KR890000009B1 - 벤조티오펜 및 벤조퓨란과 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

벤조티오펜 및 벤조퓨란과 그 제조방법
본 발명은 항알레르기제로서 사용되는 구조식(1)인 신규의 벤조티오펜 및 벤조퓨란에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, 하이드록시, 아릴인데 R1은 두개의 R1이 함께 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 또는 할로겐이 되도록 각 근접 탄소를 가지는 두개 : R2는 C1-12알콕시, 아릴메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 또는 아릴설포닐 : R3는 A 또는 B
Figure kpo00002
X는 산소 또는 S(O)q
g는 0.1 또는 2
부가적으로 상기 화합물은 항염증, 건선 및 편두통 치료뿐만 아니라 심혈관성 질환에 유용한 활성을 제공하는 호중구내의 호흡성 질환을 방지하고, 호염기성 및 비만 세포로부터 히스타민 및 류코트리엔을 포함하는 조정기의 방출을 방지한다. 이들 화합물은 세포 활성의 억제제로서 작용한다. B.Samuelsson의"류코트리엔 : 과민반응 및 염증의 조정기"Science,Vol,220, P568(1983).P.J.Piper,"류코트리엔"Trends in Phar·macological Sciences, PP 75-77(1983), 및 J.L.Romson과 그의 동료의"개의 호중구 방혈에 의한 허혈 심근증 손상의 감소"Circulation,Vol,67,P 1016(1983)을 참고하라.
유럽 특허출원 제0146243호에 일련의 벤조푸란 및 벤조티오펜 화합물이 기재되었다. 그러나, 본 발명의 벤조티오펜은 유럽 특허 제0146243호에 포함되지 않고 본 발명의 벤조푸란은 유럽 특허 제0146243호에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 없다.
유럽 특허 공고 제69,521호에 벤조티오펜 유도체가 기재되었다. 그러나, 본 발명의 신규한 화합물은 유럽특허 제69,521호의 화합물과 다른 예를들면 테트라졸 및 카복스아미드 치환체를 갖는다. 부가적으로, 미합중국, 특허 제3,452,093호에 벤조티오펜 유도체가 지재되었지만, 본 발명의 치환체는 나타나지 않았다.
또한 본 발명의 신규한 화합물에서 발견되는 항알레르기활성은 유럽 특허 제69,521호 또는 미합중국, 특허 제3,452,039호의 벤조티오펜 화합물 범위내에 있지 않다.
본 발명은 개요 1에서와 같이 구조식(3)의 화합물을 처리하여 구조식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
Figure kpo00003
[식중, R1, R2, R3, R4, R5는 상기된 바와같다]
개요 2의 방법은 구조식(3) 또는 (33)의 화합물을 결합제(coupling agent)의 존재하에 구조식(21)의 화합물로 처리하여 구조식(1)의 R3가 A인 구조식(11)의 화합물을 얻는것으로 구성된다.
구조식(3) 또는 (33)의 화합물을 전환하는데 적당한 결합제는 1,1-카보닐비스(1H-이미다졸), 1,3-디싸이클로헥실카보디이미드, 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)등이다. 구조식(33)의 N(R6)2는 필요하다면, 보호기를 제거하기 위하여 처리된다.
구조식(3)의 화합물은 공지이고 또는 문헌에 공지인 화합물로부터 쉽게 제조된다. 예를들면, R2가 아미노 또는 치환된 아미노인 구조식(3)의 화합물은 James R.Beck의 J.Org.Chem.Vol.37,No.21,PP 3224-6(1972)에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Beck은 X가 황이고 치환체 R2가 아미노인 화합물을 기재하였다. 치환된 아미노 그룹은 표준 방법에 의하여 아미노화합물로부터 제조가능하다. X가 산소이고 R2가 아미노 또는 치환된 아미노인 구조식(3)의 화합물은 문헌에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 개요 4에 기재된 방법으로 제조된다.
Figure kpo00004
[식중, R6은 같거나 다를 수 있고, 수소, C1-6알킬 또는 둘다 수소가 아니라면 보호기] 또는
_
Figure kpo00005
_
Figure kpo00006
특히 개요 4의 구조식(33), (34) 및 (35)에서 X가 산소인 선택된 화합물은 K.Gewand 및 H.J.Jansch,J.Parkt.Chem.,315,779)1973),F.A.Trofimov와 그의 동료의 Chem.Het.Comp.,11,1129(1975) 및 S.B.Mahajan 및 Y.S.Agasimundin,J.Ind.Chem.Soc.,54,965(1977)의 문헌에 기재되었다. 개요 4에 아세틸 보호기가 사용된다. 기타 공지의 보호기는 후기된 바와같이 사용될 수 있다. 화합물(3) R1위치의 치환체(Beck에 의해서는 설명되지 않았음)는 기타 공지의 방법에 의하여 얻을 수 있다.
예를들면, X가 산소, R2가 알콕시 또는 아릴메톡시, R3가 COOH 또는 A인 화합물(1)에 대한, 선구체의 제조는 개요 5에 나타낸다. (32)를 (31)으로 전환하는데 적당한 알킬화제는 알킬 할라이드, 알킬설포네이트, O-알킬-N, N'-디알킬이소우레아 등이다. 특히 X가 산소인 구조식(32),.(31) 및 (3)의 화합물은 J.D.Brewer와 그의 동료의 Aust.J.Chem.,24,1883(1971), E.C.Schroeder와 그의 동료의 J.Org.Chem.,27,586(1962) 및 K.V.Auwers의 Chem.Ber.61,408(1928)에 기재되었다.
_
Figure kpo00007
R2가 머캅토 또는 알킬 또는 아릴머캅토인 본 발명의 구조식(3)의 화합물은 실시예 1A-E, 2A-E, 또는 6A-E, 또는 기타 공지의 방법내의 화합물을 포함하는 머캅토를 제조하는 것과 유사한 방법에 의하여 제조된다. 또한, R2가 알킬설피닐 및 아릴설피닐 또는 알킬설포닐 및 아릴설포닐은 구조식(3)의 화합물은 알킬화 또는 아릴화 및 산화에 의하여 머캅토로부터 그러한 화합물을 제조하는 것에 적용된 공지의 방법에 의하여 제조 가능하다.
구조식(3)의 화합물을 처리하여 구조식(1)의 R3가 B인 구조식(12)의 화합물을 얻는 방법은 개요 3에서 보듯이, 구조식(3)의 화합물을 당업계에 공지인 것과 유사한 방법에 의하여 처리하여 R1 및 R2가 상기된 바와같은 구조식(4)의 화합물을 얻는 것이다. T.kamijo와 그의 동료의 Chem.Pharm.Bull.,32(7),12560-4(1984)를 참고하고, X가 산소인 구조식(4)의 화합물에 대해서는 M.Pesson 및 Joannic의 1971년 5월 26일자 영국 특허 제1,233,268호, R.Bryant 및 D.L.Haslam의 J.CHEM.Soc.,2361(1965) 및 S.S.Sangapure 및 Y.S.Agasimundin Ind.J.Chem.,14B,6886(1976)을 참고하고, 구조식(4)의 화합물은 R.D.Buchanan과 그의 동료의 미합중국 특허 제3,452,039호에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리된다.
Figure kpo00008
본 발명 구조식(1) 화합물의 항알레르기 활성은 N.Chand과 그의 동료의 Agents and Actions,8,171(1978)에 기재된 공지의 Schultz-Dale공정 또는 H.Herxheimer의 J.Phsiol.(London) 117,251(1952) 이 기재된 Herxheimer생체내 항알레르기 테스트에 의하여 결정된다.
이러한 항알레르기 작용 때문에 구조식(1)의 화합물은 광범위한 증상을 가지는 알레르기성 과민반응(AHR)을 치료하는데 유용하다. 예를들면, 증상은 피부염, 최루, 콧물. 기침, 재채기, 메스꺼움, 구토, 설사, 호흡곤란, 통증, 염증 및 심한경우, 아나필라틱 쇼크(anaphylactic shock), 순환성쇼크, 심지어 사망까지를 포함한다. AHR은 기관지 천식, 계절성 화분증(예를들면 고초열), 알레르기성 비염, 담마진, 엘레르기성 결막염,음식 알레르기, 및 아나필락시 비슷한 반응을 앓고 있는 인간 뿐 아니라 동물에서 발견된다.
AHR에서, 항체(인간의 반응체)는 항원과의 반응에의해서 비만 세포의 세포막에 영향을 주어서, 결국 브라디키닌(bradykinin), 느린 반응용 재료 아나필락시(SRS-A), 히스타민, 세로토닌(serotonin 5HT), 가능하게는, 몇몇 프로스타글란틴, 또는 기타 미지의 재료와 같은 조정기(생활성 화합물)의 방출을 유발하는 비만 세포내의 반응을 개시한다. 조정기는 비만 세포로부터 방출되어 적당한 수용체부위(예를들면 평활근)에 부착하여 AHR 공격 증상을 일으킨다.
AHR 증상을 없애기 위해 여러 방법이 사용된다. 그러나, 본 발명 구조식(1)의 화합물이 항알레르기에 사용되는데 어떤 메카니즘이 행해지는지 알 수 없다.
제약학적 조성물은 불활성 제약학적 담체를 가지는, 본 발명에 기술된 바와같은 구조식(1) 화합물 및 그것의 염으로부터 제조된다. 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다.
보통 기술의 의사 또는 수의사는 누가 AHR 증상을 보이는지 쉽게 결정한다. 투약 경로에 상관없이, 본 발명의 화합물은 제약 업계에 공지된 방법에 의하여 제약학적으로 허용가능한 복용 형태로 제형화된다.
화합물은 정제, 캡슐, 환약, 분말 또는 과립같은 경구 단위 복용 형태로 투약될 수 있다. 화합물은 또한 좌약 또는 좌제같은 형태로 직장 또는 질내로 투약될 수 있고, 또한 제약업계에 공지된 형태를 사용하여 비경구적(예를들면, 피하내, 정맥내, 근육내)으로 투약된다. 화합물은 또한 감염 부위(점안제 형태 또는 흡입에 의해)에 직접 도입된다. 홍반과 같은 AHR 유도된 상태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 연고, 크림, 겔등의 형태로 국부적으로 투약될 수 있다.·일반적으로, 바람직한 투약 경로는 경구 투약이다. 효과적이지만 독성이 없는 양의 화합물이 치료에 적용된다. 보통 기술의 의사 또는 수의사는 상태의 진전을 막도록 항-AHR제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 의사 또는 수의사는 처음에는 비교적 적은 복용량을 적용하고 최대감응이 얻어질 때까지 복용량을 증가시킨다.
본 발명 구조식(1) 화합물의 초기 복용량은 보통 매일 경구적으로 10mg-2g이고, 바람직하게는 매일 경구적으로 10mg-500mg이고, 하루를 1회-4회로 나누어 또는 필요에 따라투약된다. 기타의 투약형태가 적용될때도 동양이 투약된다.
