FI80691B - Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet. Download PDF

Info

Publication number
FI80691B
FI80691B FI854854A FI854854A FI80691B FI 80691 B FI80691 B FI 80691B FI 854854 A FI854854 A FI 854854A FI 854854 A FI854854 A FI 854854A FI 80691 B FI80691 B FI 80691B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mol
formula
methoxy
thiophene
benzo
Prior art date
Application number
FI854854A
Other languages
English (en)
Other versions
FI854854A0 (fi
FI80691C (fi
FI854854A (fi
Inventor
David T Connor
Paul C Unangst
Wiaczeslaw A Cetenko
Elizabeth A Johnson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/790,664 external-priority patent/US4703053A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI854854A0 publication Critical patent/FI854854A0/fi
Publication of FI854854A publication Critical patent/FI854854A/fi
Publication of FI80691B publication Critical patent/FI80691B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80691C publication Critical patent/FI80691C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

80691
Menetelmä antiallergisen aktiivisuuden omaavien bentsotio-feenien ja bentsofuraanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av bensotiofener och bensofuraner med antial-lergisk aktivitet Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentsotiofeeni- ja bentsofuraaniyhdisteiden syntetisoimiseksi, jossa menetelmässä käytetään uusia välituotteita. Yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, ja uusia yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti antiallergisina aineina.
Lisäksi yhdisteet estävät välittäjien, m.m. histamiinin ja leukotrieenien vapautumisen basofiileista ja syöttösoluista, ja ne estävät hengityspurkauksen neutrofiileissa, omaten käyttökelpoisen aktiivisuuden kardiovaskulaarisissa häiriöissä sekä anti-inflammatorisessa, psoriasis- ja antimigree-: nisessä hoidossa. Nämä yhdisteet toimivat solun aktivoitumi sen inhibiittoreina, katso B. Samuelsson, "Leukotrienes: Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and In-flammation," Science, Vol. 220, s. 568 (1983), P.J. Piper, "Leukotrienes," Trends in Pharmacological Sciences, s. 75 & 77 (1983), ja J.L. Romson, et al; "Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog," Circulation, Vol. 67, s. 1016 (1983).
Eurooppalainen patenttihakemus numero (EP) 0146243 koskee bentsofuraani- ja bentsotiofeeniyhdisteiden sarjaa. Kuitenkin tämän keksinnön mukaiset bentsotiofeenit eivät sisälly julkaisuun EP 0146243 eikä tämän keksinnön mukaisia bentso-furaaneja voi valmistaa hakemuksen EP 0146243 mukaisilla menetelmillä.
Eurooppalainen patenttijulkaisu numero 69,521 koskee bentso-tiofeenijohdannaisia. Kuitenkin tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet sisältävät eroavaisuuksia, esimerkiksi niillä 2 80691 on tetratsoli- ja karboksamidi-substituentteja, eroten siten julkaisun EP 69,521 esittämistä yhdisteistä. Lisäksi US-pa-tentti numero 3 452 039 koskee bentsotiofeenijohdannaisia, kuitenkaan siinä ei esitetä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden substituenttej a.
Edelleen tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä nyt havaittua antiallergista käyttöä ei esitetä bentsotiofeeni-yhdisteille julkaisussa EP 69,521, joka edellä esitettiin viitteenä, eikä US-patentissa numero 3 452 039.
Tämä keksintö koskee menetelmää antiallergisten bentsotio-feenien ja bentsofuraanien valmistamiseksi, joilla on kaava (1) jossa (1) R1, R4 ja R5 ovat H, 1-6 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, nitro, halogeeni tai fenyyli, tai tähteen R1 esiintyessä kaksi kertaa vierekkäisissä hiiliatomeissa, ovat nämä kaksi tähdettä R1 yhdessä -C=C-C=C-; (2) R2 on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, amino tai asetyyliamino; ja
II
3 80691
(3) R3 on ryhmä A tai B
O H
-W-f II
Tl—N H
tai -Π
S—M H
(4) X on happi tai rikki; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan III mukainen yhdiste »j£nri[Rj
'^X^X^COOH III
saatetaan reagoimaan kaavan (II^ mukaisen yhdisteen kanssa |f aapiif H2H-</ I Hi M—N 1
H
kytkentäaineen läsnäollessa kaavan (l1) mukaisen yhdisteen 4 80691 valmistamiseksi y » tai b) (1) kaavan (III) mukainen yhdiste
^s/'XjC'^COOH III
y käsitellään K2C03:lla ja klooriasetonitriilillä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi r1~^XXh ja (2) kaavan (IV) mukainen yhdiste käsitellään natriumatsidil-la ja ammoniumkloridilla kaavan (I2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
Xn
47 N—N
R H
ja, haluttaessa, kaavan (1^) tai (I2) mukaiset yhdisteet saatetaan edelleen reagoimaan emäksen kanssa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
5 80691
Sopivia kytkentäaineita kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muuttamiseen ovat 1,1-karbonyylibis(lH-imidatsoli), 1,3-di-sykloheksyylikarbodi-imidi, l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini (EEDQ) ja vastaavat.
Kaavan (III) mukainen yhdiste on tunnettu tai se voidaan helposti valmistaa kirjallisuudesta tunnetuista yhdisteistä. Esimerkiksi kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on amino tai substituoitu amino, voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogiset James R. Beckin kuvaamien menetelmien kanssa, J. Orq. Chem., nide 37, no. 21, s.3224-6 (1972). Beck kuvaa yhdisteitä, joissa X on rikki ja substi-tuentti R2 on amino. Substituoidut aminoryhmät voidaan valmistaa aminoyhdisteistä standardimenetelmillä. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi ja R2 on amino tai substituoitu amino, voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on esitetty kaaviossa IV, käyttäen olosuhteita, jotka vastaavat kirjallisuudessa tunnettuja olosuhteita.
Erityisesti valitut yhdisteet, joissa X on happi kaavion IV kaavoissa (III)3, (III)4 ja (III)5, löytyvät kirjallisuudesta, esimerkiksi K. Gewand ja H-J Jansch, J. Prakt. Chem.; 315, 779 (1973), F.A. Trofimov, et. ai., Chem. Het♦ Comp., 11, 1129 (1975); ja S.B. Mahajan ja Y.S. Agasimundin, J.
Ind. Chem. Soc., 54, 965 (1977). Kaaviossa IV esitetään ase-tyylisuojaryhmän käyttöä. Muita, tunnettuja suojaryhmiä voidaan käyttää jäljempänä esitetyllä tavalla. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen, R^aseman substituentit (joita Beck ei kuvaa) voidaan saada muilla, tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X on happi, R2 on alkoksi ja R^ on ryhmä A, valmistamiseksi tarvittavien prekursoreiden valmistus on esitetty kaaviossa V. Sopivia alkylointireagensseja, kun kaavan (lii)2 mukainen yhdiste muutetaan kaavan (III)^- mukaiseksi yhdisteeksi, ovat alkyy-lihalogenidit, alkyylisulfonaatit, O-alkyyli-Ν,Ν'-dialkyyli- 6 80691 isoureat ja vastaavat. Erityisesti kaavojen (III)2, (III)1 ja (III) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi, kuvataan julkaisuissa J.D. Brewer, et ai. Aust♦ J. Chem., 24, 1883 (1971), E.C. Schroeder, et ai., J. Orq♦ Chem., 27, 586 (1962), ja K. v. Auwers, Chem. Ber., 61, 408 (1928).
Menetelmä, jossa kaavan (III) mukainen yhdiste käsitellään kaavan (I)2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavan (I) tähde R3 on ryhmä B, on sellainen, jossa kaavan (III) mukainen yhdiste käsitellään menetelmillä, jotka ovat analogiset tunnettujen menetelmien kanssa ja joilla saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, esim. katso T. Kamijo et ai., Chem. Pharm. Bull., 32 (7) 12560-4 (1984) ja katso myös kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden, joissa X on happi, valmistusta M. Pes-son ja . Joannic, GB-patentti no. 1,233,268, 26.5.1971, R. Bryant ja D.L. Haslam, J. Chem. Soc., 2361 (1965) ja S.S. Sangapure ja Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976), ja sen jälkeen kaavan (IV) mukainen yhdiste käsitellään tavalla, joka vastaa R.D. Buchanan et ai.'in esittämää US-patentissa numero 3 452 039, joka jo edellä mainittiin viitteenä. Katso kaavio III.
Yhdisteiden, joilla on tämän keksinnön mukainen kaava (I), antiallerginen aktiivisuus määritettiin hyvin tunnetulla Schultz-Dale-menetelmällä, jonka ovat esittäneet N. Chand et ai., Agents and Actions, 8, 171 (1978) tai käyttäen Herx-heimerin in vivo antiallergisuus-testiä, kuvannut H. Herx-heimer, J. Physiol. (London) nide 117, 251 (1952).
Tämän antiallergisen aktiivisuuden ansiosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa allergista, yliherkkyysreaktiota (allergic hypersensitive reaction, AHR), johon liittyy useita oireita. Esimerkiksi oireisiin voi kuulua ihotulehdus (dermatitis), kyyneleritys (lacrima-tion), nenävuoto (nasal discharge), yskä (couching), aivas- 7 80691 taminen (sneezing), pahoinvointi (nausea), oksentaminen (vomiting), ripuli (diarrhea), hengitysvaikeudet, kipu, tulehdukset ja vakavissa tapauksissa anafylaktinen shokki, ve-renkiertokollapsi ja jopa kuolema. Yliherkkyysreaktioita tavataan sekä ihmisellä että muilla eläimillä, jotka kärsivät keuhkoastmasta, ajoittaisesta siitepolyherkkyydestä (esim. heinänuha), allergisesta nuhasta, nokkosihottumasta, allergisista sidekalvontulehduksista, ruoka-allergiasta ja anafy-laktoidisista reaktioista.
Yliherkkyysreaktiossa vasta-aine (reagiini ihmisessä) vaikuttaa syöttösolun solumembraaniin reagoimalla antigeenin kanssa, aikaansaaden reaktioita syöttösolussa, joka lopulta aiheuttaa välittäjien (bioaktiivisten aineiden) vapautumisen, kuten bradykiniinin, anafylaksian hitaasti reagoivan aineen (SRS-A), histamiinin, serotoniinin (5HT), mahdollisesti eräiden prostaglandiinien tai muiden vielä tuntemattomien aineiden vapautumisen. Välittäjä vapautuu syöttösolusta, jonka jälkeen se tarttuu sopiviin reseptoripaikkoihin (esim. sileässä lihaksessa), aikaansaaden yliherkkyysreaktioon vaikuttavia oireita. Yliherkkyysreaktion oireiden lievittämiseen käytetään erilaisia menetelmiä. Kuitenkaan ei tiedetä, mikä mekanismi vaikuttaa käytettäessä tämän keksinnön mukaisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä antiallergisina aineina.
Osoituksena keksinnön mukaisten yhdisteiden antihistamiini-vaikutuksesta esitetään seuraavan taulukon mukaiset koetulokset.
e 80691
Taulukko
Basofiilit, histamiinin inhibitio prosentteina, 33 /UM
EP 146 243:n mukaiset bentsofuraanit
MeO
Λ_ f 1i < 25
N - N H
PhCH-0 x_^Me I 1 L - N <25 CONH -ζ |
Ni - N H
Tämän keksinnön mukaiset antiallergiset bentsofuraanit M _ .OCHMe- (i> XjoC > - n 56
N - N
piperidiinisuola H
OCHMe2 <2) XXjC y-·
N - N
Na-suola H
(1) ja (2) eivät ole 5-lipoksygeenaasientsyymin inhibiitto-reita ii 9 80691
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista, joita tässä keksinnössä kuvataan, ja ne sisältävät myös inerttejä, farmaseuttisia kantoaineita. Koostumukset voivat olla joko kiinteitä tai nesteitä.
Lääkäri tai eläinlääkäri määrittelee helposti potilaan, jolla on yliherkkyysoireita. Riippumatta valitusta annostamis-tavasta, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviin annosmuotoihin tavanomaisilla, farmasiassa tunnetuilla menetelmillä.
Yhdisteet voidaan annostaa oraalisina yksikköannoksina, esim. tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina tai gra-nulaatteina. Ne voidaan annostaa myös rektaalisesti tai va-ginaalisesti, suppositorioina tai puikkoina; ne voidaan myös antaa parenteraalisesti (esim. subkutaanisesti, intravenöö-sisti, tai intramuskulaarisesti) käyttäen farmaseuttisesti tunnettuja muotoja. Ne annostetaan myös suoraan vaikutusalueelle (esim. silmätippoina tai inhaloimalla).
Hoidettaessa yliherkkyysreaktioista johtuvia tiloja, kuten ihon punoitusta (erythema), tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa myös topikaalisesti salvoina, voiteina, geeleinä tai vastaavina. Yleensä edullinen annostamista-pa on oraalinen.
Hoidettaessa käytetään tehokasta mutta myrkytöntä määrää yhdistettä. Tavallisesti ammattitaitoinen lääkäri tai eläinlääkäri helposti määrittää ja määrää anti-AHR-aineen tehokkaan määrän, joka estää tai pysäyttää tilan kehittymisen. Näin toimiessaan, lääkäri tai eläinlääkäri voi käyttää ensin suhteellisen alhaisia annoksia ja myöhemmin annosta lisätään, kunnes saavutetaan maksimivaste.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava (I), alkuannokset ovat tavallisesti noin 10 mg:sta noin 2 g:aan 10 80691 päivässä oraalisesti, mieluimmin 10 mgrsta 500 mg:aan annosta kohti oraalisesti, annettuna yhdestä neljään kertaan päivässä tai tarvittaessa. Käytettäessä muita annostusmuotoja annetaan ekvivalentit annokset.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa myös farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina, kuten sellaisina, jotka voidaan helposti valmistaa yhdessä epäorgaanisten ja orgaanisten emästen, kuten NaOH:n, KOH:n Mg(OH)2:n, Ca(OH)2:n, NH4OH:n, substituoitujen ammoniumsuolojen, L-ar-giniinin, koliinin, N-metyyliglukamiinin ja vastaavien kanssa .
