NO170886B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener Download PDF

Info

Publication number
NO170886B
NO170886B NO883100A NO883100A NO170886B NO 170886 B NO170886 B NO 170886B NO 883100 A NO883100 A NO 883100A NO 883100 A NO883100 A NO 883100A NO 170886 B NO170886 B NO 170886B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
benzo
compound
thiophene
carboxamide
Prior art date
Application number
NO883100A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883100D0 (no
NO883100L (no
NO170886C (no
Inventor
David Thomas Connor
Michael David Mullican
Roderick Joseph Sorenson
David Orel Thueson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO883100D0 publication Critical patent/NO883100D0/no
Publication of NO883100L publication Critical patent/NO883100L/no
Publication of NO170886B publication Critical patent/NO170886B/no
Publication of NO170886C publication Critical patent/NO170886C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Benzotiofen- og benzofuranderivater er kjente forbindelser, som f.eks. er beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 0146243 og NO-patent nr. 165.592. Videre omhandler Europeisk patentsøknad nr. 69.521 og US-patentskrift nr. 3.452.039 forskjellige benzotiofenderivater.
Det har nå vist seg at ytterligere hittil ukjente benzotiofen-derivater med utvalgte substituenter som ikke er nærliggende på bakgrunn av de ovennevnte referanser, er i stand til å hindre frigjøringen av mediatorer, herunder histamin og leukotriener fra basofiler og mastceller, samt hindre åndedrettsanfall i neutrofiler under tilveiebringelse av aktivitet som er nyttig til behandling av kardiovaskulære sykdommer, samt som antiinflammatoriske, antipsoriatiske, antiulcus, antimigrene og særlig som antiallergiske midler. Det vil si at de hittil ukjente midler som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, virker som hemmere for celleaktivering ved de ovennevnte sykdommer, og på samme måte som beskrevet i NO-patent nr. 165.592, hvis innhold betraktes som en del av den foreliggende beskrivelse.
Den foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente forbindelser som er benzotiofen-derivater.
Selv om NO-patent nr. 165.592 omhandler forbindelser med aktivitet som hindrer åndedrettsanfall i neutrofiler, tilveie-bringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av ytterligere utvalgte benzotiofen-derivater, som er spesielt egnet for behandling av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos pattedyr, især mennesker, med et slikt behov, ved at man administrerer en anti-ARDS effektiv mengde av utvalgte benzotiofen-derivater i enhetsdoseform.
Mer^spesielt angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
hvori
1) R1og R2uavhengig er hydrogen under den forutsetning at både R. og R2ikke samtidig kan være hydrogen, eller 0R4hvori R4er hydrogen, C^^alkyl, fenyl eller fenyl(C1_4)alkyl, og 2) R3betyr C1_4alkyl, fenyl eller fenyl( C )alkyl, under den forutsetning at R3 ikke kan være C^^alkyl eller fenyl(C1_4)alkyl når R1 og R2 uavhengig betyr hydroksy eller alkoksy.
Den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, ovenfor, karakteriseres ved at man i
Trinn (1) bringer en forbindelse med formel (III)
hvori R3har den ovenfor definerte betydning, og NaH i kontakt med en forbindelse med formel (IV) hvori R2og R2har de ovenfor angitte betydninger, og Hal er klor eller brom, for å oppnå en forbindelse med formel (IVa) Trinn (2) behandler en forbindelse med formel IVa med vandig base, fortrinnsvis IN NaOH, i metanol og tetrahydrofuran for å oppnå en forbindelse med formel (V) hvori RlfR2og R3har de ovenfor angitte betydninger og Trinn (3) bringer forbindelsen med formel V i kontakt med en forbindelse med formel (VI) i nærvær av et kondensasj onsmiddel
for å oppnå en forbindelse med formel I.
I alminnelighet er fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsen med formel I, vist i de følgende skjemaer A, B og C.
I hver av forbindelsene I, III, IV, IVa og V har substituentene R1(R2og R3de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelsene med formel IV fremstilles analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet av Sudabeh Pakray & Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem. , 1986, 23., p. 1571. De resterende utgangsmaterialer, det vil si forbindelsene med formel III og med formel IV, er kommersielt tilgjengelige eller kjente, eller kan fremstilles ved hjelp av kjente f remgangsmåter.
