NO170013B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp Download PDF

Info

Publication number
NO170013B
NO170013B NO884770A NO884770A NO170013B NO 170013 B NO170013 B NO 170013B NO 884770 A NO884770 A NO 884770A NO 884770 A NO884770 A NO 884770A NO 170013 B NO170013 B NO 170013B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
mixture
formula
preparation
mol
Prior art date
Application number
NO884770A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884770L (no
NO170013C (no
NO884770D0 (no
Inventor
Mark Allan Rustad
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of NO884770D0 publication Critical patent/NO884770D0/no
Publication of NO884770L publication Critical patent/NO884770L/no
Publication of NO170013B publication Critical patent/NO170013B/no
Publication of NO170013C publication Critical patent/NO170013C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av
nye di-tertiære butylfenoler som utviser antiallergisk aktivitet.
Leukotrienene er en ny gruppe av biologisk aktive formidlere avledet fra arachidonsyre via virkningen av lipoxy-genaseenzymsysterner. Leukotrienene er kraftige glattmuskel-sammentrekkende midler, i særdeleshet på respirasjonsglatt-muskelen, men også på andre vev. I tillegg aktiverer de slimproduksjon, modulerer vaskulære permeabilitetsforandringer og er kraftige inflammatoriske formidlere i humanhud. Det er to grupper av leukotriener avledet fra den felles ustabile for-løper Leukotrien A^. Den første av disse er peptido-lipid-leukotrienene, hvor de mest viktige er Leukotriener og D^. Disse forbindelser svarer kollektivt for det biologisk aktive materiale kjent som den langsomt reagerende substans av ana-fylakse.
Den mest viktige forbindelse i den andre gruppe av leukotriener, nemlig dihydroxyfettsyrer, er Leukotrien B^. Denne forbindelse er et kraftig kjemotaktisk middel for neutrofiler og eosinofiler, og kan i tillegg modulere et utall andre funksjoner av disse celler. Det påvirker også andre celletyper slik som lymfocytter, og kan for eksempel modulere virkningen av suppressorceller og naturlige dreperceller. Når Leukotrien B4 injiseres in vivo, er den i tillegg til å aktivere akkumulering av leukocytter også et kraftig hyper-algesisk middel, og kan modulere vaskulære permeabilitetsforandringer gjennom en neutrofil avhengig mekanisme. Begge grupper av leukotriener er dannet etter oxydasjon av arachidonsyre gjennom virkningen av et lipoxygenaseenzym. Se for eksempel D.M. Bailey et al, Ann, Rpts. Med. Chem., 17, 203 (1982).
Respirasjonstilstander
Astma. Leukotrienene er kraftige spasmogener av human trachea, bronchus og lunge-parenchymale remser, og når de administreres til normale frivillige personer som aerosoler, er de 3800 ganger mer kraftige enn histamin når det gjelder å fremkalle en 50 % reduksjon i luftstrømning ved 30 % vital kapasitet. De formidler økninger i vaskulær permeabilitet i dyr og aktiverer slimproduksjon i humane bronchiale explan-tater. I tillegg kan Leukotrien også formidle slimproduksjon og kan være en viktig formidler av neutrofil og eosinofil akkumulering i asmatiske lunger. Lipoxygenaseprodukter er også antatt å være regulatorer for mastcelledegranulering, og nylige studier med humane lungemastceller har antydet at lipoxygenaseinhibitorer, men ikke corticosteroider, kan under-trykke antigen-fremkalt mastcelledegranulering. In vitro-studier har vist at antigenutfordring av human lunge resulterer i frigivelse av leukotriener, og i tillegg kan rensede humane mastceller produsere betydelige mengder av leukotriener. Det er derfor et godt bevis for at leukotrienene er viktige formidlere av human astma. Lipoxygenaseinhibitorer vil derfor være en ny klasse av legemidler for behandling av astma. Se for eksempel B. Samuelsson, Science, 220, 568-575 (1983).
Psoriasis
Psoriasis er en human hudsykdom som angriper mellom to og seks prosent av befolkningen. Det foreligger ingen til-fredsstillende behandling av psoriasis og beslektede hudtil-stander. Beviset for at leukotriener er involvert i disse sykdommer er som følger. Én av de tidligste hendelser i utviklingen av prepapillare lesjoner er tilgang av leukocytter til hudstedet. Injeksjon av Leukotrien B4i human hud resulterer i en uttalt neutrofil akkumulering. Det er kraftige unormaliteter i arachidonsyremetabolismen i human psoriatisk hud. I særdeleshet kan sterkt forhøyede nivåer av fri arachidonsyre måles, såvel som store mengder av lipoxygenaseprodukter. Leukotrien B4 er blitt påvist i psoriatiske lesjoner, men ikke i uinvolvert hud, i biologisk signifikante mengder.
Allergiske tilstander
Leukotriener kan måles i nasale utvaskninger fra pasienter med allergisk rhinitis, og er sterkt forhøyet etter antigenutfordring. Leukotriener kan formidle denne sykdom gjennom deres evne til å regulere mastcelledegranulering, ved modulering av slimproduksjon og mucocillær rensing, og ved formidling av akkumuleringen av inflammatoriske leukocytter.
