, 히드리드카르보닐 트리스트리페닐포스핀착체, 비스클로로테트라카르보닐착체, 디카르보닐아세틸아세트나이트착체 등을 들 수가 있다.
또, 반응계에 있어서 상기의 착체를 형성할 수 있는 화합물도 반응계에 공급함으로써 사용할 수가 있다. 즉, 상기 전이금속의 산화물, 황산염, 염화물등에 대하여 배위자로 될 수 있는 화합물, 즉, 포스핀, 니트릴, 아릴화합물, 아민, 옥심, 올레핀, 혹은 일산화탄소를 동시에 반응계에 존속시키는 방법이다.
상기의 배위자로 될수 있는 화합물로서의 포스핀으로서는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리트릴포스핀, 트리부틸포스틴, 트리시클로헥실포스핀, 트리에틸포스핀등, 니트릴로서는 예컨대 벤조니트릴, 아크릴로니트릴, 프로피오니트릴, 벤질니트릴등, 아릴화합물로서는, 예컨대, 아릴클로라이드, 아릴알코올등, 아민으로서는 예컨대, 벤질아민, 피리딘, 피페리딘, 트리-n-부틸아민등, 옥심으로서는, 시클로헥실옥심, 아세트옥심, 벤즈알드옥심등, 올레핀으로서는 1, 5-시클로옥타디엔, 1, 5, 9-시클로데카트리엔등을 들수 있다.
착체촉매, 또는 착체를 만들 수 있는 전이금속 화합물의 사용량은 (3-비닐페닐)페닐메탄(식 I) 1몰에 대하여 0.0001 내지 0.5몰, 바람직하기로는 0.001 내지 0.1몰이다. 또, 착체를 만들 수 있는 화합물을 사용하는 경우의 배위자로 될 수 있는 화합물의 첨가량은 착체를 만들수 있는 화합물 1몰에 대하여 0.8 내지 10몰, 바람직하기로는 1 내지 4몰이다.
또한, 반응속도를 향상시키는 목적으로, 염화수소, 3플루오르화붕소등의 무기할로겐화물이나 요오드화물이나 요오드화메틸등의 유기요오드화합물등을 첨가할수가 있다.
이들 할로겐화물을 첨가하는 경우는 착체촉매 또는 착체를 만들 수 있는 화합물 1몰에 대하여, 할로겐원자로서 0.1 내지 30배몰, 바람직하기로는 1 내지 15배몰을 사용한다. 첨가량이 0.1몰 미만의 경우, 촉매의 종류에 의해도 다르지만, 첨가의 효과를 볼수 없을때도 있다. 또 30배몰을 초과했을때는, 촉매활성이 도리어 저하함과 동시에, (3-비닐페닐) 페닐메탄(식 I)의 2중결합에 할로겐을 부가하는 등 때문에 목적의 반응이 억제된다.
카르보닐화 반응은 반응온도는 40 내지 150℃, 바람직하기로는 55 내지 130℃에서 행한다. 반응온도가 40℃미만에서는, 반응속도가 현저하게 늦어지고, 실용상 실시할 수가 없다. 또 150℃를 초과하는 온도에서는, 중합, 수소부가 및 알코올부가등의 부반응이나 착체촉매의 분해가 생겨 바람직하지 못하다. 반응압력은 5kg/㎠이상 있으면, 적당히 선택할 수 있다. 5kg/㎠ 미만에서는, 실용상 실시할 수 없을 정도로 반응이 늦어진다. 또 압력은 높을수록 반응이 신속하게 진행하여 바람직스러우나, 너무 높은 압력은 반응기의 내압을 대단히 높게할 필요가 생기는등, 제조장치의 점에서 자연히 한계가 있다. 따라서 실용상은 500kg/㎠이하의 압력으로 충분하다. 일산화탄소와 같이 수소를 사용하여 히드로포르밀화 반응은 일산화탄소 및 수소의 혼합가스의 흡수에 의한 압력감소가 보이지 않을때까지 행하면 좋고, 통상은 4 내지 20시간 반응시간으로 충분하다.
반응에 필요한 일산화탄소와 수소는, 미리 혼합된 혼합가스의 상태이라도, 각별히 반응기에 공급하여도 좋다. 반응계에 공급하는 경우의 일산화탄소와 수소의 몰비는, 적당히 선택할 수 있다. 즉 히드로포르밀화반응에서는, 일산화탄소와 수소와는 정확히 1 : 1의 몰비로 흡수 소비되어 나간다. 따라서, 과잉으로 공급된 성분이 반응하지 않고 잔류하기 때문에, 압력감소가 인정되지 않았을 시점에서 다른쪽의 성분을 공급하면 다시 반응이 진행된다. 따라서, 반응기의 크기, 반응의 형식에도 의하지만, 따라서, 반응기의 크기, 반응의 형식에도 의하지만, 일산화탄소 대 수소의 몰비는 1 : 1로 공급하면 가장 효율적이다.
히드로포르밀화 반응의 종료후의 반응물은 바람직하기로는 감압하에서 증류분리하면, 용이하게 목적생성물인 α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II-a)와 촉매로 분리할 수가 있다. 회수된 착체촉매는 재차 히드로포르밀화 반응에 사용할수가 있다.
일산화탄소와 같이 물 또는 알코올을 사용하는 히드로에스테르화반응에 있어서는, 식(I)으로 표시되는 (3-비닐페닐) 페닐메탄을 물의 존재하에서 반응시키면 식(II)에 있어서의 R이 수소원자인 카르본산이 얻어진다. 또, 임의의 알킬기를 사지는 저급알코올의 존재하에서 반응시켰을 경우, 식(II)에 있어서의 R이 이 저급알코올의 알킬인 에스테르가 얻어져, 예컨대, 메틸알코올로는 메틸에스테르가 얻어진다. 알코올은 저급알코올이고, 메틸알코올, 에틴 알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올 및 이소부틸알코올등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올이지만, 바람직하기로는, 메틸알코올이다. 히드로에스테르화의 종료후, 반응물은, 바람직하기로는 감압하에서, 증류분리하면, 용이하게 목적화합물일 α-(3-벤질페닐) 프로피온산 또는 에스테르(식 II-b)와 촉매로 분리할 수가 있다. 회수된 착체촉매는, 재차 사용할수도 있다.
이와 같이 해서 얻어진 카르보닐화 반응의 생성물 α-(3-벤질페닐) 프로피온산 유도체를 산화함으로써 케토프로펜을 용이하게 얻을수가 있다.
다음에 이산화에 대하여 설명한다.
수소를 사용하는 카르보닐화로 얻은 α-(3-벤조일페닐) 프로피온알데히드(식II-a)의 산화는, 메틸렌기 및 포르밀기에 대하여 행하여진다. 그때, 메틸렌기, 포르밀기가 1단계의 반응으로 단번에 산화되어도 좋다. 또, 메틸렌기를 산화한 후에 다시 포르밀기를 산화하는 반응을 조합하여도 좋고, 또 그의 역의 경우도 가능하다. 포르밀기를 나중에 산화할때는, 공지의 방법으로 포르밀기를 블록한 뒤에 산화를 실시할수도 있다. 메틸렌기가, 먼저 산화되면 식(V)의 α-(3-벤조일페닐) 프로피온알데히드가 얻어진다. 또, 프로밀기가 먼저 산화되면 식(IV)의 α-(3-벤질페닐) 프로피온산이 얻어진다.
Figure kpo00009
물 또는 알코올을 사용하는 히드로에스테르화 반응으로 얻어진 식(II-b)의 α-(3-벤질페닐) 프로피온산 또는 그의 알킬에스테르를 산화하고, 필요에 따라서 가수분해함으로써 케토프로펜, 즉 식(III)의 α-(3-벤질페닐) 프로피온산을 용이하게 얻을 수가 있다. 히드로에스테르화에 의해 에스테르가 얻어졌을때는 산화전에 이것을 가수분해해서 α-(3-벤질페닐) 프로피온산으로 하고, 이것을 산화에 제공할수도 있다.
Figure kpo00010
상기의 산화법에는, 예컨대 산화촉매존재하에 있어서의 분자상 산소에 의한 산화, 또는 산화제로서 과망간산염, 이산화망간, 크로산염, 중크롬산염, 4 아세트산납, 과요오드산염, 4 산화루테늄, 4 산화오스뮴, 과산화수소, 2 산화셀렌, 아염소산 또는 차아염소산염, 오존 및 이들의 혼합물로부터 이루어지는 산화제를 사용하는 산화등을 들수 있다.
과밍간산염등의 산화제는 원료에 대하여 적어도 1당량이상, 바람직하게는, 1.5당량 이상 필요하다. 사용량의 상한은 특히 제한은 없으나, 통상은 10당량을 초과하면, 불경제적으로 되기 때문에 바람직하지 못하다. 산화제에 의한 산화의 반응온도는, 0 내지 200℃, 바람직하기로는 30 내지 150℃이다. 0℃ 미만의 반응온도로는, 반응이 진행되지 않고, 또 200℃를 초과하면 부생성물등이 생겨 목적물의 선택률이 현저하게 저하하기 때문에 어느것도 바람직하지 못하다.
분자상 산소에 의한 산화때의 촉매에는, 주기율표중 제VI-B, VII-B, VIII족에서 선택되는 금속, 예컨대, 크롬, 망간, 텅스텐, 몰리브덴, 백금, 필라듐, 코발트, 니켈, 철, 로듐 루테늄의 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있고, 특히 바람직한 것은, 코발트, 철, 망간, 크롬의 염이다. 염으로서는 예컨대 나프텐산의 염이 바람직하다. 촉매의 사용량은, 예컨대 원료에 대하여 0.05 내지 10중량%가 적당하다. 분자상 산소는, 순산소 또는 공기로서 공급할수도 있고, 또 순산소와 다른 불활성 가스와 혼합해서 반응계에 공급하여도 좋다. 분자상 산소에 의한 산화의 반응온도는, 30 내지 250℃, 바람직하기로는 50 내지 200℃이다. 반응온도가 30℃ 미만에서는 반응속도가 현저하게 작아지고, 또 250℃를 초과하면, 목적물의 선택률이 현저하게 저하하기 때문에 어느것도 바람직하지 못한다.
또, 산화제와의 접촉효율을 향상시키기 위해 용매를 사용하여도 좋다, 이와 같은 용매로서는, 예컨대 물, 아세톤, t-부틸알코올등의 알코올, 빙초산, 아세트산, 이소옥탄, 벤젠, 클로로포름, 피리딘등의 단일 또는 혼합용매등이 사용된다.
산화후에 있어서는 산화제 또는 산화촉매를 여과등에 의해 분리하든가, 또는 벤젠, 아세트산에틸, 클로로포름등의 유기용매로 반응 혼합물을 추출한 후, 통상의 등류에 의해 또는 재결정에 의해, 고순도의 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산인 케토프로펜이 얻어진다. 산화생성물이 에스테르일때는 통상법에[ 따라 가수분해하여 정제하면, 용이하게 고순도인 α-(3-벤조일페닐)프로피온산이 얻어진다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 있어서 제안된 신규화합물인 (3-비닐페닐) 페닐메탄올 중간체로서 이용하여 제조하면, 이 중간체를 경유해서 용이하게 고수율이고 또한 염가로 케토프로펜을 제조할 수 있다.
특히 본 발명의 상기 중간체는 그의 구조식에 있어서의 중앙의 메틸렌기에 치환하고 있는 수소원자는 소위 벤질수소이고, 극히 산화의 반응성에 풍부한 것이다. 그때문에, 외측의 비닐기를 카르보닐화 된후에 있어서도 산화가 용이하다. 즉, 카르보닐화에 의해 형성된 산이나 에스테르등에 대하여 경우에 따라서는 포르밀기에 대하여 조차 하등 영향이 없고, 용이하고 온화한 조건에서 산화를 행할수 있다. 그러나 이 메틸렌기는 반응성에 풍부하다고는 하나, 극성기에 있어서는 반드시 온화한 반응이라고는 말할 수 없고 카르보닐화 반응에 대하여는 극히 안정하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(3-비닐페닐) 페닐메탄(식 I)의 합성 환류냉각기, 및 교반기부착의 20ℓ플라스크속에 금속나트륨으로 건조한 테트라히드로푸란 500ml와 금속마그네슘 28g(1.15몰)을 넣고, 실온으로 교반하여 둔다. 여기에 브롬화 3-비닐벤젠 183g(1.02몰)의 건조테트라히드로푸란 500ml 용액을 2시간 걸려서 서서히 적하 하였다. 반응온도는 80℃를 유지하였다. 적하종료후, 다시 1시간동안 80℃로 교반하였다. 이 그리나드용액을, 브롬화벤질 171g(1.0몰)와 NiCl2(Ph2P(CH)3PPh2) 5.5g의 건조에테르 500ml용액에 2시간 걸려서 서서히 적하하고, 다시 1시간동안 35℃로 교반하였다. 이 반응용액을 얼음물에 투입한 후, 분액하여, 유층을 회수하고, 에테르 및 테트라히드푸란을 감압하여 증류제거해서 식(I)의 (3-비닐페닐) 페닐메탄올 수율 60%에서 얻었다.
생성물의 분석결과는 다음과 같다
비점 108.5-110.5℃/0.5-1㎜Hg
Figure kpo00011
원소분석(C15H14로서)
계산치(%) : C; 92.78, H; 7.22
실측치(%) : C; 92.80, H; 7.20
[실시예 2]
α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II : X=H)의 합성(그의 1)
위에서 얻은 (3-벤질페닐) 페닐메탄(식 I)30g, 로듐히드리드카르보닐트리페닐포스핀 0.3g을, 내부용적 500ml의 교반기부착 오오토클레이브에 넣고, 60℃로 가열하고, 수소와 일산화탄소화의 등몰혼합가스로 50kg/㎠까지 가압하고, 반응에 의한 혼합가스의 흡수가 인정되지 않을때까지 반응시켰다. 반응종료후 실온까지 냉각하고, 잔존혼합가수를 방출하고, 내용물을 감압증류기에 옮기고, 유출온도범위 113 내지 116℃/0.5 내지 1mmHg의 α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II)를 수 95%에서 얻었다. 스펙트럼 분석결과는 이하와 같다.
Figure kpo00012
원소분석(C16H16O으로서)
계산치(%) : C; 85.72, H; 7.14, O; 7.14
실측치(%) : C; 85.70, H; 7.15, O; 7.15
[실시예 3]
α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II : X=H)의 합성(그의 2)
로듐히드리드카르보닐트리스트리페닐포스핀 대신에, 산화로듐 0.1g과 트리페닐포스핀 0.6g을 사용해서, 실시예 2)와 같이해서 (3-비닐페닐) 페닐메탄의 히드로포르밀화 방법을 실시하였다. 그결과 α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II : X=H)를 수율 90%에서 얻었다.
[실시예 4]
케토로펜의 합성(동시산화법)
실시예 2)에서 얻은 α-(3-벤질페닐) 프로피온알데히드(식 II : X=H) 20g의 벤젠용액을 200ml을 물 200ml에 현탁시켜, 교반하면서 1.6%과망간산칼륨수용액 4ℓ을 적하하였다. 적하 종료후, 실온으로 약 10시간 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 진한 황산으로 산성으로 한 후, 60g의 아황산나트륨으로 처리 하였다. 반응용액에 물을 가하고, 에테르로 추출하고, 에테르층을 물로 세정한 후, 5%의 수산화칼륨수용액으로 추출하였다. 이 수층을 염산으로 산성으로한 후 재차 에테르로 추출 하였다. 에테르층은 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 에테르를 감압하여 증류제거 하였다. 벤젠/석유에테르에서 재결정시켜 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(케토프로펜)을 얻었다. 스펙트럼, 융점등은 표준품과 동일 하였다.
[실시예 5]
α-(3-벤질페닐) 프로피온산(식 II)(R=H)의 합성방법.
실시예 1)에서 얻은 (3-비닐페닐) 페닐메탄(식 I) 40g, 10% 염산수용액 75g, 비스트리페닐포스핀 디클로로팔라듐 0.8g, 반응용매로서 벤젠 80ml을 내부용적 500ml의 오오트클레이브에 넣고, 상온으로 일산화탄소에 의해 100kg/㎠까지 가압하였다. 가열해도 온도 100℃에 달한후 다시 일산화탄소로 300kg/㎠까지 가압하고, 반응에 의한 일산화탄소의 흡수가 없어질때 까지 반응시켰다.
반응종료후, 냉각해서 벤젠층을 분리하고, 5%가 성소오다 숭용개 50ml로 3회 추출하였다. 가성소오다 수용액층이 pH2에 될때까지 염산을 가해, 클로로포름으로추출하였다. 클로로포름을 감압해서 제하고, 담황색의 조결정 41g을 얻었다. 정제된 샘플에 대하여 융점, IR스펙트럼 및 NMR스펙트럼등은 문헌치와 일치하였다.
[실시예 6]
α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(케토프로펜)의 합성법(그의 2)
실시예 5)에서 얻은 α-(3-벤질페닐) 프로피온산 24g의 벤젠용액 200ml을 물 200ml에 현탁시켜, 교반하면서 1.6%과망간산칼륨수용액 2ℓ을 적하 하였다. 적하종료후, 실온으로 약 10시간 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 진한 황산으로 산성으로 한 후, 30g의 아황산나트륨으로 처리하였다. 반응용액에 물을 가하고, 에테르로 추출하고, 에테르층을 물로 세정한 후, 5%의 수산화칼륨수용액으로 추출하였다. 이 수층을 염산으로 산성으로한 후, 재차 에테르로 추출 하였다. 에테르층은 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 에테르층을 감압하여 증류제거 하였다. 벤젠/석유에테르에서 재결정시켜 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(케토프로펜)을 얻었다. 스펙트럼, 융점등은 표준품과 동일 하였다.
[실시예 7]
α-(3-벤질페닐) 프로피온산메틸에스테르(식 III : R=CH3)의 합성법.
1)에서 얻은 (3-비닐페닐) 페닐메탄(식 I) 40g, 5% 염화수소메틸알코올 용액 150ml, 비스트리페닐포스핀 디클로로팔라듐 1g을 일산화탄소에 의해 300kg/㎠까지 가압하고, 가열해서, 90℃에 달한 후, 일산화탄소로 다시 700kg/㎠로 로 될때까지 가압하고, 일산화탄소의 흡수가 보이지 않을때까지 반응시켰다.
반응종료후, 오오토클레이브를 냉각하고, 미반응가스를 제거하고, 내용물에 탄산칼륨분말 1g을 가산한후, 감압증류하여, α-(3-벤질페닐) 프로피온산메틸에스테르(식 III : R=CH3)를 얻었다. (3-비닐페닐) 페닐메탄 (식 I)을 기준으로 해서 90%의 수율이었다. 분석의 결과를 다음에 표시하였다.
비점 : 118.2-120.2℃/0.5-1㎜Hg
Figure kpo00013
원소분석(C17H18O으로서)
계산치(%) : C; 80.31, H; 7.09, O; 12.60
실측치(%) : C; 80.35, H; 7.105, O; 12.55
[실시예 8]
α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(케토프로펜)의 합성방법(그의 3)
실시예 7)에서 얻은 α-(3-벤질페닐) 프로피온산메틸에스테르 25.4g의 벤젠용액을 200ml을 물 200ml에 현탁시켜, 교반하면서 1.6% 과망산칼륨수용액 2ℓ을 적하하였다. 적하종료후, 실온으로 약 10시간 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 진한황산으로 산성으로 한 후, 30g의 아황산나트륨으로 처리하였다. 반응용액에 물을 가해, 에테르로 추출하고, 에테르층을 물로 세정한 후, 5%의 수산화칼륨수용액으로 추출하였다. 이 수층을 환류온도로 3시간 가수분해를 행하였다. 냉각후, 에테르로 유분을 추출 세정하고, 다시 수층을 염산으로 산성으로 한후, 재차 에테르로 추출 하였다. 에테르층은 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 에테르를 감압하여 증류제거 하였다. 벤젠/석유에테르로부터 재결정시켜 α-(3-벤조일페닐) 프로피온산(케토프로펜)을 얻었다. 스펙트럼, 융점등은 표준품과 동일 하였다.
[실시예 9]
케토프로펜의 합성(그이 4)
실험예 7)에서 얻은 α-(3-벤질페닐) 프로피온산메틸에스테르를, 실시예 8)에 있어서, 가수분해와 같이해서 가수분해함으로써 α-(3-벤질페닐) 프로피온산을 얻었다. 이때의 융점, 스펙트럼등은 실시예 5)에서 얻은 α-(3-벤질페닐) 프로피온산과 일치하였다.
이어서, 이것을 실시예 6)과 같이해서 과망간산칼륨에 의해 산화함으로써 케포프로펜을 얻었다. 이때의 융점, 스펙트럼등은 표준품과 일치하였다.

Claims (1)

  1. 하기식(I)으로 표시되는 (3-비닐페닐) 페닐메탄.
    Figure kpo00014
KR1019880002899A 1987-03-20 1988-03-18 (3-비닐페닐) 페닐메탄 KR930010403B1 (ko)

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