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet on nimetty bentsotiofee-nien tai bentsofuraanien johdannaisina, johtuen rikki- tai happiatomien sisältävästä, heterosyklisestä, viisi-jäseni-sestä renkaasta, joka on fuusioitunut fenyylirenkaaseen. Fuusioituneet renkaat on numeroitu vastapäivään alkaen rikki- tai happiatomien asemassa 1 kuten käy ilmi kaavan (I)’ rengassysteemistä.
Tietyt yhdisteet, jotka kuuluvat edellä määritellyn kaavan (I) piiriin, ovat edullisia. Edullisia, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukossa ovat sellaiset, joissa on substitu-entti A, t.s. karboksiamidotetratsoli. Edullisia ovat myös sellaiset, joissa R1 on metoksi, erityisesti asemissa 5 tai 6. Edullisempia ovat seuraavat yhdisteet: (1) 5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi, (2) 3,5-dimetoksi-N-lH-tetratsol-5-yyli-bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi, (3) 6-me-toksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-bentso(b)-tiofeeni-2-karboksamidi, (4) 3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tet-ratsol-5-yyli-bentsotiofeeni-2-karboksamidi, (5) 5-metoksi- 3-[(l-metyylietyyli)-tio]-N-lH-tetratsol-5-yyli-bentso(b)-tiofeeni-2-karboksamidi, ja (6) 6-metoksi-3-(fenyylimetok-si)-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidi.
Il il 80691
Edellä esitetyistä kaikkein edullisimpia ovat yhdisteet (l), (3) ja (5).
1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli on metyyli, etyyli, pro-pyyli, butyyli tai sen isomeeriset muodot.
1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli on metyyli, etyyli, pro-pyyli, butyyli, pentyyli tai heksyyli, ja tarkoittaa myös 1-6 hiiliatomia sisältävän alkyylin isomeerisia muotoja.
1-12 hiiliatomia sisältävä alkoksi on metoksi, etoksi, pro-poksi, butoksi, jne. ja tarkoittaa myös 1-6 hiiliatomia sisältävän alkoksin isomeerisia muotoja. Alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, on edullinen.
Halogeeni on kloori, bromi, fluori, jodi tai trifluorimetyy- li.
Tavallisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on substituentti A, valmistetaan käsittelemällä kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdellä tai kahdella menetelmällä.
Ensimmäinen menetelmä, joka on esitetty kaaviossa II, käsittää kaavan (III) mukaisen yhdisteen edullisen käsittelemisen 5-aminotetratsolilla kytkentäaineen ja trietyyliamiinin läsnäollessa. On edullista käyttää noin 20 % ylimäärää 5-amino-tetratsolia, kytkentäainetta ja trietyyliamiinia verrattuna yhteen ekvivalenttiin kaavan (III) mukaista yhdistettä.
Kytkentäaineita voivat olla 1,1'-karbonyylibis(lH-imidatso-li), disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,3-di-isopropyylikarbo-di-imidi ja vastaavat. Menetelmässä käytettäviä liuottimia voi olla yksi tai useampia, kuten tetrahydrofuraani, dime-tyyliformamidi, asetonitriili, ja vastaavat, mutta mieluimmin liuotin on asetonitriili. Seosta keitetään palautusjääh-dyttäen noin 4-24 tuntia.
12 80691
Toinen menetelmä, joka myös on yleisesti esitetty kaaviossa II, suoritetaan saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste ja 5-aminotetratsoli reagoimaan kytkentäaineen läsnäollessa, käyttäen kaikkia ekvivalenttiset määrät liuottimessa, kuten 5 tetrahydrofuraanissa, joka on edullinen, dioksaanissa, dime-tyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja vastaavissa.
Tavallisesti kaaviossa II esitetty kytkentäreaktio sisältää muunnoksia, jotka alan ammattimies tuntee.
Edellä esitetty, kaavan (I)-j mukainen yhdiste erotetaan 10 ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä tai sitä voidaan käyttää raakana.
Tietyissä olosuhteissa, edellä esitetyssä reaktiossa on tarpeen suojata välituotteissa joko N- tai O-atomi sopivilla, tunnetuilla, suojaryhmillä. Tällaisten happi- ja typpisuoja-15 ryhmien liittäminen ja poistaminen on hyvin tunnettua orgaanisessa kemiassa; katso esimerkiksi (1)"Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOmie, toim., (New York, 1973), s. 43ff, 95ff; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, nide 3, 191-281 (1963); (3) R. A. Borssonas, Ad-20 vances in Organic Chemistry , nide 3, 159-190 (1963); ja (4) J.F.W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979).
Esimerkiksi sopivia happisuojaryhmiä ovat bentsyyli, tert.-butyylidimetyylisilyyli, metyyli, isopropyyli, etyyli, tert.-butyyli, etoksietyyli ja vastaavat.
25 N-H:n sisältävän osan suojaaminen on tarpeellista eräissä tässä kuvatuissa reaktioissa valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Sopivia typpisuojaryhmiä ovat bentsyyli, trifenyylimetyyli, trialkyylisilyyli, trikloorietyylikarba-maatti, trikloorietoksikarbonyyli, vinyylioksikarbamaatti 30 ja vastaavat.
«3 80691
Tietyissä olosuhteissa on tarpeellista suojata kaksi eri happiatomia erilaisilla suojaryhmillä, siten että toinen voidaan selektiivisesti poistaa toisen jäädessä paikoilleen. Bentsyyli- tai tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmiä käytetään 5 tällä tavoin; toinen on poistettavissa toisen läsnäollessa, bentsyyli poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja tert.-butyylidimetyylisilyyli poistetaan reaktiolla esimerkiksi tetra-n-butyyliammoniumfluoridin kanssa.
Menetelmässä, joka tässä kuvataan tämän keksinnön mukaisten 10 yhdisteiden valmistamiseksi, vaatimukset suojaryhmien suhteen ovat orgaanisessa kemiassa alan ammattimiehen tuntemia ja niin ollen sopivien suojaryhmien käyttö tarvittaessa kuuluu tässä esitettyihin menetelmiin, vaikkei sitä erityisesti kuvata.
15 Tässä kuvattujen reaktioiden tuotteet eristetään tavanomaisilla menetelmillä, kuten uuttamalla, tislaamalla, kromato-grafoimalla ja vastaavilla.
Edellä esitetyissä menetelmissä voi esiintyä muunnelmia, mukaan luettuna sopivat välituotevaiheet muutettaessa merkapto 20 SC^-alkyyli-substituenteiksi, muutettaessa nitriili karboksyy-lihapposubstituentiksi tai suojattaessa happea tai typpeä sisältävät substituentit sopivilla suojaryhrnillä, kuten edellä esitettiin.
Edellä kuvatut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat valmis-25 tetaan saattamalla sopiva emäs reagoimaan stökiömetrisesti ekvivalenttisen määrän kanssa kaavan (I) mukaista happotio-feeni- tai -bentsofuraaniyhdistettä, niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös hydratoi-30 tuneissa tai solvatoituneissa muodoissa.
14 80691 Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvaavat edelleen seu-raavat tyypilliset esimerkit:
Esimerkki 1 (A)
Metyyli-4-metoksisalisylaatti (Graebe ja Martz, Ann. 340, 5 215 (1909), kieh.p. 235-240°C)
Seosta, jossa on 4-metoksisalisyylihappoa (Aldrich) (178,1 g; 1,06 moolia), natriumbikarbonaattia (89 g; 1,06 moolia) ja dimetyylisulfaattia (133,6 g; 1,06 moolia) asetonissa (2 1), keitetään palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen typpiatmos-10 fäärissä 20 tuntia. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja asetoni poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy-mäinen jäännös. Jäännös otetaan talteen eetteriin (1,8 1) ja tolueeniin (0,50 1). Uutteet pestään natriumbikarbonaat-tiliuoksella, vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja kon-15 sentroidaan, jolloin saadaan siirappi (190,9 g). Kiteyttämällä uudestaan heksaanista saadaan 172,7 g (89,5 %) analyyttisesti puhdasta, kiinteää ainetta, sul.p. 49-50°C.
Esimerkki 1 (B)
Bentsoehappo-4-metoksi-2((dimetyyliamino)tioksometoksi)-20 metyyliesteri
Liuokseen, jossa on metyyli-4-metoksisalisylaatti (171,7 g, 0,94 moolia) ja 1,4-diatsabisyklo(2.2.2)oktaani (233,9 g, 2,02 moolia) seulalla kuivatussa dimetyyliformamidissa (1 1), lisätään nopeasti dimetyylitiokarbamoyylikloridia (250 g; 25 2,02 moolia) hämmentäen samanaikaisesti typpiatmosfäärissä.
Muodostunutta seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1,75 tuntia, sen jälkeen 50°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ( noin 3 litraa) ja uutetaan kaksi kertaa tolueenilla (2 1, 1,5 1). Yhdistetyt tolueeniuutteet 30 pestään peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, kylmällä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, saadaan raakatuote, joka kiteytetään uudestaan
II
is 80691 kaksi kertaa metanolista, saadaan 192,6 g (76 %)analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 126-127°C.
Esimerkki 1 (C)
Bentsoehappo-4-metoksi-2 f(dimetyyliamino)karbonyyli)-tio)-5 metyyliesteri
Liuosta, jossa on bentsoehappo-4-metoksi-2((dimetyyliamino) tioksometoksi)metyyliesteriä (188 g) difenyylieetterissä (1140 g), kuumennetaan 237-255°C:ssa typpiatmosfäärissä 14 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kol-10 vin sisältö kaadetaan heksaaniin (noin 2,5 1) ja hämmennetään puolitoista tuntia noin 10°C:ssa. Muodostuva kiteinen sakka kerätään ja kiteytetään uudestaan metanolista, saadaan 139,1 g (74 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 74-75°C.
15 Esimerkki 1 (D) 4-metoksi-tiosalisyylihappo (Leon Katz et ai. US patentti 2,767,173 (1956), CA51, P6704b (1957), esitetty sul.p. 240° (valmistettu diatsotoimalla 4-metoksi-antraniilihappo, jne.)
Seosta, jossa on bentsoehappo-4-metoksi-2((dimetyyliamno)-20 karbonyyli)tio)-metyyliesteriä (122,8 g 0,46 moolia), nat-riumhydroksidia (47,4 g, 1,15 moolia), metanolia (940 ml) ja vettä (470 ml), keitetään palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 13 tuntia. Suurin osa metanolista poistetaan 50°C:ssa vesisuihkupumpussa. Liuos jäähdy-25 tetään, laimennetaan jäävedellä noin 3 litraksi ja hapote-taan varovasti vesipitoisella kloorivetyhapolla, samalla lämpötila pidetään alle 15°C:n. Kiinteä aine kerätään, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 83,2 g (98,5 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 237°C.
16 80691
Esimerkki 1 (E)
Metyyli-4-metoksitiosalisylaatti (julkaisu Leon Katz, etfal.y J. Org. Chem. 18, 1380-1402 (1953) antaa saannoksi 88 % ja yleisen menetelmän esteröintiin (happo + CH^OH + HC1 (g->-este-5 ri), mutta ei muita arvoja.
Seosta, jossa on 4-metoksitiosalisyylihappoa (83,15 g, 0,45 moolia), metanolia (2 1 ) ja konsentroitua rikkihappoa (92 ml), keitetään palautusjäähdyttäen hämmentäen samanaikaisesti typpiatmosfäärissä 17,75 tuntia. Suurin osa metanolis-10 ta poistetaan 40°C:ssa vesisuihkupumpussa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutteet pestään kylmällä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen raaka öljy (82,8 g) tislataan suur-15 tyhjössä, saadaan 77,3 g (86,9 %) analyyttisesti puhdasta, kiinteää ainetta, sul.p. 38-39°C.
Esimerkki 1 (F)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-6-metoksi-, metyyliesteri 20 Seosta, jossa on metyyli-4-metoksitiosalisylaattia (76,4 g; 0,39 moolia) ja kalium-tert.butoksidia (45 g; 10,4 moolia) dimetyylisulfoksidissa (500 ml), pidetään 20-30°C:ssa, samalla kun siihen lisätään tipoittain samalla hämmentäen, 15 minuutin kuluessa typpiatmosfäärissä metyyliklooriasetaattia 25 (41,8 g; 0,39 moolia). Hämmentämistä jatketaan huoneen lämpö tilassa 10 minuutin ajan, sen jälkeen seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 minuuttia. Liuos jäähdytetään 50°C:seen ja siihen lisätään vielä uusi annos kalium-tert.-butoksidia (45 g). Seosta kuumennetaan höyryhauteella 4,5 tuntia ja se 30 jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yön yli. Sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen (noin 4 1) ja hapotetaan varovasti laimealla kloorivetyhapolla. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 100 g kiinteää ainetta, sul.p. 122-12 3°C.
li 17 80691
Kiteyttämällä asetoni (väri poistetaan aktiivihiilellä) meta-nolista, sen jälkeen metyleenikloridi/metanolista, saadaan 75 g (81,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 124— 125°C.
5 Esimerkki 1 (G)
Bentso fb) tiofeeni-2-karboksyylihappo-6-metoksi-3- (1 -metyyli-etoksi) (A) Soesta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo- 3-hydroksi-6-metoksi-metyyliesteri (23,8 g, 0,1 moolia) ja 10 N,N1,0-tri-isopropyyli-pseudokarbamidi (Erich Schmidt ja Fritz Moosmiillerä Ann. 597 , 235-40 (1955)) (74,5 g, 0,4 moolia) asetonitriilissä (400 ml), keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 23 tuntia, jonka jälkeen jäähdytetään. Kiinteä (Ν,Ν'-di-isopropyyli-15 karbamidi) poistetaan suodattamalla. Liuotin ja muut haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen suurtyhjössä. Jäännös liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja kiinteä aine hylätään. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan piihappo-20 geelipylväässä (220 g), saadaan 27,4 g (97,8 %) bentso(b) tiofeeni-2-karboksyylihappo-6-metoksi-3(1-metyylietoksi)-metyyliesteriä, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Seosta, jossa on edellisessä vaiheessa valmistettua raakaa esteriä (27,4 g), kaliumhydroksidia (11,8 g) ja meta- 25 nolia (300 ml), keitetään palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 2,75 tuntia. Suurin osa metano-lista poistetaan alennetussa paineessa 45°C:ssa. Jäännös liuotetaan veteen (noin 750 ml) ja väri poistetaan aktiivi-hiilellä. Liuos jäähdytetään, jonka jälkeen se hapotetaan 30 varovasti laimealla kloorivetyhapolla, samalla lämpötila pidetään alle 15°C:n. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 24,09 g kiinteää ainetta, sul.p. 159° (haj.). Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä, is 80691 saadaan 22,85 g (85,8 %), analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 159-160°C (haj.).
Esimerkki 1 (H)
Bentso (b)tiofeeni-2-karboksamidi-6-metoksi-3-(1-metyyli-5 etoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-6-me-toksi-3(1-metyylietoksi)a (10,41 g, 0,039 moolia) ja 1,1*— karbonyylidi-imidatsolia (7,61 g, 0,047 moolia) asetonitrii-lissä (200 ml), keitetään palautusjäähdyttäen samalla häm-10 mentäen typpiatmosfäärissä 80 minuuttia. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 5-aminotetratsolia (3,99 g, 0,047 moolia) ja trietyyliamiinia (4,75 g, 0,047 moolia) asetonitriilissä (100 ml). Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 21,5 tuntia, sen jälkeen suurin osa asetonitriilistä poistetaan vesi-15 suihkutyhjössä 40°C:ssa. Jäännös käsitellään kylmällä vedellä (noin 700 ml), jonka jälkeen hapotetaan etikkahapolla (14,5 g). Muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan, saadaan 12,1 g kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudestaan metanolista, 20 saadaan 11,06 g (84,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 237-239°C (haj.).
Esimerkki 2 (A)
Metyyli-5-metoksisalisylaatti Käsittelemällä 5-metoksisalisyylihappo (Aldrich) (151,6 g, 25 0,9 moolia) natriumbikarbonaatilla (75,74 g, 0,9 moolia) ja dimetyylisulfaatilla (113,7 g, 0,9 moolia) asetonissa (1,5 1) esimerkin 1(A) menetelmällä, saadaan 149 g (90,7 %) analyyttisesti puhdasta öljyä, kieh.p. 88°C/0,05 mm.
Esimerkki 2(B)
Bentsoehappo-5-metoksi-2-(dimetyyliamino)tiooksometoksi)- metyyliesteri 19 80691 Käsittelemällä seos, jossa on metyyli-5-metoksisalisylaatti (149 g, 0,82 moolia) ja 1,4-diatsabisyklo(2.2.2)oktaani (257,3 g, 2,22 moolia) dimetyyliformamidissa (1 1), dimetyy-litiokarbamoyylikloridilla (275 g, 2,22 moolia) esimerkin 5 1 (B) menetelmällä, saatiin tuote. Kiteyttämällä uudestaan kaksi kertaa metanolista saadaan 157,9 g (71,7 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 102-103°C.
Esimerkki 2 (C)
Bentsoehappo-5-metoksi-2 f(dimetyyliamino)karbonyyli)tio)-10 metyyliesteri Käsittelemällä bentsoehappo-5-metoksi-2-((dimetyyliamino) tioksometoksi)-metyyliesteri (150 g) difenyylieetterissä (1416 g) esimerkin 1 (C) menetelmällä, saatiin tuote, Kiteyt tämällä uudestaan metyleenikloridista, saadaan 92,9 g 15 (61,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 70-72°C.
Esimerkki 2 (D) 5-metoksitiosalisyylihappo (F. Sauter ja P. Stiitz, Monatsh. Chemie 98, 1962 (1967), sul.p. 300-1°C (170-3); 0. Francis Bennet et ai. Organic Preparation and Procedures Int. 6(6) 20 287-293 (1974), sul.p. 175-6°C. Valmistettu eri menetelmillä).
Käsittelemällä bentsoehappo-5-metoksi-2-((dimetyyliamino) karbonyyli)tio))-metyyliesteri (90,7 g, 0,34 moolia) nat-riumhydroksidilla (35 g), metanolilla (700 ml) ja vedellä (350 ml) esimerkin 1 (D) menetelmällä, saadaan 60,9 g (97,6 %) 25 puhdasta tuotetta, sul.p. 170-172°C.
Esimerkki 2 (E)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-metoksi-metyyliesteri (A) Seosta, jossa on metyyli-5-metoksitiosalisylaattia 20 8 0 6 91 (O. Francis Bennet et ai., Organic Preparations and Procedures Int. 6(6), 287-293 (1974) esitetty kieh.p. 105-6 0,3 mm) (51,12 g, 0,26 moolia) ja kalium-tert.-butoksidia (29,7 g, 0,27 moolia) dimetyylisulfoksidia (250 ml), pidetään 10-30°C: 5 ssa, samalla kun siihen lisätään tipoittain, typpiatmosfäärissä hämmentäen, metyyliklooriasetaattia (28 g, 0,26 moolia). Kun lisäys on kokonaan suoritettu, hämmentämistä jatketaan huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Muodostunutta seosta kuumennetaan höyryhauteella 1,75 tuntia. Jäähdytetään, jonka 10 jälkeen reaktioseos lisätään jääveteen (noin 1,7 1) ja uutetaan eetterillä (2 1, 1 1). Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, saadaan 67,5 g puolikiinteää jäännöstä, joka kiteytetään uudestaan kaksi kertaa metanolista, saadaan 15 9,4 g (15,3 %) tuotetta, sul.p. 133-134°C. Suodos konsentroi daan, saadaan 41,3 g (kahdessa erässä) metyyli-2-(karbometok-simetyylitio)-5-metoksibentsoaattia, sul.p. 55.57°C, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Liuokseen, jossa on natriummetoksidia (valmistettu 3,45 g: 20 sta, 0,15 moolia natriummetallia ja 400 ml:sta metanolia), lisätään nopeasti diesteriä (41 g, 0,15 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettu), samalla hämmentäen. Hämmentämistä jatketaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, jonka jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen höyryhauteella 4 tuntia. 25 Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (noin 4 litraa) ja suodatetaan super cell Hyflon ja Darco G-60 mat'in läpi. Saatu liuos jäähdytetään ja hapotetaan varovasti laimealla kloorivetyhapolla. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan (27,3 g) ja kiteytetään 30 uudestaan metyleenikloridi/metanolista, saadaan 26,8 g (74%) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 133-134°C, saanto yhteensä 59 %.
21 80691
Esimerkki 2 (F)
Bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metoksi-3-(1-metyyli-etoksi) (A) Seokseen, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5 3-hydroksi-5-metoksi-metyyliesteriä (10 g, 0,042 moolia) ja 2-bromipropaania (11,3 g, 0,091 moolia) dimetyylisulfoksidis-sa (150 ml), lisätään kalium-tert,-butoksidia (5,4 g, 0,048 moolia). Sen jälkeen seosta kuumennetaan 100°C:ssa samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 7 tuntia ja jätetään seisomaan 10 yön yli. Muodostunut seos kaadetaan sen jälkeen jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään kylmällä, laimealla kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan, saadaan 10,36 g tummaa öljyä, joka on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-15 metoksi-3-(1-metyylietoksi)-metyyliesteriä, jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Seos, jossa on raaka esteri (10,36 g) edellisestä vaiheesta, kaliumhydroksidia (3,8 g) ja metanolia (100 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) mukaisella menetelmällä. Saa- 20 daan 7,24 g (65 %) tuotetta, sul.p. 133-134°C, joka kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, saadaan 6,0 g (53,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 133-134°C.
Esimerkki 2 (G) (A) Bentso (b)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi-3-(1-metyyli-25 etoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyli seoksena 1H-imidatsolin kanssa (1:1)
Seosta, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-me-toksi-3-(1-metyylietoksi)a (5,35 g, 0,02 moolia) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (3,26 g, 0,02 moolia) tetrahydro-30 furaanissa (200 ml), hämmennetään typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Tähän liuokseen lisätään 5-aminotetratsolia (1,71 g, 0,02 22 80691 moolia) ja muodostunutta seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 17 tuntia, jonka jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, saadaan kiinteä aine, joka pestään eette-5 rillä. Kiteyttämällä uudestaan metanolista, saadaan 2,2 g (27,4 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 187-189°C.
(B) Bentso fb)tiofeeni-2-karboksiamidi-5-metoksi-3-(1-metyyli-etoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metok-10 si-3 ("hnetyylietoksi) a (10,41 g, 0,039 moolia), 1,11-karbo-nyylidi-imidätsolia (7,641 g, 0,047 moolia) 5-aminotetratso-lia (3,99 g, 0,047 moolia) ja trietyyliamiinia (4,75 g, 0,047 moolia) asetonitriilissä (300 ml), käsitellään esimerkissä 1 (H) esitetyn menetelmän mukaisesti. Saadaan 11,65 g tuo- 15 tetta, sul.p. 214-216°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan metanolista, saadaan 9,25 g (71 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 214-216°C (haj.).
(C) Bentso (b)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi-3-(1-metyyli-etoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyli-natriumsuola 20 Hämmennettyyn suspensioon, jossa on bentso(b}tiofeeni-2-kar-boksamidi-5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyliä (6,99 g, 0,021 moolia) metanolissa (500 ml), lisätään liuos, jossa on natriumhydroksidia (0,86 g, 0,021 moolia) vedessä (40 ml). Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpöti-25 lassa, kunnes saadaan kirkas liuos, sen jälkeen liuottimet poistetaan vesisuihkupumpussa alle 60°C:ssa. Jäännös otetaan talteen metanoliin (noin 150 ml) ja etanoliin (350 ml) ja liuottimet poistetaan. Tämä menetelmä toistetaan vielä kaksi kertaa, sen jälkeen jäännös liuotetaan mahdollisimman pie-30 neen määrään metanolia ja siihen lisätään eetteriä. Muodostunut kiinteä aine kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan, saadaan 5,3 g (69,7 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, 23 80691 sul.p. 190-210°C.
Esimerkki 3 (A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3,5-dimetoksimetyyli-esteri 5 Seosta, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-metoksi-metyyliesteriä (7,8 g, 0,033 moolia), ja dimetyylisulfaattia (4,7 g, 0,037 moolia) asetonissa (300 ml), keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 15,5 tuntia. Seos jäähdytetään, suodate-10 taan ja asetoni poistetaan 45°C:ssa vesisuihkupumpussa.
Jäännös käsitellään vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, saadaan 7,8 g kiinteää ainetta, sul.p.
102-103°C. Kiteyttämällä uudestaan metyleenikloridi/metano-15 lista, saadaan 7,47 g (92,5 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 102-103°C.
Esimerkki 3 (B)
Bentso fb]tiofeeni-2-karboksyylihappo-3,5-dimetoksi Käsittelemällä bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3,5-20 dimetoksi-metyyliesteri (6,76 g, 0,027 moolia) metanolipi-toisella kaliumhydroksidilla esimerkin 1 (G) menetelmällä, saadaan 5,55 g (87,3 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 190°C (haj.) (metanolista).
Esimerkki 3 (C) 25 Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3,5-dimetoksi-N-1H-tetrat-sol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3,5-dimetoksia (4,58 g, 0,019 moolia), 1,1'-karbonyylidi-imid-atsolia (3,17 g, 0,019 moolia) ja 5-aminotetratsolia (1,64 g, 30 0,019 moolia) tetrahydrofuraanissa (250 ml), käsitellään 2« 80691 esimerkin 2 (G) mukaisella menetelmällä. Saadaan 5,8 g kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudestaan metanoli/-tetra-hydrofuraani/asetonitriilistä, saadaan 2,8 g (47,8 %) analyyttisesti puhdasta, kiinteää ainetta, sul.p. 213-215° (haj.).
5 Esimerkki 4 (A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-etoksi-5-metoksi (A) Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo- 3-hydroksi-5-metoksi-metyyliesteriä (10 g, 0,042 moolia), kaliumkarbonaattia (15,8 g, 0,042 moolia) ja dietyylisulfaat- 10 tia (7,32 g, 0,047 moolia) asetonissa (500 ml), keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 24 tuntia. Sen jälkeen asetoni haihdutetaan. Jäännös käsitellään kaliumkarbonaatilla (5,8 g), dietyylisulfaatilla (8 g) ja dimetyylisulfoksidilla(150 ml). Seosta kuumennetaan höyry-15 hauteella 24 tuntia, jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään 10%:sella kalium-karbonaattiliuoksella, vedellä ja kuivataan natriumsulfaatil-la. Liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan 8,4 g tummaa öljyä, joka on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-etoksi-5-me-20 toksi-metyyliesteriä, jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Seos, jossa on raaka esteri (8,4 g) edellisestä vaiheesta, kaliumhydroksidi (5,4 g) ja metanoli (150 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) menetelmän mukaisesti. Kiteyttämällä 25 uudestaan asetonitriilistä, saadaan 6,15 g (58%) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 162-163°C (haj.).
Esimerkki 4 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3-etoksi-5-metoksi-N-lH-tetratsol-5-yyli 30 Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-etoksi- 5-metoksia (5,34 g, 0,021 moolia), 1,1-karbonyylidi-imidatso- 25 80691 lia, (4/12 g, 0/025 moolia), 5-aminotetratsolia (2,16 g, 0,025 moolia) ja trietyyliamiinia (2,57 g, 0,025 moolia) asetonitriilissä (200 ml), käsitellään esimerkin 1(H) menetelmän mukaisesti. Saadaan 6,7 g tuotetta, sul.p. 225-227°C.
5 Kiteyttämällä uudestaan metanolista saadaan 6,55 g (96,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 225-227°C (haj.).
Esimerkki 5 (A)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-7-metoksi-3-(1-metyyli-etoksi) 10 Käsittelemällä seos, jossa on bentso(b}tiofeeni-2-karboksyyli-happo-7-metoksi-metyyliesteriä (James R. Beck, J.Org. Chem., 38, (23), 4086-7 (1973), esitetty sul.p. 118-119°C (14,05 g, 0,0059 moolia), 2-bromipropaania (15,5 g, 0,130 moolia) ja kalium-tert.-butoksidia (7,28 g, 0,065 moolia) dimetyylisul-15 foksidissa (180 ml), esimerkin 2(FA) mukaisella menetelmällä, saadaan 8,4 g tummaa öljyä, joka on bentso(b)tiofeeni-2-kar-boksyylihappo-7-metoksi-3-(1-metyylietoksi)metyyliesteriä ja jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Seos, jossa on raaka esteri (8,4 g) edellisestä vaiheesta, 20 kaliumhydroksidia (5 g) ja metanolia (200 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) mukaisella menetelmällä. Saadaan 4,68 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, saadaan 3,4 g (21,7 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 162-163°C.
25 Esimerkki 5 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-7-metoksi-3-(1-metyylietoksi) -N-1H-tetratsol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-7-metok-si-3-(1-metyylietoksi) (2,96 g, 0,011 moolia), 1,1'-karbonyy-30 lidi-imidatsoli (1,8 g, 0,011 moolia) ja 5-aminotetratsoli (0,94 g, 0,011 moolia) tetrahydrofuraanissa (200 ml), käsi- 26 80691 tellään esimerkin 2 (GA) menetelmän mukaisesti. Saadaan 3,8 g kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudestaan metanolista, saadaan 1,6 g (43 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 228-230° (haj.).
5 Esimerkki 6 (A)
Metyyli-5-metyylisalisylaatti (Brederman, Pike, Ber. 6, 324 (1873), kieh.p. 236-7°).
Käsittelemällä 5-metyylisalisyylihappo (Aldrich) (304,3 g, 2 moolia), natriumbikarbonaatti (168 g, 2 moolia) asetonis-10 sa (2 1) dimetyylisulfaatilla (252,26 g, 2 moolia) esimerkin 1 (A) menetelmällä, saadaan 296,2 g (89%) analyyttisesti puhdasta öljyä, kieh.p. 105°C / 6 mm.
Esimerkki 6 (B)
Bentsoehappo-5-metyyli-2 f(dimetyyliamino)tioksometoksi)-15 metyyliesteri Käsittelemällä seos, jossa on metyyli-5-metyylisalisylaattia (250,7 g, 1,50 moolia) ja 1,4-diatsabisyklo(2.2.2)oktaania (374 g, 3,23 moolia) dimetyyliformamidissa (1,2 1), dimetyyli-tiokarbamoyylikloridilla (400 g, 3,23 moolia) esimerkin 1 (B) 20 menetelmällä, saatiin tuote. Kiteyttämällä uudestaan kaksi kertaa metanolista, saadaan 246,6 g (64,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p, 102-103°C.
Esimerkki 6 (C)
Bentsoehappo-5-metyyli-2 f(dimetyyliamino)karbonyyli)tio)-25 metyyliesteri Käsittelemällä bentsoehappo-5-metyyli-2((dimetyyliamino)tiok-sometoksi)metyyliesteri (263,4 g) difenyylieetterissä (2234 g) esimerkin 1 (C) menetelmällä, saatiin seos, joka liuotetaan heksaaniin ja kromatografoidaan piihappogeelillä (789 g).
27 80691
Eluoimalla ensin heksaanilla, saadaan difenyylieetteri, sen jälkeen eluoimalla metyleenikloridilla saadaan 160,2 g viskoosista öljyä. Eluoimalla edelleen kloroformilla, saadaan 10,5 g analyyttisesti puhdasta öljyä, kokonaissaanto on 170,7 g 5 (67,4 %).
Esimerkki 6 (D) 5-metyylitiosalisyylihappo (F. Knollpfeifer et ai., Chem.
Ber. 58 1668 (1925), esitetty sul.p. 155-157° (eri menetelmä)
Hydrolysoimalla bentsoehappo-5-metyyli-2((dimetyyliamino) 10 karbonyyli)tio)metyyliesteri (170,2 g, 0,67 moolia) natrium-hydroksidilla (70,2 g, 1,7 moolia) metanolilla (940 ml) ja vedellä (470 ml) esimerkin 1 (D) menetelmän mukaisesti, saa daan 107,1 g (94,4 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 155-157°C.
15 Esimerkki 6 (E)
Metyyli-5-metyylitiosalisylaatti (Frederic G. Mann et ai., J. Chem. Soc., 747 (1951) kieh.p. 85-7/0,5 mm, sul.p. 61-2° (eri menetelmä) Käsittelemällä 5-metyylitiosalisyylihappo (106,6 g, 0,63 20 moolia) metanolilla (2,2 1) ja rikkihapolla (128 ml) esimerkin 1 (E) menetelmällä, saatiin tuote. Kiinteä aine liuote taan eetteriin, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 106,3 g (92 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 56-58°C.
Esimerkki 6 (F) 25 Bentso fbltiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-metyyli-, metyyliesteri Käsittelemällä metyyli-5-metyylitiosalisylaatti (105,6 g, 0,58 moolia) dimetyylisulfoksidissa (600 ml) kalium-tert.-butoksidilla (135 g, 1,2 moolia) ja metyyliklooriasetaatilla 28 80691 62,9 g 0,58 moolia) esimerkin 1 (F) menetelmällä, saatiin tuote. Kiteyttämällä uudestaan metanolista saadaan 91,6 g (71,1 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 93-94°C.
Esimerkki 6 (G) 5 Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metyyli-3(1-metyyli-etoksi) (A) Käsittelemällä bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-metyyli-metyyliesteri (15 g, 0,067 moolia) Ο,Ν,Ν'-tri-isopropyyli-pseudokarbamidilla (50,3 g, 0,27 moolia) 10 asetonitriilissä (250 ml) esimerkin 1 (GA) menetelmällä, saatiin 17,51 g tummaa öljyä, joka oli bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metyyli-3(1-metyylietoksi)metyyliesteriä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Seos, jossa on raaka esteri (17,51 g) edellisestä vai-15 heesta, kaliumhydroksidia (7,9 g) ja metanolia (200 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) menetelmän mukaisesti, saadaan 15,15 g tuotetta, sul.p. 160-161°C (haj.).
Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä saadaan 12,97 g (76,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 161-162°C 20 (haj.).
Esimerkki 6 (H)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyylietoksi)-5-metyy-li-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metyy-25 li-3(1-metyylietoksi)a (8,5 g, 0,034 moolia), 1,1'-karbonyy-lidi-imidatsolia (6,62 g, 0,041 moolia), 5-aminotetratsolia (3,47 g, 0,041 moolia) ja trietyyliamiinia (4,13 g, 0,041 moolia) asetonitriilissä (300 ml), käsitellään esimerkin 1 (H) mukaisella menetelmällä. Saadaan 10,32 g tuotetta, 30 sul.p. 247-249°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan metanolista
II
29 80691 saadaan 8,17 g (80.8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 247-249°C (haj.).
Esimerkki 7 (A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-6-kloori-3-(1-metyyli-5 etoksi) (A) Käsittelemällä seos, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-kar-boksyylihappo-6-kloori-metyyliesteriä (James R. Beck, J. Org. Chem., 38, 4086-6 (1973))(24,3 g, 0,1 moolia), 2-bromipropaa-nia (26,32 g, 0,21 moolia) ja kalium-tert.-butoksidia (12,91 g 10 0,011 moolia) dimetyylisulfoksidissa (250 ml), esimerkin 2 (FA) mukaisella menetelmällä saadaan 16,1 g (56,5 %) bentso(b)tio-feeni-2-karboksyylihappo-6-kloori-3-(1-metyylietoksi)-metyyli-esteriä, sul.p. 72-73°C.
(B) Seos, jossa on esteri (15,5 g) edellisestä vaiheesta, 15 kaliumhydroksidia (6,5 g) ja metanolia (160 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) mukaisella menetelmällä. Saadaan 12,8 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, saadaan 9,46 g (34,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p.
185-186°C (haj.).
20 Esimerkki 7 (B)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-6-kloori-3(1-metyylietoksi)-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-6-kloori- 3-(1-metyylietoksi)a (8,05 g, 0,03 moolia), 1,1'-karbonyyli-25 di-imidatsolia (5,79 g, 0,036 moolia) 5-aminotetratsolia (3,04 g, 0,036 moolia) ja trietyyliamiinia (3,61 g, 0,036 moolia) asetonitriilissä (200 ml), käsitellään esimerkin 1(H) mukaisella menetelmällä. Saadaan 9,8 g tuotetta, sul.p. 250-251°C (Haj.). Kiteyttämällä uudestaan dimetyyliformamidi/ 30 metanolista saadaan 8,4 g (84 %) analyyttisesti puhdasta tuo- 3o 80691 tetta, sul.p. 249-251°C (haj.).
Esimerkki 8 (A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-(1-metyylietoksi) (A) Käsittelemällä seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-kar-5 boksyylihappo-metyyliesteriä (Friedlander, Ann. 351, 390 (1907) (25 g, 0,12 moolia), 2-bromipropaania (32,5 g, 0,26 moolia) ja kalium-tert.-butoksidia (15,5 g, 0,14 moolia) dimetyylisulfoksidissa (200 ml), esimerkin 2 (FA) menetelmällä, saatiin 18,63 g tummaa öljyä, joka oli bentso(b)tio-10 feeni-2-karboksyylihappo-3-(1-metyylietoksi)-metyyliesteriä.
(B) Seos, jossa on raaka esteri (18,63 g) edellisestä vaiheesta, kaliumhydroksidia (8,5 g) ja metanolia (180 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) menetelmällä. Saadaan 13,9 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, saadaan 10,36 g 15 (36,5 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 135-137°C.
Esimerkki 8 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3- 1-metyylietoksi)-N-1H-tetratsol)-5-yyli-1H-imidatsoli- (1;1)-kompleksi
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-20 (1-metyylietoksi)a (10,3 g, 0,044 moolia) ja 1,11-karbonyy- lidi-imidatsolia (7,1 g, 0,044 moolia) tetrahydrofuraanissa (300 ml), hämmennetään huoneen lämpötilassa 100 minuuttia typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen 49°C:ssa 3 tuntia. Tähän liuokseen lisätään 5-aminotetratsoli (3,72 g, 0,044 moolia) 25 ja muodostunutta seosta kuumennetaan 48°C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen hämmennetään huoneen lämpötilassa yön yli. Muodostunut kiinteä aine (13, 38 g) suodatetaan ja kiteytetään uudestaan metanoli/tetrahydrofuraanista, saadaan 11,3 g (69,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 171-173°C.
31 80691
Esimerkki 8 (C)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3-metoksi-N-1H-tetratsol- 5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksvvlihanDO-3-me-5 toksia (Auwers, Ann. 393, 372 (1912), esitetty sul.p. 171— 173°C), (15 g, 0,072 moolia), 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (11,9 g, 0,072 moolia) ja 5-aminotetratsolia (11,9 g, 0,072 moolia) tetrahydrofuraanissa (250 ml), käsitellään esimerkin 2 (GA) menetelmällä. Saadaan 19,1 g tuotetta. Kiteyttämällä 10 uudestaan dimetyyliformamidi/metanolista saadaan 6,8 g (33,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 214°C (haj.). Esimerkki 8 (D)
Bentso fb) tiofeeni-2-karboksyylihappo-3- (1,1 -dimetyylietoksi -(A) Käsittelemällä bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksia-metyylies-teri (10,4 g, 0,05 moolia) N,N'-di-isopropyyli-O-tert.-butyy-15 li-pseudokarbamidilla (Erich Schmidt ja Fritz Moosmuller,
Ann., 597, 235-240 (1955) (40 g, 0,02 moolia) asetonitriilis- sä (400 ml) käyttäen esimerkin 1 (G) menetelmää (paitsi että raaka reaktioseos, joka sisältää reagoimatonta esteriä, pestään laimealla kaliumkarbonaattiliuoksella), saatiin 5,57 g 20 tummaa öljyä, joka oli bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3(1,1-dimetyylietoksi)-metyyliesteriä, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
(B) Seos, jossa on edellisessä vaiheessa saatu, raaka esteri, kaliumhydroksidi (5,87 g) ja metanoli (150 ml), käsitellään 25 esimerkin 1 (GB) menetelmällä, saadaan 4,43 g tuotetta. Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä, saadaan 2,35 g (18,8 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 129-131°C.
Esimerkki 9 (B)
Bentso(b]tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-kloori-3-(1-metyyli-30 etoksi) 5-klooritiosalisyylihappo syntetisoidaan menetelmällä, jonka 32 8 0691 ovat esittäneet Leon Katz et ai. julkaisussa J. Org. Chem., 18, 1 380 (1 953), sen jälkeen esteröidään metanoli/rikkiha-polla metyyli-5-klooritiosalisylaatiksi esimerkin 1 (E) mukaisella menetelmällä.
5 Reaktio metyyli-klooriasetaatin ja kalium-tert.-butoksidin kanssa dimetyylisulfoksidissa, tuotti toivotun bentso(b) tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-kloori-3-hydroksimetyylieste-rin (Ned D. Heidel, J. Org. Chem. 32, 2678 (1967)), sul.p. 154-155°C saannon ollessa 71,4 %, menetelmänä esimerkin 1 (F) 10 menetelmä.
(A) Käsittelemällä bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-kloori-3-hydroksi-metyyliesteri (24,27 g, 0,1 moolia) Ο,Ν,Ν'-tri-isopropyylipseudokarbamidilla (74,4 g, 0,4 moolia) esimerkin 1 (GA) menetelmällä, tuotti metanolista uudelleenki- 15 teyttämisen jälkeen 25 g (88 %) kiinteää ainetta, jonka sul.p. 65-67°C, ja joka oli bentso(b)tiofeeni-2-karboksyyli-happo-5-kloori-3-(1-metyylietoksi)-metyyliesteriä.
(B) Seos, jossa on esteri (23,25 g , 0,082 moolia) edellisestä vaiheesta, kaliumhydroksidia (14,04 g) ja metanolia 20 (350 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) menetelmällä, saadaan 21,4 g tuotetta, sul.p. 193°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä, saadaan 17,5 g (78,9 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 193-195°C (haj.).
Esimerkki 9 (C) 25 Bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyylietoksi)-5-kloori-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-kloori- 3-(1-metyylietoksi)a (8,31 g, 0,031 moolia), 1,1'-karbonyy-lidi-imidatsolia (6,22 g, 0,038 moolia), 5-aminotetratsolia 30 (3,26 g, 0,038 moolia) ja trietyyliamiinia (3,88 g, 0,038 33 80691 moolia) asetonitriilissä (500 ml), käsitellään esimerkin 1 (H) menetelmällä. Saadaan 10,2 g tuotetta, sul.p. 237-239°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan metanolista saadaan 7,6 g (73,3 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 238-240°C 5 (haj .) .
Esimerkki 10 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metoksi-3-(1,1-dime-tyylietoksi) Käsittelemällä bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metok-10 si-metyyliesteri N,N1-di-isopropyyli-O-tert.-butyylipseudo- karbamidilla (vertaa esimerkki 1 (GA)) asetonitriilissä esimerkin 1 (G) menetelmällä (paitsi, että raaka reaktioseos, joka sisältää reagoimatonta esteriä, pestään laimealla ka-liumkarbonaattiliuoksella) saatiin 7,0 g tummaa öljyä joka 15 oli bentso(b) tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metoksi-3-(1,1- dimetyylietoksi)-metyyliesteriä. Hydrolysoimalla metanoli-pitoisella kaliumhydroksidilla esimerkin 1 (GB) menetelmällä, kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä saadaan 3,7 g (35,6 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 145-147°C 20 (haj.).
Esimerkki 10 (C)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1,1-dimetyylietoksi)- 5-metoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli
Seokseen, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-25 metoksi-3-(1,1-dimetyylietoksi)a (2,8 g, 0,01 moolia) ja 5-aminotetratsolia (0,85 g, 0,01 moolia) tetrahydrofuraanis-sa (100 ml), lisätään liuos, jossa on 1,3-di-isopropyyli-karbodi-imidiä (1,3 g, 0,01 moolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisäys suoritetaan tipoittain 0°C:ssa typpiatmos-30 fäärissä. Liuosta hämmennetään 0°C:ssa 2 tuntia, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa alle 30°C:n lämpötilassa ja jäännös kiteytetään 34 8 0 6 91 uudestaan metanolista, saadaan 0,8 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 246-248°C (haj.).
Esimerkki 11 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-nitro-3-(1-metyyli-5 etoksi) (A) Käsittelemällä bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-nitro-metyyliesteri (Michael Leou Thominet, US patentti 3,954,748 (1976)) (20,25 g, 0,08 moolia) Ο,Ν,Ν'- tri-isopropyyli-pseudokarbamidilla (59,6 g, 0,032 moolia) 10 asetonitriilissä (600 ml) esimerkin 1 (GA) menetelmän mukaisesti ja kiteyttämällä uudestaan metyleenikloridi/metanolis-ta saatiin 13,64 g (57,8%) analyyttisesti puhdasta bentso(b) tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-nitro-3-(1-metyylietoksi)-me-tyyliesteriä, sul.p. 175-177°C.
15 (B) Seos, jossa on edellisessä vaiheessa saatu esteri (12,57 g, 0,043 moolia), kaliumhydroksidia (7,4 g) ja metanolia (180 ml), käsitellään esimerkin 1 (GB) menetelmän mukaisesti, saadaan
11,82 g tuotetta, sul.p. 228-230°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan tetrahydrofuraani/asetonitriilistä, saadaan 10,95 g 20 (91,5 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sul.p. 228-230°C
(haj.).
Esimerkki 11 (C)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyylietoksi)-5-nitro-N-1H-tetratsol-5-yyli 25 Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-nitro- 3-(1-metyylietoksi)a (10 g, 0,036 moolia), 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (7,2 g, 0,044 moolia), 5-aminotetratsolia (3,78 g, 0,044 moolia) ja trietyyliamiinia (4,49 g, 0,044 moolia) asetonitriilissä (500 ml), käsitellään esimerkin 1(H) menetel-30 mällä. Saadaan 12,3 g tuotetta, sul.p. 211-213°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan dimetyyliformamidi/metanolista, saadaan 3s 80691 analyyttisesti puhdas tuote, sul.p. 211-213°C (haj.).
Esimerkki 12(A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3-kloori-N-1H-tetratsol-5-yyli 5 Liuos, jossa on 5-aminotetratsolia (8,51 g, 0,1 moolia) ja trietyyliamiinia (10,1 g, 0,1 moolia) asetonitriilissä (100 ml) ja tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisätään tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karbo-nyylikloridi-3-kloori (W.B. Wright, Jr., et ai. J. Hetero-10 cycl., Chem. 1971, 8(5), 711-14 (23.1 g, 0,1 moolia) asetonitriilissä (100 ml) ja tetrahydrofuraanissa (100 ml) huoneen lämpötilassa. Seosta hämmennetään edelleen 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja sakka erotetaan suodattamalla. Kiinteä aine suspendoidaan veteen (noin 700 ml), kuumennetaan höyryhau-15 teella, jonka jälkeen jäähdytetään. Kiinteä aine eristetään suodattamalla, pestään hyvin vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuivataan, saadaan 24 g tuotetta, sul.p. 277°C (haj.). Kiteyttämällä uudestaan dimetyyliformamidi/metanolis-ta, saadaan 21,84 g (879,3 %) analyyttisesti puhdasta tuotet-20 ta, sul.p. 275°C (haj.).
Esimerkki 13 (A)
Bentso (b)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-me-toksi-3-(1-metyylietoksi)a (10 g, 0,037 moolia) ja tionyyli-25 kloridia (25 ml), kuumennetaan vesihauteella 50°C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen konsentroidaan tyhjössä tionyyliklori-din poistamiseksi. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (noin 350 ml) ja lisätään hämmennettyyn seokseen, jossa on konsentroitu ammoniumhydroksidi (250 ml) ja metyleeniklori-30 di (250 ml) 5-7°C:ssa. Seosta hämmennetään 20 minuuttia tässä lämpötilassa, jonka jälkeen hämmennetään huoneen lämpötilassa 75 minuuttia.
36 80691
Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä (2 x 1,3 1), jonka jälkeen laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan etikka-hapolla. Metyylikloridiliuos pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan, saadaan 8,3 g kiinteää ainetta. Kiteyt-5 tämällä uudestaan metanolista saadaan 6,38 g (64 %) analyyttisesti puhdasta bentso b tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi- 3-(1-metyylietoksi)a, sul.p. 155-157°C.
Esimerkki 13 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karbonitriili-5-metoksi-3-(1-metyyli-10 etoksi)
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi- 3-(1-metyylietoksi)a (3,25 g, 0,12 moolia) ja 1,1‘-karbonyy-lidi-imidatsolia (3,96 g, 0,024 moolia) asetonitriilissä (220 ml), hämmennetään huoneen lämpötilassa 80 minuuttia.
15 Lisätään allyylibromidia (11,8 g, 0,098 moolia) ja reaktio-seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Suurin osa haihtuvista reagensseista poistetaan alennetussa paineessa ja saatu jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, vesipitoisella natrium-20 bikarbonaatilla ja vedellä. Uute kuivataan natriumsulfaatil-la ja liuotin poistetaan, saadaan 3,2 g öljymäistä jäännöstä, öljy puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä (110 g). Eluoimalla metyleenikloridilla saadaan 3,01 g (100 %) kiinteää ainetta, sul.p. 80-81°C. Kiteyttämällä uudestaan heksaa-25 nista saadaan 2,77 g (92 %) analyyttisesti puhdasta bentso (b)tiofeeni-2-karbonitriili-5-metoksi-3-(1-metyylietoksia); sul.p. 80-81°C.
Esimerkki 13 (C) 1H-tetratsol-5-f5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)bentso fb)-tiee-30 ni-2-yyli)
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karbonitriili-5-metok- si-3-(1-metyylietoksi)a (6,2 g, 0,025 moolia), natriumatsi- 37 80691 dia (5,39 g, 0,080 moolia) ja ammoniumkloridia (4,5 g, 0,080 moolia) dimetyyliformamidissa (250 ml), kuumennetaan vahahau-teessa 120-135°C:ssa 24 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja dimetyyliformamidi poistetaan 60°C: 5 ssa alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään jäävedellä (700 ml), sen jälkeen hapotetaan etikkahapolla. Muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuivataan, saadaan 5,8 g kiinteää ainetta, sul.p. 190-192°C. Kiteyttämällä uudestaan asetonit-10 rillistä, saadaan 4,8 g (66,6 %) analyyttisesti puhdasta 1H-tetratsoli-5-(5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)bentso(b)tiee-ni-2-yyli); sul.p. 191-193°C.
Esimerkki 14 (A)
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyylietoksi) 15 Seosta, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-(1-metyylietoksi)a (32,1 g, 0,13 moolia), polyfosfaattieste-reitä (PPE) (337 g) (Yuichi Kanaoka et ai., Chem. Pharm.
Bull. 13(9), 1065-1072 (1965)) ja puhdistettu kloroformi (130 ml), jäähdytetään kuivalla jää-asetonihauteella ja 20 seokseen johdetaan ammoniakkia (noin 100 ml). Hämmennetään <0°C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen huoneen lämpötilassa 23 tuntia, sen jälkeen reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 7 tuntia, sitten jäähdytetään ja käsitellään 25%:isella natriumkarbonaatti liuoksella . Tuotteet uutetaan kloroformilla.
25 Orgaaninen kerros pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan. Poistamalla kloroformi alennetussa paineessa, saadaan 19,7 g jäännöstä. Kromatografoidaan emäksisellä alumiinioksidilla (427 g), ja eluoidaan metyleenikloridilla, jonka jälkeen kloroformilla, sitten kiteytetään uudestaan metano-30 lista ja saadaan 7,3 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, joka on bentso (b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyylietoksi); sul.p. 162-164°C.
38 8 0 6 91
Esimerkki 14 (B)
Bentso fb)tiofeeni-2-karbonitriili-3-(1-metyylietoksi)
Seos, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-3-(1-metyyli-etoksi)a (5,95 g, 0,025 moolia), 1,1 '-karbonyylidi-imidatso-5 lia (8,2 g, 0,051 moolia) ja allyylibromidia (24,5 g, 0,2 moolia), käsitellään esimerkin 13 (B) menetelmän mukaisesti. Saadaan 5,6 g öljymäistä jäännöstä, joka liuotetaan heksaa-niin ja kromatografoidaan piihappogeelillä (120 g). Eluoimal-la metyleenikloridilla saadaan 5,45 g (99,3 %) bentso(b)tio-10 feeni-2-karbonitriili-3-(1-metyylietoksi)a öljynä, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 14 (C) lH-tetratsol-5-f3-(1-metyylietoksi)bentsofb)tien-2-yyli
Seos, jossa on bentso (b)tiofeeni-2-karbonitriili-3-(1-metyy-15 lietoksi)a (5,26 g, 0,024 moolia) edellisestä vaiheesta, nat-riumatsidia (2,14 g, 0,033 moolia) ja ammoniumkloridia (1,8 g, 0,033 moolia) dimetyyliformamidissa (100 ml), käsitellään esimerkin 13 (C) menetelmän mukaisesti. Saadaan 4,7 g kiinteää ainetta, sul.p. 185-187°C. Kiteyttämällä uudestaan meta-20 nolista, saadaan 4,2 g (66,8 %) analyyttisesti puhdasta 1H-tetratsol-5-(3-(1-metyylietoksi)bentso(b)tien-2-yyliä), sul.p. 185-187°C.
Esimerkki 15 (A)
Bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-((dimetyyliamino) 25 tioksometoksi)-5-metoksi-metyyliesteri
Liuos, jossa on dimetyylitiokarbamoyylikloridia (8,13 g, 0,066 moolia) asetonitriilissä (100 ml), lisätään 10 minuutin kuluessa hämmennettyyn seokseen, jossa on bentso(b)tiofeeni- 2-karboksyylihappo-3-hydroksi-5-metoksi-metyyliesteriä (15,15 g, 30 0,064 moolia) ja kaliumkarbonaattia (9,1 g, 0,066 moolia) 39 80691 asetonitriilissä (200 ml), huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan ja liuotin poistetaan 50°C:ssa pyöröhaihduttimessa alennetussa paineessa. Jäännös liuote-5 taan eetteriin ja liuos pestään peräkkäin vedellä, kylmällä 8%:sella kloorivetyhapolla, vedellä, kylmällä natriumbikarbo-naattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan, saadaan 20,7 g kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudestaan metanolista, saadaan 16,4 g (79,3 %) analyyt-10 tisesti puhdasta bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-( ( dimetyyliamino)tioksometoksi)-5-metoksi-metyyliesteriä, sul.p. 136-138°C.
Esimerkki 15 (B)
Bentsofb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-f((dimetyyliamino) 15 karbonyyli)tio)-5-metoksi-metyyliesteri
Liuosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3-((di-metyyliamino)tioksometoksi)-5-metoksi-metyyliesteriä (14,49 g) difenyylieetterissä (240 g), kuumennetaan vahahauteessa 230-247°C:ssa typpiatmosfäärissä 21 tuntia. Seos jäähdytetään, 20 jonka jälkeen se liuotetaan heksaaniin ja kromatografoidaan piihappogeelillä (430 g). Pylväs eluoidaan peräkkäin heksaa-nilla, metyleenikloridilla ja kloroformilla. Kloroformi poistetaan alennetussa paineessa, saadaan 12,48 g kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudestaan metanolista saadaan 9,95 g 25 (69,1 %) analyyttisesti puhdasta bentso(b)tiofeeni-2-karbok- syylihappo-3-(((dimetyyliamino)karbonyyli)tio)-5-metoksi-metyyliesteriä, sul.p. 105-107°C.
Esimerkki 15 (C) 3-merkapto-5-metoksibentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo 30 Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-3- (((dimetyyliamino)karbonyyli)tio)-5-metoksi-metyyliesteriä 40 80691 (9,35 g, 0,029 moolia), natriumhydroksidia (2,9 g), vettä (40 ml) ja metanolia (40 ml), keitetään palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 6 tuntia. Suurin osa metanolista poistetaan sen jälkeen alennetussa paineessa 5 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan veteen (250 ml) ja väri poiste taan aktiivihiilellä. Liuos jäähdytetään, jonka jälkeen se varovasti hapotetaan laimealla kloorivetyhapolla, samalla kun lämpötila pidetään alle 15°C:n ja uutetaan eetterillä. Uutteet pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan ja 10 konsentroidaan saadaan 6,0 g jäännöstä. Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä saadaan 3,4 g (49,3 %) 3-merkapto-5-metoksibentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappoa, sul.p. 148-150°C (haj.), joka yhdiste käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
15 Esimerkki 15 (D) 1-metyylietyyli-5-metoksi-3- (1-metyylietyyli)tio bentso (b)tiofeeni-2-karboksylaatti
Seosta, jossa on 3 merkapto-5-metoksibentso (b)tiofeeni-2-karboksyylihappoa (3,2 g, 0,013 moolia) ja N,N',0-tri-iso-20 propyyli-pseudokarbamidia (20,4 g, 0,11 moolia) asetonitrii-lissä (200 ml), keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Liuotin ja haihtuvat aineosat poistetaan tyhjössä jonka jälkeen suurtyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan piihappo-25 geelipylväässä (115 g), saadaan 3,37 g (78,4 %) 1-metyyli- etyyli-5-metoksi-3-((1-metyylietyyli)-tio)bentso(b)tiofeeni-2-karboksylaattia öljynä, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 15 (E) 30 Bentso fb)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metoksi-3-f(1-metyylietyyli) tio)
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-me- 41 80691 toksi-3-((1-metyylietyyli)tio)-metyylietyyliesteriä (3,37 g, 0,01 moolia), kaliumhydroksidia (3 g) ja metanolia (80 ml), keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Suurin osa metanolista poistetaan alennetussa paineessa 45°C: 5 ssa. Jäännös liuotetaan kuumaan veteen (noin 500 ml) ja väri poistetaan aktiivihiilellä. Jäähdytetään, jonka jälkeen emäksinen liuos varovasti hapotetaan laimealla kloorivetyhapolla. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään vedellä, jonka jälkeen liuotetaan eetteriin ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin 10 poistetaan alennetussa paineessa, saadaan 2,65 g (90,4 %) bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-metoksi-3-((1-metyyli-etyyli) tio)a, sul.p. 151-152°C, joka yhdiste käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 15 (F) 15 Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi-3-f(1-metyylietyyli )tio-N-1H-tetratsol-5-yyli)
Seosta, jossa on bentso(b)tiofeeni-2-karboksyylihappo-5-me-toksi-3-((1-metyylietyyli)tioa)(2,5 g, 0,0085 moolia) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (1,72 g, 0,011 moolia) aseto-20 nitriilissä (150 ml), keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 100 minuuttia. Lisätään tipoittaan liuos, jossa on 5-aminotetratsoli (0,9 g, 0,011 moolia) ja trietyyliamiini (1,07 g, 0,011 moolia) asetonitrii-lissä (100 ml). Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 17 25 tuntia, sen jälkeen suurin osa asetonitriilistä poistetaan vesisuihkupumpussa 40°C:ssa. Jäännös käsitellään kylmällä vedellä (noin 500 ml), hapotetaan etikkahapolla (3,4 ml) ja hämmennetään. Muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuiva-30 taan, saadaan 2,4 g kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudestaan metanolista saadaan 1,7 g (55%) analyyttisesti puhdasta bentso(b)tiofeeni-2-karboksamidi-5-metoksi-3-((1-metyylietyyli) tio-N-1H-tetratsol-5-yyliä,) sul.p. 236°C (haj.).
Esimerkki 16;
Esimerkit 16 (A-F) valmistetaan esimerkkien 15 (A-F) mene telmillä ja löytyvät taulukosta 1.
42 80691 TAULUKKO 1 o^c I R | I saanto I sul.p.l uudelleen- ®S1" i n I p, I 4 I °r I kiteytys- merkki I R I * * ' I liuotin _|_I_I_I !_ 16(A) ICO2CH3 I -OCN(CH3)2 I 48.3 |160-1 | metyleeni- I In I II kloridi- ' l 0 III metanöli 16(B) ICO2CH3 I -SCN(CH3)2 ! 62.7 |178-80| nsetyleeni- I I 0 III klc*i<ai- I 1 1 11 metanöli _l ___________I_I I I_ 16(C) I CO2H I -SH I 68.9 1185* | diety.yU- _I_1_1 |(haj ,) ; frgtteri 16(D) |C02CH- I -SCH(CH3)2 | 88.3 1^ | K-CHa)a 1_I_I_I_ 16(E) |C02H I -SCH(CH3)2 | 70 |140-1 | asetonit-
II III
1«(P) |CNH- I -SCH(CH3)2 | 51 1255* | aimetyyli- |0 | | I(hai.) ' •tetrat-| l l I metanöli
'soli 1 III
it III
43 80691
Esimerkki 16 (F);
Bentso fb)tiofeeni-2-karboksamldi-3-f(1-metyylietyyli)tio)-N-1H-tetratsol-5-yyli
Menetelmä A
5 5-metoksi-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)bentsoehappo-metyylieste-ri
Seosta, jossa on 50,0 g (0,27 moolia) 2-hydroksi-5-metoksi-bentsoehappo-metyyliesteriä, 88,0 g (0,64 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 25,4 ml (46,4 g, 0,30 moolia) raetyyli-10 bromiasetaattia 300 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, hämmennetään huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos lisätään 1100 g:aan jää/vettä, hämmennetään 1 tunti ja saostunut raa-katuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä uudestaan vesipitoisesta metanolista saadaan 54,7 g (78% saanto) 15 analyyttisesti puhdasta 5-metoksi-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi) bentsoehappo-metyyliesteriä, sul.p. 82-85°C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä esitetyn menetelmän A kanssa, käyttäen vastaavia lähtöaineita.
2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-5-fenyylibentsoehappo-metyylies-20 teri, sul.p. 66-68,5°C
2- (2-metoksi-2-oksoetoksi)-3-fenyylibentsoehappo-metyylies-teri, sul.p. <30°C
4-metoksi-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)bentsoehappo-metyylies-teri, sul.p. 74-77°C (katso J. D. Brewer, et ai, viite esi-25 tetty edellä).
3- metoksi-2-(metoksi-2-oksoetoksi)-bentsoehappo-metyyliesteri, sul.p. 73-74°C.
3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-2-naftaleenikarboksyylihappo-metyy-liesteri, sul.p. 70-72°C.
44 80691
Menetelmä B
2-syanometoksi-3-metoksibentsoehappo-metyyliesteri
Seosta, jossa on 57,1 g (0,31 moolia) 2-hydroksi-3-metoksi-bentsoehappo-metyyliesteriä, 95,5 g (0,69 moolia) vedetöntä 5 kaliumkarbonaattia ja 23,9 ml (28,5 g, 0,38 moolia) kloori-asetonitriiliä 260 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan höyryhauteella 3 tuntia. Seos jäähdytetään, lisätään 1700 g:aan jää/vettä, hämmennetään 1 tunti ja saostunut raa-katuote suodatetaan ja pestään vedellä.
10 Kiteyttämällä uudestaan vesipitoisesta metanolista saadaan 52,5 g (77% saanto) 2-syanoetoksi-3-metoksibentsoehappo-metyyliesteriä, sul.p. 77-78°C. (Katso US-patentti numero 4 420 476, jossa sul.p. 74-75°C).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä esite-15 tyn menetelmän B kanssa, käyttäen vastaavia lähtöaineita.
2-syanometoksi-5-metoksibentsoehappo-metyyliesteri, sul.p.
58- 59,5°C
2-syanometoksi-4-metoksibentsoehappo-metyyliesteri, sul.p.
59- 64°C.
20 Lisäksi käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet S.S. Sangapure ja Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-syanometoksibentsoehappo-etyyliesteri, sul.p. 54-56°C.
2-syanometoksibentsonitriili, sul.p. 64-66°C.
25 Näiden yhdisteiden sulamispisteet ovat yhdenpitäviä sulamispisteiden kanssa, jotka yhdisteille on esittänyt K. Gewand ja H-J. Jansch, J. Prakt. Chem; 315, 779 (1973) julkaisussa.
45 80691
Menetelmä C: 3-hydroksinaftof 2,3-b)furaani-2-karboksyylihappo-metyylies-teri
Natriummetoksidiliuos valmistetaan lisäämällä 5,6 g (0,24 5 moolia) natriummetallia annoksittain 350 ml:aan metanolia (typpiatmosfäärissä) . Liuosta hämmennetään, soimalla kun siihen lisätään 47,0 g (0,17 moolia) 3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)- 2- naftaleenikarboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka jälkeen lisätään vielä 130 ml metanolia. Seosta hämmennetään, keit- 10 täen samalla palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, jäähdytetään ja lisätään 1,0 kg:aan jää/vettä. Hapotetaan jääetikkahapol-la, jolloin raaka furaanituote saostuu, se suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan 26,9 g (65 % saanto) analyyttisesti puhdasta 3-hydroksinafto 15 (2,3-b)furaani-2-karboksyylihappometyyliesteriä, sul.p. 158- 160°C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä esitetyn menetelmän C kanssa, käyttäen vastaavia lähtöaineita:
3- hydroksi-5-fenyylibentsofuraani-2-karboksyylihappo-metyy-20 lieetteri, sul.p. 167-169°C
3-hydroksi-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyy-liesteri, sul.p. 158-160°C
3-hydroksi-5-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli-esteri, sul.p. 181-184°C
25 3-hydroksi-7-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyy-liesteri, sul.p. 113-115°C.
Menetelmä D
3-hydroksi-6-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyy- liesteri 46 8 0 6 91
Seosta, jossa on 10,4 g (0,093 moolia) kalium-tert.-butoksi-dia 175 mlrssa tolueenia (typpiatmosfäärissä), hämmennetään ja jäähdytetään kylmässä vesihauteessa. Liuos, jossa on 18,1 g (0,071 moolia) 4-metoksi-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-5 bentsoehappo-metyyliesteriä, lisätään 80 minuutin kuluessa. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan höyryhauteella 3 tuntia, sen jälkeen jäähdytetään ja lisätään 600 g:aan jää/vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä (2 x 100 ml) ja vesipitoiset pesuuutteet yhdistetään alkuperäiseen vesipitoi-10 seen kerrokseen. Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset pestään dikloorimetaanilla (2 x 250 ml), jonka jälkeen suodatetaan. Suodos jäähdytetään jäissä ja hapotetaan jääetikalla raaka-tuotteen saostamiseksi, joka suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä uudestaa vesipitoisesta metanolista saadaan 15 8,5 g (54 % saanto) 3-hydroksi-6-metoksi-2-bentsofuraani- karboksyylihappo-metyyliesteriä, sul.p. 93-95°C (sulamispisteen 80-85°C ovat esittäneet J. D. Brewer et ai., viite mainittu edellä).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä esite-20 tyn menetelmän D kanssa, käyttäen vastaavia lähtöaineita.
3-hydroksi-5-metoksi-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 166°C (haj.). Tämän yhdisteen sulamispisteeksi on esitetty 184°C julkaisussa GB-patentti nro 1 233 268, joka jo edellä mainittiin.
25 3-hydroksi-6-metoksi-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 160-161°C
3-hydroksi-7-metoksi-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 181-182°C. Sulamispisteen 176-178°C ovat esittäneet K. Ge-wand ja H. J. Jansch julkaisussa J. Prakt. Chem., 315, 779 30 (1973), joka on jo edellä mainittu.
47 80691
Lisäksi seuraavat yhdisteet valmistetaan esitetyllä tavalla.
3-amino-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-etyyliesteri, sul.p. 76-78° (valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet K. Gewand ja H-J Jansch, J. Prakt. Chem., 315, 779 (973) 5 (1973) ja jonka sulamispiste on sama kuin mitä ovat esittä neet S. S. Sangapure ja Y. S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976)) .
3-amino-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 159-161,5°C (valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet jo edellä 10 mainitut S. S. Sangapure ja Y. S. Agasimundin, mainittu edellä, mutta he ilmoittavat sulamispisteeksi 149°C.
Menetelmä E
3-metoksinafto(2,3-b)furaani-2-karboksyylihappo-metyyliesteri.
Seosta, jossa on 25,0 g (0,10 moolia) 3-hydroksi-nafto 15 (2,3-b)f uraani-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä, 15,3 g 0,11 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 10,6 ml (14,1 g, 0,11 moolia) dimetyylisulfaattia 500 ml:ssa asetonia, hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodatuskakku pestään useita 20 kertoja uudelleen asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan (tyhjö) ja jäännös kiteytetään uudestaan metanolista, saadaan 20,3 g (77% saanto) analyyttisesti puhdasta 3-metoksinaf to (2,3-b)furaani-2-karboksyylihappo-metyyliesteri, sul.p. 1 21 -124°C.
25 Korvaamalla dimetyylisulfaatti edellä esitetyssä menetelmässä dietyylisulfaatilla, saatiin etoksi-esterit.
Seuraavat alkoksi-esterit valmistetaan myös vastaavista hydroksi-estereistä käyttäen tätä menetelmää: 3-metoksi-5-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli-30 esteri, 48 80691 3-etoksi-5-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli- esteri, 3-metoksi-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli-esteri, ja 5 3-etoksi-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli-esteri, Näitä yhdisteitä käytetään öljyinä ilman enempää puhdistamista, kun ne muutetaan vastaaviksi karboksyylihapoiksi.
Myös muita yhdisteitä, kuten seuraavassa esitettyjä, valmis-10 tetaan käyttäen samaa, edellä esitettyä menetelmää E ja vastaavia sopivia lähtöaineita.
3.5- dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteri, sul.p. 108-110°C, 3.6- dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteri, 15 sul.p. 71-74°C (J. D. Brewer et ai, mainittu edellä, ilmoittavat tämän yhdisteen sulamispisteeksi 63-65°C); ja 3.7- dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteri, sul.p. 71-73°C.
Menetelmä F
20 5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylhappo-metyyliesterl
Liuos, jossa on 12,3 g (0,11 moolia) kalium-tert.-butoksidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (typpiatmosfäärissä), jäähdytetään kylmässä vesihauteessa ja käsitellään tipoittaan 25 liuoksella, jossa on 16,6 g (0,075 moolia) 3-hydroksi-5-me-toksi-2-bentsofuraani-karboksyylihappo-metyyliesteriä. Sen jälkeen kun lisäys on kokonaan suoritettu seosta hämmennetään 49 80691 45 minuuttia ja 7,0 ml (9,2 g; 0,075 moolia) 2-bromipropaa-nia lisätään yhtenä annoksena. Hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos lisätään 1,5 kg:aan jää/vettä ja hämmennetään vielä tunti. Saostunut tuote suo-5 datetaan ja pestään vedellä. Raaka saanto on 9,0 g (46 % saanto). Pieni näyte kiteytetään uudestaan vesipitoisesta metanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyylies-teriä, sul.p. 66-68°C.
10 Korvaamalla 2-bromipropaani edellä esitetyssä menetelmässä muilla alkylointiaineilla (kuten dimetyylisulfaatilla) voidaan valmistaa vastaavat alkoksi-esterit.
Seuraavat alkoksiesterit valmistetaan myös sopivista hydrok-siestereistä käyttäen tätä menetelmää: 15 3-(1-metyylietoksi)-5-fenyyli-2-bentsofuraani-karboksyyli- happo-metyyliesteri, 3-(1-metyylietoksi)-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyyli-happo-metyyliesteri, 7-metoksi-3-(nonyylioksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-20 metyyliesteri, ja 6-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteri.
Näitä yhdisteitä käytetään öljyinä, ilman enempää puhdistamista, kun ne muutetaan vastaaviksi karboksyylihapoiksi.
25 Lisäksi seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä esitetyn menetelmän F mukaisesti, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita.
so 80691 7-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-2-bentsofuraanikarboksyyli-happo-metyyHesteri, sul.p. 53-55°C,
3.5- dimetoksi-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 118-120°C
3.6- dimetoksi-2-bentsofuraani-karbonitriili, sul.p. 139-140°C.
5 3,7-dimetoksi-2-bentsofuraanikarbonitriili, sul.p. 106-109°C.
Menetelmä G
5-metoksi-3-(fenyylimetoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteri
Seosta, jossa on 8,0 g (0,036 moolia) 3-hydroksi-5-metoksi-10 2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteriä ja 10,0 g (0,043 moolia) 0-fenyylimetoksi-N,N'-di-isopropyyli-isokar-bamidia (L. J. Mathias, Synthesis, 561 (1979) 200 ml:ssa asetonitriiliä, hämmennetään keittäen samalla palautusjääh-: dyttäen typpiatmosfäärissä 22 tuntia. Seos jäähdytetään ja 15 suodatetaan sivutuotteena muodostuneen 1,3-di-isopropyyli-karbamidin poistamiseksi. Liukenematon aine pestään heksaa-nilla ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan (tyhjö). Jäännös käsitellään 250 ml:11a dietyylieetteriä ja seos suodatetaan uudestaan ja haihdutetaan. Raaka öljymäinen jäännös kromato-20 grafoidaan piihappogeelillä käyttäen eluointiin dikloorime-taani/heksaania (2:1), saadaan 7,2 g (64 % saanto) puhdistettua 5-metoksi-3-(fenyylimetoksi)-2-bentsofuraanikarbok-syylihappo-metyyliesteriä öljynä. Esteri saippuoidaan puhdis-tamattomana.
2 Edellä esitetyllä menetelmällä valmistettiin myös 6-metoksi-3-(fenyylimetoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyli-esteri, sul.p. 81-84°C.
Esimerkki H
3-(asetyyliamino)-2-bentsofuraanikarbonitriili 51 80691
Liuos, jossa on 3,86 g (0,024 moolia) 3-amino-2-bentsofuraa-nikarbonitriiliä 50 mlsssa pyridiiniä, jäähdytetään jäissä ja käsitellään 15 minuutin kuluessa 2,0 ml:11a (2,21 g, 0,028 moolia) asetyylikloridia. Seosta hämmennetään vielä 5 2 tuntia jäissä ja se lisätään 250 g:aan jää/vettä. Saostu nut raakatuote suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudestaan vesipitoisesta metanolista, saadaan 2,8 g (57 % saanto) 3-(asetyyliamino)-2-bentsofuraanikarbonitriiliä.
Pieni näyte, joka kiteytetään uudestaan toisen kerran edellä 10 esitetyllä tavalla, on analyyttisesti puhdas, sul.p. 187— 189°C.
Lisäksi seuraava yhdiste valmistetaan menetelmän H mukaisesti, käyttäen sopivaa, vastaavaa lähtöainetta.
3-(asetyyliamino)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo-etyyli-15 esteri, sul.p. 164-167°C (S. B. Mahajan ja Y.S. Agasimundin, mainittu edellä, ilmoittavat tämän yhdisteen sulamispisteeksi 166°C).
Menetelmä I
3,5-dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo 20 Seos, jossa on 10,6 g (0,045 moolia) 3,5-dimetoksi-2-bentso-furaanikarboksyylihappo-metyyliesteriä 80 ml:ssa metanolia, käsitellään 75 ml:lla 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta. Uutta seosta hämmennetään keittäen samalla palautus-jäähdyttäen 45 minuuttia, jäähdyttäen ja seos lisätään 750 g: 25 aan jää/vettä. Uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 300 ml), vesipitoinen kerros jäähdytetään jäissä ja hapotetaan jääeti-kalla raakatuotteen saostamiseksi. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä, saadaan 9,6 g (88 % raakasaanto) 3,3-dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappoa. Pieni erä,joka kiteytetään 30 uudestaan etyyliasetaatista, on analyyttisesti puhdas, sul.p.
168°C (haj.).
sj 80691
Lisäksi seuraavat yhdisteet valmistetaan menetelmän I mukaisesti, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita.
3-metoksi-5-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 190-191°C; 5 3-etoksi-5-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p.
168-170°C; 3-(1-metyylietoksi)-5-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 170-170,5°C; 3-metoksi-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p.
10 175-178°C; 3-etoksi-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p.
165-166°C; 3-(1-metyylietoksi)-7-fenyyli-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 180-182°C; 15 3-(1-metyylietoksi)-5-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihap po, sul.p. 136-138°C; 5-metoksi-3-fenyylimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 173°C-haj.; 3.6- dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 145°C-20 haj.; 3-(1-metyylietoksi)-6-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyyli-happo, sul.p. 120°C-haj.; 3.7- dimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 189-190°C; 3-(metyylietoksi)-7-metoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, 53 80691 sul.p. 128-129°C; 3-asetyyliamino-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 208°C-haj. (F. A. Trofimov, et ai., mainittu edellä, ilmoittavat tämän yhdisteen sulamispisteeksi 210°C-haj.); 5 3-metoksinafto(2,3-b)furaani-2-karboksyylihappo, sul.p. 220°C-ha j .; 6-metoksi-3-fenyylimetoksi-2-bentsofuraanikarboksyylihappo, sul.p. 140°C-haj.
Menetelmä J
10 7-metoksi-3-(nonyylioksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappo
Seos, jossa on 1,34 g (0,012 moolia) kalium-tert.-butoksidia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (typpiatmosfäärissä), käsitellään 2,3 g:11a (0,0066 moolia) raakaa 7-metoksi-3-(nonyylioksi) -2-bentsofuraanikarboksyylihappo-metyyliesteriä. Hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen 15 seos lisätään 400 g:aan jää/vettä. Uusi seos uutetaan dikloo-rimetaanilla (3 x 250 ml) ja vesipitoinen kerros jäähdytetään jäissä ja hapotetaan 4,0 N kloorivetyhapolla. Puolikiinteä sakka, joka muodostuu, poistetaan uuttamalla dikloorimetaa-nilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet pestään vedellä 20 (2 x 200 ml), kuivataan ( vedetön natriumsulfaatti) ja haihdutetaan (tyhjö), saadaan 7-metoksi-3-(nonyylioksi)-2-bent-sofuraanikarboksyylihappo (0,7 g, 32 % saanto) öljynä. Raaka öljy muutetaan puhdistamattomana vastaavaksi 2-bentsofu-raanikarbamoyylitetratsoliksi.
25 Menetelmä K
3-metoksi-5-fenyyli-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraani- karboksamidi
Seosta, jossa on 0,90 g (0,0034 moolia) 3-metoksi-5-fenyyli- 54 80691 2- bentsofuraanikarboksyylihappoa ja 0,55 g (0,0034 moolia) 1,1-karbonyyIibis(1H-imidatsolia) 25 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Seokseen lisätään 0,29 g (0,0034 moolia) vedetöntä 5-amino-5 tetratsolia ja uutta seosta hämmennetään ja keitetään palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan saadaan 3-metoksi-5-fenyyli-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentso-furaanikarboksamidi saostumaan. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan metanolista, saadaan 0,90 g (80%) saanto 10 analyyttisesti puhdasta tetratsolia, sul.p. 260-262°C.
Samalla tavalla kuin edellä menetelmässä K on esitetty, valmistetaan seuraavat yhdisteet, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita.
3- etoksi-5-fenyyli-N~1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraani-15 karboksamidi, sul.p. 263-266°C; 3-metoksi-7-fenyy1i-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidi (1:1 kompleksi imidatsolin kanssa), sul.p.
214-215°C; 3-etoksi-7-fenyyli-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraani-20 karboksamidi (1:1 kompleksi imidatsolin kanssa), sul.p.
214-216°C; 3-(1-metyylietoksi)-7-fenyyli-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidi (1:1 kompleksi imidatsolin kanssa), sul.p. 224-227°C.
25 Menetelmä L
3,6-dimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraani-karboks-amidi
Seosta, jossa on 5,0 g (0,023 moolia) 3,6-dimetoksi-2-bent-sofuraanikarboksyylihappoa ja 8,0 g (0,049 moolia) 1,1-kar-30 bonyylibis(1H-imidatsolia) 60 mltssa N,N-dimetyyliformamidia, 55 80691 hämmennetään ja lämmitetään höyryhauteella 20 minuuttia.
Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 2,5 g (0,024 moolia) 5-aminotetratsolimonohydraattia ja uutta seosta kuumennetaan taas 20 minuutin ajan.
5 Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 350 g:aan jää/vettä ja hapotetaan 4,0 N kloorivetyhapolla tetratsolituotteen saos-tamiseksi. Sakka suodatetaan, pestään 50%:sella vesipitoisella etanolilla ja kiteytetään uudestaan vesipitoisesta N,N-dimetyyliformamidista, saadaan 2,8 g (43 % saanto) analyytti-10 sesti puhdasta 3,6-dimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bent-sofuraanikarboksamidia, sul.p. 238°C (haj.).
Samalla tavalla kuin edellä on esitetty menetelmässä L valmistetaan seuraavat yhdisteet, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita.
15 3,5-dimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboks- amidi, sul.p. 243°C-haj.; 3.6- dimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboks-amidi, sul.p. 238°C-haj.; 3.7- dimetoksi-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboks-20 amidi, sul.p. 235-238°C; 3-nonyylioksi-7-metoksi-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraa-nikarboksamidi, sul.p. 207-20S°C; 3-asetyyliamino-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraani-karboks-amidi, sul.p. 275°C-haj.; 25 3-metoksi-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-nafto(2,3-b)-furaani-2-karboksamidi, sul.p. 250°C-haj.
56 80691
Menetelmä M
5- metoksi-3-(1-metyylietoksi)-M-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentso-furaanlkarboksamidl
Seosta, jossa on 5,7 g (0,023 moolia) 5-metoksi-3-(1-metyyli-5 etoksi)-2-bentsofuraanikarboksyylihappoa ja 4,2 g (0,026 moolia) 1,1-karbonyyIibis(1H-imidatsolia) 140 ml:ssa asetonitrii-liä, hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Seos jäähdytetään, käsitellään 2,3 g:lla (0,027 moolia) vedetöntä 5-aminotetratsolia ja lisäksi 7,7 ml:lla (5,6 g; 10 0,055 moolia) trietyyliamiinia ja kuumennetaan palautusjääh dyttäen vielä 5 tuntia. Jäähtynyt seos lisätään 1,5 kg:aan jää/vettä ja hapotetaan jääetikkahapolla tetratsolituotteen saostamiseksi. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudestaan vesipitoisesta asetonitriilistä, saadaan 15 6,0 g (82% saanto) analyyttisesti puhdasta 5-metoksi-3-tet- ratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidia, sul.p. 241-245°C.
Samalla tavalla kuin edellä, menetelmässä M on esitetty, valmistetaan seuraavat yhdisteet käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita: 20 5-metoksi-3-fenyylimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentso-furaanikarboksamidi, sul.p. 205°C-haj.
6- metoksi-3-fenyylimetoksi-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentso-furaanikarboksamidi, sul.p. 210°C-haj.
6- metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bent-25 sofuraanikarboksamidi, sul.p. 231°C-haj.
7- metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetrasol-5-yyli-2-bentso-furaanikarboksamidi, sul.p. 188-190°C.
Menetelmä N
3-amino-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidi 57 80691
Seosta, jossa on 5,3 g (0,019 moolia) 3-(asetyyliamino)-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboksamidia 50 ml:ssa etanolia plus 50 ml:ssa väkevää (12,0 M) kloorivetyhappoa, hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos 5 jäähdytetään jäissä 3-amino-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-bentsofu-raanikarboksamidin saostamiseksi. Sakka suodatetaan, pestään 50%:sella vesipitoisella etanolilla ja kiteytetään uudestaan vesipitoisesta 2-metoksietanolista, saadaan 2,4 g (53 % saanto) analyyttisesti puhdasta 3-amino-N-1H-tetratsol-5-yyli-2-10 bentsofuraanikarboksamidia, sul.p. 275°C (haj.).
Samalla tavalla kuin edellä on esitetty menetelmässä N valmistetaan seuraava yhdiste, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita 5-(3-amino-2-bentsofuranyyli)-1H-tetratsol, sul.p. 185°C-haj.
15 Menetelmä O
5-(3,6-dimetoksi-2-bentsofuranyyli)-iH-tetrasoli
Seosta, jossa on 3,8 g (0,019 moolia) 3,6-dimetoksi-2-bentso-furaanikarbonitriiliä, 3,4 g (0,052 moolia) natriumatsidia ja 2,8 g (0,052 moolia) ammoniumkloridia 40 ml:ssa Ν,Ν-dime-20 tyyliformamidia, hämmennetään ja kuumennetaan (typpiatmosfäärissä) höyryhauteella 4 tuntia. Seos jäähdytetään, lisätään 400 g:aan jää/vettä ja hapotetaan jääetikkahapolla 5-(3,6-dimetoksi-2-bentsofuranyyli)-1H-tetratsolin saostamiseksi. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudestaan 25 etyyliasetaatista, saadaan 2,0 g (43 % saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsolituotetta, sul.p. 182-184°C.
Samalla tavalla kuin edellä on esitetty menetelmässä O valmistetaan seuraavat yhdisteet, käyttäen sopivia, vastaavia lähtöaineita : 58 80691 5-(3,5-dimetoksi-2-bentsofuranyyli)-lH-tetratsoli, sul.p.
216 °C-haj.
5-(3,7-dimetoksi-2-bentsofuranyyli)-lH-tetratsoli, sul.p. 203-205°C; 5- (3-asetyyliamino-2-bentsofuranyyli)-lH-tetratsoli, sul.p.
2 37 °C-haj.
Menetelmä P
3-(1-metyylietoksi)-7-fenyyli-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bent-sofuraanlkarboksamldln mononatrlumsuola
Suspensio, jossa oli 3,63 g (0,010 moolia) 3-(1-metyylietoksi )-7-fenyyli-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikarboks-amidia 40 ml:ssa metanolia, lämmitettiin höyryhauteessa ja käsiteltiin 5,0 ml:11a 2,ON natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seosta digeroitiin muutaman minuutin ajan, suodatettiin kuumana, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin ja haihdutettiin uudelleen useita kertoja 50 %:isessa aseto-ni/metanolissa. Saatiin 2,84 g (74 % saanto) amorfista nat-riumsuolaa, joka oli analyyttisesti puhdasta ja sisälsi 0,25 ekvivalenttia hydraattivettä, sul.p. 195°C, haj.
Menetelmä Q
6- metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyll-2-bentso-furaanikarboksamidin mononatriumsuola
Menetelmän P mukaisesti 5,08 g:sta (0,016 moolia) 6-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraanikar-boksamidia ja 8,0 ml:sta 2,ON natriumhydroksidin vesiliuosta saatiin 4,63 g (86 %:n saanto) amorfista natriumsuolaa, joka oli analyyttisesti puhdasta ja sisälsi 1,0 ekvivalenttia hydraattivettä, sul.p. 227°C, haj.
li 59 80691
Menetelmä R
5-metoksi-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bent-sofuraanikarboksamidin piperidiinlsuola
Menetelmän P mukaisesti 1,50 g:sta (0,0047 moolia) 5-metok-si-3-(1-metyylietoksi)-N-lH-tetratsol-5-yyli-2-bentsofuraa-nikarboksamidia ja 0,80 ml:sta (0,69 g, 0,0081 moolia) pipe-ridiiniä lisättynä emäksenä saatiin 0,80 g (42 %:n saanto) amorfista piperidiinisuolaa, joka oli analyyttisesti puhdasta ja sisälsi 0,5 ekvivalenttia hydraattivettä, sul.p. 65°C, haj .
60 8 0 6 91
KAAVIO I
III
Y
*^XX>
II
61 80691
KAAVIO II
^sx^r^cocH m M—t a"-^ 1 «,
N—N A
H
Y
/ « 62 80691
KAAVIO III T^X^X^COOH
vL
R1-P I I IV
\ * || y r*
II
63 80691
KAAVIO IV
‘‘-fenf2
χ COOR
r4//
CHjCOCI
.0 ν ^ NBC0CH.,
—SjrX
X COOR R4 1. oh“/h2o 2. H+ V’ _x NHCOCH, ^—§χΤ
X COOH
R4/ 64 80691
KAAVIO V
. Vvv· — r4/ jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli. alkylointireagenssi V -
«i—fjnC
COOR
4 jossa R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, aryylimetyyli.
1. oh'
2. H
▼
Rs ^ r2
r1—®nC
X ^ COOH R4 2 4
jossa R on OR
„ 80691 o b
KAAVAT
O H N N H
-n
S—N H
«5 y :Cp:
> I

Claims (1)

  1. 66 80691 Patenttivaatimus: Menetelmä antiallergisten bentsotiofeenien ja betsofuraanien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) jossa (1) R1, R1 ja R2 ovat H, 1-6 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, nitro, halogeeni tai fenyyli, tai tähteen R1 esiintyessä kaksi kertaa vierekkäisissä hiiliatomeissa, ovat nämä kaksi tähdettä R1 yhdessä -C=C-C=C-; (2) R2 on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, amino tai asetyyliamino; ja (3) R^ on ryhmä A tai B O H N—N -W-(j H tai -TI N—H H X on happi tai rikki; ja niiden farmaseuttisesti hyväk 2 syttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 67 80691 a) kaavan (III) mukainen yhdiste y^^X^COOH III r4' saatetaan reagoimaan kaavan (IIj) mukaisen yhdisteen kanssa N—N II Zlx N—N A a kytkentäaineen läsnäollessa kaavan (IjJ mukaisen yhdisteen valmistamiseksi - 'v:i ·. y h tai b) (1) kaavan (III) mukainen yhdiste y käsitellään I^COjrlla ja klooriasetonitriilillä kaavan (IV) 68 80691 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi An- - ja (2) kaavan (IV) mukainen yhdiste käsitellään natriumatsidil-la ja ammoniumkloridilla kaavan (I2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 4/ N—M R H ja, haluttaessa, kaavan (Ij_) tai (I2) mukaiset yhdisteet saatetaan edelleen reagoimaan emäksen kanssa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Förfarande för framställning av antiallergiska bensotiofener och bensofuraner med formeln (I) X· i vilken (1) R1, R4 och R5 är H, alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer, alkyltio med 1-4 kolatomer, nitro, halogen eller fenyl, eller när resten R1 förekommer tvä ganger i invid varandraliggande kolatomer, är dessa tvä res-ter R1 tillsammans -C=C-C=C-; 69 80691 (2) R2 Sr alkoxi med 1-12 kolatomer, alkyltio med 1-4 kol-atomer, amino eller acetylamino; och (3) R·^ Sr gruppen A eller B O H N N || A H eller -r\ H—N H (4) X Sr syre eller kvSve; och farmaceutiskt godtagbara sal-ter dSrav, kSnnetecknat dSrav, att a) en förening med formeln (III) COOH III R4/ omsStts med en förening med formeln (11^ N—N I II, N—N 1 H nSrvaro av ett kopplingsmedel för framstSllning av en 70 80691 förening med formeln (1^) R H eller b) (1) en förening med formeln (III) r1-höd:82 T^X^x^COOH III r4/ behandlas med K2CO3 eller kloracetonitril för framstöllning av en förening med formeln (IV) och (2) en förening med formeln (IV) behandlas med natriumazid och ammoniumklorid för framstöllning av en förening med formeln (I2) R —"5X —n 12 4/ N—N R H och, om sä önskas, föreningarna med formlerna (I^) eller (I2) omsätts vidare med en bas för framstöllning av farma-ceutiskt godtagbara salter dörav. li
FI854854A 1984-12-10 1985-12-09 Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet. FI80691C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68010884A 1984-12-10 1984-12-10
US68010884 1984-12-10
US79066485 1985-10-28
US06/790,664 US4703053A (en) 1985-10-28 1985-10-28 Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854854A0 FI854854A0 (fi) 1985-12-09
FI854854A FI854854A (fi) 1986-06-11
FI80691B true FI80691B (fi) 1990-03-30
FI80691C FI80691C (fi) 1990-07-10

Family

ID=27102392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854854A FI80691C (fi) 1984-12-10 1985-12-09 Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0187487B1 (fi)
JP (1) JPH0819125B2 (fi)
KR (1) KR890000009B1 (fi)
CN (1) CN1007153B (fi)
AU (1) AU579291B2 (fi)
CA (1) CA1261848A (fi)
DE (1) DE3579434D1 (fi)
DK (1) DK169326B1 (fi)
ES (3) ES8708225A1 (fi)
FI (1) FI80691C (fi)
GR (1) GR852949B (fi)
HK (1) HK77393A (fi)
IE (1) IE58555B1 (fi)
NO (1) NO165592C (fi)
NZ (1) NZ214479A (fi)
PT (1) PT81636B (fi)
SG (1) SG59593G (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
IE64995B1 (en) * 1987-07-14 1995-09-20 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
US4910317A (en) * 1987-07-14 1990-03-20 Warner-Lambert Company Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
AT387966B (de) * 1987-10-08 1989-04-10 Warner Lambert Co Neue n-1h-tetrazol-5-yl-(5-ring)-carboxamidderivate sowie verwendung derartiger verbindungen
US5093351A (en) * 1989-01-05 1992-03-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
IT1228893B (it) * 1989-02-24 1991-07-09 Valeas Spa Derivati tetrazol ammidici di acidi alchenil eterociclici e loroimpiego come sostanze antiallergiche
DE4126999A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag Herbizide mittel, enthaltend 3-aminobenzo(b)thiophene als antidots
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5426191A (en) * 1993-12-03 1995-06-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides
MXPA05012953A (es) * 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
DE602004007268D1 (de) * 2003-06-05 2007-08-09 Warner Lambert Co CYCLOALKYLSULFANYL-SUBSTITUIERTE BENZOiBöTHIOPHENE ALS THERAPEUTISCHE MITTEL
BRPI0410913A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Warner Lambert Co benzotiofenos substituìdos com cicloalquil e heterocicloalquil como agentes terapêuticos
EP1644364A1 (en) * 2003-06-05 2006-04-12 Warner-Lambert Company LLC Tetrazol benzofurancarboxamides with pi3k activity as therapeutic agents
WO2005023800A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Warner-Lambert Company Llc Halo substituted benzo`b! thiophenes with pi3k inhibitory activity as therapeutic agents
WO2022060764A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452039A (en) * 1966-05-25 1969-06-24 Bristol Myers Co Certain 5-tetrazolyl benzothiophene compounds
US4432986A (en) * 1979-06-18 1984-02-21 Riker Laboratories, Inc. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
GB8406906D0 (en) * 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0187487B1 (en) 1990-08-29
CA1261848A (en) 1989-09-26
DE3579434D1 (de) 1990-10-04
DK568685A (da) 1986-06-11
FI854854A0 (fi) 1985-12-09
IE58555B1 (en) 1993-10-06
ES557333A0 (es) 1988-06-01
SG59593G (en) 1993-07-09
PT81636B (pt) 1988-02-17
NZ214479A (en) 1989-08-29
KR890000009B1 (ko) 1989-03-02
NO165592B (no) 1990-11-26
JPH0819125B2 (ja) 1996-02-28
HK77393A (en) 1993-08-06
JPH07149763A (ja) 1995-06-13
NO854942L (no) 1986-06-11
AU5050585A (en) 1986-06-19
AU579291B2 (en) 1988-11-17
CN85109587A (zh) 1986-12-17
DK169326B1 (da) 1994-10-10
ES8801284A1 (es) 1987-12-16
IE852844L (en) 1986-06-10
PT81636A (en) 1986-01-01
ES549769A0 (es) 1987-10-01
FI80691C (fi) 1990-07-10
ES557334A0 (es) 1987-12-16
KR860004885A (ko) 1986-07-14
EP0187487A1 (en) 1986-07-16
NO165592C (no) 1991-03-06
ES8708225A1 (es) 1987-10-01
FI854854A (fi) 1986-06-11
GR852949B (fi) 1986-04-10
DK568685D0 (da) 1985-12-09
ES8802453A1 (es) 1988-06-01
CN1007153B (zh) 1990-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80691B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
US4703053A (en) Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US4675332A (en) Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
CA2356680C (en) Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
CA2415847C (fr) Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
KR970011580B1 (ko) 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
JPH0366669A (ja) 複素環式化合物
US4910317A (en) Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
EP1362854B1 (en) Benzo[b[thiophene derivatives and process for producing the same
FR2630110A1 (fr) Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE902836A1 (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
JPH0699427B2 (ja) 新規なベンゾチオフェン
CS255887B2 (en) Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene
US5409952A (en) Heterocyclic compounds: 2-styryl-4H-1-benzopyran-4-ones
FR2717479A1 (fr) Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
NO854219L (no) Benzosyrederivater og fremstilling derav.
PL92454B1 (en) Process for the preparation of 10-(2&#39;-dialkylaminoethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-dibenzo[a,d]cyc loheptene [CH612906A5]
PL63003B1 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired