JPH0699427B2

JPH0699427B2 - 新規なベンゾチオフェン

Info

Publication number: JPH0699427B2
Application number: JP27522885A
Authority: JP
Inventors: デイビツド・テイー・コナー; ウイアチエスロー・エイ・シテンコ; ポール・シー・アナングスト; エリザベス・エイ・ジヨンソン
Original assignee: ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
Priority date: 1984-12-10
Filing date: 1985-12-09
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPS61171479A; ZA858748B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なベンゾチオフェン化合物、該化合物の
新規な合成法、選択された新規な中間体、薬学的組成物
および特に抗アレルギー剤としての新規な化合物の使用
を提供する。更に、本発明の化合物は好塩基球および肥
満細胞からのヒスタミンおよびロイコトリエンを包含す
るメディエーターの放出を阻止しそして好中球における
呼吸破裂を阻止して心臓血管疾患ならびに抗炎症、乾癬
および抗片頭痛治療に有用な活性を与える。これらの化
合物は細胞活性化の阻害剤として作用する。Science 22
0巻568頁（1983年）の“ロイコトリエンス：即時過敏症
反応および炎症のメディエーター”、Trends in Pharma
cological Sciences 75および77頁（1983年）における
P.J.ピパーの“ロイコトリエンス”およびCirculation
67巻1016頁（1983年）におけるJ.L.ロムソン等の“犬に
おける好中球欠乏による虚血性心筋損傷の程度の減少”
を参照されたい。

欧州特許出願（EP）0146243は一連のベンゾフランおよ
びベンゾチオフェン化合物を開示している。しかしなが
ら、本発明のベンゾチオフェンはEP 0146243には包含さ
れていない。

欧州特許公告69,521はベンゾチオフェン誘導体を開示し
ている。しかしながら、本発明の新規な化合物は例えば
その開示によって示唆されていないEP 69,521の化合物
とは異なるテトラゾールおよびカルボキサミド置換分を
有する差違を有している。更に米国特許3,452,039はベ
ンゾチオフェン誘導体を開示している。しかしながら、
本発明の化合物の置換分は示されていない。

更に、本発明の新規な化合物について見出された抗アレ
ルギー性効果はEP 69,521または米国特許3,452,039によ
って開示されているベンゾチオフェン化合物の教示の範
囲内にない。

本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬上許容し得る塩に関す
る。

上記式中、（１）R¹、R⁴およびR⁵はＨ、１〜12個の炭素
原子を有するアルキル基、１〜12個の炭素原子を有する
アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲンであり、（２）
R²は１〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基であり、
（３）R³はまたはである。

更に、本発明は、式（III）（式中R¹およびR²は前述し
た通りである）を有する化合物を処理してスキームＩに
示した式（Ｉ）の化合物を得ることからなる式（Ｉ）
（式中、R¹、R⁴、R⁵、R²およびR³は前述した通りであ
る）の化合物を製造する方法を包含する。

スキームＩ更に、本発明は、カップリング剤の存在下において式
（III）または（III³）（式中R⁶はそれぞれ同一または
異なりそして水素、１〜６個の炭素のアルキルまたは保
護基であるが、但しR⁶の両方が水素であることはない）
の化合物を式（II¹）の化合物で処理して式（Ｉ）のR³
がＡによって示される部分である式（I¹）の化合物を得
ることからなるスキームIIの方法を包含する。

スキーム II 式（III）または式（III³）の化合物の変換に対する適
当なカップリング試薬は1,1−カルボニルビス（1H−イ
ミダゾール）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリン（EEDQ）などである。（III³）における
N(R⁶)₂基は次に必要な場合は処理して保護基を除去す
る。

式（III）の化合物は既知であるかまたは文献において
知られている化合物から容易に製造することができる。
例えば、R²がアミノまたは置換されたアミノである式
（III）の化合物はジェームス.R.ベック〔J.Org.Chem.3
7巻21号3224〜６頁（1972年）〕によって記載されてい
る方法と類似した方法によって製造することができる。
ベックは置換分R²がアミノである化合物を開示してい
る。置換されたアミノ基は標準法によってアミノ化合物
から製造することができる。

式（III）の化合物を処理して式（Ｉ）のR³がＢによっ
て示される部分である式（I²）の化合物を得る方法は、
式（III）の化合物を当該技術において知られている方
法と同様な方法によって塩化チオニルおよび水酸化アン
モニウムで処理して式（IV）（式中R¹およびR²は前述し
た通りである）の化合物を得〔例えばChem.Pharm.Bul
l.,32（７）巻、12560〜４頁（1984年）におけるT.カミ
ジョウ等の記載を参照されたい〕、次いで式（IV）の化
合物を前述した米国特許3,452,039号に記載されている
方法と同様な方法で処理する（スキームIIIを参照）。

スキーム III 本発明の式（Ｉ）を有する化合物の抗アレルギー活性は
例えばN.チヤン等によつてAgents and Actions8巻171頁
（1978年）に記載された公知のシユルツ−ダーレ操作方
法またはヘルクスヘイマーによつて「J.Physiol.」（ロ
ンドン）117巻251頁（1952年）に発表された生体内抗ア
レルギー試験によつて測定した。

この抗アレルギー活性により、式（Ｉ）の化合物は広範
囲は症状を有するアレルギー過敏症反応（AHR）の治療
に有用である。例えばこの症状は皮膚炎、流涙、鼻排
泄、咳、くしやみ、嘔気、嘔吐、下痢、呼吸困難、疼
痛、炎症および重い場合においてはアナフイラキシ−シ
ヨツク、循環性シヨツクおよび死亡さえも包含する。AH
Rは気管支喘息、花粉症（例えば枯草熱）、アレルギー
性鼻炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、食品アレルギー
およびアナフイラキシー様の反応罹患のヒトならびに他
の動物に見出される。

AHRにおいて、抗体（ヒトにおけるレアギン）は抗原と
の反応によつて肥満細胞の細胞膜に影響を与えて肥満細
胞内での反応を誘起し、これは終局的にブラジキニン、
アナフイラキシーの緩慢な反応物質（SRS−Ａ）、ヒス
タミン、セロトニン（5HT）、おそらく若干のプロスタ
グランジンまたは他の未知物質のようなメデイエーター
（生活性化合物）の放出の原因となる。メデイエーター
は、肥満細胞から放出され、その後それは適当なレセプ
ター部位（例えば平滑筋）につきその結果AHR攻撃病状
を生ずる。AHRの症状を軽減するために種々な方法が使
用されている。しかしながら、本発明の式（Ｉ）を有す
る化合物による抗アレルギー性使用に対してどんなメカ
ニズムが作用するのか判らない。

医薬組成物は不活性な医薬担体を使用して本発明の式
（Ｉ）の化合物およびその塩から製造することができ
る。組成物は固体または液体の何れであつてもよい。

通常の熟練した医師または獣医はAHR症状を示す患者を
容易に決定することができる。選択される投与方法に関
係なく、本発明の化合物は製薬技術に知られている慣用
の方法によつて医薬上許容し得る投与形態に処方され
る。

化合物は錠剤、カプセル、ピル、粉剤または顆粒のよう
な経口的単位投与形態で投与することができる。化合物
はまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸的または
膣的に投与することもできる。化合物はまた、製薬技術
において知られている形態を使用して非経口的（皮下
的、静脈内的または筋肉内的）に投与することもでき
る。化合物はまた、直接病気におかされた部位に（例え
ば点眼剤の形態でまたは吸入によつて導入することがで
きる。紅斑のようなAHR誘起の病気の治療に対しては、
本発明の化合物はまた軟膏、クリーム、ゲルなどの形態
で局処的に投与することができる。一般に、好適な投与
方法は経口的投与方法である。

化合物の有効且つ非毒性量が治療に使用される。通常の
熟練した医師または獣医は病気の進行を防止または阻止
する抗AHR剤の有効量を容易に決定および処方すること
ができる。そのような場合、医師または獣医ははじめに
比較的低使用量を使用し次に最高の応答が得られるまで
投与量を増加する。

式（Ｉ）を有する本発明の化合物の初期使用量は普通経
口的に１日当り10mg〜2g好適には１日当り１〜４回与え
るようにしてまたは必要に応じて経口的に１投与量当り
10〜500mgの範囲にある。他の投与形態を使用する場合
は相当する投与量が用いられる。

本発明の化合物はまた、NaOH、KOH、Mg(OH)₂、Ca(O
H)₂、NH₄OH、置換されたアンモニウム塩、Ｌ−アルギニ
ン、コリン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような無機お
よび有機塩基を使用して容易に製造することのできるよ
うな医薬上許容し得る塩として投与することもできる。

式（Ｉ）を有する新規な化合物はフェニル基に融合した
硫黄含有複素環５員環のために、ベンゾチオフェンの誘
導体と称される。融合した環は式（Ｉ′）の環系に示さ
れたように１位にある硫黄原子から出発して時計の針と
反対方向に番号がつけられる。

前述したような式（Ｉ）の範囲のある化合物が好適であ
る。式（Ｉ）の好適な化合物はR³が置換分Ａ即ちカルボ
キサミドテトラゾールである化合物である。また、好適
な化合物はR¹が特に５または６−位にあるメトキシであ
る化合物である。もつとも好適なものは次の化合物であ
る。（１）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキサミド、（２）3,5−ジメトキシ
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキサミド、（３）６−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミ
ド、（４）３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−ベンゾチオフエン−２−カルボキ
サミド、および（５）５−メトキシ−３−〔（１−メチ
ルエチル）チオ〕−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド。

前述した化合物の中で、もつとも好適な化合物は、
（１）、（３）および（５）である。

１〜４個の炭素のアルキルはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルまたはその異性形態である。

１〜12個の炭素のアルキルはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニルなどでありそして１〜６個の炭素のアルキル
の異性形態を包含する。１〜６個の炭素のアルキルが好
適である。

１〜12個の炭素のアルコキシはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなどでありそして１〜６個の炭素の
アルコキシの異性形態を包含する。１〜６個の炭素のア
ルコキシが好適である。

置換されたアミノはモノ−またはジ−アルキルアミノ
（アルキルは単独または一緒になつた場合に１〜６個の
炭素を有する同一または異なるアルキルである）であ
る。

ハロゲンは塩素、臭素、弗素、沃素またはトリフルオロ
メチルである。

アリールはフエニルまたはハロゲン、１〜６個の炭素の
アルキル、１〜６個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、置換されたアミノなどのような１個ま
たは２個の置換分を有する置換されたフエニルである。

一般に、式（Ｉ）（式中R¹およびR²は前述した通りであ
り、そしてR³は置換分Ａである）を有する化合物は、式
（III）（R¹およびR²は前述した通りである）の化合物
を２つ方法の何れかによつて処理することによつて製造
される。

好適である図式IIとして示した第一の方法はカツプリン
グ剤およびトリエチルアミンの存在下に化合物（III）
を５−アミノテトラゾールで処理する。化合物（III）
の１当量に比較して約20％過剰の５−アミノテトラゾー
ル、カツプリング剤およびトリエチルアミンが好適であ
る。カツプリング剤は1,1′−カルボニル（1H−イミダ
ゾール）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジ
イソプロピルカルボジイミドなどを包含し得る。その方
法のための溶剤は１種またはそれ以上のテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどを包
含するが、好適な溶剤はアセトニトリルである。混合物
を約４〜24時間還流する。

また一般に図式IIとして示される第二の方法はテトラヒ
ドロフラン（これが好適である）、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどような溶剤
中においてカツプリング剤の存在下で式（III）の化合
物および５−アミノテトラゾール（すべてが等価量であ
る）を反応せしめることによつて達成される。

一般に、図式IIに示したカツプリング反応は、当該技術
者に知られている変数を包含する。

式（I¹）の前記化合物、分離しそして慣用の方法によつ
て精製するかまたは粗製形態で使用することができる。

ある状況下においては、上記方法における中間体のＮま
たはＯを既知の適当な保護基で保護することが必要であ
る。このような適当な酸素および窒素保護基の導入およ
び除去は有機化学の技術においてよく知られている。例
えば、（１）J.F.W.マツクオミエ編（1973年ニユーヨー
ク）の「Protective Groups in Organic Chemistry」43
ff、95ff頁、（２）有機化学の進歩３巻191〜281頁（19
63年）におけるJ.F.W.マツクオミエの記載、（３）有機
化学の進歩３巻159〜190頁（1963年）におけるR.A.ボル
ソナスの記載および（４）Chem.&Ind.603頁（1979年）
におけるJ.F.W.マツクオミエの記載を参照されたい。

適当な酸素保護基の例としてはベンジル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチル、イソプロピル、エチル、第３級
ブチル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈ含有部分の
保護は本発明の化合物の製造に対して記載した若干の方
法に対して必要である。適当な窒素保護基はベンジル、
トリフエニルメチル、トルアルキルシリル、トリクロロ
エチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、
ビニルオキシカルバメートなどである。

ある状況下においては、一方を選択的に除去しそして他
方を残すことができるような非類似の保護基によつて２
個の異なる酸素を保護することが必要である。ベンジル
およびｔ−ブチルジメチルシリル基がこの方法に使用さ
れる。この場合はいずれか一方を他方の存在下で除去で
きる。ベンジルは接触水素添加分解によつて除去され、
そしてｔ−ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライドとの反応によつて除去
される。

本発明の化合物の製造について記載した方法において、
保護基の必要性は有機化学の技術分野で一般によく認識
され、従つて明確に氏名手いないけれども適当な保護基
の使用は図式の方法に包含されている。

本明細書に記載した反応の生成物は抽出、蒸溜、クロマ
トグラフイー処理などのような慣用の手段によつて単離
される。

メルカプトを−SO₂−アルキル置換分に変換する適当な
中間工程、ニトリルをカルボン酸置換分に変換する適当
な中間工程または前述したような適当な基によるＯおよ
びＮ含有置換分の保護を包含する前述した方法における
変法は本発明についてなし得るものである。

前述した式（Ｉ）の化合物の塩は適当な塩基を化学量論
的当量の式（Ｉ）の酸性チオフエンまたはベンゾフラン
化合物と反応させてその医薬上許容し得る塩を生成させ
ることにより製造される。

本発明の化合物はまた、水和形態または溶媒和形態で存
在することができる。

本発明の方法を更に以下の代表的例によつて詳述する。

例１（Ａ）メチル４−メトキシサリチレート〔グレエベおよびマル
ツAnn.340、215（1909年）。沸点235〜240℃〕アセトン（2l）中の４−メトキシサリチル酸（アルドリ
ツヒ）（178.1g、1.06ミリモル）、重炭酸ナトリウム
（89g、1.06モル）および硫酸ジメチル（133.6g、1.06
モル）の混合物を窒素下で20時間攪拌還流する。混合物
を冷却し、過しそしてアセトンを減圧除去して油状残
留物を得る。この残留物をエーテル（1.8l）およびトル
エン（0.50l）にとる。抽出液を重炭酸ナトリウム溶
液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮
してシロツプ（190.9g）を得る。ヘキサンから再結晶せ
しめて分析的上純粋な固体172.7g（89.5％）を得る。融
点49〜50℃。

例１（Ｂ）４−メトキシ−２−〔（ジメチルアミノ）チオキソメト
キシ〕−安息香酸メチルエステルふるい乾燥したジメチルホルムアミド（１）中のメチ
ル４−メトキシサリチレート（171.7g、0.94モル）およ
び1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（233.9g、2.
02モル）の溶液に、窒素下で攪拌しながらジメチルチオ
カルバモイルクロライド（250g、2.03モル）を急速に加
える。得られた混合物を室温で1.75時間、次いで50°で
18時間攪拌する。混合物を冷却し、氷水（〜3l）に注加
しそしてトルエン（2l、1.5l）で２回抽出する。合した
トルエン抽出液を順次に稀塩酸、水、冷重炭酸ナトリウ
ム溶液および水で洗浄する。抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶剤を減圧下で除去して粗生成物を得、そ
れをメタノールから２回再結晶せしめて分析的に純粋な
生成物192.6g（76％）を得る。融点126〜７℃。

例１（Ｃ）４−メトキシ−２〔（ジメチルアミノ）カルボニル）チ
オ〕−安息香酸メチルエステルジフエニルエーテル（1140g）中の４−メトキシ−２−
〔（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ〕−安息香酸メ
チルエステル（188g）の溶液を窒素雰囲気下で237〜255
℃で14時間加熱する。室温に冷却した後、フラスコの内
容物をヘキサン（〜2.5l）に注加しそして〜10℃で30分
攪拌する。形成した結晶性沈殿を集めそしてメタノール
から再結晶せしめて分析的に純粋な生成物を139.1g（74
％）を得る。融点74〜５℃。

例１（Ｄ）４−メトキシ−チオサリチル酸〔レオンカツ等：米国特
許2,767,173（1956年）。CA51巻67046頁（1957年）。融
点240℃（４−メトキシ−アントラニル酸などのジアゾ
によつて製造）。〕４−メトキシ−２−〔（ジメチルアミノ）カルボニル）
チオ〕−安息香酸メチルエステル（122.8g、0.46モ
ル）、水酸化ナトリウム（47.4g、1.15モル）、メタノ
ール（940ml）および水（470ml）の混合物を窒素下で13
時間攪拌還流する。大部分のメタノールを水吸引器圧力
下50℃で除去する。溶液を冷却し、氷水で〜3lの容量に
うすめそして温度を15℃以下に維持しながら注意深く水
性塩酸で酸性にする。固体を集め、水洗しそして乾燥し
て分析的に純粋な生成物83.2g（98.5％）を得る。融点2
37℃。

例１（Ｅ）メチル４−メトキシチオサリチレート〔レオンカツ等:
J.Org.Chem.18巻1380〜1402頁（1953年）。88％の収率
および一般的にエステル化法（酸＋CH₃OH＋HCl（ｇ）→
エステル）を与える。しかしながら他のデータはな
い。〕４−メトキシチオサリチル酸（83.15g、0.45モル）、メ
タノール（2l）および濃硫酸（92ml）の混合物を窒素下
で17.75時間攪拌還流する。大部分のメタノールを水吸
引器圧力下40°で除去する。反応混合物を冷却し、氷水
中に注加しそしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液
を冷重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄しそして硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶剤を真空蒸発した後、粗製油
（82.8g）を高真空下で蒸留して分析的に純粋な固体77.
3g（86.9％）を得る。融点38〜９℃。

例１（Ｆ）３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステルジメチルスルホキシド（500ml）中のメチル４−メトキ
シチオサリチレート（76.4g、0.39モル）およびカリウ
ムｔ−ブトキシド（45g、10.4モル）の混合物を、窒素
下攪拌下で15分にわたりクロロ酢酸メチル（41.8g、0.3
9モル）を滴加しながら、20〜30°に保持する。攪拌を
室温で10分つづけ次に混合物を水蒸気浴上で30分加熱す
る。溶液を50°に冷却しそして更にカリウムｔ−ブトキ
シ（45g）を加える。混合物を水蒸気浴上で4.5時間加熱
しそして室温で一夜放置する。次に混合物を氷水（〜4
l）に注加しそして注意深く希塩酸で酸性にする。沈殿
物を取し、水洗しそして乾燥して固体100gを得る。融
点122〜３°。アセトン（木炭で脱色）−メタノール、
次いで塩化メチレン−メタノールから再結晶せしめて分
析的に純粋な生成物75g（81.8g）を得る。融点124〜５
℃。

例１（Ｇ）６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）アセトニトリル（400ml）中の３−ヒドロキシ−
６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン
酸メチルエステル（23.8g、0.1モル）およびN,N′,O−
トリイソプロピルプソイド尿素〔エリツヒ・シユミツト
およびフリツツ・ムースミユラー：「Ann.」597巻235〜
40頁（1955年）〕（74.5g、0.4モル）の混合物を、窒素
下で23時間攪拌還流しそして次に冷却する。固体（N,
N′−ジイソプロピル尿素）を去する。溶剤および揮
発性物質を真空下、次いで高真空下で除去する。残留物
をエーテルに溶解し、過しそして固体を捨てる。溶剤
を真空下で蒸発した後、残留物を塩化メチレンに溶解し
そしてシリカゲル（220g）カラム上で過して６−メト
キシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸メチルエステル27.4g（97.8
％）を得る。これを直接次の工程に使用する。

（Ｂ）前述した工程からの粗製エステル（27.4g）、水
酸化カリウム（11.8g）およびメタノール（300ml）の混
合物を窒素下で2.75時間攪拌還流する。次に大部分のメ
タノールを45°で減圧下で除去する。残留物を水（〜75
0ml）に溶解しそして活性炭で脱色する。冷却後、温度
を15°以上に維持しながら溶液を注意深く希塩酸で酸性
にする。結晶性沈殿を過し、水で洗浄しそして乾燥し
て固体24.09gを得る。融点159°（分解）。アセトニト
リルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物22.85g
（85.8％）を得る。融点159〜160℃（分解）。

例１（Ｈ）（＝式（Ｉ）の化合物）６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミドアセトニトリル（200ml）中の６−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボン酸（10.41g、0.039モル）および1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール（7.61g、0.047モル）の混合物を窒素
下で80分攪拌還流する。アセトニトリル（100ml）中の
５−アミノテトラゾール（3.99g、0.047モル）およびト
リエチルアミン（4.75g、0.047モル）の溶液を滴加す
る。混合物を21.5時間加熱還流し、それから大部分のア
セトニトリルを水吸引圧力下40°で除去する。残留物を
冷水（〜700ml）で処理しそれから酢酸（14.5g）で酸性
にする。得られた固体を過によつて分離し、水それか
らエーテルで洗浄しそして乾燥して固体12.1gを得る。
メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物1
1.06g（84.9g）を得る。融点237〜９℃（分解）。

例２（Ａ）メチル５−メトキシサリチレート例１（Ａ）の方法によつてアセトン（1.5l）中で５−メ
トキシサリチル酸（アルドリツヒ）（151.6g、0.9モ
ル）を重炭酸ナトリウム（75.74g、0.9モル）および硫
酸ジメチル（113.7g、0.9モル）で処理して分析的に純
粋な油149g（90.7％）を得る。沸点88°/0.05mm。

例２（Ｂ）５−メトキシ−２−〔（ジメチルアミノ）チオキソメト
キシ）−安息香酸メチルエステル例１（Ｂ）の方法によつてジメチルホルムアミド（１
）中のメチル５−メトキシサリチレート（149g、0.82
モル）および1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
（257.3g、2.22モル）をジメチルチオカルバモイルクロ
ライド（275g、2.22モル）で処理して生成物を得る。メ
タノールから２回再結晶せしめて分析的に純粋な生成物
157.9g（71.7g）を得る。融点102〜３℃。

例２（Ｃ）５−メトキシ−２〔（ジメチルアミノ）カルボニル）チ
オ〕−安息香酸メチルエステル例１（Ｃ）の方法によつてジフエニルエーテル（1416
g）中の５−メトキシ−２−〔（ジメチルアミノ）チオ
キソメトキシ〕−安息香酸メチルエステル（150g）を処
理して生成物を得る。塩化メチレン−ヘキサンから再結
晶せしめて分析的に純粋な生成物92.9g（61.9g）を得
る。

融点70〜２℃。

例２（Ｄ）５−メトキシチオサリチル酸〔F.サウターおよびP.シユ
チユツツ：「Monatan.Chamie」98巻1962頁（1967年）。
融点300〜１℃（170〜３）。O.フランシスベネツト等：
「Organic Preparation and Procedures Int.」６
（６）巻287〜293頁（1974年）。融点175〜６℃。異な
る方法によつて製造。〕例１（Ｄ）の方法によつて５−メトキシ−２−〔（ジメ
チルアミノ）カルボニル）チオ〕−安息香酸メチルエス
テル（90.7g、0.34モル）を水酸化ナトリウム（35g）、
メタノール（700ml）および水（350ml）で処理して純粋
な生成物60.9g（97.6％）を得る。融点170〜２℃。

例２（Ｅ）３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（Ａ）ジメチルスルホキシド（250ml）中のメチル−５
−メトキシチオサリチレート〔O.フランシスベンネツト
等「Organic Preparation and Procedures Int.」６
（６）巻287〜298頁（1974年）。沸点105〜6/0.3mm.〕
（51,12g、0.26モル）およびカリウムｔ−ブトキシド
（29.7g、0.27モル）の混合物を、窒素下で攪拌しなが
らクロロ酢酸メチル（28g、0.26モル）を滴加しながら1
0〜30°に維持する。導入終了後、攪拌を室温で10分つ
づける。得られた混合物を水蒸気浴上で1.75時間加熱す
る。冷後、反応混合物を氷水（〜1.7l）に加えてそして
エーテル（2l、１）で抽出する。合した抽出液を水で
洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を減圧
除去して半固体残留物67.5gを得る。これをメタノール
から２回再結晶せしめて生成物9.4g（15.3％）を得る。
融点133〜４℃。液を濃縮して融点55〜７℃のメチル
２−（カルボメトキシメチルチオ）−５−メトキシベン
ゾエート41.3g（２回の収量で）を得る。これを直接次
の工程に使用する。

（Ｂ）ナトリウムメトキシドの溶液（ナトリウム金属、
3.45g（0.15モル）およびメタノール400mlから製造）に
攪拌しながらジエステル（41g、0.15モル）（前記工程
からの）を急速に加える。攪拌を室温で20分つづけそし
て次に混合物を水蒸気浴上で４時間還流する。室温に冷
却した後、反応混合物を水（〜4l）でうすめそしてスー
パーセルハイフロおよびダルコG60マツトを通して過
する。得られた溶液を冷却しそして注意深く希塩酸で酸
性にする。得られた固体（27.3g）を過しそして塩化
メチレン−メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋
な生成物26.8g（74％）を得る。融点133〜134℃。合し
た収率59％例２（Ｆ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）ジメチルスルホキシド（159ml）中の３−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（10g、0.042モル）および２−
ジロモプロパン（11.3g、0.091モル）の混合物に、カリ
ウムｔ−ブトキシド（5.4g、0.048モル）を加える。次
に混合物を窒素下で攪拌しながら７時間100°で加熱し
そして一夜放置する。次に得られた混合物を氷水に注加
しそしてエーテルで抽出する。有機相を冷希炭酸カリウ
ム溶液および水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして濃縮して暗色の油即ち５−メトキシ−３−（１
−メチルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボン酸メチルエステル10.36gを得る。これを直接次の
工程に使用する。

（Ｂ）前記工程からの粗製エステル（10.36g）、水酸化
カリウム（3.8g）およびメタノール（100ml）の混合物
を例１（GB）の操作方法によつて処理する。生成物7.24
g（65％）が得られる。融点133〜４°。これをアセトニ
トリルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物6.0g
（53.8％）を得る。融点133〜４℃。

例２（Ｇ）（Ａ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミド1H−イミダゾールとの複合体
（1:1）テトラヒドロフラン（200ml）中の５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（5.35g、0.02モル）および１、１′−カ
ルボニルジイミダゾール（3.26g、0.02モル）の混合物
を窒素下で２時間攪拌する。この溶液に５−アミノテト
ラゾール（1.71g、0.02モル）を加えそして得られた混
合物を室温で17時間攪拌しそれから２時間還流する。混
合物を過しそして液を減圧濃縮して固体を得、これ
をエーテルで洗浄する。メタノールから再結晶せしめて
分析的に純粋な生成物2.2g（27.4g）を得る。融点187〜
９℃。

（Ｂ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミド（＝式（Ｉ）の化合物）アセト
ニトリル（300ml）中の５−メトキシ−３−（１−メチ
ルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸
（10.41g、0.039モル）、１、１′−カルボニルジイミ
ダゾール（7.641g、0.047モル）、５−アミノテトラゾ
ール（3.99g、0.047モル）およびトリエチルアミン（4.
75g、0.047モル）の混合物を例１（Ｅ）の操作方法によ
つて処理する。生成物11.65gが得られる。融点214〜６
℃（分解）。メタノールから再結晶せしめて分析的に純
粋な生成物9.25g（71％）を得る。融点214〜６℃（分
解）。

（Ｃ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミドナトリウム塩（＝式（Ｉ）の化
合物の塩）メタノール（500ml）中の５−メトキシ−３−（１−メ
チルエトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（6.99g、0.0
21モル）の攪拌懸濁液に、水（40ml）中の水酸化ナトリ
ウム（0.86g、0.021モル）の溶液を加える。反応混合物
を室温で透明な溶液が得られるまで攪拌しそれから溶媒
を60℃以下で水吸引器圧力下で除去する。残留物をメタ
ノール（〜150ml）およびエタノール（350ml）にとりそ
して溶媒を除去する。この操作方法を２回以上反復し次
に残留物を最小量のメタノールに溶液しそしてエーテル
を加える。得られた固体を集め、エーテルで洗浄しそし
て乾燥して分析的に純粋な生成物5.3g（69.7％）を得
る。融点190〜210℃。

例３（Ａ） 3,5−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボン酸メチルエステルアセトン（300ml）中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエス
テル（7.8g、0.033モル）、炭酸カリウム（4.5g、0.033
モル）および硫酸ジメチル（4.7g、0.037モル）の混合
物を、窒素下で15.5時間攪拌還流する。混合物を冷却
し、過しそしてアセトンを水吸引器圧力下で45°で除
去する。残留物を水で処理しそしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして溶媒を除去して固体7.8gを得る。融点102
〜３℃。塩化メチレン−メタノールから再結晶せしめて
分析的に純粋な生成物7.47g（92.5％）を得る。融点102
〜３℃。

例３（Ｂ） 3,5−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボン酸例１（Ｇ）の方法によつて3,5−ジメトキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル（6.
76g、0.027モル）をメタノール性水酸化カリウムで処理
することによつて分析的に純粋な生成物5.55g（87.3
％）を得る。融点190℃（分解）（メタノールから）。

例３（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物） 3,5−ジメトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドテトラヒドロフラン（250ml）中の3,5−ジメトキシ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（4.58g、0.019
モル）、１、１′−カルボニルジイミダゾール（3.17
g、0.019モル）および５−アミノテトラゾール（1.64
g、0.019モル）の混合物を例２（Ｇ）の操作方法によつ
て処理する。固体5.8gが得られる。メタノール−テトラ
ヒドロフラン−アセトニトリルから再結晶せしめて分析
的に純粋な固体2.8g（47.8g）を得る。融点213〜５℃
（分解）。

例４（Ａ）３−エトキシ−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸（Ａ）アセトン（500ml）中の３−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（10g、0.042モル）、炭酸カリウム（15.8
g、0.042モル）および硫酸ジエチル（7.32g、0.047モ
ル）の混合物を、窒素下で24時間攪拌還流する。次にア
セトンを蒸発する。残留物を炭酸カリウム（5.8g）、硫
酸ジエチル（8g）、およびジメチルスルホキシド（150m
l）で処理する。混合物を水蒸気浴上で24時間加熱し、
冷却し、氷水に注加しそしてエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を10％炭酸カリウム溶液、水で洗浄しそして
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去して
暗色の油状物即ち３−エトキシ−５−メトキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステルを得
る。これを直接次の工程に使用する。

（Ｂ）前記工程からの粗製エステル（8.4g）、水酸化カ
リウム（5.4g）およびメタノール（150ml）の混合物を
例１（GB）の操作方法によつて処理する。アセトニトリ
ルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物6.15g（58
％）を得る。融点162〜３℃（分解）。

例４（Ｂ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−
５−イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドアセトニトリル（200ml）中の３−エトキシ−５−メト
キシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（5.34
g、0.021モル）、1,1′−カルボニルジイミダゾール
（4.12g、0.025モル）、５−アミノテトラゾール（2.16
g、0.025モル）およびトリエチルアミン（2.57g、0.025
モル）の混合物を例１（Ｈ）の操作方法によつて処理す
る。生成物6.7gが得られる。融点225〜７℃。メタノー
ルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物6.55g（96.
9g）が得られる。融点225〜７℃（分解）。

例５（Ａ）７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸例２（FA）の方法によつてジメチルスルホキシド（180m
l）中の７−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボン酸−メチルエステル〔ジエームスR.ベツク：
「J.Org.Chem.」38（23）巻4086〜７頁（1973年）。融
点118〜９°〕（14.05g、0.059モル）、２−ブロモプロ
パン（15.5g、0.130モル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（7.28g、0.065モル）を処理することによつて暗色油
状物即ち７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル
を得る。これを直接次の工程に使用する。

前記工程からの粗製エステル（8.4g）、水酸化カリウム
（5g）およびメタノール（200ml）の混合物を例１（G
B）の操作方法によつて処理する。生成物4.68gが得られ
る。これをアセトニトリルから再結晶せしめて分析的に
純粋な生成物3.4g（21.7％）を得る。融点162〜３℃。

例５（Ｂ）（＝式（Ｉ）の化合物）７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミドテトラヒドロフラン（200ml）中の７−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（2.96g、0.011モル）、1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール（1.8g、0.011モル）および５−アミ
ノテトラゾール（0.94g、0.011モル）の混合物を例２
（GA）の操作方法によつて処理する。固体3.8gが得られ
る。これをメタノールから再結晶せしめて分析的に純粋
な生成物1.6g（43％）を得る。融点228〜230℃（分
解）。

例６（Ａ）メチル５−メチルサリチレート〔ブレデルマン、パイ
ク：「Ber.」６巻324頁（1873年）沸点236〜７°〕例１（Ａ）の方法によつてアセトン（2l）中の５−メチ
ルサリチル酸（アルドリツヒ）（304.3g、２モル）、重
炭酸ナトリウム（168g、２モル）を硫酸ジメチル（252.
26g、２モル）で処理することによつて分析的に純粋な
油状物296.2g（89％）を得る。沸点105°/6mm。

例６（Ｂ）５−メチル−２−〔（ジメチルアミノ）チオキソメトキ
シ〕−安息香酸メチルエステル例１（Ｂ）の方法によつてジメチルホルミアミド（1.2
l）中のメチル５−メチルサリチレート250.7g、1.50モ
ル）および1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（37
4g、3.23モル）をジメチルチオカルバモイルクロライド
（400g、3.23モル）で処理して生成物を得る。メタノー
ルから２回再結晶せしめて分析的に純粋な生成物246.6g
（64.9g）を得る。融点102〜３℃。

例６（Ｃ）５−メチル−２〔（ジメチルアミノ）カルボニル）チ
オ〕−安息香酸メチルエステル例１（Ｃ）の方法によつてジフエニルエーテル（2234
g）中の５−メチル−２−〔（ジメチルアミノ）チオキ
ソメトキシ〕−安息香酸メチルエステル（263.4g）を処
理して混合物を得る。これをヘキサンに溶解しそしてシ
リカゲル（789g）上でクロマトグラフイー処理する。ヘ
キサンで溶離してはじめにジフエニルエーテルを得次に
塩化メチレンで溶離して粘稠な油状物160.2gを得る。更
にクロロホルムで溶離して分析的に純粋な油10.5gを得
る。全収量170.7g（67.4％）。

例６（Ｄ）５−メチルチオサリチル酸〔F.クノルフアイフアー等：
「Chem.Bar.」58巻1668頁（1925年）。融点155〜７°
（異なる方法）〕例１（Ｄ）の方法によつて５−メチル−２−〔（ジメチ
ルアミノ）カルボニルチオ〕安息香酸メチルエステル
（170.2g、0.67モル）を水酸化ナトリウム（70.2g、1.7
モル）、メタノール（940ml）および水（470ml）で加水
分解することによつて分析的に純粋な生成物107.1g（9
4.4％）を得る。融点155〜７℃。

例６（Ｅ）メチル５−メチルチオサリチレート〔フレデリツクG.マ
ン等：「J.Chem.Soc.」747頁（1951年）。沸点85〜7/0.
5mm。融点61〜２°（異なる方法）〕例１（Ｅ）の方法によつて５−メチルチオサリチル酸
（106.6g、0.63モル）をメタノール（2.2l）および硫酸
（128ml）で処理することによつて生成物を得る。固体
をエーテルに溶解し、水で洗浄しそして乾燥して分析的
に純粋な生成物106.3g（92％）を得る。融点56〜８℃。

例６（Ｆ）３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸メチルエステル例１（Ｅ）の方法によつてジメチルスルホキシド（600m
l）中のメチル５−メチルチオサリチレート（105.6g、
0.58モル）をカリウムｔ−ブトキシド（135g、1.2モ
ル）およびクロロ酢酸メチル（62.9g、0.58モル）で処
理することによつて、生成物を得る。メタノールから再
結晶せしめて分析的に純粋な生成物91.6g（71.1％）を
得る。融点93〜４℃。

例６（Ｇ）５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）例１（GA）の方法によつてアセトニトリル（250m
l）中において３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル（15
g、0.067モル）をO,N,N′−トリイソプロピルプソイド
尿素（50.3g、0.27モル）で処理して暗色油状物即ち５
−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル17.51gを得
る。これを直接次の工程に使用する。

（Ｂ）前記工程からの粗製エステル（17.51g）、水酸化
カリウム（7.9g）およびメタノール（200ml）の混合物
を例１（GB）の操作方法によつて処理して生成物14.15g
を得る。融点160〜１℃（分解）。

アセトニトリルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成
物12.97g（76.8g）を得る。融点161〜２℃（分解）。

例６（Ｈ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−（１−メチルエトキシ）−５−メチル−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミドアセトニトリル（300ml）中の５−メチル−３−（１−
メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエンカルボン酸
（8.5g、0.034モル）、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル（6.62g、0.041モル）、５−アミノテトラゾール（3.
47g、0.041モル）およびトリエチルアミン（4.13g、0.0
41モル）の混合物を、例１（Ｈ）の操作方法によつて処
理する。生成物10.32gが得られる。融点247〜９℃（分
解）。メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋な生
成物8.17g（80.8％）を得る。融点247〜９℃（分解）。

例７（Ａ）６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）例２（FA）の方法によつてジメチルスルホキシド
（250ml）中の６−クロロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボン酸メチルエステル〔ジエムスR.ベツク：
「J.Org.Chem.」38巻4086〜７頁（1973年）〕（24.3g、
0.1モル）、２−ブロモプロパン（26.32g、0.21モル）
およびカリウムｔ−ブトキシド（12.91g、0.011モル）
を処理して６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステ
ル16.1g（56.5％）を得る。融点72〜３°。

（Ｂ）前記工程からのエステル（15.5g）、水酸化カリ
ウム（6.5g）およびメタノール（160ml）の混合物を例
１（GB）の操作方法によつて処理する。生成物12.8gが
得られる。これをアセトニトリルから再結晶せしめて分
析的に純粋な生成物9.46g（34.9％）を得る。融点185〜
６℃（分解）例７（Ｂ）（＝式（Ｉ）の化合物）６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミドアセトニトリル（200ml）中の６−クロロ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
ン酸（8.05g、0.03モル）1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（5.79g、0.036モル）、５−アミノテトラゾール
（3.04g、0.036モル）およびトリエチルアミン（3.61
g、0.036モル）の混合物を、例１（Ｈ）の操作方法によ
つて処理する。生成物9.8gが得られる。融点250〜１℃
（分解）。ジメチルホルムアミド−メタノールから再結
晶せしめて分析的に純粋な生成物8.4g（84％）が得られ
る。融点249〜251℃（分解）。

例８（Ａ）３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸（Ａ）例２（FA）の方法によつてジメチルスルホキシド
（200ml）中のベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン
酸メチルエステル〔フリードランダー：「Ann.」351巻3
90頁（1907年）〕（25g、0.12モル）、２−ブロモプロ
パン（32.5g、0.26モル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（15.5g、0.14モル）を処理して暗色の油状物即ち３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸メチルエステル18.63gを得る。

（Ｂ）前記工程からの粗製エステル（18.63g）、水酸化
ナトリウム（8.5g）およびメタノール（180ml）の混合
物を例１（GB）の操作方法によつて処理する。生成物1
3.9gが得られる。これをアセトニトリルから再結晶せし
めて分析的に純粋な生成物10.36g（36.5g）を得る。融
点135〜７℃。

例８（Ｂ）３−（１−メチルエトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
1H−イミダゾール（1:1）複合体テトラヒドロフラン（300ml）中の３−（１−メチルエ
トキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸
（10.3g、0.044モル）および1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（7.1g、0.044モル）の混合物を窒素下室温で1
00分攪拌しそして次に49°で３時間攪拌する。この溶液
に５−アミノテトラゾール（3.72g、0.044モル）を加え
そして得られた混合物を48°で３時間加熱し、そして次
に室温で一夜攪拌する。得られた固体（13.38g）を過
しそしてメタノール−テトラヒドロフランから再結晶せ
しめ分析的に純粋な生成物（11.3g、69.8％）を得る。
融点171〜３℃。

例８（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−メトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドテトラヒドロフラン（250ml）中の３−メトキシ−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸〔アウウエアー
ズ：「Ann.」393巻372頁（1912年）。融点171〜173℃〕
（15g、0.072モル）、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル（11.9g、0.072モル）および５−アミノテトラゾール
（6.12g、0.072モル）の混合物を例２（GA）の操作方法
によつて処理する。生成物19.1gが得られる。ジメチル
ホルムアミド−メタノールから再結晶せしめて分析的に
純粋な生成物6.8g（33.8g）を得る。融点214℃（分
解）。

例８（Ｄ）３−（1,1−ジメチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボン酸（Ａ）例１（Ｇ）の方法（未反応エステルを含有する粗
製反応混合物を希炭酸カリウム溶液で洗浄すること以外
によつてアセトニトリル中（400ml）において３−ヒド
ロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（10.4g、0.05モル）をN,N′−ジイソプロピ
ル−０−第３級ブチルプソイド尿素〔エーリツヒシユミ
ツトおよびフリツツモースミユラー：「Ann.」597巻235
〜40頁（1955年）〕（40g、0.02モル）で処理して暗色
の油状物即ち３−（1,1−ジメチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル5.57
gを得る。これを次の工程に直接使用する。

（Ｂ）例１（GB）の操作方法によつて前記工程からの粗
製エステル、水酸化カリウム（5.87g）およびメタノー
ル（150ml）の混合物を処理して生成物4.43gを得る。ア
セトニトリルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物
2.35g（18.8％）を得る。融点129〜131℃。

例９（ＡおよびＢ）５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボン酸５−クロロチオサリチル酸をレオン・カツツ等の「J.Or
g.Chem.」18巻1380頁（1953年）に記載された方法によ
つて合成する。次に例１（Ｅ）の操作方法によつてメタ
ノール−硫酸でエステル化してメチル５−クロロチオサ
リチレートにする。

例１（Ｆ）の操作方法によつてジメチルスルホキシド中
においてクロロ酢酸メチル、カリウムブトキシドと反応
せしめて所望の５−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−メチルエステル
〔ネド・デイー・ハイデル：「J.Org.Chem.」32巻2678
頁（1967年）。融点154〜５℃。収率71.4％〕を得る。

（Ａ）例１（GA）の方法によつて５−クロロ−３−ヒド
ロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（24.27g、0.1モル）をO,N,N′−トリイソプ
ロピルプソイド尿素（74.4g、0.4モル）で処理して、メ
タノールからの再結晶化後、固体即ち５−クロロ−３−
（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸メチルエステル25g（88％）を得る。融点6
5〜７°。

（Ｂ）前記工程からのエステル（23.25g、0.082モ
ル）、水酸化カリウム（14.04g）およびメタノール（35
0ml）の混合物を例１（GB）の操作方法によつて処理し
て生成物21.4gを得る。融点193°（分解）。アセトニト
リルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物17.5g（7
8.9％）を得る。融点193〜５℃（分解）。

例９（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−（１−メチルエトキシ）−５−クロロ−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミドアセトニトリル（500ml）中の５−クロロ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
ン酸（8.31g、0.031モル）、1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（6.22g、0.038モル）、５−アミノテトラゾー
ル（3.26g、0.038モル）およびトリエチルアミン（3.88
g、0.038モル）の混合物を、例１（Ｈ）の操作方法によ
つて処理する。生成物10.2gが得られる。融点237〜９°
（分解）。メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋
な生成物7.6g（73.3％）を得る。融点238〜240℃（分
解）。

例10（ＡおよびＢ）５−メトキシ−３−（1,1−ジメチルエトキシ）−ベン
ゾ−〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）例１（Ｇ）の方法（未反応エステルを含有する粗
製反応混合物を希炭酸カリウム溶液で洗浄すること以
外）によつてアセトニトリル中で５−メトキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステルをN,
N′−ジイソプロピル−０−第３ブチルプソイド尿素
（例１（GA）参照）で処理して暗色の油状物即ち５−メ
トキシ−３−（1,1−ジメチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル7.0g
を得る。

（Ｂ）例１（GB）の操作方法によりメタノール性水酸化
カリウムで加水分解せしめて、アセトニトリルからの再
結晶化後、分析的に純粋な生成物3.7g（35.6％）を得
る。融点145〜７℃（分解）。

例10（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−（1,1−ジメチルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−1
H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミドテトラヒドロフラン（100ml）中の５−メトキシ−３−
（1,1−ジメチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボン酸（2.8g、0.01モル）、５−アミノテトラ
ゾール（0.85g、0.01モル）の混合物に、テトラヒドロ
フラン（10ml）中の1,3−ジイソプロピルカルボジイミ
ド（1.3g、0.01モル）の溶液を窒素雰囲気下で０°で滴
加する。溶液を０℃で２時間、それから室温で17時間攪
拌する。溶媒を減圧下＜30°で除去しそして残留物をメ
タノールから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物0.8g
を得る。融点246〜８℃（分解）。

例11（ＡおよびＢ）５−ニトロ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ）例１（GA）の方法によつてアセトニトリル（600m
l）中において３−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル（ミ
ヒヤエル・レオウ・トミネツト：米国特許3,954,748（1
976年）〕（20.25g、0.08モル）をO,N,N′−トリイソプ
ロピルプソイド尿素（59.6g、0.32モル）で処理して、
塩化メチレン−メタノールからの再結晶化後、分析的に
純粋な５−ニトロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル13.6
4g（57.8％）を得る。融点175〜７℃。

（Ｂ）前記工程からのエステル（12.57g、0.043モ
ル）、水酸化カリウム（7.4g）およびメタノール（180m
l）の混合物を例１（GB）の操作方法によつて処理して
生成物11.82gを得る。融点228〜230°（分解）。テトラ
ヒドロフラン−アセトニトリルから再結晶せしめて分析
的に純粋な生成物10.95g（91.5％）を得る。融点228〜2
30℃（分解）。

例11（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミドアセトニトリル（500ml）中の５−ニトロ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
ン酸（10g、0.036モル）、1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール（7.2g、0.04モル）、５−アミノテトラゾール
（3.78g、0.044モル）およびトリエチルアミン（4.49
g、0.044モル）の混合物を、例１（Ｈ）の操作方法によ
つて処理する。生成物12.3gが得られる。融点211〜３°
（分解）。ジメチルホルムミド−メタノールから再結晶
せしめて分析的に純粋な生成物を得る。融点211〜３℃
（分解）。

例12（Ａ）（＝式（Ｉ）の化合物）３−クロロ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドアセトニトリル（100ml）−テトラヒドロフラン（100m
l）中の５−アミノテトラゾール（8.51g、0.1モル）お
よびトリエチルアミン（10.1g、0.1モル）の溶液を、室
温で、アセトニトリル（100ml）−テトラヒドロフラン
（100ml）中のベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニ
ルクロライド−３−クロロ〔W.B.ライトJr等：「J.Hete
rocycl.Chem.」1971年８（５）巻711〜14頁〕（23.1g、
0.1モル）の攪拌溶液に滴加する。混合物を更に室温で1
8時間攪拌しそして沈殿物を過によつて分離する。固
体を水（〜700ml）に懸濁し、水蒸気浴上で加熱しそれ
から冷却する。固体を過によつて単離し、水それから
エーテルで十分洗浄しそして乾燥して生成物24gを得
る。融点277℃（分解）。ジメチルホルムアミド−メタ
ノールから再結晶せしめて、分析的に純粋な生成物21.8
4g（79.3％）を得る。融点275℃（分解）。

例13（Ａ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（10g,0.037モル）
および塩化チオニル（25ml）の混合物を、水浴上で50℃
で30分加熱しそして次に真空濃縮して塩化チオニルを除
去する。残留物を塩化メチレン（〜350ml）に溶解しそ
して５〜７℃の濃水酸化アンモニウム（250ml）および
塩化メチレン（250ml）の攪拌混合物に加える。この温
度で20分後に、反応混合物を室温で75分攪拌する。有機
層を分離し、水（２×1.3l）で洗滌しそれから氷水でう
すめそして酢酸で酸性にする。塩化メチレン溶液を水お
よび塩水で洗滌しそして乾燥して固体8.3gを得る。メタ
ノールから再結晶せしめて分析的に純粋な５−メトキシ
−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミド6.38g（64％）を得る。融点155
〜７℃。

例13（Ｂ）５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニトリルアセトニトリル（220ml）中の５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド（3.25g、0.12モル）および1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（3.96g,0.024モル）の混合物を室
温で80分攪拌する。臭化アリル（11.8g,0.098モル）を
加えそして反応混合物を12時間加熱還流する。大部分の
揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた残留物をエ
ーテルに溶解しそして順次に稀塩酸、水、水性重炭酸ナ
トリウムおよび水で洗滌する。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして溶剤を除去して油状残留物3.2gを得
る。この油状物をシリカゲル（110g）上のクロマトグラ
フイー処理により精製する。塩化メチレンで溶離して固
体3.01g（100％）を得る。融点80〜１℃。ヘキサンから
再結晶せしめて分析的に純粋な５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボニトリル2.79g（92％）を得る。融点80〜１℃ 例13（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）５−〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕−1H−テトラゾールジメチルホルムアミド（250ml）中の５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボニトリル（6.2g,0.025モル）、ナトリウムアジ
ド（5.39g,0.080モル）および塩化アンモニウム（4.5g,
0.080モル）の混合物をワツクス浴上で120〜135℃に24
時間加熱する。次に反応混合物を冷却し、過しそして
ジメチルホルムアミドを減圧下60℃で除去する。残留物
を氷水（700ml）で処理しそれから酢酸で酸性にする。
得られた固体を過によつて分離し、水それからエーテ
ルで洗滌しそして乾燥して固体5.8gを得る。アセトニト
リルから再結晶せしめて分析的に純粋な５−〔５−メト
キシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン
−２−イル〕−1H−テトラゾール4.8g（66.6％）を得
る。融点191〜３℃。

例14（Ａ）３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボン酸（32.1g,0.13モル）、ポリホスフエート
エステル（PPE）（337g）〔カナオカ・ユウイチ等：「C
hem.Pharm.Bull.」13（９）巻1065〜1072頁（1964
年）〕および精製されたクロロホルム（130ml）の混合
物をドライアイス−アセトン浴で冷却しそしてアンモニ
ア（〜100ml）を吹込む。＜０℃で５時間攪拌しそして
室温で23時間攪拌した後、反応混合物を７時間還流し次
に冷却しそして25％炭酸ナトリウム水溶液で処理する。
生成物をクロロホルムで抽出する。有機層を水および塩
水で洗滌しそして乾燥する。クロロホルムを減圧下で除
去して残留物19.7gを得る。溶離剤として塩化メチレン
それからクロロホルムを使用して塩基性アルミナ（427
g）上でクロマトグラフイー処理し次いでメタノールか
ら再結晶せしめて分析的に純粋な生成物即ち３−（１−
メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボキサミド7.3gを得る。融点162〜４℃。

例14（Ｂ）３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボニトリル３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド（5.95g,0.025モル）、1,1′−カ
ルボニルジイダゾール（8.2g,0.051モル）および臭化ア
リル（24.5g,0.2モル）の混合物を例13Bの操作方法によ
つて処理する。油状残留物5.6gが得られる。これをヘキ
サンに溶解しそしてシリカゲル（120g）上でクロマトグ
ラフイー処理する。塩化メチレンで溶離して油として３
−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボニトリル5.45g（99.3％）を得る。これを直
接次の工程に使用する。

例14（Ｃ）（＝式（Ｉ）の化合物）５−〔３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン
−２−イル〕−1H−テトラゾールジメチルホルムアミド（100ml）中の前記工程からの３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボニトリル（5.26g,0.024モル）、ナトリウムア
ジド（2.14g,0.033モル）および塩化アンモニウム（1.8
g,0.033モル）の混合物を、例13Cの方法によつて処理す
る。固体4.7gが得られる。融点185〜７℃。メタノール
から再結晶せしめて分析的に純粋な５−〔３−（１−メ
チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕−1H−
テトラゾール4.2g（66.8％）を得る。融点185〜７℃。

例15（Ａ）３−〔（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ〕−５−メ
トキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステルアセトニトリル（100ml）中のジメチルチオカルバモイ
ルクロライド（8.13g,0.066モル）の溶液を10分間で室
温でアセトニトリル（200ml）中のベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボン酸−３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−メチルエステル（15.15g,0.064モル）および炭酸カリ
ウム（9.1g,0.066モル）の攪拌混合物に加える。次に反
応混合物を18時間還流し、冷却し、過しそして溶剤を
減圧下回転蒸発器上で50℃で除去する。残留物をエーテ
ルに溶解しそして溶液を順次に水、冷８％塩酸、水、冷
重炭酸ナトリウム溶液および水で洗滌する。有機相を乾
燥および濃縮して固体20.7gを得る。メタノールから再
結晶せしめて分析的に純粋な３−〔（ジメチルアミノ）
チオキソメトキシ〕−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸メチルエステル16.4g（79.3
％）を得る。融点136〜８℃。

例15（Ｂ）３−〔（ジメチルアミノ）カルボニル）チオ〕−５−メ
トキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステルジフエニルエーテル（240g）中の３−〔（ジメチルアミ
ノ）チオキソメトキシ〕−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル（14.49g）
を窒素雰囲気下でワツクス浴上で21時間230〜247℃に加
熱する。冷却後、混合物をヘキサンに溶解しそしてシリ
カゲル（430g）上でクロマトグラフイー処理する。カラ
ムを順次にヘキサン、塩化メチレンおよびクロロホルム
で溶離する。クロロホルムを減圧除去して固体12.48gを
得る。メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋な３
−〔（（ジメチルアミノ）カルボニル）チオ〕−５−メ
トキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチ
ルエステル9.95g（69.1％）を得る。融点105〜７℃。

例15（Ｃ）３−メルカプト−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸３−〔（（ジメチルアミノ）カルボニル）チオ〕−５−
メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メ
チルエステル（9.35g,0.029モル）、水酸化ナトリウム
（2.9g）、水（40ml）およびメタノール（40ml）の混合
物を窒素下で６時間攪拌還流する。次に大部分のメタノ
ールを減圧下50℃で除去する。残留物を水（250ml）に
溶解しそして活性炭で脱色する。冷却後、温度を15℃以
下に保持しながら溶液を注意深く稀塩酸で酸性にしそし
てエーテルで抽出する。抽出液を水および塩水で洗滌
し、乾燥しそして濃縮して残留物6.0gを得る。アセトニ
トリルから再結晶せしめて３−メルカプト−５−メトキ
シベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸3.4g（49.3
％）を得る。融点148〜150℃（分解）。これを直接次の
工程に使用する。

例15（Ｄ）１−メチルエチル５−メトキシ−３−〔（１−メチルエ
チル）チオ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキシ
レートアセトニトリル（200ml）中の３−メルカプト−５−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（3.2
g,0.013モル）およびN,N′,O−トリイソプロピルプソイ
ド尿素（20.4g、0.11モル）の混合物を窒素下で20時間
攪拌還流する。溶媒および揮発性物質を真空下それから
高真空下で除去する。残留物を塩化メチレンに溶解しそ
してシリカゲルカラム（115g）上で過して１−メチル
エチル５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チ
オ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキシレート3.
37g（78.4％）を油状物として得る。これを直接次の工
程に使用する。

例15（Ｅ）５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル
（3.37g,0.01モル）、水酸化カリウム（3g）およびメタ
ノール（80ml）の混合物を窒素下で３時間還流する。大
部分のメタノールを減圧下45℃で除去する。残留物を熱
水（〜500ml）に溶解しそして活性炭で脱色する。冷却
後、塩基性溶液を注意深く稀塩酸で酸性にする。結晶沈
殿物を過し、水で洗滌し次にエーテルに溶解しそして
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去して
５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸2.65g（90.4
％）を得る。融点151〜２℃。これを直接次の工程に使
用する。

例15（Ｆ）（＝式（Ｉ）の化合物）５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミドアセトニトリル（150ml）中の５−メトキシ−３−
〔（１−メチルエチル）チオ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボン酸（2.5g,0.0085モル）および1,1′−
カルボニルジイミダゾール（1.72g,0.011モル）の混合
物を窒素下で100分攪拌還流する。アセトニトリル（100
ml）中の５−アミノテトラゾール（0.9g,0.011モル）お
よびトリエチルアミン（1.07g,0.011モル）の溶液を滴
加する。混合物を17時間加熱還流しそれから大部分のア
セトニトリルを水吸引器圧力下で40℃で除去する。残留
物を冷水（〜500ml）で処理し、酢酸（3.4ml）で酸性に
しそして攪拌する。得られた固体を過によつて分離
し、水それからエーテルで洗滌しそして乾燥して固体2.
4gを得る。メタノールから再結晶せしめて分析的に純粋
な５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド1.7g（55％）を得る。融点23
6℃（分解）例16 例16（Ａ〜Ｆ）を例15（Ａ〜Ｆ）の方法によつて製造し
そして第１表に示した。

例16（Ｆ）（＝式（Ｉ）の化合物）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド、３−〔（１−メチルエチ
ル）チオ〕−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エリザベス・エイ・ジヨンソンアメリカ合衆国カリフオルニア州（94925) コートマデラ．メドウスウイートドライブ711 (56)参考文献特開昭60−112783（ＪＰ，Ａ) 米国特許3452039（ＵＳ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬上許容し得る塩。上記式中、（１）R¹、R⁴およびR⁵はＨ、１〜12個の炭素
原子を有するアルキル基、１〜12個の炭素原子を有する
アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲンであり、（２）
R²は１〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基であり、
（３）R³はまたはである。
【請求項２】化合物が５−メトキシ−３−（１−メチル
エトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドである前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】化合物がアルギニン塩である前記特許請求
の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】化合物がナトリウム塩である前記特許請求
の範囲第２項記載の化合物。
【請求項５】化合物が３−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド；７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド；３−（１−メチルエトキシ）−５−メチル−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミド；６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミド；３−メトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−２−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボキサミド；３−（1,1−ジメチルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−1
H−テトラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド；３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミド； 3,5−ジメトキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボキサミド；３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−
５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミ
ド；５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド；および３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサミドからなる群より選択される前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項６】化合物が５−〔５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕−
1H−テトラゾール；５−〔３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ン−２−イル〕−1H−テトラゾールからなる群より選択
される前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】式（Ｉ）〔上記式中、（１）R¹、R⁴およびR⁵はＨ、１〜12個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜12個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、ニトロ基またはハロゲンであり、
（２）R²は１〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基であ
り、（３）R³はである〕を有する化合物およびその医薬上許容し得る塩
の製造において、式（III）（式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は前述の定義を有する）の
化合物をカップリング剤の存在下で、式（II¹）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、次いで所
望により該化合物を医薬的に許容し得る塩に変換するこ
とからなる上記の製造方法。
【請求項８】式（Ｉ）〔上記式中、（１）R¹、R⁴およびR⁵はＨ、１〜12個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜12個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、ニトロ基またはハロゲンであり、
（２）R²は１〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基であ
り、（３）R³はである〕を有する化合物およびその医薬上許容し得る塩
の製造において、式（III）（式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は前述の定義を有する）の
化合物を塩化チオニルおよび水酸化アンモニウムで処理
して式（IV）（式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は前述の定義を有する）の
化合物を得、次に該化合物をアジ化ナトリウムおよび塩
化アンモニウムと反応させて式（Ｉ）の化合物を得、次
いで所望により該化合物を医薬的に許容し得る塩に変換
することからなる上記の製造方法。