본 발명의 화합물은 NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, NH4OH, 치환된 암모늄염, L-아르기닌, 콜린, N-메틸 클루카민등과 같은 무기 및 유기 염기로부터 쉽게 제조 가능한 약리학적으로 허용가능한 염으로서 또한 투약 가능하다.
구조식(1)의 신규 화합물은 페닐환에 융합된 헤테로싸이클릭(hetero cyclic) 5-원환을 포함하는 황 또는 산소에 의한 벤조티우펜 또는 벤조푸란의 유도체로서 통칭된다. 융합된 환은 구조식 11의 환에 나타낸 바와같이 황 또는 산소원자에서 시작하여 반 시계 방향으로 번호를 붙인다.
Figure kpo00009
정의된 바와같은 구조식(1) 범위내의 혹종의 화합물이 바람직하다. 구조식(1)의 바람직한 화합물은 R3가 치환체 A, 즉 카복스 아미도테트라졸인 것이다. 바람직한 화합물은 특히 5 또는 6위치에서 R1이 메톡시인 것이다. 더 바람직한 화합물은 다음과 같다: (1) 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, (2) 3,5-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, (3) 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, (4) 3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조티오펜-2-카복스아미드, (5) 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸)티오]-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 및. (6) 6-메톡시-3-(페닐메톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드. 이중, (1),(3), 및 (5) 가 가장 바람직한 화합물이다.
C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 그것의 이성체 형태이다.
C1-12알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐등이고, C1-8알킬의·이성체 형태를 포함한다. C1-6알킬이 바람직하다.
C1-12알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시등이고, C1-8알콕시의 이성체 형태를 포함한다. C1-8알콕시가 바람직하다.
치환된 아미노는 모노-또는 디-알킬아미노인데, 여기서 알킬은 단독으로 또는 함께 C1-6로 같거나 다를 수 있다.
할로겐은 클로로, 브로모, 플루오로, 요오드, 또는 트리플루오로메틸이다. 아릴은 할로겐, C1-8알킬, C1-8알콕시 하이드록시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노등과 같은 일 또는 이 치환체를 가지는 치환된 페닐 또는 페닐이다.
일반적으로, R1및 R2는 정의된 바와같고, R3가 치환체 A인 구조식(1)의 화합물은 R1및 R2가 정의된 바와같은 구조식(3)의 화합물을 두 방법중 하나에 의하여 처리해서 제조된다.
제일의 방법은 개요 2에 기재된 바와같이, 구조식(3)의 화합물을 결합제 및 트리에틸아민의 존재하에 5-아미노테트라졸로 처리하는 것이다. 화합물(3)의 일 등량과 비교하여 약 20% 초과량의 5-아미노테트라졸, 결합제, 및 트리에틸아민이 바람직하다.결합제는 1,1'-카보닐비스(1H-아미다졸) 디싸이클로헥실카보디이미드, 1,3-디이소프로필카보디이미드등을 포함한다. 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세트니트릴등의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있지만, 아세토니트릴이 바람직하다. 혼합물은 약 4-24시간동안 환류된다.
제이의 방법은 개요 2에 기재된 바와같이, 구조식(3)의 화합물을 결합제 및 바람직한 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드등과 같은 용매의 동몰량 존재하에 5-아미노테트라졸과 반응시켜 수행된다.
일반적으로, 개요 2의 결합 반응은 당업계 기술자에게 공지인 변경 방법을 포함한다.
구조식(11)의 상기 화합물은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제되거나 또는 천연 그대로의 형태로 사용될 수 있다.
흑종의 환경에서, 상기 공정내 중간체의 N 또는 O를 공지인 적당한 보호기로 보호하는 것이 필요하다. 작당한 산소 및 질소 보호기의 주입 및 제거는 유기 화학 업계에 공지의 것이다 : (1)"유기 화학에서 보호기"J.F.W.Mcomie, (뉴욕,1973), 43 ff-95ff, (2) J.F.W.Mcomie,Advances in organic Chemistry Vol.3,191-281(1963), (3) R.A.Borssonas,Advances in Organic Chemistry, Vol.3,159-190(1963), (4) J.F.W.Mcomie,Chem. 및 Ind.,603(1976)를 참고하라.
적당한 산소 보호기의 예에는 벤질, t-부틸디메틸실릴, 메틸, 이소프로필, 에틸,3차 부틸, 에톡시에틸등이 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 N-H의 보호가 필요하다.
적당한 질소 보호기의 예에는 벤질, 트리페닐메틸, 트리알킬실릴, 트리클로로에틸카바메이트, 트리클로로에톡시카보닐, 비닐옥시카바메이트등이 있다.
혹종의 환경에서 두개의 다른 산소를 하나는 선택적으로 제거하지만 하는 남겨 두는 그런 다른 보호기로 보호하는 것이 필요하다. 벤질 및 t-부틸디메틸실릴 그룹이 이 방법에 사용되는데: 하나는 다른 것의 존재하에 제거되어서, 벤질은 촉매 수소첨가분해에 의하여 제거되고,·t-부틸 디메틸살릴은 예를들면, 불화 테트라-n-부틸암모늄과 반응시켜 제거될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 공정에서 보호기는 일반적으로 필요하므로 적당한 보호기가 상술되지는 않았지만 도표에 주어진다.
상기의 반응 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피같은 통상적인 수단에 의하여 분리된다.
머캅토를-SO2-알킬 치환체로 전환하고,·니트릴을 카복실산 치환체로 전환하고, 또는 O 및 N를 포함하는 치환체를 적당한 그룹에 의하여 보호하는 적당한 중간 단계를 포함하는 변경 방법도 본 발명의 것이다.
구조식(1)화합물의 염은 적당한 염기를 화학양론적으로 동량의 산 티오펜 또는 구조식(1)의 벤조푸란 화합물과 반응시켜 얻는 약리학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 수화된 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 방법은 다음의 대표적인 실시예에 의하여 잘 설명된다.
[실시예 1(A)]
메틸-4-메톡시살리실레이트(Graebe 및 Martz, Ann.340,215(1909), 비등점 235-240℃
21 아세톤내에 Aldrich의 178.1g 1.06밀리몰 4-메톡시살리실산, 89g 1.06몰 중탄산 나트륨 및 133.6g 1.06몰 디메틸 설페이트의 혼합물을 질소하에 20시간동안 교반하면서 환류한다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 아세톤은 감압하에 제거하여 오일성 잔사를 얻는다. 잔사는 1.81 에테르 밑 0.51 톨루엔내에 넣는다. 추출물은 중탄산 나트륨 용액, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 190.9g 시럽까지 농축한다. 헥산으로 재결정하여 융점 49-50℃인 172.7g 89.5% 분석적으로 순수한 고체를 얻는다.
[실시예 I(B)]
벤조산, 4-메톡시-2-[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]메틸에스테르
1l 체(Sieve)건조된 디메틸포름아미드 내의 233.9g 2.02몰 1.4-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 및 171.7g 0.94몰 메틸 4-메톡시살리실레이트의 용액에 250g 2.02몰 염화 디메틸티오카바모일을 질소하에 교반하면서 빠르게 부가한다. 결과 혼합물은 상온에서 1.75시간동안 50℃에서 18시간동안 교반한다. 혼합물은 냉각하고, ~3l빙수에 붓고 2l, 1.5l톨루엔으로 두번 추출한다. 결합된 톨루엔 추출물은 희석 염산, 물, 냉각된 중탄산 나트륨 용액, 및 물로 차례로 세척한다. 추출물은 황산 나트륨으로 건조한다. 감압하에 용매를 제거하여 메탄올로 두번 재결정하고 융점 126-7℃인 192.6g 76% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 I(C)]
벤조산, 4-메톡시-2-[(디메틸아미노) 카보닐)티오]메틸 에스테르
1140g 디페닐 에테르내의 188g 벤조산, 4-메톡시-2-[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]메틸 에스테르의 용액을 질소대기하에 14시간동안 237-255℃에서 가열한다. 상온까지 냉각한 후에 플라스크의 내용물을 ∼2.5l 헥산에 붓고 ∼10℃에서 30분간 교반한다. 결정성 침전은 모으고 메탄올로 재결정하여 융점 74-5℃인 139. 1g(74%) 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 1(D)]
4-메톡시-티오살리실산(Leon Katz와 그의 동료의 미합중국 특허 제2,767,173호(1956), CA51, P6704b(1957),) 융점 240°(4-메톡시-안쓰라닐산의 디아조화에 의해 제조)
122.8g 0.46몰 벤조산, 4-메톡시-2-[(디메틸아미노) 카보닐)메틸 에스테르, 47.4g 1.15몰 수산화나트륨, 940ml 메탄올 및 470ml물의 혼합물을 질소하에 13시간동안 교반하면서 환류한다. 대부분의 메탄올은 50℃에서 물 흡입기 압력하에 제거된다. 용액을 냉각하고, 빙수로 ∼3l까지 희석하고, 온도는 15℃ 이하를 유지하면서 수성 염산으로 산성화한다. 고체는 모아서 물로 세척하고 건조해서 융점 237℃인 83.2g(98.5%) 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 I(E)]
메틸-4-메톡시티오살리실레이트(Leon Katz와 그의 동료의 J.Org.Chem 18, 1380-1402(1953), 88% 수율 에스테르화(산+CH3OH+HCl(g)→에스테르)의 일반적인 방법으로)
83.15g 0.45몰 4-메톡시티오살리실산, 2l 에탄올, 및 92ml 농축된 황산의 혼합물을 17.75시간동안 질소하에 교반하면서 환류한다. 대부분의 메탄올은 40℃에서 물 흡입 압력으로 제거한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 빙수에, 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물은 중탄산 나트륨 용액, 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다.·진공에서 용매를 증발시킨후에 82.8g 오일은 고진공에서 증류하여 융점 38-9℃인 77.3g 86.9% 분석적으로 순수한 고체를 얻는다.