En varm oppløsning på ca. 50 til 13 0°C av forbindelsen med formel IV, som definert ovenfor, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller o-diklorbenzen og blandinger derav eller lignende, fortrinnsvis THF, settes hurtig til en 0-25°C oppløsning av R30Na i THF (dannet ved tilsetning av en oppløsning av R3SH i THF til en oppslemming av NaH, fortrinnsvis 60% i oljedispersjon i THF, ved 0°C til romtemperatur) eller o-diklorbenzen. Den resulterende blanding omrøres ved ca. 0°C til romtemperatur i minst 15 minutter, og tilbakeløpsbehandles deretter i fra 0,5 til 100 timer, fortrinnsvis i ca. 3 til 22 timer. Dessuten foretrekkes tilsetning av tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin, som er beskrevet i US-patentskrift 4.287.125, til blandingen etter tilbakeløpsbehandling i 0,5 til 3 timer, hvilket imidlertid er valgfritt. Det resulterende produkt med formel IVa, kan isoleres på konvensjonell måte, som ved ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende, eller kan anvendes ved den videre behandling i rå tilstand.
De ytterligere Trinn 2 og 3 i Skjema B og C er analoge med den forsåpning og omdannelse som er beskrevet for forbindelsen ifølge ovennevnte US-patentsøknad nr. 790.664, hvorved 5-aminotetrazol omsettes med karboksylsyredelen av den foreliggende forbindelse med formel V.
Variasjoner som er kjente for fagmannen, er omfattet av de beskrivelser som er gitt ovenfor for Trinn 1 eller 2 eller i NO-patent nr. 165.592.
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, er også -som beskrevet for forbindelsene ifølge NO-patent nr. 165.592 eller som de forstås av en gjennomsnittsfagmann. Se f.eks. "Pharmaceutical Salts" av S. M. Berge et al., i The Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, nr. 1, januar, 1977, s. 1-19.
Den antiallergiske aktivitet av forbindelsene med formel I, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, bestemmes ved hjelp av den velkjente Schultz-Dale-metode som er beskrevet i N. Chand et al., Agents and Actions, 8, 171 (1978) eller Herxheimer in vivo antiallergitesten som er beskrevet i H. Herxheimer J. Physiol. (London), Vol. 117, 251 (1952).
Som følge av denne antiallergiske aktivitet er forbindelsene med formel I nyttige til behandling av en allergisk hypersensitivitetsreaksjon (AHR) med en lang rekke symptomer. For eksempel kan disse symptomene omfatte pruritus, erytem, ødemer, dermatitt, lakrimasjon, nasal utflod, hoste, nysing, nausea, oppkast, diaré, åndedrettsbesvær, smerte, inflammasjon og i alvorlige tilfeller anafylatisk sjokk, sirkulatorisk kollaps og endog død. AHR finnes hos mennesker samt andre dyr som lider av bronkial astma, sesongmessig pollinose (f.eks. høysnue), allergisk rhinitt, kontaktallergi (forskjellige arter av giftsumak etc.), urtikaria, allergisk konjunktivitt, næringsmiddelallergi og anafylaktiske reaksjoner.
Ved en AHR påvirker et antigen eller cytokin cellemembranen i en mastcelle ved å reagere med et antistoff eller en reseptor til initiering av reaksjoner i mastcellen som tilslutt bevirker dannelse og frigjøring av mediatorer (bioaktive forbindelser), så som bradykinin, langsomt reagerende anafylaksi-stoff (SRS-A), histamin, serotonin (5HT), tromboksaner, prostaglandiner eller andre per idag ikke kjente forbindelser. Mediatoren(e) frigjøres fra mastcellen, hvorpå de knyttes til egnede reseptorseter (f.eks. på glatt muskulatur) som resulterer i symptomer på AHR-angrep. Forskjellige metoder anvendes til lindring av symptomene av AHR. Det er imidlertid ikke kjent hvilken mekanisme som utløses i forbindelse med den antiallergiske bruk av forbindelsene med formel.
Farmasøytiske sammensetninger fremstilles ut fra forbindelsene med formel I og salter derav, med inerte farmasøytiske bærere. Sammensetningene kan være enten faste eller flytende.
En ordinær lege eller dyrlege kan lett fastslå at et individ oppviser AHR-symptomer. Uansett den valgte administrasjonsmåte formuleres forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som farmasøytisk akseptable doseringsformer ved hjelp av konvensjonelle farmasøytiske metoder.
Forbindelsene kan administreres i orale enhetsdoseformer, så som tabletter, kapsler, piller, væsker, siruper, pulvere eller granulater. De kan også administreres rektalt eller vaginalt som suppositorier eller bougier, de kan innføres parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært) under bruk av former som er kjent innen den farmasøytiske teknikk. De innføres også direkte i et angrepet område (f.eks. i form av øyedråper eller ved inhalasjon). Til behandling av AHR-induserte tilstander, så som erytem, kan forbindelsene også påføres lokalt i form av salver, kremer, geler eller lignende. I alminnelighet er den foretrukne administrasjonsmåte den orale, bortsett fra ved akutt behandling hvor parenteral administrasjon er foretrukket.
En effektiv men ugiftig mengde av forbindelsen anvendes til behandlingen. En ordinær lege eller veterinær kan lett avgjøre og foreskrive den effektive mengde av anti-AHR-midlet for å hindre eller stanse utviklingen av tilstanden. Herunder vil legen eller veterinæren kunne anvende relativt lave doser i begynnelsen og deretter øke dosen inntil en maksimal reaksjon oppnås.
Initiale oraldoser av forbindelse I fremstilt ifølge oppfinnelsen, ligger vanligvis i området fra 10 mg til 2 g per dag, fortrinnsvis 10 mg til 500 mg per dag, gitt fra 1 til 4 ganger daglig, eller etter behov. Når andre administrasjonsformer benyttes, administreres ekvivalente doser.
Fortrinnsvis har den farmasøytiske sammensetning av forbindelser med formel I form av en enhetsdose. Mengden av aktiv forbindelse i en preparat-enhetsdose, kan varieres eller justeres fra 1 mg til 500 mg, fortrinnsvis fra 1 til 200 mg, i henhold til den aktuelle anvendelse og styrken av den aktive bestanddel. Sammensetningene kan om ønskes også inneholde andre forlikelige terapeutiske midler.
Forbindelsene med formel I har vist seg å være særlig nyttige for behandling av ARDS, som vist ved en prøve som demonstrerer hemmingen av oksygenradikal-dannelse av humane neutrofiler for representative forbindelser med formel I, ved hjelp av to prøver. Den ene prøve gir IC50-verdier for hemmingen av superoksyd-dannelse. DeChatelet, L. R., Shirley, P. S. & Johnson, R. B., 1976. Effect of phorbol myristate acetate on the oxidative metabolism of human polymorphonuclear leukocytes. Blood 47:545-554. Den andre prøve er en ålment anerkjent in vivo prøve for påvisning av aktivitet som er nyttig til behandling av ARDS. In vivo prøven er beskrevet i J. Clin. Invest., Vol. 69, mai 1982, pp. 1126-1135.
En representativ forbindelse som er testet i in vitro prøven for hemmingen av superoksyd-dannelse er: 5-metoksy-3-fenoksy-N-lH-tetra z ol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid.
Aktiviteten for denne forbindelse er uttrykt som IC50-verdien for hemmingen av superoksyd-dannelse og er vist i den etterfølgende Tabell A:
Dessuten oppviser den forbindelse som er angitt i den etterfølgende Tabell Al, også aktivitet med IC50-verdier for hemming av superoksyd-dannelse.
Den efterfølgende tabell A2 viser sammenligningsdata mellom forbindelser med formel I og forbindelser ifølge norsk patent 165.592.
Human Basofil test
Den basofile prosedyre har tidligere vært beskrevet av L.M. Lichtenstein; A.G. Osler, J. Exp. Med. 1964, 120, 507, og av M.C. Conroy; J.A. Kennedy; D.O. Thueson, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1985, 77, 222. I korte trekk ble humant fullblod oppnådd fra velkarakteriserte allergiske donorer. Efter sedimentering av de røde blodlegemer ble leukocyttene fjernet, vasket og suspendert i bufferoppløsning. Cellene ble preinkubert med testforbindelsen og ble derefter utsatt for stimulus anti-IgE. Det frigjorte histamin ble kvantitets-bestemt ved anvendelse av en automatisert fluorometrisk måling. Prosent hemning av histaminfrigjørelse ble beregnet ved sammenligning av verdiene fra celler behandlet med testforbindelsen med verdiene fra kontrollforbindelser som på samme måte ble behandlet med anti-IgE. Som et minimum ble hver testforbindelse undersøkt tredobbelt ved en konsentrasjon på 33 /iM. Hemning < 25 % ved 33 juM ble vilkårlig definert som inaktiv, og hemning >70 % ble definert som meget aktiv.
Som det fremgår av tabell A2, hemmer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen histamin vesentlig bedre enn de nærmest beslektede forbindelser med hensyn til stimulering av anti-IgE og F-MLP. På grunnlag av de virkninger som ble oppnådd med de kjente forbindelser 4 og 5, ville man vente at benzofuraner har bedre aktivitet enn de tilsvarende benzotiofener. Dette viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har uventet god aktivitet.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- metoksv- 3- fenoksy- N- lH- tetrazol- 5- yl- benzorbltiofen- 2-karboksamid
Trinn 1. En oppløsning av 12,2 g (130,1 mmol,
3,0 ekvivalenter) fenol i 40 ml o-diklorbenzen tilsettes forsiktig til en mekanisk omrørt oppslemming av 5,2 g (129,5 mmol, 3,0 ekvivalenter) 60% NaH-oljedispersjon i 70 ml o-diklorbenzen under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter og behandles med en varm oppløsning av 11,4g (43,7 mmol) 3-klor-5-metoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylklorid (fremstillet ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av Sudabeh Pakray & Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem. , 1986, 23., 1571) i 50 ml o-diklorbenzen og 50 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding oppvarmes til
13 0-155°C i 1 time og behandles deretter med 1,4 g (4,4 mmol, 0,1 ekvivalenter) tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin og oppvarmes til 130-135°C i ytterligere 22 timer. Reaksjonsblandingen settes til avkjøling til romtemperatur og helles over i 600 ml kloroform og 500 ml kald, vandig 0,5N NaOH, hvorpå lagene separeres. Det vandige lag ekstraheres med kloroform (3 ganger). De samlede organiske lag vaskes med kald, vandig IN NaOH, vandig 3N HCl og mettet vandig NaCl, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres i vakuum til ca. 200 ml. Det faste stoff isoleres ved vakuumfiltrering og vaskes med vandig IN NaOH (2 ganger), vann (2 ganger) og dietyleter (2 ganger) og tørkes for å oppnå 8,0 g (teoretisk 16,5 g, 48%) fenyl-5-metoksy-3-fenoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylat som et blekgult faststoff. Materialet er tilstrekkelig rent til anvendelse i den etterfølgende reaksjon. En prøve omkrystallisert fra toluen gir et analytisk rent produkt som et hvitt krystallinsk faststoff: smp. 198°C.
Trinn 2. En oppløsning av 7,9 g (21,0 mmol) av ovennevnte rå faststoff i vandig IN NaOH (80 ml), metanol (80 ml) og tetrahydrofuran (80 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer og får deretter avkjøles til romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum og oppsamles i 700 ml varm, vandig IN NaOH og 300 ml varm metanol, filtreres og ekstraheres med heksan (3 x). Den vandige oppløsning behandles med 500 g is etterfulgt av tilsetning av konsentrert HC1 inntil sur reaksjon. Det resulterende bunnfall oppsamles ved vakuum-filtrering og omkrystalliseres fra toluen for å oppnå 5,1 g (teoretisk 6,3 g, 81%) analytisk rent 5-metoksy-3-fenoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre som et blekgult krystallinsk faststoff: smp. 197°C (etylacetat-heksan).
Trinn 3. En oppløsning av 4 0 g (13,3 mmol) av ovennevnte karboksylsyre og 3,5 g (21,4 mmol, 1,2 ekvivalenter) 1,1'-karbonyldiimidazol i 110 ml acetonitril oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur og behandles med 1,8 g (1,24 mmol, 1,2 ekvivalenter) vannfri 5-aminotetrazol og 4,4 g (43,1 mmol, 2,4 ekvivalenter) trietylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3,75 timer og helles deretter over på 1000 g isvann. Den vandige oppløsning surgjøres med vandig 10 % HC1 og filtreres. Det faste stoff omkrystalliseres fra dimetylformamid-vann og fra 2-metoksyetanol for å oppnå 3,8 g (teoretisk 4,9 g, 78%) analytisk rent karbamoyltetrazol som et hvitt faststoff: smp. 250-252°C (2-metoksy-etanol).
5, 6- dimetoksv- 3- fenoksy- benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre og 6-metoksy- 3- fenoksy- benzo rbltiofen- 2- karboksylsyre
( Me11omprodukt)
Fra det korresponderende 2-karbonylklorid fremstilles dessuten ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i_ Eksempel 1, Trinn 1 og Trinn 2 med omkrystallisasjon fra etanol, 5,6-dimetoksy-3-fenoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre: smp. 208°C (dekomp.) av tilstrekkelig renhet for det neste trinn og 6-metoksy-3-fenoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre: smp. 219-220°C (dekomp.) av tilstrekkelig renhet for det neste trinn.
Eksempel Al ( Mellomprodukt)
3- klor- 6- metoksy- benzo[ b] tiofen- 2- karbonylklorid
Tionylklorid (73 ml, 1,0 mol) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4-metoksy-kanelsyre (36,8 g, 0,20 mol) i pyridin (1,6 ml, 0,02 mol) og klorbenzen (200 ml) under argon. Blandingen oppvarmes til kraftig tilbakeløpsstrømning. Etter 72 timer filtreres blandingen og befris for flyktige stoffer ved inndampning under redusert trykk. Residuet oppløses i kokende metyl-t-butyleter (650 ml), filtreres, konsentreres til 500 ml og avkjøles for å gi det rene produkt (22 g): smp. 120-121°C (se Ried et al., Ann. Chem. (1980) 1424-7).
Eksempel A2 ( Mellomprodukt)
3- klor- 5, 6- dimetoksy- benzo f b] tiofen- 2- karbonylklorid
Tionylklorid (18,3 ml, 0,25 mol) settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 3,4-dimetoksykanelsyre (10,4 g, 0,05 mol) i pyridin (0,4 ml, 0,005 mol) og klorbenzen (50 ml) under argon. Blandingen omrøres under kraftig tilbakeløpsstrømning i 72 timer og får deretter stå til avkjøling. Det suspenderte faste stoff frafiltreres, vaskes med metyl-t-butyleter og tørkes. Omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran (135 ml) gir produktet (5,7 g): smp. 191-199°C. En liten prøve ble omkrystallisert fra samme oppløsningsmiddel til analytisk renhet: smp. 2 04-205°C (se Wright & Brabander, J. Het. Chem.
(1971) 711-714).
Eksempel A3 ( Mellomprodukt)
3- klor- 6-( fenvlmetoksy)- benzo fbltiofen- 2- karbonvlklorid
Tionylklorid (10,6 ml, 0,15 mol) settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4-benzyloksykanelsyre (se Doherty, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 4887-4892) (7,3 g, 0,03 mol) i en blanding av N,N-dimetylformamid (2,2 ml, 0,03 mol), pyridin (0,24 ml, 0,003 mol) og klorbenzen (40 ml) under argon.Blandingen oppvarmes til kraftig tilbakeløpsstrømning i 24 timer, avkjøles deretter og filtreres. Filtratet befris for flyktige stoffer ved inndampning under redusert trykk, og residuet suspenderes i eter og filtreres for å oppnå produktet (3,7 g): smp. 132-134°C.
3- klor- 5- metoksy- 6-( fenylmetoksy) benzo fb] tiofen- 2-karbonvlklorid ( Mellomprodukt)
Fremstilling ved hjelp av fremgangsmåten i Eksempel A3 under anvendelse av 3-metoksy-4-benzyloksykanelsyre (Pearl & Beyer, J. Org. Chem. 16 (1951) 216) (25,0 g, 88 mmol) med omkrystallisasjon av residuet fra toluen, ga 3-klor-5-metoksy-6-(fenylmetoksy)benzo[b]tiofen-2-karbonylklorid (13,7 g): smp. 144-152°C.
Eksempel A4 ( Mellomprodukt)
3- klor- 6- fenoksy- benzofb] tiofen- 2- karbonvlklorid
Fremstilling ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel A3 under anvendelse av 4-fenoksykanelsyre (Watanabe et al., J. Med. Chem. (1980) 50-59) (3,1 g, 0,013 mol). Omkrystallisasjon av residuet fra metyl-t-butyleter (50 ml) gir produktet (2,4 g): smp. 121-123°C.
Eksempel A5 ( Mellomprodukt) 3- klor- 5-( fenvlmetoksy)- benzo Fbltiofen- 2- karbonvlklorid
Fremstilling ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel A3 under bruk av 3-benzyloksykanelsyre (se EksempelA3ovenfor) (4,0 g, 0,016 mol). Omkrystallisasjon av residuet fra toluen (18 ml) gir produktet (1,5 g): smp. 139-142°C.