Leukotriener kan også formidle andre sykdommer. Disse innbefatter atopisk dermatitis, giktisk arthritis, galleblærespasmer og ulcerativ colitis. I tillegg kan de spille en rolle i cardiovaskulære sykdommer fordi Leukotriener og D^virker som coronare og cerebrale arterielle vaso-constrictorer, og disse forbindelser kan også ha en negativ inotrop effekt på myocardium. I tillegg er leukotrienene viktige formidlere av inflammatorisk sykdom gjennom deres evne til å modulere leukocytt- og lymfocytt-funksjon.
Japansk publisert patentsøknad 50-39262 (publisert 5. september 1985) beskriver di-tertiære-butylfenolderivater
inneholdende en substituert benzylether eller benzylthioether-gruppe. Disse forbindelser er angitt å utvise antiarterio-sclerose og antilipaemia-aktivitet.
EP patentskrift 0132367 (publisert 30. januar 1985), EP 0181 568 (publisert 21. mai 1986), og GB 2143817A (publisert 20. februar 1985) beskriver alle antiallergiske forbindelser inneholdende en ether eller thioetherkjede.
Ingen forbindelser hvori en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stillingen med en alkoxygruppe hvori en slik alkoxygruppe er substituert med en tetrazolgruppe, er kjent. Ingen forbindelser hvori en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stilling med en benzyloxygruppe hvori en tetrazolring er bundet direkte til benzylringen, er kjent. Ingen forbindelser hvori en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stillingen med en benzylthiogruppe hvori tetrazolyl eller carboxy er bundet direkte til benzylringen, er kjent.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori A er et oxygen- eller svovelatom; B er en rettkjedet alkylengruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller hvori D er carboxy eller tetrazolyl; forutsatt at når A er svovel, er B
eller et derivat derav av en forbindelse hvori D er tetrazolyl valgt fra et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av tetrazolylgruppen.
Som anvendt i den foreliggende beskrivelse og krav, angir uttrykket "lavere" i forbindelse med alkyl og alkoxy, alkyl og alkoxygrupper inneholdende 1 til 4 carbonatomer i rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon.
I forbindelsene av formel I hvori D er tetrazolyl, eksisterer to tautomere former av tetrazolyl, hvilket er velkjent innen faget. Begge tautomerer innbefattes innen opp-finnelsens ramme.
Det er vel kjent innen faget at farmasøytisk akseptable salter slik som alkalimetall, jordalkalimetall, aluminium og andre metall- og aminsalter av farmasøytisk aktive syrer er ekvivalenter av syrene når det gjelder aktivitet, og kan i enkelte tilfeller til og med gi fordeler når det gjelder absorpsjon, formulering og lignende. Farmasøytisk akseptable carboxylatsalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder carboxyl som D, fremstilles i en inert atmosfære ved omsetning av syren med en base, og etterfølgende fordampning til tørrhet, fortrinnsvis under milde betingelser. Basen kan være organisk, eksempelvis natriummethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet av et carboxylatsalt, f.eks. natrium, fortrenges av et annet kation slik som calsium eller magnesium når saltet av det andre kation er mer uløselig i et utvalgt løsnings-middel .
Andre anvendbare derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder carboxyl som D, innbefatter alkyl-estere, alkylaminoalkylestere, og salter av de sistnevnte. I esterderivater erstattes hydrogendelen av carboxylgruppen med en alkyl eller substituert alkyl, fortrinnsvis en alkyl-aminoalkylgruppe.
Estere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan erholdes som mellomprodukter under fremstillingen av den sure forbindelse. I enkelte tilfeller kan esterne fremstilles direkte under anvendelse av standard syntesemetoder. Disse estere kan utvise antiallergisk aktivitet, men er primært av interesse som syntesemellomprodukter, selv om i enkelte tilfeller hydrolyserbare eller salt-dannende estere kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkyl-estere og alkylaminoalkylestere med ett til fire carbonatomer i alkylgruppen.
Esterderivatene erholdes ved alk.ylerihg av et alkalimetallsalt av forbindelsen i dimethylformamid, med et alkyljodid eller dialkylaminoalkylklorid, eller ved å starte med ethere istedenfor syrer i Reaksjonsskjema II, Trinn (1) i det etterfølgende.
Farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkali-metallsalter kan også fremstilles av forbindelser av formel I hvori D er tetrazolyl ved metoder velkjent innen faget.
Den foretrukne forbindelse av formel I er 5-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)hexyl]tetrazol.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(A) en forbindelse av formelen
hvori A og B er som ovenfor definert, omsettes med natriumazid i nærvær av et polart løsningsmiddel, eller
(B) for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori A er et svovelatom; B er hvori D er carboxy; at 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol omsettes med en forbindelse av formelen
hvori X er halogen, og en base, i nærvær av et polart løsningsmiddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel I hvori D er tetrazolyl kan fremstilles i henhold til metoden vist i Reaksjonsskjerna I i det etterfølgende, hvori X er halogen og A og B er som ovenfor definert:
I trinn (1) i Reaksjonsskjema I omdannes først det kjente 2,6-di-t-butyl-l,4-hydrokinon (formel II hvori A er oxygen) til et salt ved omsetning av dette med et metallhydrid slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid i nærvær av et polart løsningsmiddel slik som N,N-dimethylformamid, og blan-des deretter med en løsning inneholdende 1,1 til 1,4 ekvivalenter av et haloalkylnitril eller et halobenzylnitril av formel III i et polart løsningsmiddel slik som N,N-dimethylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 120° C i 12 til 48 timer, men alternativt kan reaksjonen utføres uten oppvar-ming. Haloalkylnitriler av formel III.er kjente forbindelser, eller kan fremstilles etter kjente metoder, og innbefatter 7-bromheptannitril og lignende. Cyanobenzylhalogenider av
formel III er også kjente forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse av kjente metoder, og innbefatter p-cyanobenzylbromid. Alternativt kombineres den kjente 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol (formel II hvori A er svovel) med en ekvivalent av et halobenzylnitril av formel III og én ekvivalent av en base slik som natriumhydroxyd, i nærvær av et polart løsningsmiddel slik som ethanol eller N,N-dimethyl-
formamid. Løsningen oppvarmes deretter til tilbakeløpskokning inntil tynnsjiktskromatografi viser at reaksjonen var fullført, Mellomproduktene av formel IV er nye forbindelser som lett isoleres og som kan renses for eksempel ved kromatografi og/ eller omkrystallisering.
I trinn (2) kombineres mellomproduktet av formel IV med 3,0 til 6,0 ekvivalenter natriumazid, 3,0 til 6,0 ekvivalenter av ammoniumklorid og 1,0 ekvivalent av lithiumklorid i nærvær av et polart løsningsmiddel slik som N,N-dimethylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i en korket kolbe til 100 - 120° C i 12 til 140 timer. Alternativt kombineres mellomproduktet av formel IV med 1,5 ekvivalenter triethylammoniumklorid og ca. 3 ekvivalenter natriumazid i nærvær av 1-methylpyrrolidinon. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogenatmosfære til 150° C i 16 til 72 timer. Produktene av formel V, som er eri undergruppe av formel I, isoleres lett og kan renses for eksempel ved kromatografi og/eller omkrystallisering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel I hvori D er carboxy, kan fremstilles i henhold til den metode som er vist i Reaksjonsskjema II, hvori X er halogen og R er som ovenfor definert:
I Reaksjonsskjema II kombineres den kjente 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol (VI) med en ekvivalent av en alfa-halo-toluensyre av formel VII, og to ekvivalenter av en base slik som kaliumhydroxyd i nærvær av et polart løsningsmiddel slik som vandig ethanol. Forbindelser av formel VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse av kjente metoder, og innbefatter alfa-brom-p-toluensyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpskokning inntil den er fullført. Produktet av formel VIII, som er en undergruppe av formel I, kan lett isoleres og renses.
Aktiviteten av forbindelsene av formel I kan lett demonstreres ved in vivo testing. Den anvendte in vivo test kan være en hvilken som helst av dem som er velkjent innen faget. Fortrinnsvis måles bronchokonstriksjonen i sensitivi-serte marsvin etter utfordring av antigen. Aktive forbindelser er de som utviser en intraperitoneal ED^q på 100 mg pr. kg eller mindre, og fortrinnsvis en ED^q på 50 mg pr. kg eller mindre. Mest foretrukne forbindelser er aktive ved 25 mg/kg. Denne test er generelt beskrevet av Piechuta, et al., Immunology, 38, 385 (1979) og mere spesifikt av Hammerbeck & Swingle, Int. Archs- Allergy Appl. Immun., 74, 84-90 (1984). Den anvendes i en modifisert form som følger: Hartley hann-marsvin (250-600 g) ble forbehandlet med et antihistamin, f.eks. klorfeniramin, og deretter dosert intraperitonealt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved et nivå på 1 til 40 mg/ kg, 15 minutter før utfordring, eller oralt ved den samme dose 30 minutter før utfordring. Dyrene ble anbragt under en omsnudd desikatorkrukke (18 x 14 cm) med en konstant strøm av luft inne i kammeret fra en pressluftkilde for å forhindre hypoxia, og ble aerosolt utfordret med enten vann eller ovalbumin ved en konsentrasjon på 10 mg pr. ml. Luftstrømmen som forlater kammeret og svingninger på grunn av respirasjon ble overvåket via et separat utløp med en Fleisch nr. 0000 pneumotachograf, koblet til en Beckman Type R dynograf. Forstøvning gjennom et tredje utløp ble foretatt via en nr. 4 DeVilbiss forstøver i 90 sekunder ved 150 mm Hg. De karak-teristiske observerte respirasjonsmønstre er summen av to luftutvekslingsprosesser som oppstår samtidig i kammeret.
En utvekslingsprosess skyldes inspirasjon og ekspirasjon av luft inn og ut av dyrene, mens den andre utvekslingsprosess skyldes luftstrømningen inn og ut av kammeret på grunn av respirasjonsbevegelser. Den erholdte kurve er den mekaniske representasjon av summen av disse strømmer. Overlagt kurvene er en karakteristisk spissdannelse ("hakkethet") som synes å være en overdreven ekspiratorisk bevegelse, hvis hyppighet korrelererer med strengheten av den bronchokonstriktive reak-sjon. Hyppigheten av "hakkethet" i en 15 minutters periode som starter 4 minutter etter starten av aerosolutfordringen anvendes for å sammenligne forskjellige behandlinger. Effek-ter betraktes som signifikant hvis t-verdien nådde p<0,05.
Forbindelsene kan også testes i mere spesifikke tester for inhibering av leukotrien-syntese. Aktive forbindelser er de som utviser en IC5q på 100 mikromolar eller mindre, og fortrinnsvis mer enn 25 mikromolar. De mest foretrukne forbindelser utviser en IC^q på 10 mikromolar eller mindre. Forbindelsene testes i enten intakte celler eller i celle-"sonicat". Den intakte cellebestemmelse er lik den som er beskrevet av Verhagen et al., FEBS Letter 168, 23-28 (1984). Humane leukocytter ble fremstilt under anvendelse av standard prosedyrer. Cellene ble inkubert i pH 7,4 Tris buffer inneholdende 1 millimolar calsiumklorid. Etter bærer- eller legemiddelinkubering ble cellene aktivert med calsium ionofor A 23187 (4 mikrogram pr. ml). Etter 10 minutter ved romtemperatur ble cellene sentrifugert og super-natantene ble lagret for bestemmelse av LTC^-innhold ved radioimmunobestemmelse. Cellen "sonicat"-bestemmelse. anvender det cellefri leukotriene biosyntesesystem ifølge M. Steinhoff et al., Biochim. Biophy. Acta., 68, 28 (1980), som består av homogeniserte rottebasofile leukemia-celler. Leukotrien-syntesen startes ved tilsetning av arachidonat.Løsningene sentrifugeres og supernatanter bestemmes under anvendelse av en radioimmunobestemmelse utviklet som beskrevet av Aeringhaus et al., FEBS Letter 146, 111-114. Legemidler oppløses i ethanol eller dimethylsulfoxyd og preinkuberes i fem minutter. Fenidon anvendes også som en positiv kontroll.
Den orale aktivitet av forbindelsene ifølge eksempel 4 og 22 ble demonstrert under anvendelse av Konzett-Rossler in vivo testmetoden. Aktiviteten ble bestemt i henhold til den prosedyre som er angitt i det etterfølgende. Konzett-Rossler-teknikken (H. Konzett and R. Rossler, Naunyn- Schmiedbergs Arch. Pharmakol. , 195, 71-74 (1940)) ble anvendt for å bestemme effekten av forbindelser på antigenutfordring på Hartley hann-marsvin (350-500 mg). 14 dager etter sensi-bilisering med ovalbumin (50 mg/kg intraperitonealt) ble marsvinene bedøvet med pentobarbital (70 mg/kg intraperitonealt) og deri spontane respirasjon ble eliminert med succinyl-cholin (2 mg/kg intraperitonealt). Trachea ble kanylert og respirasjon ble opprettholdt under et positivt trykk med en miniatyrventilator (5 ml/pustninger, 87 pustninger/minutt, 10 cm vann). Bronchokonstriktorresponser var representert som økede utslag på kurven av en fysiologisk skriver av luft-overstrømning til lungene målt med en pneumotachograf i serie med en differensialtrykktransduktor. Marsvinene ble forbehandlet med et antihistamin, f.eks. klorfeniramin, og ble deretter dosert oralt til et nivå på 5 til 40 mg/kg med en løsning av en forbindelse i 0,1 N NaOH. Dyrene ble utfordret med ovalbumin (300 mikrogram/kg intravenøst) 30 minutter senere.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen vil inneholde en tilstrekkelig forbindelse av formel I i en doseringsform egnet for inhibering av pattedyr-biosyntesen av leukotriener, eller for den ønskede behandling. Den effektive konsentrasjon av forbindelsen av formel I i prepa-ratet vil variere avhengig av administreringsmåte, doseringsform og den farmakologiske effekt og det ønskede nivå.
For behandling av pulmonare tilstander slik som
astma kan administreringsmåten være oral, parente.ral,
ved inhalering, med stikkpiller og lignende. Egnede orale doseringsformer er tabletter, eliksirer, emulsjoner, løsnin-ger, kapsler, innbéfattende doseringsformer ved forsinket eller forlenget frigivelse. Doseringsformer for administrering ved inhalering innbefatter aerosoler og spray og kan administreres i avmålte doser.
For behandling av allergier eller allergiske reak-sjoner kan forbindelsen av formel I administreres ved en hvilken som helst konvensjonell måte, eksempelvis oralt, parenteralt, topisk, subcutant eller ved inhalering og lignende. De orale og parenterale doseringsformer er som beskrevet for pulmonar behandling. De topiske administrerings- doseringsformer innbefatter salver, spray, plastere med kontrollert frigivelse, pulvere, løsninger og lignende.
For behandling av inflammasjon kan administreringsmåten være oral, parenteral, ved hjelp av stikkpiller og lignende. De forskjellige doseringsformer er som ovenfor beskrevet.
For behandling av hudsykdommer slik som psoriasis, atopisk dermatitis og lignende, er oral, topisk eller parenteral administrering anvendbar. For topisk påføring til det syke område er salver, plastere, plastere med regulert frigivelse, emulsjoner etc, hensiktsmessige doseringsformer.
For behandling av cardiovaskulære tilstander kan en hvilken som helst egnet administreringsmåte slik som oral eller intraperitoneal anvendes.
I tillegg til de felles doseringsformer angitt ovenfor, kan forbindelsene av formel I også administreres for forskjellige anvendelser og indikasjoner eller for inhibering av leukotriensyntesen ved midler som gir kontrollert frigivelse og/eller ved hjelp av utlveringsanordninger.
Ved fremstilling av egnede doseringsformer kan kon-vensjonelle fremstillingsprosedyrer og bestanddeler anvendes, eksempelvis fortynningsmidler, bærere etc. Eksempler på egnede faste'bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på egnede væskeformige bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, PEG-400, vann og lignende.
På lignende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet innbefatte et hvilket som helst tidsforsinkende materiale vel kjent innen faget slik som glycerylmonostearat eller glyceryl-distearat, idet disse er anvendbare alene eller for eksempel i kombinasjon med voks.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 2, 6- di- t- butyl- 4-[( 4- cyanofenyl) methoxy] fenol
Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 11,2 g (0,05 mol) 3,5-di-t-butyl-l,4-hydrokinon i 30 ml N,N-dimethylformamid tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,4 g (0,06 mol)
60 % natriumhydrid i 25 ml N,N-dimethylformamid, og en løsning av 11,8 g (0,06 mol) p-cyanobenzylbromid i 20 ml N,N-dimethy1-formamid ble deretter dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 120° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann under dannelse av det urene produkt som et brunt fast materiale. Dette materiale ble renset ved silicagel-kromatografi og eluert med 4 % ethylacetat i hexan, etterfulgt av triturering av det isolerte materiale med hexan og omkrystallisering fra ethanol, under dannelse av 6,2 g hvitt 2,6-di-t-butyl-4-[(4-cyanofenyl)-methoxy]fenol, sm.p. 166 - 169° C. Analyse: Beregnet for<C>22<H>27<N0>2<:>
Eksempel 2
Fremstilling av 5-[ 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxymethyl) feny1] tetrazol
En blanding av 1,68 g . (5 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-[(4-cyanofenyl)methoxy]fenol (fra eksempel 1), 0,97 g (15 mmol) natriumazid, 0,30 g (15 mmol) ammoniumklorid, 0,21 g
(5 mmol) lithiumklorid og 25 ml N,N-dimethylformamid ble oppvarmet i en forseglet kolbe til 100° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av is og vann og ble deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med vann, ble tørket og fordampet under dannelse av det urene produkt som en olje. Oljen ble triturert med vann under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble renset ved silicagel-kromatografi . og eluert med en blanding av methanol/kloroform/eddiksyre i et forhold på 5/94,5/0,5, etterfulgt av to omkrystalliseringer fra en blanding av methanol, kloroform og hexan, under dannelse av 0,22 g hvitt 5-[4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxymethyl)-fenyl]tetrazol, sm.p. 235 - 237° C. Analyse: Beregnet for<C>22<H>28<N>4°2<:>
Eksempel 3
Fremstilling av 5-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxy) he xyl]-tetrazol
En blanding av 4,0 g (12,1 mmol) 7-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)heptannitril (fra eksempel 3), 2,35 g (36,2 mmol) natriumazid, 1,94 g (36,2 mmol) ammoniumklorid, 0,51 g (12,1 mmol) lithiumklorid og 50 ml N,N-dimethylformamid ble oppvarmet i en forseglet kolbe til 120° C i 48 timer. Til denne blanding ble tilsatt 2,35 g (36,2 mmol) natriumazid og 1,94 g (36,2 mmol) ammoniumklorid, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert to ganger med kloroform. Kloro-formekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt som en mørk olje. Denne olje ble renset ved fire omkrystalliseringer fra en blanding av ethylacetat og hexan, etterfulgt av silicagelkromatografi og eluering med en blanding av kloroform/methanol/eddiksyre i et forhold på 98/2/0,25. Etter tre ytterligere omkrystalliseringer ble 0,92 g 5-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)hexyl]-tetrazol, sm.p. 128 - 131° C erholdt som et hvitt fast materiale. Analyse: beregnet for<C>21<H>34<N>4°2<:>
Eksempel 4
Fremstilling av 2, 6- di- t- butyl- 4-[( 2- cyanofenyl) methoxy] fenol
Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 11,2 g (0,05 mol) 3,5-di-t-butyl-l,4-hydrokinon i 30 ml N,N-dimethylformamid dråpevis tilsatt til en suspensjon av 2,4 g (0,06 mol) 60 % natriumhydrid i 25 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, og en løsning av 11,8 g (0,05 mol) 2-cyanobenzylbromid i 20 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, ble surgjort med 5 % saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten ble vasket med vann, ble tørket med magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt som en olje. Oljen ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med 2 % ethylacetat i hexan, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, under dannelse av 9,1 g 2,6-di-t-butyl-4-[(2-cyanofenyl)methoxy]fenol som et hvitt'fast materiale, sm.p. 117 - 119° C. Analyse:
beregnet for C22H27N02:
Eksempel 5
Fremstilling av 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxy) butyroni tril Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 11,2 g (0,05 mol) 3,5-di-t-butyl-l,4-hydrokinon i 30 ml N,N-dimethylformamid dråpevis tilsatt til en suspensjon av 2,4 g (0,06 mol) 6 0 % natriumhydrid i 25 ml N,N-dimethylformamid i løpet av 10 minutter. Eh løsning av 8,9 g (0,06 mol) 4-brombutyro-nitril i 20 ml N,N-dimethylformamid ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 120° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med 20 % ethylacetat i hexan. Ekstraktet ble vasket med vann, og ble tørket og fordampet under dannelse av en brun olje. Denne olje ble renset ved to silicagelkromatografier med eluering med en blanding av ethylacetat og hexan, etterfulgt av en omkrystallisering fra hexan under dannelse av 2,5 g 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)butyronitril som et brunt fast materiale, sm.p. 67 - 69° C. Analyse: Beregnet for<C>18<H>27<N0>2<:>
Eksempel 6
Fremstilling av 2, 6- di- t- butyl- 4-[( 3- cyanofenyl) methoxy] fenol
Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 11,2 g (0,05 mol) 3,5-di-t-butyl-l,4-hydrokinon i 30 ml N,N-dimethy1-formamid dråpevis tilstt til en suspensjon av 2,4 g (0,06 mol) 60 % natriumhydrid i 25 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt i 50 minutter, og en løsning av 11,8 g (0,05 mol) 3-cyanobenzylbromid i 30 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i kaldt vann, ble surgjort med 5 % saltsyre og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble vasket med vann, ble tørket med magensiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt som en olje. Denne olje ble renset ved silica-gelkromatograf i og eluering med 2 % ethylacetat i hexan, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan under dannelse av 2,43 g av 2,6-di-t-butyl-4-[(3-cyanofenyl)methoxy]fenol som et hvitt fast materiale, sm.p. 78 - 81°C.
Analyse: Beregnet for C^<I>^<y>NO,,:
Eksempel 7
Fremstilling av 5-[ 2-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxymethyl)-fenyl] tetrazol
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 4,00 g (0,012 mol) 2,6-di-t-butyl-4-[(2-cyanofenyl)methoxy]fenol,
2,45 g (0,018 mol) triethylaminhydroklorid, 2,32 g (0,036 mol) natriumazid og 200 ml 2-methylpyrrolidinon oppvarmet til 150° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av vann og is, og ble deretter ekstrahert seks ganger med 75 ml's porsjoner av diethylether. Diethyletherekstraktene ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og ble deretter fordampet under dannelse av en guloransje olje. Oljen ble renset ved silicagelkroma-tograf i og eluering med 1:1 aceton:hexan inneholdende 3 ml eddiksyre pr. 2000 ml løsningsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, under dannelse av 2,76 g av et fast materiale. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, under dannelse av 1,44 g 5-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxymethyl)-
fenyl]tetrazol, sm.p. 14 9 - 15 0,5° C. Analyse: Beregnet for<C>22<H>28<N>4°2<:>
Eksempel 8
Fremstilling av 5-[ 3-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxy) propyl] tetrazol
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 8,66 g (0,030 mol) 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)butyronitril, 6,42 g (0,047 mol) triethylammoniumklorid, 5,79 g (0,089 mol) natriumazid og 250 ml 1-methylpyrrolidinon oppvarmet til 150° C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann. pH ble justert til 1 med 10 % saltsyre, hvorpå blandingen ble ekstrahert åtte ganger med 100 ml's porsjoner av diethylether. Diethyletherekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og ble deretter fordampet under dannelse av en guloransje olje. Oljen ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med 2:1 hexan:aceton inneholdende 3 ml eddiksyre pr. 2000 løsningsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, under dannelse av 2,66 g 5-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)-propyl]tetrazol som et hvitt fast materiale, sm.p. 179 - 180° C. Analyse: beregnet for<c>i<gH>28<N>4°2<:>
Eksempel 9
Fremstilling av 5-[ 3-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxymethyl)-fenyl] tetrazol
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 2,15 g (0,006 mol) 2,6-di-t-butyl-4-[(3-cyanofenyl)methoxy]fenol, 1,24 g (0,019 mol) natriumazid, 1,32 g (0,010 mol) triethylammoniumklorid og 10 0 ml 1-methylpyrrolidinon oppvarmet til 100° C i 16 timer, og fikk deretter stå ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble surgjort med 10 % saltsyre under dannelse av et gummiaktig fast materiale. Det faste materiale ble tatt opp i diethylether, ble vasket med saltvann, tørket ved filtrering gjennom Whatman IPS-papir, og ble fordampet under dannelse av en mørk olje. Oljen ble renset ved omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, etterfulgt av silicagelkromatografi og eluering med 2:1 hexan:aceton inneholdende et spor av eddiksyre, under dannelse av 0,59 g av et svakt blått krystallinsk fast materiale. Det blå faste materiale ble ytterligere renset under silicagelkromatografi og eluering med 1:1 aceton:hexan, inneholdende spor av eddiksyre, under dannelse av 0,2 g 5-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxymethyl)fenyl]-tetrazol som et hvitt fast materiale, sm.p. 163 - 164,5° C. Analyse: beregnet for C22<H>28<N>4<0>2<:>
Eksempel 10 - 12
Mellomprodukter av formel IV som kan fremtilles ved omsetning av 3,5-di-t-butyl-l,4-hydrokinon med kjente utgangs-materialer under anvendelse av den generelle metode ifølge eksempel 1, er vist i Tabell I.
Eksempel 13
Fremstilling av 5-[ 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxy) pentyl]-tetrazol
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 3,79 g (0,012 mol) 6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)hexannitril, 2,45 g (0,018 mol) triethylammoniumklorid, 2,31 g (0,036 mol) natriumazid og 150 ml N-methylpyrrolidinon oppvarmet til ca. 150° C i ca. 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i vann. Den vandige blanding ble surgjort til pH 1 med 10 % saltsyre, og ble deretter ekstrahert seks ganger med 100 ml's porsjoner av diethylether. Diethyletherekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av en gul olje. Denne olje ble renset ved silicagel-kromatograf i og eluering med 2:1 hexan:aceton inneholdende tre dråper eddiksyre pr. 2000 ml løsningsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan under dannelse av 2,2 g 5-[5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)pentyl]-tetrazol som et off-hvitt krystallinsk fast materiale, sm.p. 140 - 141° C. Analyse: Beregnet for C20H32N4Q2:
Eksempel 14
Fremstilling av 5-[ 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenylthio)-methylfenyl] tetrazol
En løsning av 2,00 g (8,39 mmol) av den kjente forbindelse 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol, 1,65 g (8,39 mmol) p-cyanobenzylbromid, 5 ml 1,68 N natriumhydroxyd og 75 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble vasket med vann, ble tørket med magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt. Dette materiale ble renset ved silicagelkromatografi og eluert med 1 % ethylacetat i hexan, etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan og fra ethanol, under dannelse av 1,1 g 2,6-di-t-butyl-4-[(4-cyanofenyl) methylthio] f enol som hvite nåler, sm.p. 143 - 145° C.
Analyse: Beregnet for C22H27<N>OS:
En blanding av 2,0 g (0,011 mol) 2,6-di-t-butyl-4-[(4-cyanofenyl)methylthio]fenol, 1,1 g (0,034 mol) natriumazid, 0,6 g (0,034 mol) ammoniumklorid, 0,24 g (0,011 mol) lithiumklorid og 2 0 ml N,N-dimethylformamid ble oppvarmet til 115° C i en forseglet kolbe i 120 timer. N,N-dimethylformamidet ble fordampet og det gjenværende materiale ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble tørket med magnesiumsulfat, og ble deretter fordampet under dannelse av det urene produkt som en brun olje. Denne olje ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med en blanding av kloroform/methanol/ eddiksyre i et forhold på 98/2/0,25, etterfulgt av to omkrystalliseringer fra en blanding av kloroform og hexan, under dannelse av 0,92 g 5-{4-[(3,5-di-t-butylfenylthio)methyl]-fenyl}tetrazol som et kremfarvet fast materiale, sm.p. 187 - 189° C. Analyse: Beregnet for C22<H>2<gN>4OS:
Eksempel 15
Fremstilling av 5-[ 3-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenylthiomethyl)-fenyl] tetrazol
En løsning inneholdende 2,00 g (8,39 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol, 1,65 g (8,39 mmol) m-cyanobenzylbromid, 5 ml 1,68 N natriumhydroxyd og 75 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble vasket med vann, ble tørket med magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt. Dette materiale ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med 1 % ethylacetat i hexan, etterfulgt av fire omkrystalliseringer fra hexan under dannelse av 0,75 g 2,6-di-t-butyl-4-[(3-cyanofenyl)methylthio]fenol som hvite nåler, sm.p. 61 - 63° C. Analyse: Beregnet for C^I^-yNOS:
Tre g (8,5 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-(3-cyanofenyl)-methylthio]fenol, 1,65 g (25,5 mmol) natriumazid, 1,36 g (25,5 mmol) ammoniumklorid, 0,36 g (8,5 mmol) lithiumklorid og 25 ml N,N-dimethylformamid ble kombinert og oppvarmet i en forseglet kolbe til 115° C i 16 timer. Til denne blanding ble tilsatt 1,65 g natriumazid og 1,36 g ammoniumklorid, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 120 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat og ble fordampet under, dannelse av det urene produkt som en olje. Denne olje ble renset ved gelkromatografi og eluering med- en blanding av kloroform/methanol/eddiksyre i et forhold på 98/2/0,25, etterfulgt av triturering med en blanding av kloroform og hexan, og to omkrystalliseringer fra en blanding av ethanol og vann, under dannelse av 0,09 g hvitt 5-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenylthiomethyl)fenyl]tetrazol, sm.p. 177 - 178° C. Analyse: Beregnet for Cp-H^pN,OS:
Eksempel 16
Fremstilling av 2, 6- di- t- butyl- 4-[( 2— cyanofenyl) methylthio]-fenol
En løsning av 2,00 g (8,39 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol, 1,65 g (8,39 mmol) o-cyanobenzylbromid, 5 ml 1,68 N natriumhydroxyd og 75 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble vasket med vann, ble tørket med magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av det urene produkt som en olje. Oljen ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med en blanding av ethylacetat og hexan, etterfulgt av omkrystalli-stallisering av hexan under dannelse av 0,56 g hvitt 2,6-di-t-butyl-4-[(2-cyanofenyl)methylthio]fenol, sm.p. 79 - 82° C.
Analyse: Beregnet for C^^yNOS:
Under anvendelse av den generelle metode ifølge eksempel 19 kan den ovenfor fremstilte 2,6-di-t-butyl-4-[(2-cyanofenyl)methylthio]fenol omdannes til 5-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenylthiomethyl)fenyl]tetrazol.
Eksempel 17
Fremstilling av 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenylthiomethyl)-benzoesyre
En løsning av 2,50 g (0,04 mol) 90 % kaliumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt til en omrørt løsning inneholdende 4,77 g (0,02 mol) 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol i 100 ml ethanol. Til den resulterende lysebrune løsning ble tilsatt i én porsjon, 4,30 g (0,02 mol) 4-brommethylbenzoesyre. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløpskokning. Etter 30 minutter ble 100 ml ethanol tilsatt for å bringe alt materiale i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i ytterligere 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den gjenværende olje ble triturert med 100 ml vann. Surgjøring med 10 % saltsyre ga et fast materiale som ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Dette materiale ble omkrystallisert først fra en blanding av ethylacetat og hexan og deretter fra en blanding av ethanol og vann, under dannelse av 0,78 g 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenylthiomethyl)benzoesyre som et off-hvitt fast materiale, sm.p. 171 - 174° C. Analyse: Beregnet for C99H9R0nS:
Eksempel 18
Fremstilling av 5-[ 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenoxy) butyl]-tetrazol
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 7,00 g (0,023 mol) 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)valeronitril, 4,73 g (0,034 mol) triethylammoniumklorid, 4,47 g (0,069 mol) natriumazid og 200 ml 1-methylpyrrolidon oppvarmet til 150° C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble deretter helt over i 200 ml vann. Den vandige blanding ble surgjort til pH 1 med 10 % saltsyre, og ble deretter ekstrahert fem ganger med 100 ml's porsjoner av diethylether. Diethyletherekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av en olje. Oljen ble renset ved silicagelkromatografi og eluering med 2:1 hexan:aceton inneholdende 3 ml eddiksyre pr. 1600 ml løsnings-middel, etterfulgt av omkrystallisering av det isolerte materiale fra en blanding av ethylacetat og hexan, under dannelse av 3,3 g 5-[4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenoxy)butyl]tetrazol som et hvitt fast materiale, sm.p. 141 t 141,5° C.
Analyse: Beregnet for c19H3o<N>4°<2:>

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
    hvori A er et oxygen- eller svovelatom; B er en rettkjedet alkylengruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller
    hvori D er carboxy eller tetrazolyl; forutsatt at når A er. svovel, er B
    eller et derivat av en forbindelse hvori D er tetrazolyl valgt fra et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av tetrazolylgruppen,karakterisert vedat (A) en forbindelse av formelen
    hvori A og B er som ovenfor definert, omsettes med natriumazid i nærvær av et polart løsningsmiddel, eller (B) for fremstilling av en forbindelse av formelen
    hvori A er et svovelatom; B er
    hvori D er carboxy; at 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol omsettes med en forbindelse av formelen
    hvori X er halogen, og en base, i nærvær av et polart løsningsmiddel.
NO884770A 1987-11-13 1988-10-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp NO170013C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12046887A 1987-11-13 1987-11-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884770D0 NO884770D0 (no) 1988-10-26
NO884770L NO884770L (no) 1989-05-16
NO170013B true NO170013B (no) 1992-05-25
NO170013C NO170013C (no) 1992-09-02

Family

ID=22390487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884770A NO170013C (no) 1987-11-13 1988-10-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0317165B1 (no)
JP (1) JP2520161B2 (no)
KR (1) KR890008087A (no)
AU (1) AU618764B2 (no)
CA (1) CA1325431C (no)
DE (1) DE3887463T2 (no)
DK (1) DK626888A (no)
ES (1) ES2061687T3 (no)
IL (1) IL88110A (no)
NO (1) NO170013C (no)
NZ (1) NZ226621A (no)
ZA (1) ZA887991B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
AU2006202461B2 (en) * 1997-05-14 2009-12-03 Atherogenics, Inc. Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EP1695959A1 (en) * 1997-05-14 2006-08-30 Atherogenics, Inc. Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
WO2020019994A1 (zh) * 2018-07-25 2020-01-30 上海挚盟医药科技有限公司 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0079855A1 (de) * 1981-11-12 1983-05-25 Ciba-Geigy Ag Alkylierte Hydroxyphenylthioalkansäureester
EP0338595B1 (en) * 1985-05-20 1992-07-22 G.D. Searle & Co. Hydroxyphenylthioalkylketoalcohols
ZA865090B (en) * 1985-07-22 1988-02-24 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
IL85896A (en) * 1987-04-06 1993-01-14 Riker Laboratories Inc Substituted di-tert.- butylphenols and pharmaceutical compositions containing them
US4973731A (en) * 1987-04-23 1990-11-27 Riker Laboratories, Inc. Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles

Also Published As

Publication number Publication date
NO884770L (no) 1989-05-16
IL88110A (en) 1993-01-14
NO170013C (no) 1992-09-02
NZ226621A (en) 1991-12-23
DK626888A (da) 1989-06-19
DE3887463T2 (de) 1994-08-25
DK626888D0 (da) 1988-11-10
JP2520161B2 (ja) 1996-07-31
EP0317165B1 (en) 1994-01-26
AU618764B2 (en) 1992-01-09
KR890008087A (ko) 1989-07-08
AU2466888A (en) 1989-05-18
ES2061687T3 (es) 1994-12-16
EP0317165A1 (en) 1989-05-24
CA1325431C (en) 1993-12-21
IL88110A0 (en) 1989-06-30
ZA887991B (en) 1990-06-27
DE3887463D1 (de) 1994-03-10
JPH02160A (ja) 1990-01-05
NO884770D0 (no) 1988-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178619B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler
US5347036A (en) Substituted di-t-butylphenols
US4714776A (en) Antiallergic agents
NO170013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp
NO170886B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener
US4677113A (en) Di-t-butylphenols substituted by a thenoyl group
US4968710A (en) Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4716178A (en) Substituted di-t-butylphenols
US4973731A (en) Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles
DK170592B1 (da) Substitueret 2,6-di-t-butylphenol og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
US5049572A (en) Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5237070A (en) Substituted DI-t-butylphenols
USRE33574E (en) Substituted biphenyl derivatives
NZ231486A (en) Cyano-di(tertiarybutyl)-hydroxybenzophenone and preparation thereof; use of such compounds for the preparation of the corresponding carboxylic acids
NZ231362A (en) 2,6-di-tert-butyl-4-phenylaminophenol derivatives containing a nitrile group within the 4-phenylamino radical