[실시예 I(F)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-6-메톡시-, 메틸에스테르
500ml 디메틸 설폭사이드내의 76.4g 0.39몰 메틸 4-메톡시티오살리실레이트 및 45g 10.4몰 포타슘 t-부톡사이드의 혼합물은 20-30°에 놓고 41.8g 0.39몰 메틸 클로로아세테이트를 질소하에 교반하면서 15분간 적가한다. 상온에서·10분간 교반하고, 혼합물은 30분간 증기욕에서 가열한다. 용액은 50℃까지 냉각하고 45g 포타슘 t-부톡사이드를 부가한다. 혼합물은 4.5시간동안 증기욕에서 가열하고 상온에서 밤새 방치한다. 혼합물은 ∼4l빙수에 붓고 희석 염산으로 조심스럽게 산성화한다. 침전은 여과해내고, 물로 세척하고, 건조하여 융점 122-3°인 100g고체를 얻는다. 아세톤(숯으로 탈색된)-메탄올, 염화에틸렌,-메탄올로 차례로 결정화해서 융점 124-5°인 75g 81.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 I(G)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
(A) 400ml 아세토니트릴내의 74.5g 0.4몰 N, N', O-트리이소프로필, 슈도우레아(Erich Schmidt 및 Fritz Moosmuller, Ann.597,235-40,(1955)),23.8g 0.1몰 1벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시 6-메톡시, 메틸 에스테르의 혼합물을 23시간동안 질소하에 교반하면서 환류하고 냉각한다. 고체(N,N'-디이소프로필우레아)는 여과해 낸다. 용매 및 휘발 성분은 진공, 고진공에서 차례로 제거한다. 잔사는 에테르내에 용해시키고, 여과하고, 고체는 버린다. 용매를 진공에서 증발한 후에 잔사는 염화 메틸렌에 용해시키고 220g 실리카 갤 컬럼에서 여과해서, 다음 단계에 바로 사용되는 27.4g 97.8% 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-6-메톡시-3(1-메틸에톡시), 메틸 에스테르를 얻는다.
(B) 상기 단계의 27.4g 에스테르, 11.89 수산화칼륨, 및 300ml 메탄올의 혼합물을 2.75시간동안 질소하에 교반하면서 환류한다. 대부분의 메탄올은 45℃에서 감압하에 제거한다. 잔사는 ∼750ml물에 용해시키고 활성화된 숯으로 탈색한다. 냉각한후에 15°이하를 유지하면서 용액을 희석 염산으로 서서히 산성화한다. 결정성 침전은 여과하고, 물로 세척하고, 건조해서 융점 159°(분해)인 24.09g 고체를 얻는다. 아세토니트릴로 재결정하여 융점 159-160°(분해)인 22.85g 85.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 I(H)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시-N-1H-테트라졸-5-일-200ml 아세토니트릴내의 10.41g 0.039몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-6-메톡시-3(1-메틸에톡시) 및 7.61g 0.047몰 1.1'-카보닐 디이미다졸의 혼합물을 교반하면서 질소하에 80분간 환류한다. 100ml 아세트니트릴내의 4.75g 0.047몰 트리에틸아민 및 3.99g 0.047몰 5-아미노테트라졸의 용액을 적가한다. 혼합물은 21.5시간동안 환류하에 가열하고, 대부분의 아세토니트릴은 40°에서 물 흡입 압력에서 제거한다. 잔사는 ∼700ml 냉각수로 처리하고 14.5g 초산으로 산성화한다. 결과 고체는 여과로 분리하고, 물, 에테르로 차례로 세척하고, 건조해서 12.1g 고체를 얻는다. 메탄올로 재결정해서 융점 237-9°(분해)인 11.06g 84.9%분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(A)]
메틸-5-메톡시살리실레이트
1.5l 아세톤내의 113.7g 0.9몰 디메틸 설페이트 및 75.74g·0.9몰 중탄산 나트륨으로 151.6g 0.9몰 5-메톡시살리실산(Aldrich)에 실시예 1(A) 방법으로 처리하여 비등점 88°/0.05mm인 149g 90.7% 분석적으로 순수한 오일을 얻는다.
[실시예 2(B)]
벤조산, 5-메톡시-2-(디메틸아미노) 티옥소메톡시)-메틸 에스테르
1l 디메틸프름아미드내의 149g 0.82몰 메틸-5-메톡시살리실레이트 및 257.3g 2.22몰 1.4-디아자바이싸이클로[2.2.2] 옥탄을 실시예 1(B)의 방법으로 275g 2.22몰 염화 디메틸티오카바모일로 처리하여 생성물을 얻는다. 메탄올로 두번 재결정하여 융점 102-3°인 157.9g 71.7% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(C)]
벤조산, 5-메톡시-2[(디메틸아미노) 카보닐)티오]-메틸 에스테르
1416g 디페닐 에테르내의 150g 벤조산, 5-메톡시-2-[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]-메틸 에스테르를 실시예 1(C)의 방법으로 처리하여 생성물을 얻는다. 염화 메틸렌-헥산으로 재결정하여 융점 70-2°인 92.9g 61.9% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(D)]
5-메톡시티오살리실산(F.Sauter 및 P.St_tz, Monatsh Chemie,98,1962(1967), 융점 300-1°(170-3) : O. Francis Bennet와 그의 동료의 Org. Preparation and Procedures Int.6(6) 287-293(1974), 융점 175-6°, 다른 방법에 의해 제조)
90.7g 0.34몰 벤조산, 5-메톡시-2-[(디메틸아미노) 카보닐)티오)]메틸 에스테르를 35g 수산화 나트륨, 700ml 에탄올 및 350ml물로 실시예 1(D) 방법으로 처리하여 융점 170-2°인 60.9g 97.6%.순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(E)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-5-메톡시-메틸 에스테르
250ml 디메틸 설폭사이드내의 29.7g 0.27몰 포타슘 t-부톡사이드 및 51.12g 0.26몰 메틸-5-메톡시티오 살리실레이트(O.Francis Bennet 과 그의 동료의 Organic Preparations and Procedures Int.6(6), 287-293(1974) 비등점 105-6°/0.3mm의 혼합물을 10-30℃에 놓고 28g 0.26몰 메틸 클로로아세테이트를 질소하에 교반하면서 적가한다. 주입을 끝낸후, 상온에서 10분간 교반한다. 결과 혼합물을 1.75시간동안 증기욕에서 가열한다. 냉각후에, 반응혼합물은 ∼1.71 빙수에 부가하고 2_ 1l에테르로 추출한다. 결합된 추출물은 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 용매는 감압하에 제거하여 67.5g 반고체 잔사를 얻고, 메탄올로 두번 재결정하여 융점 133-4°인 9.4g 15.3% 생성물을 얻는다.·여과물은 농축하여 다음 단계에 바로 사용되는 융점 55-7°인 41.3g(두번 수확) 메틸 2-(카보메톡시메틸티오)-5-메톡시벤조에이트를 얻는다.
(B) 소듐 메톡사이드 용액(3.45g 0.15몰 나트륨 금속 및 400ml 메탄올로부터)에 교반하면서 41g 0.15올(상기 단계로부터)디에스테르를 빨리 부가한다. 상온에서 20분간 교반하고. 혼합물은 4시간동안 증기욕에서 환류한다. 상온까지 냉각한후에, 반응 혼합물은 ∼4l물로 희석하고 고급 세포 Hyflo 및 Darco G-60메트(mat)를 통해 여과한다. 얻은 용액은 냉각하고, 희석 염산으로 서서히 산성화한다. 27.3g결과 고체를 여과하고 염화 메틸렌-메탄올로 재결정하여 결합된 수율이 59%이고, 융점 133-4°인 26.8g 74% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(F)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
150ml 황산화 디메틸내의 11.3g 0.091몰 2-브로모프로판 및 10g 0.042몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-하이드록시-5-메톡시, 메틸 에스테르의 혼합물에 5.4g 0.048몰 포타슘-t-부톡사이드를 부가한다. 혼합물은 질소하에 7시간동안 교반하면서 100℃에서 가열하고 밤새 방치한다. 결과 혼합물은 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상은 냉각된 희석 탄산 칼륨 용액 및 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 다음 단계에 바로 사용하는 10.36g 검은색 오일, 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-메틸에스테르를 얻는다.
(B) 상기 단계의 10.36g 에스테르, 3.8g 수산화 칼륨 및 100ml 메탄올의 혼합물을 실시예 1(GB) 방법에 따라 처리한다. 융점 133-4°인 7.24g 65% 생성물을 얻는데, 아세토니트릴로 재결정하여 융점. 133-4°인 6.0g 53.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 2(G)]
(A) 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일과 1H-이미다졸(1:1)의 화합물
200ml 테트라하이드로푸란내의 3.26g 0.02몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 5.35g 0.02몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)의 혼합물을 2시간동안 질소하에 교반한다. 이 용액에 1.71g 0.02몰 5-아미노테트라졸을 부가하고 결과 혼합물은 상온에서 17시간동안 교반하고, 2시간동안 환류한다. 혼합물은 여과하고 여과물은 감압하에 농축하여 고체를 얻는데, 에테르로 세척한다. 메탄올로 재결정하여 융점 187-9°인 2.2g 27.4%의 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
(B) 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-
300ml 아세토니트릴내의 4.75g 0.047몰 트리에틸아민, 10.41g 0.039롤 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시), 7.641g 0.047몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 3.99g 0.047몰 5-아미노테트라졸의 혼합물을 실시예 1(H)공정에 따라 처리한다. 융점 214-6°(분해)인 11.65g을 얻는다. 메탄올로 재결정하여 융점 214-6°(분해)인 9.25g 71% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
(C) 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-나트륨 염
500ml 메탄올내의 6.99g 0.021몰 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일의 교반된 현탁액에 40ml 물내의 0.86g 0.021몰 수산화 나트륨 용액을 부가한다. 반응혼합물은 맑은 용액이 될때까지 상온에서 교반하고, 용매는 60℃ 이하 물 흡입 압력하에 제거한다. 잔사는∼150ml 메탄올 및 350ml 에탄올에 넣고 용매는 제거한다. 이 과정을 두번 반복하고, 잔사는 부가된 최소 부피의 메탄올 및 에테르에 용해시킨다. 결과 고체는 모으고, 에테르로 세척하고 건조시켜 융점 190-210°인 5.3g 69.7% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 3(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3.5-디메톡시-메틸 에스테르
300ml 아세톤내의 4.7g 0.037몰 황산 디메틸, 7.8g 0.033몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-5-메톡시-메틸 에스테르 및 4.5g 0.033를 탄산 칼륨의 혼합물을 15.5시간동안 질소하에 교반하면서 환류한다. 혼합물은 냉각하고, 여과하고, 아세톤은 45°에서 물 흡입 압력으로 제거한다. 잔사는 물로 처리하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물은 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 용매는 제거하여 융점 102-3°인 7.8g 고체를 얻는다. 염화 메틸렌-메탄올로 재결정하여 융점 102-3℃인·7.47g 92.5% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 3(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3.5-디메톡시-
6.76g 0.027몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3.5-디메톡시 메틸 에스테르를 메탄올성 수산화 칼륨으로 실시예 1(G)의 방법에 의해서 처리하면, 융점 190°분해)(메탄올로부터)인 5.55g 87.3% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 3(C)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3.5-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-
250ml 테트라하이드로푸란내의 1.64g 0.019몰 5-아미노테트라졸, 4.58g 0.019몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3.5-디메톡시, 및 3.17g 0.019몰 1.1'-카보닐이미다졸의 혼합물을 실시예 2(G)의 공정에 따라 처리한다. 5.8g 고체를 얻어 메탄올-테트라하이드로푸란-아세토니트릴로 재결정해서 융점 213-5°(분해)인 2.8g 47.8% 분석적으로 순수한 고체를 얻는다.
[실시예 4(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-에톡시 -5-메톡시-
(A) 500ml 아세톤내의 7.32g 0.047몰 디에틸 설페이트 10g 0.042몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-5-메톡시, 메틸 에스테르 및 15.8g 0.042몰 탄산 칼륨의 혼합물을 질소하에 24시간동안 교반하에 환류한다. 아세톤은 증발시킨다. 잔사는 5.8g 탄산 칼륨, 8g 디에틸 설페이트,·및 150ml 디메틸 설폭사이드로 처리한다. 혼합물은 24시간동안 증기욕에서 가열하고 냉각하고, 빙수에 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물은 10% 탄산 칼륨 용액, 물로 세척하고 소듐 설페이트로 건조한다. 용매는 진공에서 제거하여 다음 단계에바로 사용되는 8.4g 검은색 오일로서 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-에톡시-5-메톡시 메틸 에스테를 얻는다.
(B) 상기 단계의 8.4g 에스테르, 5.4g 수산화 칼륨 및 150ml 에탄올의 혼합물은 실시예 1(GB)의 공정에 따라 처리한다. 아세토니트릴로 재결정하여 융점 162-3℃(분해)인 6.15g 58% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 4(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-에톡시-5-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-
200ml 아세토니트릴내의 2.57g 0.025몰 트리에틸아민, 5.34g 0.021몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-에톡시-5-메톡시, 4.12g 0.025몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 2.16g 0.025몰 5-아미노테트라졸의 혼합물을 실시예 1(H)공정에 따라 처리한다. 융점 225-7℃인 6.7g 생성물을 얻어 메탄올로 재결정하여 융점 225-7℃(분해)인 6.55g 96.9% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 5(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 7-메톡시 -3-(1-메틸에톡시)-
180ml 디메틸 설폭사이드내의 7.28g 0.065몰 포타슘 t-부톡사이드, 14.05g 0.059몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 7-메톡시-메틸 에스테르(James R.Beck,J.Org.Chem.,38 (23),4086-7(1973), 융점 118-9°), 및 15.5g 0.130몰 2-브로모프로판을 실시예 2(FA)의 방법으로 처리하여 다음 단계에 바로 사용하는 8.4g 검은색 오일인 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)메틸 에스테르를 얻는다.
상기 단계의 8.4g 에스테르, 5g 수산화 칼륨 및 200ml 에탄올의 혼합물을 실시예 1(GB) 방법에 따라 처리한다. 4.68g 생성물을 얻어서 아세토니트릴로 재결정하여 융점 162-3°인 3.4g 21.7% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 5(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-
200ml 테트라하이드로푸란내의 0.94g 0.011몰 5-아미노테트라졸, 2.96g 0.011몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 7-메톡시-3-1-(메틸에톡시) 및 1.8g 0.011몰 5-아미노테트라졸의 혼합물을 실시예 2(GA)공정에 따라 처리한다. 3.8g 고체를 얻어서 에탄올로 재결정하여 융점 228-230°(분해)인 1.6g 43% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 6(A)]
메틸-5-메틸살리실레이트(Brederman, Pike, Ber. 6,324(1873), 비등점 236-7°)
2l 아세톤내의 168g 2몰 중탄산 나트륨, 304.3g 2몰 5-메틸살리실산(Aldrich)를 실시예 1(A) 방법에 의하여 252.26g 2몰 디메틸 설페이트로 처리하여 비등점 105°/6mm인 296.2g 89%를 분석적으로 순수한 오일을 얻는다.
[실시예 6(B)]
벤조산, 5-메틸-2[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]메틸 에스테르
1.2l 디메틸포름아미드내의 374g 3.23몰 1.4-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 및 250.7g 1.50몰 메틸-5-메틸살리실레이트를 실시예 1(B)의 방법에 따라 400g 3.23몰 염화 디메틸티오카바모일로 처리하여 생성물을 얻는다. 메탄올로 두번 재결정하여 융점 102-3°인 246.6g 64.9% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 6(C)]
벤조산, 5-메틸-2[(디메틸아미노) 카보닐) 티오]-메틸 에스테르
2234g 디페닐 에테르내의 263.4g 벤조산-5-메틸-2[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]메틸 에스테르를 실시예 1(C)방법에 의하여 처리해서 혼합물을 얻고, 헥산내에 용해시키고 789g 실리카겔로 크로마토그래프한다. 헥산으로 용출하여 디페닐 에테르를 얻고, 염화 메틸렌으로 용출하여 160.2g 점성 오일을 얻는다. 클로로포름으로 용출하여 10.5g 분석적으로 순수한 오일을 얻고 전체 수율은 170.7g 67.4%이다.
[실시예 6(D)]
5-메틸티오살리실산(F.Knollpfeifer과 그의 동료의 Chem.Ber 58,1668(1925)융점 155-7°(다른방법)
170.2g 0.67몰 벤조산-5-메틸-2[(디메틸아미노) 카보닐)티오]메틸 에스테르를 실시예 1(D)의 방법에 따라 70.2g 1.7몰 수산화 나트륨, 940ml 메탄올 및 470ml 물로 가수분해하여 융점 155-7°인 107.1g 94.4% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 6(E)]
메틸-5-메틸티오살리실레이트(Frederic G.Mann과 그의 동료의 J,Chem.Soc.,747(1951) 비등점 85-7 0.5mm, 융점 61-2°(다른 방법)
106.6g 0.63몰 5-메틸티오살리실산을 2.2l 메탄올 및 128ml 황산으로 실시예 1(E)의 방법에 따라 처리히여 생성물을 얻는다. 고체는 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조해서 융점 56-8°인 106.3g 92% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 6(F)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-5-메틸-, 메틸 에스테르
600ml 디메틸설폭사이드내의 105.6g 0.58몰 메틸 5-메틸티오살리실레이트를 실시예 1(F) 방법에 의해서 135g 1.2몰 포타슘-t-부톡사이드 및 62.9g 0.58몰 메틸 클로로아세테이트로 처리하여 생성물을 얻는다. 메탄올로, 재결정하여 융점 93-4°인 91.6g 71.1% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예·6(G)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메틸-3-(1-메틸에톡시-
(A) 250ml 아세토니트릴내의 50.3g 0.27올 O, N, N,-트리이소푸로필, 슈도우레아로 실시예 1(GA)의 방법으로 15g, 0.067몰·벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-하이드록시-5-메틸-, 메틸 에스테르를 처리하여 17.51g의 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메틸-3(1-메틸에톡시)메틸 에스테르로 명명된 검은색 오일을 얻어 다음 단계에 직접 이용한다.
(B) 위의 단계에서 얻어진 17.51g의 에스테르 혼합물, 7.9g 수산화칼륨, 200ml 메탄올을 실시예 1(GB)에 따라 처리하여 15.15g 융점 100-1℃(분해) 생성물을 얻는다.
아세토니트릴 재결정에 의해 12.97g(76.8%)의 융점 161-2℃(분해)인 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 6(H)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시)-5-메틸-N-1H-테트라졸-5-일-
300ml 아세토니트릴내의 8.5g, 0.034몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메틸-3(1-메틸에톡시), 6.62g, 0.041몰 1,1'-카보닐디이미다졸, 3.47g 0.041몰 5-아미노테트라졸, 및 4.13g, 0.041몰 트리에틸아민의 혼합물을 실시예 1(H) 방법에 따라 처리한다. 10.32g 융점 247-9℃(분해)의 생성물을 얻는다. 메탄올로 재결정하여 8.17g(80.8%)의 융점 247-9℃(분해) 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 7(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산-6-클로로, 3-(1-메틸에톡시)-
(A) 250ml 디메틸 설폭사이드내의 24.3g, 0.1몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-6-클로로, 메틸 에스테르(James R.Berk,J.Org,chem.,38,4086-7(1973)), 26.32g 0.21몰 2-브로모푸로판, 및 12.91g, 0.011몰 포타슘 t-부톡사이드를 실시예 2(FA)의 방법에 의해 처리하여 16.1g(56.5%)의 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 6-클로로-3-(1-메틸에톡시), 메틸 에스테르, 융점 72-3°를 얻는다.
(B) 상기 단계의 15.5g 에스테르, 6.5g 수산화 칼륨 및 160ml 메탄올의 혼합물을 실시예 1(GB) 방법에 따라 처리한다. 12.8g 생성물을 얻어, 아세토니트릴로 재결정하여 융점 185-6°(분해)인 9.46g(34.9%) 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 7(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일
200m
Figure kpo00010
아세토니트릴내의 3.61g 0.036몰 트리에틸아민, 8.05g 0.03몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-6-클로로-3-(1-메틸에톡시), 5.79g 0.036몰 1.1'-카보닐디이이다졸 및 3.04g 0.036몰 5-아미노테트라졸의 혼합물을 실시예 1(H)의 방법에 따라 처리한다. 융점 250-1°(분해)인 9.8g 생성물을 얻고 디메틸포름아미드메탄올로 재결정하여 융점 249-251°(분해)인 8.4g 84% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 8(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-(1-메틸에톡시)
(A) 200ml 디메틸 설폭사이드내의 15.5g 0.14몰 포타슘-t-부톡사이드, 25g 0.12몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 메틸 에스테르(Friedlander,Ann 351,390(1907)) 및 32.5g 0.26몰 2-브로모프로판을 실시예 2(FA)의 방법에 다라 처리하여 18.63g 검은색 오일로서 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-(1-메틸에톡시), 메틸 에스테르를 얻는다.
(B) 상기 단계의 18.63g 에스테르, 8.5g 수산화 칼륨 및 180ml 에탄올의 혼합물을 실시예 1(GB)의 방법에 따라 처리한다. 13.9g의 생성물을 얻고, 아세토니트릴로 재결정하여 융점 135-7°인 10.36g 36.5% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 8(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-[(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸]-5-일-1H-이미다졸-(1 : 1)복합체
300ml 테트라하이드로푸란내의 7.1g 0.044몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 10.3g 0.044몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-(1-메틸에톡시)의 혼합물을 100분간 질소하에 상온에서 49°에서 3시간동안 교반한다. 이 용액에 3.72g 0.044몰 5-아미노테트라졸을 부가하고 결과 혼합물은 3시간동안 49°에서 가열하고 상온에서 밤새 교반한다. 여파해서 13.38g 고체를 얻고, 메탄올 테트라하이드로푸란으로 재결정하여 융점 171-3°인 11.3g 69.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 8(C)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일
250ml 테트라하이드로푸란내의 6.12g 0.072몰 5-아미노테트라졸, 15g 0.072몰 벤조[b] 티오펜-2-카븍실산, 3-메톡시(Auwers, Ann. 393, 372(1912), 융점 171, 173°) 및 11.9g 0.072몰 1.1'-카보닐디이미다졸의 혼합물을 실시예 2(GA)의 공정에 따라 처리한다. 19.1g 생성물을 얻어, 디메틸포름아미드-메탄올로 재결정하여 융점 214°분해)인 6.8g 33.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 8(D)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-(1-디메틸에톡시
(A) 400ml 아세토니트릴내의 40g 0.02몰 N, N'-디이소프로필-O-3차 부틸-슈도우레아(Erich Schmidt 및 Fritz Moosmuller, Ann., 597, 235-40(1955))로 10.4g 0.05몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-하이드록시, 메틸에스테르를 실시예 1(G)의 방법(반응되지 않은·용액을 포함하는 원래 반응 혼합물은 희석 탄산 칼륨 용액으로 세척하는 것을 제외하고)에 따라 처리하여 다음 단계에 바로 사용되는 5.57g 검은색 오일, 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-(1,1-디메틸에톡시)-메틸 에스테르를 얻는다.
(B) 상기 단계의 원 에스테르, 5.87g 수산화 칼륨 150 ml 에탄올의 혼합물을 실시예 1(GB)에 따라 처리하여 4.43g 생성물을 얻는다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 129-131°인 2.35g 18.8% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 9(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)
5-클로로티오살리실산은 Leon Katz와 그의 동료의 J.Org.Chem.,18,1380(1953)에 기재된 방법에 따라 합성하고, 메탄올-황산으로 실시예 1(E)에 따라 에스테르화해서 메틸-5-클로로티오살리실레이트를 얻는다.
실시예 1(F)에 따라서, 디메틸 설폭사이드내의 포타슘 t-부톡사이드, 메틸 클로로아세테이트와 반응시켜 융점 154-5° 71.4% 수율인 원하는 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-클로로-3-하이드록시메틸 에스테르(Ned D.Heidel.J.Org.Chem 32,2678(1967))를 얻는다.
(A) 24.27g 0.1몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-클로로-3-하이드록시-에틸 에스테르를 실시예 1(GA) 방법에 따라 74.4g 0.4몰 O.N.N'-트리외소프로필 슈도우레아로 처리하여 얻은 것을 메탄올로 재결정하여 25g 878% 고체 융점 65-7°인 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-,5-클로로-3-(1-메틸에톡시)-메틸에스테르를 얻는다.
(B) 23.25g 0.082몰 상기 단계의 에스테르, 14.04g 수산화 칼륨 및 350ml 메탄올의 혼합물을 실시예 1(GB)에 따라 처리해서 21.4g 융점 193°분해)인 생성물을 얻는다. 아세토니트릴로 재결정하여 융점 193-5°(분해)인 17.5g 78.9% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 9(C)]
벤조[b] 티오펜-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시)-5-클로로-N-1H-테트라졸-5-일-
500ml 아세토니틀리내의 8.31g 0.031몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-클로로-3-(1-메틸에톡시), 6.22g 0.038몰 1.1'-카보닐디이미다졸 3.26g 0.038몰 5-아미노테트라졸 및 3.88g 0.038몰 트리에틸아민의 혼합물을 실시예 1(H)의 방법에 따라 처리하여 융점 237-9°(분해)인 10.2g 생성물을 얻는다. 메탄올로 재결정하여 융점 238-240°(분해)인 7.6g 73.3% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 10(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-(1.1-디메틸에톡시)
벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메톡시-메틸 에스테르를 아세토니트릴내의 N.N'-디이소프로필-O-3차 부틸, 슈도우레아(참고 실시예 1(GA))로 실시예 1(G) 방법(반응하지 않는 에스테르르를 포함하는 반응 혼합물을 희석 탄산 칼륨 용액으로 세척하는 것은 제외)에 따라 처리하여 7.0g 검은색 오일인 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메톡시-3-(1.1-디메틸에톡시)-메틸에스테르를 얻는다. 실시예 1(GB)에 따라, 메탄올성수산화 칼륨으로 가수분해하고, 아세토니트릴로 재결정하여 융점 145-7°(분해)인 3.7g 35.6% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 10(C)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1.1-디메틸에톡시)-5-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-
100ml 테트라하이드로푸란내의 0.85g 0.01몰 5-아미노테트라졸, 2.8g 0.01몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-메톡시-3-(1.1-디메틸에톡시)의 혼합물에 질소 대기하 0°에서 10ml 테트라하이드로푸란내의 1.3g 0.01몰 1.3-디이소프로필카보디이미드의 용액을 적가한다. 용액은 2시간동안 0°에서 17시간동안 상온에서 교반한다. 용매는 ＜30°에서 감압하에 제거하고 잔사는 메탄올로 재결정하여 융점 246-8°(분해)인 0.8g 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 11(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-니트로-3-(1-메틸에톡시)-
20.25g 0.08몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-3-하이드록시-5-니트로-메틸에스테르(Michael Leou Thominet 미합중국 특허 제3,954,748호(1976))를 실시예 1(GA) 방법에 의해서 600ml 아세토니트릴내의 59.6g 0.32몰 O.N.N'-트리이소프로필, 슈도우레아로 처리하고, 염화 메틸렌-메탄올로 재결정하여 융점 l75-7인 13.64g 57.8% 분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-니트로-3-(1-메틸에톡시), 메틸에스테르를 얻는다.
(B) 12.57g 0.043몰 상기 단계의 에스테르, 7.4g 수산화 칼륨 및 180ml 메탄올의 혼합물을 실시예 1(GB)방법에 따라 처리해서 융점 228-230°(분해)인 11.82g 생성물을 얻는다. 테트라하이드로푸란-아세토니트릴로 재결정하여 융점 228-230°(분해)인 10.95g 91.5% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 11(C)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로-N-1H-테트라졸-5-일
500ml 아세토니트릴내의 4.49g 0.044몰 트리에틸아민, 10g 0.036몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산-5-티트로-3-(1-메틸에톡시) 7.2g 0.044몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 3.78g 0.044몰 5-아미노테트라졸의 혼합물을 실시예 1(H) 방법에 따라 처리해서 융점 211-3°(분해)인 12.3g 생성물을 얻는다. 디메틸포름아미드-메탄올로 재결정하여 융점 211-3°(분해)인 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 12(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-클로로-N-1H-테트라졸-5-일-
100ml 아세토니트릴-100ml 테트라하이드로푸란내의 10.1g 0.1롤 트리에틸아민 및 8.51g 0.1몰 5-아미노테트라졸의 용액을 상온에서 100ml 아세토니트릴-100m1 테트라하이드로푸란내의 23.1g 0.1롤 염화 벤조[b] 티오펜-2-카보닐, 3-클로로 (W.B.Wright Jr.J.Heterocycl.,Chem 1971,8(5),711-14)의 교반된 용액에 적가한다. 혼합물은 상온에서 18시간동안 교반하고 침전은 여과에 의해 분리한다. 고체는 ∼700ml 물에 현탁시키고 증기욕에서 가열하고, 냉각한다. 고체는 여과에 의해 분리하고, 물, 에테르로 세척하고, 건조하여 융점 277°(분해)인 24g 생성물을 얻는다. 디메틸포름아미드-메탄올로 재결정하여 융점 275°(분해)인 21.84g 79.3% 분석적으로 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 13(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)
10g 0.037몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)·및 25ml 염화 티오닐의 혼합물을 50°에서 30분간 물욕에서 가열하고 진공에서 농축하여 염화 티오닐을 제거한다. 잔사는 ∼350ml 염화 메틸렌에 용해시키고 5-7°에서 250ml 염화 메틸렌 및 250ml 농축 수산화 암모늄의 교반된 혼합물에 부가한다. 이온도에서 20분후에, 반응 혼합물은 상온에서 75분간 교반한다. 유기 층은 분리하고(2×1.3l)물로 세척하고, 빙수로 희석하고, 초산으로 산성화한다. 염화 메틸렌 용액은 물 및 염수로 세척하고 건조하여 8.3g 고체를 얻는다. 메탄올로 재결정하여 융점 155-7°인 6.38g 64% 분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시 -3-(1-메틸에톡시)-를 얻는다.
[실시예 13(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카보니트릴, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
220ml 아세토니트릴내의 3.96g 0.024몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 3.25g 0.12몰 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)의 혼합물을 상온에서 80분간 교반한다. 11.8g 0.098몰 알릴브로마이드를 부가하고 반응 혼합물은 12시간동안 환류에서 가열한다. 모든 휘발성부을 감압하에 제거하고 얻은 잔사는 에테르내에 용해시키고, 희석 염산, 물, 수성 중탄산나트륨 및 물로 차례로 세척한다. 추출물은 황산 나트륨으로 건조하고 용매는 제거해서 3.2g 오일 잔사를 얻는다. 오일은 110g 실리카겔로 크로마토그래피해서 정제한다. 염화 메틸렌으로 용출하여 융점 80-1°인 3.01g 100% 고체를 얻는다. 헥산으로 재결정하여 융점 80-1°인 2.77g 92% 분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카보니트릴, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)를 얻는다.
[실시예 13(C)]
1H-테트라졸, 5-[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시) 벤조[b] 티오펜-2-일]-
250ml 디메틸포름아미드내의 4.5g 0.080몰 염화 암모늄 5.39g 0.080몰 소듐 아지드 및 6.2g 0.025몰 벤조[b] 티오펜-2-카보니트릴, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시) -의 혼합물을 24시간동안 120-135°에서 왁스 욕(wax bath) 내에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 여과하고, 디메틸포름아미드는 60°에서 감압하에 제거한다. 잔사는 700ml 빙수로 처리하고, 초산으로 산성화한다. 결과의 고체는 여과에 의해서 분리하고, 물, 에테르로 차례로 세척하고, 건조하여 융점 190-2°인 5.8g 고체를 얻는다. 아세토니트릴로 재결정하여 융점 191-3°인 4.8g 66.6% 분석적으로 순수한 1H-테트라졸, 5-[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시) 벤조[b] 티오펜-2-일]을 얻는다.
[실시예 14(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시)-
32.1g 0.13몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산,·3-(1-메틸에톡시), 337g 폴리포스페이트 에스테르(PPE,Yuichi Kanaoka와 그의 동료의 Chem.Pharm.Bull),13(9) 1065-1072(1965)) 및 130ml 정제된 클로로포름의 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각하면 ∼100ml 암모니아가 거품이 인다. <0°에서 5시간동안, 상온에서 23시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 7시간동안 환류하고, 냉각하고, 25% 수성 탄산 나트륨 용액으로 처리한다. 생성물은 클로로포름으로 추출한다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고 건조한다. 감압하에 클로로포름을 제거하여 19.7g 잔사를 얻는다. 염화 메틸렌 및 클로로포름으로 용출하는 427g 염기성 알루미나로 차례로 크로마토그래피하고 메탄올로 재결정해서 융점 162-4°인 7.3g 분석적으로 순수한 생성물 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시)-를 얻는다.
[실시예 14(B)]
벤조[b] 티오펜, 2-카보니트릴-3-(1-메틸에톡시)
5.95g 0.025몰 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-(1-메틸에톡시), 8.2g 0.051몰 1.1'-카보닐디미다졸 및 24.5g 0.2몰 브롬화 알릴의 혼합물을실시예 13B 방법에 따라 처리한다. 5.6g 오일성 잔사를 얻어 헥산내에 용해시키고 120g 실리카겔로 크로마토그래프한다. 염화 메틸렌으로 용출하여, 다음 단계에 바로 사용되는 오일로서 5.45g 99.3% 벤조[b] 티오펜-2-카보니트릴, 3-(1-메틸에톡시)-를 얻는다.
[실시예 14(C)]
1H-테트라졸, 5-[3-(1-메틸에톡시) 벤조[b] 티엔-2-일]
100ml 디메틸포름아미드내의 0.8g 0.033몰 염화 암모늄, 5.26g 0.024몰 상기 단계의 벤조[b] 티오펜, 2-카보니트릴-3-(1-메틸에톡시) 및 2.14g 0.033몰 소듐 아지드의 혼합물을 실시예 13C의 방법에 따라 처리한다. 융점 185-7°인 4.7g 고체를 얻는데, 메탄올로 재결정하여 융점 185-7°인 4.2g 66.8% 분석적으로 순수한 1H-테트라졸, 5-[3-(1-메틸에톡시) 벤조[b] 티엔-2-일]-을 얻는다.
[실시예 15(A)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]-5-메톡시-, 메틸 에스테르
100ml 아세토니트릴내의 8.13g 0.066몰 염화 디메틸티오카바모일의 용액을 상온에서 200ml 아세토니트릴내의 9.1g 0.066몰 탄산 칼륨 및 15.15g 0.064몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-하이드록시-5-메톡시-, 메틸 에스테르의 교반된 혼합물에 10분간 부가한다. 반응 혼합물은 18시간동안 환류하고, 냉각하고, 여과하고 용매는 감압하에 회전 중발기 상의 50°에서 제거한다. 잔사는 에테르에 용해시키고 용액은 물, 냉각된 8% 염산, 물, 냉각된 중탄산 나트륨 용액 및 물로 차례로 세척한다. 유기상은 건조하고 농축하여 20.7g 고체를 얻는데, 메탄올로 재결정하여 융점 136-8°인 16.4g 79.3% 분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]-5-메톡시-, 메틸 에스테르를 얻는다.
[실시예 15(B)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-[((디메틸아미노) 카보닐) 티오]-5-메톡시-, 메틸 에스테르
240g 디페닐 에테르내의14.49g 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-[(디메틸아미노) 티옥소메톡시]-5-메톡시-, 메틸 에스테르의 용액을 질소 대기하에 21시간동안 230-247°왁스 욕내에서 가열한다. 냉각한 후에 혼합물은 헥산에 용해시키고 430g 실리카겔상의 크로마토그래프한다. 컬럼은 헥산, 염화 메틸렌 및 클로로포름으로 차례로 용리한다. 클로로포름은 감압하에 제거하여 12.48g 고체를 얻는다. 메탄올로 재결정해서 융점 105-7°인 9.95g 69.1% 분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3-[((디메틸아미노) 카보닐) 티오]-5-메톡시-, 메틸 에스테르를 얻는다.
[실시예 15(C)]
3-머캅토 5-메톡시벤조[b] 티오펜-2-카복실산
9.35g 0.029몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 3[((디메틸아미노) 카보닐) 티오]-5-메톡시-, 메틸 에스테르, 2.9g 수산화 나트륨, 40ml 물 및 40ml 메탄올의 혼합물을 6시간동안 질소하에 교반하면서 환류한다. 대부분의 메탄올은 50°에서 감압하에 제거한다. 잔사는 250ml 물에 용해시키고 활성탄으로 탈색한다. 냉각한 후에 용액은 희석 염산으로 조심스럽게 산성화하는데 이때 온도는 15°이하를 유지하고 에테르로 추출한다. 추출물은 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 6.0g 잔사를 얻는다. 아세토니트릴로 재결정하여 다음 단계에 바로 사용되는 융점 148-150°(분해)인 3.4g 49.3% 3-머캅토 5-메톡시벤조[b] 티오펜-2-카복실산을 얻는다.
[실시예 15(D)]
1-메틸에틸 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오-] 벤조[b] 티오펜-2-카복실레이트
200ml 아세토니트릴내의 20.4g 0.11몰 N.N',O-트리이소프로필, 슈도우레아 및 3.2g 0.013몰 3-머캅토-5-메토벤조[b] 티오펜-2-카복실산의 혼합물을 20분간 질소하에 교반하면서 환류한다. 용매 및 휘발성분은 진공 및 초진공에서 제거한다. 잔사는 염화 메틸렌에 용해시키고 115g 실리카겔 컬럼상에 여과해서, 다음 단계에 바로 사용되는 오일로서 3.37g 78.4% 1-메틸에틸, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오] 벤조[b] 티오펜-2-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 15(E)]
벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시 -3-[(1-메틸에틸) 티오]-
3.37g 0.01몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오]-, 메틸에텔 에스테르, 3g 수산화 칼륨 및 80ml 메탄올의 혼합물을 3시간동안 질소하에 환류한다. 대부분의 메탄올은 45°에서 감압하에 제거한다. 잔사는 ∼500ml 고온의 물에 용해시키고 활성탄으로 탈색한다. 냉각한 후에 염기성 용액은 희석된 염산으로 조심스럼게 산성화 한다. 결정성 침전은 여과하고, 물로 세척하고, 에테르에 용해시키고, 황산 나트륨으로 건조한다. 용매는 감압하에 제거해서, 다음 단계에 바로 사용되는 융점 151-2°의 2.65g 90.4% 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오-를 얻는다.
[실시예 15(F)]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오-N-1H-테트라졸-5-일]
150ml 아세토니트릴내의 1.72g 0.011몰 1.1'-카보닐디이미다졸 및 2.5g 0.0085몰 벤조[b] 티오펜-2-카복실산, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오-의 혼합물을 100분간 질소하에 교반하면서 환류한다. 100ml 아세토니트릴내의 1.07g 0.011몰 트리에틸아민 및 0.9g 0.011몰 5-아미노테트라졸희 용액을 적가한다. 혼합물은 17시간동안 환류에서 가열하고, 대부분의 아세토니트릴은 40°에서 물 흡입 압력하에 제거한다. 잔사는∼500ml 냉각수로 처리하고, 3.4ml 초산으로 산성화하고 교반한다. 결과의 고체는 여과에 의해 제거하고, 물, 에테르로 차례로 세척하고 건조하여 2.4g 고체를 얻는다. 메탄올로 재결정하여 융점 236°(분해)인 1.7g 55%분석적으로 순수한 벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸) 티오-N-1H-테트라졸-5-일]-을 얻는다.
[실시예 16]
실시예 16(A-F)는 실시예 15(A-F)의 방법에 따라 제조되고 표 1에 기재되었다.
[표 1]
Figure kpo00011
[실시예 16(F):]
벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드, 3-[(1-메틸에틸) 티오]-N-1H-테트라졸-5-일
순서 A
5-메톡시-2-(2-메톡시-2-옥소에톡시) 벤조산, 에틸 에스테르
300ml N, N-디메틸 포름아미드내의 25.4ml 46.4g 0.30몰 메틸 브로모아세테이트, 88.0g 0.64몰 무수 탄산 칼륨 및 50.0g 0.27몰 2-하이드록시-5-메톡시벤조산의 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반한다. 반응혼합물은 1100g 얼음/물에 부가하고,1시간동안 교반하고, 침전된 원 생성물은 여과하고 물로 세척한다. 수성 메탄올로 재결정하여 융점 82-85℃인 54.7g 78% 수율 분석적으로 순수한 5-메톡시-2-(2-메톡시-2-옥소에톡시) 벤조산, 메틸 에스테르를 얻는다.
다음의 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 순서 A와 유사한 방법으로 제조된다.
2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-5-페닐벤조산, 메틸 에스테르, 융점 66-68.5℃
2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-3-페닐벤조산, 메틸 에스테르, 융점<30°
4-메톡시-2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조산, 메틸에스테르, 융점 74-77°(상기된참고 J.D.Brewer과 그의 동료의 것을 참고하라)
3메톡시-2(메톡시-2-옥소에톡시)-벤조, 산, 메틸 에스테르. 73-74°
3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-나프탈렌카복실산, 메틸 에스테르, 융점 70-72
순서 B
2-시아노메톡시-3-메톡시벤조산, 메틸 에스테르
260ml N.N-디메틸포름아미드내의 23.9m1 28.5g 0.38몰 클로로아세토니트릴,95.5g 0.69몰 무수 탄산 칼륨 및 57.1g 0.31몰 2-하이드록시-3-메톡시벤조산, 메틸 에스테르의 혼합물을 3시간동안 증기욕에서 가열한다. 혼합물은 냉각하고 1700g 얼음/물에 부가하고, 1시간동안 교반하고, 침전원 원 생성물은 여과하고 물로 세척한다. 수성 메탄올로 재결정하여 융점 77-78°인 52.5g 77% 수율 2-시아노에톡시-3-메톡시벤조산, 메틸 에스테르를 얻는다(미합중국 특허 제4,420,476호를 참고하면 융점이 74-75°이다).
다음의 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 순서 B와 유사한 방법으로 제조된다.
2-시아노메톡시-5-메톡시벤조산, 메틸 에스테르, 융점 58-59.5℃
2-시아노메톡시-4-메톡시벤조산, 메틸 에스테르, 융점 59-64°
부가적으로 S.S.Sangapure 및 Y.S.Agasimundin의 Ind.J.Chem.,14B,6886(1976)에 기재된 방법을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
2-시아노메톡시벤조산 에틸 에스테르, 융점 54-56℃
2-시아노메톡시벤조니트릴, 융점 64-66°
위 화합물의 융점은 K.Gewand 및 H-J.Jansch의 J.Prakt.Chem.,315,779(1973)에 기재된 화합물의 것과 일치한다.
순서 C
3-하이드록시나프토[2,3-b] 푸란-2-카복실산, 메틸 에스테르
소듐 메톡사이드 용액은 350ml 메탄올에 질소 대기하에서 5.6g 0.24몰 나트륨 금속을 부가하여 제조된다. 용액을 교반하면서, 47.0g 0.17몰 3-(2-메톡시 -2-옥소에톡시) -2-나프탈렌카복실산, 메틸 에스테르, 다음에는 130ml 메탄올을 부가한다. 혼합물은 4.5시간동안 환류에서 교반하고, 냉각하고, 1.0kg 얼음/물에 부가한다. 빙초산으로 산성화해서 침전된 원푸란 생성물은 여과하고, 물로 세척한다. 메탄올로 재결정해서 융점 158-160°인 26.9g 65% 수율 분석적으로 순수한 3-하이드록시나프토[2.3-b] 푸란-2-카복실산, 메틸에스테르를 얻는다.
다음 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 순서 C와 유사한 방법으로 제조된다.
3-하이드록시-5-페닐벤조푸란-2-카복실산, 메틸 에스테르, 융점 167-169℃
3-하이드록시-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 158-160°
3-하이드록시-5-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 181-184°
3-하이드록시-7-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 113-115°
순서 D
3-하이드록시-6-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르
175ml 톨루엔내의 10.4g 0.093몰 포타슘 t-부톡사이드의 혼합물을 질소 대기하에서 교반하고 냉각 수욕에서 냉각한다. 18.1g 0.071몰 4-메톡시-2-(2-메톡시-2-옥소에톡시) 벤조산 메틸 에스테르의 용액을 80분간 부가한다. 혼합물은 교반하고 3시간동안 증기욕에서 가열하고, 냉각하고 600g 얼음/물에 부가한다. 유기층은 분리하고, 물(2×100ml)로 세척하면 수성 세척물은 원래 수성층과 결합된다. 결합된 수성층은 디클로로메탄(2×250ml)로 세척하고, 여과한다. 여과물은 얼음에서 냉각하고 빙초산으로 산성화하여 원 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척한다. 수성 메탄올로 재결정하여 융점 93-95°인 8.5g 54% 수율 3-하이드록시-6-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르를 얻는다(J.d.Brewer와 그의 동료는 융점 80-85°로 기록하였다).
다음 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 순서 D와 유사한 방법으로 제조된다.
3-하이드록시-5-메톡시-2-벤조푸란카보니트릴, 융점 160℃(분해). 영국특허 제1,233,268호에는 이 화합물의 융점이 184°이다.
3-하이드록시-6-메톡시-2-벤조푸란카보니트릴, 융점 160-161℃
3-하이드록시-7-메톡시-2-벤조푸란카보니트릴, 융점 18l-182°K.Gewand및 H.J.Jansch의 J.Prakt Chem.,315,779(1973)의 이 화합물의 융점이 176-178°라고 기재되었다.
부가적으로, 다음 화합물은 다음과 같이 제조된다.
3-아미노-2-벤조푸란카복실산, 에틸 에스테르, 융점 76-78°(K.Gewand 및 H-J.Jansch의 J.Prakt Chem.,315,779(1973)의 방법에 따라 제조, S.S.Sangapure 및 Y.S.Agasimundin의 Ind.J.Chem.,14B 6886(1976)에 기재된 융점과 일치)
3-아미노-2-벤조푸란카보니트릴, 융점 159-161.5°(S.S.Sangapure 및 Y.S.Agasimundin의 방법에 따라 제조하는데 기록된 융점은 149°다).
순서 E
3-메톡시나프트[2.3-b] 푸란-2-카복실산, 메틸 에스테르
500ml 아세톤내의 10.6ml 14.1g 0.11몰 황산 디메틸, 25.0g 0.10몰 3-하이드록시나프토[2.3-b] 푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 및 15.3g 0.11몰 무수 탄산 칼륨의 혼합물을 24시간동안 환류에서 교반한다. 혼합물은 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크는 아세톤으로 여러번 세척한다. 결합된 여과물은 증발(진공)하고, 잔사는 메탄올로 재결정하여 융점 121-124°인 20.3g 77% 수율 분석적으로 순수한 3-메톡시나프트[2.3-b] 푸란-2-카복실산, 메틸 에스테르를 얻는다.
상기 과정의 황산 디메틸을 황산 디에틸로 대치하여 에톡시-에스테르를 얻는다.
다음의 부가적인 알콕시-에스테르는 상응하는 하이드록시-에스테르로부터 상기 방법체 의하여 또한 제조된다:
3-메톡시-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르,
3-에톡시-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르,
3-메톡시-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 및
3-에톡시-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르,
이 화합물은 상응하는 카복실산으로 전환하는데 정제함이 없이 오일로서 사용된다.
다음의 부가적인 화합물은 상응하는 적당한 출발 물질을 사용하여 순서 E와 동일방법으로 제조된다.
3.5-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 108-110℃ ;
3.6-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 71-74°(J.D.Brewer와 그의 동료에 의해서는 이 화합물에 대한 융점이 63-65°) : 및
3.7-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 71-73°
순서 F
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르
100ml(질소 대기하에) 디메틸 설폭사이드내의 12.3g 0.11몰 포타슘 t-부톡사이드의 용액을 냉각수용에서 냉각하고 16.6g 0.075몰 3-하이드록시 -5-메톡시-2-벤조푸란 카복실산, 에틸 에스테르로-적가 처리한다. 혼합물은 부가가 완결된 후에 45분간 교반하고, 7.0ml 9.2g 0.075몰 2-브로모프로판을 한번에 부가한다. 상온에서 24시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 1.5kg 얼음/물에 부가하고 더 교반한다. 침전된 생성물은 여과하고 물로 세척한다. 9.0g 46% 수율 원 생성물을 얻는다. 샘플은 수성 메탄올로 재결정하여 융점 66-68°인 분석적으로 순수한 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르를 얻는다.
상기 공정의 2-브로모프로판을(황산 디메틸 같은) 알킬화시약으로 대치하여 상응하는 알콕시-에스테르를 제조한다.
다음의 부가적인 알콕시-에스테르가 적당한 하이드록시-에스테르로부터 본 순서에 의하여 또한 제조된다:
3-(1-메틸에톡시)-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르,
3-(1-메틸에톡시)-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르,
7-메톡시 3-(노닐옥시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 및
6-메톡시 3-(1-메틸에톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸·에스테르,
이들 화합물은 상응하는 카복실산으로 전환하는데 정제함이 없이 오일로서 사용된다.
부가적으로, 다음 화합물은 적당한 상승하는 출발 물질을 사용하여 상기 순서 F에 따라 제조된다.
7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르, 융점 53-55℃
3.5-디메톡시-2-벤조푸란 카보니트릴, 융점 118-120°;
3.6-디메톡시-2-벤조푸란 카보니트릴, 융점 139-140°;
3.7-디메톡시-2-벤조푸란 카보니트릴, 융점 106-109°
순서 G
5-메톡시-3-(페닐메톡시 )-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르
200ml 아세토니트릴내의 10.0g 0.043몰 O-페닐메톡시-N,N'-디이소프로필이소우레아(L.J.Mathias,Synthesis 561(1979)) 및 8.09 0.036몰 3-하이드록시-5-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르의 혼합물을 질소 대기하에 22시간동안 환류에서 교반한다. 혼합물은 냉각하고 여과해서 부산물인 1.3-디이소프로필우레아를 제거한다. 불용성 물질은 헥산으로 세척하고 결합된 추출물은(진공에서) 증발시킨다. 잔사는 250ml 디에틸 에테르로 처리하고,·혼합물은 다시 여과하고 증발한다. 원 오일 잔사는 디클로로메탄/헥산(2 : 1) 용출액을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래프하여 오일로서 7.2g 64% 수율인 정제된 5-메톡시-3-(페닐메톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테를 얻는다. 에스테르는 부가적인 정제없이 비뉴화된다.
상기 순서에 의하여 융점 81-84℃인 6-메톡시-3-(페닐메톡시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르가 또한 제조된다.
순서 H
3-(아세틸아미노)-2-벤조푸란카보니트릴
50ml 피리딘내의 3.86g 0.024몰 3-아미노-2-벤조푸란카보니트릴의 용액을 얼음에서 냉각하고 2.0ml 2.21g 0.028몰 염화 아세틸로 15분간 처리한다. 혼합물은 또 두시간 동안 얼음에서 교반하고 250g 얼음/물에 부가된다. 침전된 원 생성물은 여과하고, 물로 세척하고, 수성 에탄올로 재결정하여 2.8g 57% 수율 3-(아세틸아미노)-2-벤조푸란카보니트릴을 얻는다. 샘플은 두번 상기와 같이 재결정하여 분석적으로 순수한 융점 187-189°인 것을 얻는다.
부가적으로, 다음 화합물은 적당한 상응하는 출발 물질을 사용하고 순서 H에 따라 제조된다.
3-(아세틸아미노)-2-벤조푸란카복실산, 에틸 에스테르 융점 164-167℃(S.B.Mahajan 및 Y.S.Agasimundin은 이 화합물에 대한 융점이 166℃라고 기록)
순서 I
3.5-디메톡시-2-벤조푸란 카복실산
80ml 에탄올내의 10.6g 0.045몰 3.5-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르의 혼합물을 75ml 1.0N 수성 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 새로운 혼합물은 45분간 환류에서 교반하고, 냉각하고, 750g 얼음/물에 부가한다. (3×300ml) 디클로로메탄으로 추출한 후에 수성 층은 얼음에서 냉각하고 빙초산으로 산성화시켜 원 침전물을 얻는다. 침전은 여과하고 물로 세척하여 9.6g 88% 수율 3.5-디메톡시-2-벤조푸란카복실산을 얻는다. 샘플은 에틸 아세테이트로 재결정하여 분석적으로 순수한 융점 168℃(분해)인 것을 얻는다.
부가적으로, 다음 화합물은 적당한 상응하는 출발 물질을 사용하는 순서 H에 따라 제조된다.
3-메톡시-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점 190-191℃:
3-에톡시-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점 168-170°;
3-(1-메틸에톡시)-5-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점 170-170.5°:
3-메톡시-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점 175-178°
3-에톡시-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점 165-166°;
3-(1-메틸에톡시)-7-페닐-2-벤조푸란카복실산, 융점180-182°;
3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 136-138°;
5-메톡시-3-테닐메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 173°(분해) ;
3.6-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 145°(분해) ;
3-(1-메틸에톡시)-6-메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 120°(분해) ;
3.7-디메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 189-190°;
3-(메틸에톡시)-7-메톡시-2-벤조푸란카복실산,·융점 128-129°; 3-아세틸아미노-2-벤조푸란카복실산, 208°(분해)(F.A.Trofimov와 그의 동료는 이 화합물의 융점이 210°(분해)라고 기록) ;
3-메톡시나프트[2.3-b] 푸란-2-카복실산, 융점 220°(분해) ;
6-메톡시-3-페닐메톡시-2-벤조푸란카복실산, 융점 140°(분해).
순서 J
7-메톡시-3-(노닐옥시)-2-벤조푸란카복실산
50ml(질소 대기하의) 디메틸 설폭사이드내의 1.34g 0.012몰 포타슘-t-부톡사이드의 혼합물을 2.3g 0.0066몰 7-메톡시-3-(노닐옥시)-2-벤조푸란카복실산, 메틸 에스테르로 처리한다. 상온에서 3시간동안 교반한 후에, 혼합물은 400g 얼음/물에 부가한다. 새로운 혼합물은 디클로로메탄(3×250ml)으로 추출하고, 수성층은 얼음에서 냉각하고 4.0N 염산으로 산성화한다. 반고체 침전은 디클로로메탄(3×150ml)으로 추출하여 제거한다. 결합된 추출물은 물(2×200ml)로 세척하고,·건조(무수 황산 나트륨)하고, 증발(진공)시켜 오일로서 0.7g 32% 수율 7-메톡시-3-(노닐옥시)-2-벤조푸란카복실산을 얻는다. 원 오일은 전제함이 없이 상응하는 벤조푸란카바모일테트라졸로 전환된다.
순서 K
3-메톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드
25ml 테트라하이드로푸란내의 0.55g 0.0034몰 1.1-카보닐비스(1H-이미다졸) 및 0.90g 0.0034몰 3-메톡시-5-페닐-2-벤조푸란카복실산의 혼합물은 1시간동안 환류하면서 교반한다. 이 혼합물에 0.29g 0.034몰 무수 5-아미노테트라졸을 부가하고, 새로운 혼합물은 16시간 동안 환류하면서 교반한다. 상온까지 냉각하면 3-메톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드 침전을 얻는다. 침전은 여과하고 메탄올로 재결정해서 융점 260-262°인 0.90g 80% 수율 분석적으로 순수한 테트라졸을 얻는다.
순서 K와 유사한 방법으로, 적당한 상응하는 출발 물질을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
3-에톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 263-266℃
3-(1-메틸에톡시)-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 253-254°
3-메톡시-7-페닐-N-1H-테드라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드(이미다졸과 1 : 1 복합체), 융점 214 -215°
3-에톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드(이미다졸과 1 : 1복합체), 융점 214-216°
3-(1-메틸에톡시)-7-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드(이미다졸과 1 : 1 복합체), 융점 224-227°
순서 L
3.6-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드.
60ml N.N-디메틸포름아미내의 8.0g 0.049몰 1.1-카보닐비스(1H-이미다졸) 및 5.0g 0.023몰 3.6-디메톡시-2-벤조푸란카복실산의 혼합물을 교반하고 20분간 중기욕에서 가온한다. 혼합물은 상온까지 냉각하고, 2.5g 0.024몰 5-아미노테트라졸 모노하이드레이트를 부가하고, 새로운 혼합물은 다시 20분간 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 350g 얼음/물에 부가하고, 4.0N 염산으로 산성화하면 테트라졸, 생성물이 침전된다. 침전물은 여과하고, 50% 수성 메탄올로 세척하고, 수성 N.N-디메틸포름아미드로 재결정하여 융점 238°(분해)인 2.8g 43% 수율 분석적으로 순수한 3.6-디메톡시 -N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드를 얻는다.
순서 L과 유사한 방법으로, 상응하는 출발 물질을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
3.5-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 243℃(분해)
3.6-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점238℃(분해)
3.7-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 235-238°
3-노닐옥시-7-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 207-209°
3-아세틸아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 275°(분해)
3-메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일) 나프토[2.3-b]푸란-2-카복스아미드, 융점 250°(분해)
순서 M
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드
140ml 아세토니트릴내의 4.2g 0.026몰 1.1-카보닐비스(1H-이미다졸) 및 5.7g 0.023몰·5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-2-벤조푸란카복실산의 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 교반한다. 혼합물은 냉각하고, 2.3g 0.027몰 무수 5-아미노테트라졸 및 7.7ml 5.6g 0.055몰 트리에틸아민으로 처리하고, 5시간 동안 환류하면서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물은 1.5kg 얼음/물에 부가하고, 빙초산으로 산성화하면 테트라졸 생성물이 침전된다. 침전 여과하고, 물로 세척하고, 수성 아세토니트릴로 재결정하여 융점 241-245°인 6.0g 82% 수율 분석전으로 순수한 5-메톡시-3-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드를얻는다.
순서 M과 유사한 방법으로 적당한 상응하는 출발 물질을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
5-메톡시-3-페닐메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 205°(분해)
6-메톡시-3-페닐메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 210°(분해)
6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점231°(분해)
7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드, 융점 188-190°
순서 N
3-아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드
50ml 에탄올 및 50ml 농축(12.0M) 염산내의 5.3g 0.019몰 3-(아세트아미노)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드의 혼합물을 2시간 동안 환류하면서 교반한다. 반응 혼합물은 얼음에서 냉각하면 3-아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드가 침전된다. 침전물을 여과하고, 50% 수성 에탄올로 세척하고, 수성 2-메톡시에탄로 재결정하여 융점 275°(분해)인 2.4g 53% 수율 분석적으로 순수한 3-아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조푸란카복스아미드를 얻는다.
순서 N과 유사한 방법으로 적당한 상응하는 출발 물질을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
5-(3-아미노-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸 융점 185°(분해)
순서 O
5-(3.6-디메톡시-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸
40ml N,N-디메틸포름아미드내의 2.8g 0.052몰 염화 암모늄, 3.4g 0.052몰 소듐 아지드 및 3.8g 0.019몰 3.6-디메톡시-2-벤조푸란카보니트릴의 혼합물을 교반하고 (질소 대기하에) 4시간 동안 증기욕에서 가열한다. 혼합물은 냉각하고, 400g 얼음/물에 부가하고, 빙초산으로 산성화하면, 5-(3.6-디메톡시-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸이 침전된다. 침전은 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 182-184°인 2.0g 43% 수율 분석적으로 순수한 테트라졸 생성물을 얻는다.
순서 0와 유사한 방법으로 상응하는 적당한 출발 물질을 사용하여 다음의 화합물이 제조된다.
5-(3.5-디메톡시-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸, 융점 216℃(분해)
5-(3.7-디메톡시-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸, 융점 203-205°
5-(3-아세틸아미노-2-벤조푸라닐)-1H-테트라졸, 융점 237°(분해)

Claims (52)

  1. 구조식(3)의 화합물을 결합제의 존재하에 구조식(21)의 화합물과 반응시켜, 구조식(11)의 화합물 및 그것의 제약학적 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    식중, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, 하이드록시, 아릴인데 R1은 두개의 R1이 함께 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 또는 할로겐이 되도록 각 근접 탄소를 가지는 두개 : R2는 C1-12알콕시, 아릴메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 또는 아릴설포닐 : X는 산소 또는 S(O)q ; q는 0.1 또는 2
  2. 다음 구조식(1)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00014
    식중, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, 하이드록시, 아릴인데 R1은 두개의 R1이 함께 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 또는 할로겐이 되도록 각 근접 탄소를 가지는 두개 : R2는 C1-12알콕시, 아릴메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 또는 아릴설포닐 : R3가 B이면 R2가 H 또는 C1-12알킬이 될 수 없다는 조건하에, R3는 A 또는 B ;
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    X는 산소 또는 S(O)q ; q는 0.1 또는 2
  3. 제2항에 있어서, X가 황인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R3가 제2항의 A인 화합물.
    Figure kpo00017
  6. 제3항에 있어서, R3가 제2항의 B인 화합물.
    Figure kpo00018
  7. 제5항에 있어서, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 아르기닌 염인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 화합물이·나트륨 염인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 3-에톡시-5-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  11. 제5항에 있어서, 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  12. 제5항에 있어서, 3-(1-메틸에톡시)-5-메틸-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드
  13. 제5항에 있어서, 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  14. 제5항에 있어서, 3-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  15. 제5항에 있어서, 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  16. 제5항에 있어서, 3-(1-디메틸에톡시)-5-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미든.
  17. 제5항에 있어서, 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  18. 제5항에 있어서, 3,5-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  19. 제5항에 있어서, 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  20. 제5항에 있어서, 3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드
  21. 제5항에 있어서, 3-클로로-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  22. 제5항에 있어서, 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸)티오]-N-1H-테트라졸-5-일-벤조티오펜-2-카복스아미드.
  23. 제5항에 있어서, 3-[(1-메틸에틸)티오]-N-1H-테트라졸-5-일-벤조[b] 티오펜-2-카복스아미드.
  24. 제6항에 있어서, 5-[5-메톡시-3-(l-메틸에톡시)-벤조[b]티엔-2-일]-1H-테트라졸.
  25. 제6항에 있어서, 5-[3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-1H-테트라졸.
  26. 제4항에 있어서, R3가 제2항의 A인 화합물.
  27. 제4항에 있어서, R3가 제2항의 B인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 3-메톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  29. 제26항에 있어서, 3-에톡시-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  30. 제26항에 있어서, 3-(1-메틸에톡시)-5-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  31. 제26항에 있어서, 3-메톡시-7-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  32. 제26항에 있어서, 3-에톡시-7-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  33. 제26항에 있어서, 3-(1-메틸에톡시)-7-페닐-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  34. 제26항에 있어서, 3,6-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  35. 제26항에 있어서, 3,5-디메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  36. 제26항에 있어서, 6-메톡시-3-페닐에톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  37. 제26항에 있어서, 3-노닐옥시-7-메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드
  38. 제26항에 있어서, 3-노닐옥시-7-에톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  39. 제26항에 있어서, 3-아세틸아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  40. 제26항에 있어서, 3-메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일)나프토[2,3-b]퓨란-2-카복스아미드.
  41. 제26항에 있어서, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시-N)-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  42. 제26항에 있어서, 5-메톡시-3-페닐메톡시-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란탄카복스아미드.
  43. 제26항에 있어서, 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  44. 제26항에 있어서, 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  45. 제26항에 있어서, 3-아미노-N-1H-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복스아미드.
  46. 제27항에 있어서, 5-(3-아미노-2-벤조퓨라닐)-1H-테트라졸.
  47. 제27항에 있어서, 5-(3,6-디메톡시-2-벤조퓨라닐)-1H-테트라졸.
  48. 제27항에 있어서, 5-(3,5-디메톡시-2-벤조퓨라닐)-1H-테트라졸.
  49. 제27항에 있어서,·5-(3,7-디에톡시-2-벤조퓨라닐)-1H-테트라졸.
  50. 제27항에 있어서, 5-(3-아세틸아미노-2-벤조퓨라닐)-1H-테트라졸.
  51. 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제2항 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 조성물.
  52. 구조식(3)의 화합물을 처리하여 구조식(4)의 화합물을 얻고 아지드화 나트륨 및 염화 암모늄으로 처리하여 구조식(12)의 화합물 및 그것의 제약학적 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    식중, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, 하이드록시, 아릴인데 R1은 두개의 R1이 함께 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 또는 할로겐이 되도록 각 근접 탄소를 가지는 두개 : R2는 C1-12알콕시, 아릴에톡시, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포모닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 또는 아릴설포닐 : X는 산소 또는 S(O)q ; q는 0.1 또는 2
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