Eksempel A6 ( Mellomprodukt)
3- klor- 5- fenoksy- benzofbltiofen- 2- karbonylklorid
Fremstilling ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel A3 under bruk av 3-fenoksykanelsyre (se Brittelli, J. Org. Chem. 46 (1981) 2514-2520 (4,4 g, 0,018 mol). Omkrystal-lisasj on av residuet fra metyl-t-butyleter (50 ml) gir det rene produkt (2,3 g): smp. 117-119°C.
Eksempel B7 ( Mellomprodukt)
6- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)- benzo Tb] tiofen- 2- karboksylsyre
Isopropanol (16,8 g, 280 mmol) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (11,2 g av en 60% dispersjon i mineralolje, 280 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) under argon. Etter 30 minutter tilsettes gradvis i løpet av 5 minutter en oppløsning av 3-klor-6-metoksy-benzo[b]tiofen-2-karbonylklorid (24,2 g, 93 mmol) i varm tetrahydrofuran (150 ml), og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Etter 16 timer avkjøles blandingen og befris for oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk. Residuet fordeles mellom vann (600 ml) og eter (300 ml), lagene skilles og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med eter (200 ml). De samlede eterekstraktene vaskes med mettet saltvann, tørkes over MgSOAog befris for oppløsningsmiddel ved inndampning under redusert trykk, hvorved den rå ester blir tilbake som en sirup som også inneholder mineralolje. Sirupen omrøres i en blanding av metanol (20 ml) og IN natriumhydroksyd (100 ml) og oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Etter 12 timer omrøres blandingen i vann (600 ml) og ekstraheres 2 ganger med eter (150 ml). Den vandige oppløsning omrøres og surgjøres med konsentrert HC1, og det resulterende bunnfall frafiltreres, vaskes grundig med vann og tørkes for å oppnå produktet (11,7 g): smp. 155-156°C (dekomp.).
De følgende forbindelser (mellomprodukter) fremstilles fra de tilsvarende 2-karbonylklorider ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel B7
Eksempel BUA ( Mellomprodukt) 3-( 1- metyletoksy)-5-metoksy-6-( fenvlmetoksy)- benzo rbltiofen-2- karboksylsyre
Ved bruk bruk av fremgangsmåten i Eksempel B7 fremstilles dessuten fra det tilsvarende 2-karbonylklorid med omkrystallisasjon fra etanol, ren 3-(1-metyletoksy)-5-metoksy-6-(fenylmetoksy) -benzo [b] tiof en-2-karboksylsyre: smp. 183°C (dekomp.).
* Eksempel B9 ( Mellomprodukt)
6- fenoksy- 3-( 1- metyletoksy)- benzo rbltiofen- 2- karboksylsyre
Isopropanol (1,6 ml, 21 mmol) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,85 g av en 60% dispersjon i mineralolje, 21 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) under argon. Etter 3 0 minutter tilsettes 3-klor-6-fenoksy-benzo [b] tiof en-2-karbonylklorid (2,3 g, 7 mmol), og blandingen oppvarmes-under tilbakeløpskjøling. Etter 18 timer avkjøles blandingen og befris for oppløsningsmiddel ved inndampning under redusert trykk. Residuet fordeles mellom vann (100 ml) og eter (60 ml). Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med eter (50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med mettet saltvann, tørkes over MgS0Aog befris for oppløsningsmiddel ved inndampning under redusert trykk, hvorved en rå ester blir tilbake som en sirup som også inneholder mineralolje. Sirupen omrøres i en blanding av metanol (5 ml) og IN natriumhydroksyd (10 ml) og oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Etter 24 timer helles blandingen i vann (300 ml), og bunnfallet frafiltreres, vaskes 3 ganger med vann, deretter 3 ganger med eter, resuspenderes i vann og surgjøres med konsentrert HC1. Bunnfallet frafiltreres, vaskes grundig med vann og tørkes: smp. 161-162°C (dekomp.).
Eksempel C12
6- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)- N- lH- tetrazol- 5- yl- benzo fbltiofen-2- karboksamid (ikke ifølge oppfinnelsen, kjent fra NO-C-165592)
Karbonyldiimidazol (3,8 g, 23 mmol) tilsettes til en omrørt oppløsning av 6-metoksy-3-(1-metyletoksy)-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (5,4 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) under nitrogen, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Etter 75 minutter tilsettes 5-aminotetrazol (1,66 g, 20 mmol). Etter ytterligere 3 timer under tilbakeløpskjøling omrøres blandingen i vann (350 ml) og surgjøres med konsentrert HCl. Det resulterende bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Omkrystallisasjon fra DMF/metanol ga det rene produkt (4,0 g): smp. 233-234°C (dekomp.).
De følgende forbindelser ble fremstillet fra de tilsvarende 2-karboksylsyrer ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel C12.
Eksempel C15A
3-( 1- metyletoksy)- 5- hydroksy- N- lH- tetrazol- 5- vl-benzofbltiofen- 2- karboksamid (ikke ifølge oppfinnelsen, kjent fra NO-C-165592)
En varm oppslemming av 3-(1-metyletoksy)-5-(fenylmetoksy )-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid (1,9g, 5 mmol) og 2 0% palladium-på-kull (0,5 g) i eddiksyre
(250ml) ristes under hydrogen (3,5 kg/cm<2>) i et Parr-apparat. Etter 3 timer tilsettes mer katalysator (0,5 g), og blandingen ristes ved romtemperatur i 15 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med varm eddiksyre (200 ml). Filtratet befris for oppløsningsmiddel ved inndampning under redusert trykk og tilsettes 2 porsjoner (50 ml) toluen, som deretter fordampes, hvorved det krystallinske produkt blir tilbake. Omkrystallisasjon fra metanol gir det rene 3-(1-metyletoksy)-5-hydroksy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid (0,7 g): smp. 258°C (dekomp.).
Analogt med fremgangsmåten i Eksempel C15A fremstilles følgende forbindelse med ovenstående formel, Eksempel C13-C15.
Ph har den ovenfor angitte betydning.
Fra den tilsvarende 2-karboksylsyre fremstilles dessuten ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i EksempelC12, forbindelsene C16A, C16C og C16D.
Eksempel C16C 5 , 6- dimetoksy- 3- fenoksv- N- lH- tetrazol- 5- yl- benzo[ b] tiofen- 2-karboksamid
Fremstilles analogt med fremgangsmåten i C12 ovenfor.
Smp. 272°C (dekomp.)
Eksempel C16D
6- metoksy- 3- fenoksv- N- lH- tetrazol- 5- vl- benzo fbltiofen- 2-karboksamid
Fremstilles analogt med fremgangsmåten i C12 ovenfor.
Smp. 271-272°C (dekomp.).

Claims (2)

1- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvori 1) Ri og R2uavhengig er hydrogen under den forutsetning at både Rx og R2ikke samtidig kan være hydrogen, eller 0R4hvori R4er hydrogen, C1-4alkyl, fenyl eller fenyl (C^^) alkyl, og 2) R3betyr C1_4alkyl, fenyl eller fenyl(C1_4)alkyl, under den forutsetning at R3ikke kan være C1-4alkyl eller fenyl(C1_4)alkyl når Rx og R2uavhengig betyr hydroksy eller alkoksy, karakterisert vedat man i Trinn 1) bringer en forbindelse med formel R3OH hvori R3har den ovenfor angitte betydning, i kontakt med en forbindelse med formel IV
hvori Rx og R2har de ovenfor angitte betydninger, og Hal er klor eller brom, for å oppnå en forbindelse med formel IVa hvori R:, R2og R3har de ovenfor angitte betydninger, Trinn 2) behandler forbindelsen med formel IVa med en base, deretter med en syre for å oppnå en forbindelse med formel V
hvori R,, R2og R3har de ovenfor angitte betydninger og Trinn 3) kobler forbindelsen med formel V med en for bindelse med formel VI
for å oppnå en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-metoksy-3-fenoksy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2- karboksamid, 6-benzyloksy-3-(1-metyletoksy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 6-fenoksy-3-(l-metyletoksy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 5-benzyloksy-3-(1-metyletoksy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid,
5- fenoksy-3-(1-metyletoksy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 5,6-dimetoksy-3-fenoksy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid eller
6- metoksy-3-fenoksy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO883100A 1987-07-14 1988-07-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener NO170886C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7355487A 1987-07-14 1987-07-14
US19169988A 1988-05-17 1988-05-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883100D0 NO883100D0 (no) 1988-07-12
NO883100L NO883100L (no) 1989-01-16
NO170886B true NO170886B (no) 1992-09-14
NO170886C NO170886C (no) 1992-12-23

Family

ID=26754606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883100A NO170886C (no) 1987-07-14 1988-07-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0299457B1 (no)
JP (1) JP2672980B2 (no)
KR (1) KR970011580B1 (no)
CN (1) CN1031084A (no)
AT (1) ATE111908T1 (no)
AU (1) AU605070B2 (no)
CA (1) CA1330562C (no)
DE (1) DE3851584T2 (no)
DK (1) DK175933B1 (no)
ES (1) ES2063747T3 (no)
FI (1) FI91256C (no)
IE (1) IE64995B1 (no)
NO (1) NO170886C (no)
NZ (1) NZ225378A (no)
PH (1) PH25958A (no)
PT (1) PT87975B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689129B1 (fr) * 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
US5426191A (en) * 1993-12-03 1995-06-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
DE19620508A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1636211A1 (en) * 2003-06-05 2006-03-22 Warner-Lambert Company 3-arylsulfanyl and 3-heteroarylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
EP1636212B1 (en) * 2003-06-05 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Cycloalkylsulfanyl substituted benzo¬b|thiophenes as therapeutic agents
BRPI0410913A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Warner Lambert Co benzotiofenos substituìdos com cicloalquil e heterocicloalquil como agentes terapêuticos
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
WO2004108708A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
EP1664037A1 (en) * 2003-09-04 2006-06-07 Warner-Lambert Company Llc Halo substituted benzo [b] thiophenes with pi3k inhibitory activity as therapeutic agents
FR2862645B1 (fr) * 2003-11-20 2007-06-22 Merck Sante Sas Composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140785A (en) * 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4432986A (en) * 1979-06-18 1984-02-21 Riker Laboratories, Inc. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8426474D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Ici America Inc Heterocyclic amides
ZA858748B (en) * 1984-12-10 1987-06-24 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
IE58555B1 (en) * 1984-12-10 1993-10-06 Warner Almbert Company Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE64995B1 (en) 1995-09-20
FI883300A (fi) 1989-01-15
IE881879L (en) 1989-01-14
DK175933B1 (da) 2005-07-18
ES2063747T3 (es) 1995-01-16
CA1330562C (en) 1994-07-05
PT87975B (pt) 1995-03-01
DK388488A (da) 1989-01-15
NO883100D0 (no) 1988-07-12
NO883100L (no) 1989-01-16
FI883300A0 (fi) 1988-07-11
NZ225378A (en) 1992-03-26
KR970011580B1 (ko) 1997-07-12
DE3851584D1 (de) 1994-10-27
EP0299457B1 (en) 1994-09-21
KR890002129A (ko) 1989-04-08
FI91256C (fi) 1994-06-10
AU605070B2 (en) 1991-01-03
JPH01110682A (ja) 1989-04-27
DE3851584T2 (de) 1995-01-26
AU1857788A (en) 1989-01-19
FI91256B (fi) 1994-02-28
PH25958A (en) 1992-01-13
CN1031084A (zh) 1989-02-15
PT87975A (pt) 1989-06-30
ATE111908T1 (de) 1994-10-15
EP0299457A3 (en) 1989-07-19
NO170886C (no) 1992-12-23
EP0299457A2 (en) 1989-01-18
DK388488D0 (da) 1988-07-12
JP2672980B2 (ja) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170886B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener
US5585385A (en) Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin reactor antagonists
AU653455B2 (en) Pyridyl derivatives
FI80691B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
US4910317A (en) Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
EP0101330B1 (en) 2-quinolone derivatives
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
DE3035086A1 (de) Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
NO168418B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser
RU2497811C2 (ru) Фенилимидазольные соединения
JPH0739411B2 (ja) テノイル基で置換されたジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類
NO170013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive di-t-butylfenoler substituert med alkoxy- eller benzyloxygruppe eller en benzylthiogrupp
US4897406A (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
DE69732551T2 (de) Flavon Derivative und deren enthaltende Arzneimittel
JPH01100144A (ja) 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体
US4609660A (en) Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
EP0936218A1 (en) Novel benzimidazole derivatives
DK175445B1 (da) Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater
EP0643045A1 (de) Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
EP2128136A1 (en) 2-phenylnicotinic acid derivative
JPH02270868A (ja) 抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類
NO780473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater
CS207642B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů
CS207643B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů