CN85109587A - 具有抗过敏活性的新的苯并噻吩类和苯并呋喃类化合物的制备方法 - Google Patents

具有抗过敏活性的新的苯并噻吩类和苯并呋喃类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有抗过敏活性的新的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物及其制备方法，也提供了药物混合剂及其用法。本发明透露的情况说明这些衍生物能用于防止从嗜碱细胞和柱状细胞中释放出组胺和白三烯类介体，也能防止因嗜中性细胞引起的呼吸困难，对于心血管疾病以及抗炎、牛皮癣和抗过敏性治疗也有有效的作用。

Description

本发明提供了新的苯并噻吩和苯并呋喃的化合物及其新的合成方法，还提供了精选的新的中间体及药物混合剂，特别是提供了作为抗过敏剂的新化合物的用途。此外，这种化合物能防止从嗜碱细胞和肥大细胞中释放出组胺和无色三烯类的介体;这种化合物也能防止因嗜中性细胞引起的呼吸困难，对于心血管疾病以及抗炎症、牛皮癣和偏头痛也具有有效的作用。这些化合物也具有抑制细胞活性的作用。参见B.Samuelsson，“Leukotrienes：Mediators    of    Immediate    Hypersensitivity    Reactions    and    Inflammation，”Science，Vol.220，p    568（1983），P.J.Piper，“Leukotrienes，”Trends    in    Pharmacological    Sciences，pp    75    &    77（1983），and    J.L.Romson等，“Reduction    of    the    Extent    of    Ischemic    Myocardial    Injury    by    Neutrophil    Depletion    in    the    Dog.”Circulation，Vol.67，p    1016（1983）。
欧洲专利申请号0146243公开了一系列苯并噻吩和苯并呋喃的化合物。本发明的苯并噻吩衍生物不包括在欧洲专利0146243中，本发明中的苯并呋喃也不能用欧洲专利0146243中的方法制备。
欧洲专利公开号69521公开了苯并噻吩衍生物。然而，本发明的新化合物是与其不同的，例如：具有四唑和酰胺取代物，这些化合物在欧洲专利69，521中没有提到过。另外，美国专利号3，452，039公开了苯并噻吩衍生物，但是没有指出本发明中所提出的取代物。
而且，本发明所得出的新化合物的抗过敏效能不是欧洲专利69，521或美国专利3，452，039公开的苯并噻吩化合物所具有的。
本发明是分子式（Ⅰ）的化合物
Figure 85109587_IMG7
式中，（1）R1，R4和R5可分别是H，一个到十二个碳原子的烷基，一个到十二个碳的烷氧基，羟基，芳基，硝基，氨基，取代氨基，巯基，一个到四个碳的硫代烷基，一个到四个碳的烷基亚磺酸基，一个到四个碳的烷基磺酸基，硫代芳基，芳基亚磺酸基，芳基磺酸基或卤素。R1若在相邻的两个碳原子上取代时二个R1基成为亚甲二氧基（-OCH2O-）;（2）R2是H，一个到十二个碳原子的烷基，一个到十二个碳的烷氧基，芳基甲氧基，氨基，取代氨基，巯基，一个到四个碳的硫代烷基，烷基亚磺酸基，烷基磺酸基或芳基磺酸基，芳基亚磺酸基及硫代芳基;（3）R3是附件中的A或B，但当R3是B时，R2不能是H或一个到十二个碳的烷基;（4）X是氧或s（o）q，其中q是零，1或2;这种化合物的盐是可药用的。
此外，本发明包括分子式Ⅰ的化合物（式中R1，R4，R5，R2和R3的含义如上所述）的制备方法，此方法包括处理分子式Ⅲ的化合物（式中R1和R2的含义也如上所述）以得到分子式Ⅰ的化合物，这一步骤如图解Ⅰ所示。
图解Ⅱ的方法包括在偶联剂存在下用分子式Ⅱ1的化合物处理分子式Ⅲ或Ⅳ3的化合物得到分子式Ⅰ1的化合物。Ⅲ3化合物中两个R6可以相同也可以不同，R6是氢，一个碳到六个碳的烷基或保护基，当R6是保护基时两个R6不能都是氢。式Ⅰ1中相当于式Ⅰ中的R3如A所示。
对于分子式Ⅲ或Ⅲ3化合物转化的适宜的偶联剂是N，N′-羰基二（1H-咪唑），1，3-二环己基碳二亚胺，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）等。在必要时，Ⅲ3中的N（R6）2基团经处理以除去保护基。
分子式Ⅲ的化合物是已知的，或很容易地由文献中已知的化合物制备。例如，分子式Ⅲ中R2为氨基或取代氨基的化合物可用R.Beck，J.，Org.Chem.，Vol.37，No.21，PP 3224-6（1972）。所述的类似方法制备。Beck所述的化合物中X是硫，取代基R2是氨基。取代氨基可用标准方法由氨基化合物制备。分子式Ⅲ的化合物中X是氧，R2是氨基或取代氨基，它可用图解Ⅳ方法，类似于文献中已知的条件下制备。尤其是图解Ⅳ中分子式Ⅲ3，Ⅲ4和Ⅲ5中X是氧时的化合物文献中已有报导。如K.Gewand和H-J.Jansch，J.Prakt.Chem.;315 779（1973），F.A.Trofimov，et al.，Chem.Het.Comp.，11，1129（1975）;和S.B.Mahajan和Y.S.Agasimundin，J.Ind.Chem.Soc.，54，965，（1977）.图解Ⅳ表示的是乙酰基保护基的应用。其它一些已知的保护基在下文中将用到。用另一些已知的方法可以得到化合物Ⅲ中R′位置上的取代（Beck未作描述）。
例如，在化合物Ⅰ中X是氧，R2是烷氧基或芳基甲氧基，R3是COOH或A的化合物的先进的制法如图解Ⅴ所示。将化合物Ⅲ2转变为Ⅲ1的适宜烷基化试剂是卤代烷，烷基磺酸酯，O-烷基-N，N′-二烷基异脲等。特别是X是氧的分子式为Ⅲ2，Ⅲ1和Ⅲ的化合物已为J.D.Brewer等在Aust.J.Chem.，24，1883（1971），E.C.Schroeder等在J.Org.Chem.，27，586，（1962），和K.V.Auwers在Chem.Ber.，61 408（1928）中所描述。
在本发明中，R2是巯基或烷基或芳巯基的分子式为Ⅲ的化合物可用下例1A-E，2A-E，6A-E及其它已知方法相类似的制备含巯基化合物的方法制备。同样，R2是烷基亚磺酸基和芳基亚磺酸基或烷基磺酸基和芳基磺酸基的分子式Ⅲ的化合物也可用适合于从巯基来制备此化合物的已知方法来制备，此法是通过烷基化或芳基化，然后再氧化。
处理分子Ⅲ的化合物得到分子式Ⅰ2的化合物（式中相当于式Ⅰ的R3是如B所示的基团）的制法只有一种，在这种方法中分子式Ⅳ的化合物是用与已知的制备分子式Ⅳ的化合物的类似方法制备的（式Ⅳ中R1和R2的含义如上所述）。参见T.Kamijo等，Chem.pharm.Bull.，32（7），12560-4（1984），对于分子式Ⅳ中X是氧时的化合物也可见M.Pesson和Joannic，英国专利号1，233，268，1971年5月26日颁布;R.Bryant和D.L.Haslam，J.Chem.Soc.2361，（1965），和S.S.Sangapure和Y.S.Agasimundin，Ind.J.Chem.14B，6886（1976）;分子式Ⅳ的化合物也可用前面作为参考引用过的R.D.Buchaman等，美国专利3，452，039，所述的方法处理，见图解Ⅲ。
本发明的分子式Ⅰ的化合物的抗过敏活性用已知的Schultz-Dale法测定，这种方法在N，Chand    Agents    and    Actions，8，171（1978），或Herxheimer体内的抗过敏试验中已做过描述（H.Herxheimer，J.physinol.（London）Vol.117，251（1952））。
由于这种抗过敏活性的特点，分子式Ⅰ的化合物医治具有广泛症状的超过敏反应（AHR）是有用的，例如，这些症状包括皮炎，流泪，流鼻涕，咳嗽，打喷嚏，噁心，呕吐，腹泻，呼吸困难，疼痛，炎症和严重的疾病如过敏性休克、循环衰竭甚至死亡等。超过敏性反应发现于人及动物的支气管哮喘，季节性花粉病（如干草热）、过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、食物过敏和过敏性反应疾患。
在超过敏性反应中抗体（人的反应素）与抗原的反应而影响肥大细胞膜，并在肥大细胞内引发反应，最后引起介体（生物活性化合物）如血管舒缓激肽的释出，使与过敏性物质（SRS-A），组胺，5-羟色胺（5HT）还可能有前列腺素及其它尚不清楚的物质的反应变慢。这种介体是从肥大细胞中释放出来的，因此它附着于适当的受体部位（例如平滑肌上），这就导致超过敏性反应疾病。有许多种方法可用以减轻超过敏性反应疾病，然而本发明的分子式Ⅰ化合物抗过敏作用的有效机理尚不清楚。
分子式Ⅰ的化合物及其盐（依本发明所述，此盐是惰性药物载体）构成药物组成。这些成分可以是固体也可以是液体。
一般熟练的医生或兽医很容易确定病人是否患有超过敏性反应疾病，不管给药路线的选择，本发明的复合剂是通过惯用的已知的药物工艺方法配制成药用剂量形式。
复合剂可以口服单位剂量形式给药，如片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂或粒状剂。这些复合剂也可以做成塞药或栓剂由直肠或阴道给药，他们也可采取已知的用药形式，不经口服给药（如皮下，静脉或肌内给药）。这些复合剂也可直接导入患区（如眼药以滴加的形式或用吸入的方式）。治疗超过敏性反应可能诱发皮肤发红等情况。本发明的复合剂也可以用软膏、乳剂、凝胶剂及其它类似的型式进行局部给药。通常，优先考虑的给药方式是口服剂。
在治疗中要使用该复合剂的有效而无毒的药量。一般熟练的医生或兽医都能确诊并能开出抗超过敏性反应的有效量药物以防止或抑制病情的发展。在治疗过程中，医生或兽医开始时采用相对低的剂量，然后增加用量至收到明显的效果。
本发明的分子式Ⅰ的化合物之最初剂量通常是每日口服10mg到2g，最好是每日口服10mg到500mg，每日一至四次或按需要而定，当用其它形式给药时，使用同等的剂量。
本发明的复合剂也可以做药用的盐给药，如很容易地用无机或有机碱来制备。如NaOH，KOH，Mg（OH）2，Ca（OH）2，NH4OH，取代氨盐，L-精氨酸，胆碱，N-甲基葡萄糖胺等化合物。
分子式Ⅰ的新化合物命名为苯并噻吩和苯并呋喃的衍生物是因为含有硫或氧的五元杂环与苯环稠合的缘故。稠环上原子的数字顺序是从硫或氧原子开始沿逆时针方向确定的，表示在分子式Ⅰ1的环体系中。
如前所确定的分子式Ⅰ类的复合剂优先选用。这些复合剂中R3是取代基A，即酰胺四唑，R′是甲氧基（特别是在第五或第六个位置上）。较可取的是：（1）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并（b）噻吩-2-甲酰胺，（2）3.5-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并（b）噻吩-2-甲酰胺，（3）6-甲氧基-3（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并（b）噻吩-2-甲酰胺，（4）3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并噻吩-2-甲酰胺，（5）5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）-硫代〕-N-1H-四唑-5-基-苯并（b）噻吩-2-甲酰胺，（6）6-甲氧基-3-（苯甲氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺。
上述化合物中最可取的是（1），（3）和（5）。
从一个到四个碳的烷基是甲基，乙基，丙基，丁基或它们的异构体。
从一个到十二个碳的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基-己基、庚基、辛基、壬基、等及从一个碳到六个碳的烷基异构型式。从一个到六个碳的烷基是可取的。
从一个碳到十二个碳的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，也包括从一个到六个碳的烷氧基的异构型式。从一个到六个碳的烷氧基是可取的。
取代氨基是一烷基氨基或二烷基氨基，在单个或一起取代时可以是相同的或不同的一个到六个碳的烷基。
卤素是氯、溴、氟、碘或四氟甲基。
芳基是苯基或具有一个或二个取代基的取代苯基，如卤素，一个到六个碳的烷基，一个到六个碳的烷氧基、羟基、硝基、氨基、取代氨基等。
一般说来，具有分子式Ⅰ的化合物中的R1和R2是如上述规定的，R3是取代基A，这些化合物可用处理分子式为Ⅲ的化合物制备。在Ⅲ中R1和R2是用两种方法中之一种来确定的。
第一种方法如图解Ⅱ所示，最好是在偶联剂和三乙胺存在下用5-氨基四唑处理化合物Ⅲ。对于一当量的化合物Ⅲ，最好5-氨基四坐，缩合剂和三乙胺要过量20%，偶联剂可以包括N，N′-羰基二（1H-咪唑）二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺等。该法的溶剂包括有四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈等的一种或多种，但是最好是用乙腈作溶剂。混合物迴流大约4至24小时。
一般表示于图解Ⅱ中的第二种方法是在偶联剂存在下，用等当量的分子式为Ⅲ的化合物和5-氨基四唑反应而实现的，此反应是在溶剂中进行。溶剂有四氢呋喃（优先选用），二氧六环，二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
通常如图解Ⅱ所示的偶合反应包括对该领域熟悉的专业人员所知道的各种演变。
前面的分子式Ⅰ1的化合物可用常规方法分离和纯化或用粗产品。
在某些情况下，对上述过程的中间产物的N或O需用已知的适当保护基予以保护。从有机化学的技术中可以清楚地知道适宜的氧和氮的保护基引入和除去的方法。例如可参见（1）“有机化学中的保护基团”J.f.W.McOmie等（New    York，1973）pp43ff，95ff;（2）J.F.W    McOmie，Advances    in    Organic    Chemistry，Vol.3，191-281（1963）;（3）R.A.Borssonas，Advances    in    Organic    Chemistry，Vol.3，159-190（1963）;（4）J.F.W    McOmie，Chem.&    Ind.，603（1979）.
例如适宜的氧保护基是苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基，异丙基，乙基，叔丁基，乙氧乙基等。为了制备本发明的化合物在某些已述过程中有必要保护含有N-H的组成部分。适宜的氮的保护基是苄基，三苯基甲基，三烷基甲硅烷基，三氯乙基氨基甲酸酯，三氯乙氧羰基，乙烯氧基氨基甲酸酯等。
在某些情况下，需要不同的保护基保护两个不同的氧，这样就能够选择性地除去一个氧上的保护基，而另一个则在原来的位置上，苄基和叔丁基二甲基甲硅烷基可做此种用途，其中任一个都可在另一个存在的情况下除去，苄基可用催化氢化法除去，叔丁基二甲基甲硅烷基可用四正丁基氟化铵等反应除去。
本发明的化合物制备过程中保护基团的必要条件为有机化学技术领域中熟练的专业人员所公认的。相应地，适当的保护基的使用用图示过程的方法表示是必要的（虽不能明显地说明）。
本发明所述的反应产物可用常规方法如萃取、蒸馏、色谱等分离。
上述过程的演变可以是包括本发明的中间步骤如使巯基变为-SO2-烷基取代基，使腈基变为羧酸取代基或如上所述用一定的适宜取代基保护氧和氮。
如上所述分子式Ⅰ的复合剂盐类是用适宜的碱与化学剂量的Ⅰ式化合物的噻吩和苯并呋喃的酸反应制备的，这样可得到它们的可做药用的盐。
本发明的复合剂也可以水合或溶剂化的形式存在。
本发明的方法可用下述典型实例进一步精确说明。
例1（A）
4-甲氧基水杨酸甲酯（Graebe和Martz，Ann.，340，215（1909），沸点235-240℃）
4-甲氧基水杨酸（Aldrich）（178.1克，1.06摩尔）、碳酸氢钠（89克，1.06摩尔）和溶于丙酮（2升）的硫酸二甲酯（133.6克，1.06摩尔）的混合物在氮气保护下，搅拌迴流20小时，将混合物冷却，过滤，减压除去丙酮，得到油状物。用乙醚（1.8升）和甲苯（0.5升）处理油状物。提取液依次用碳酸氢钠溶液，水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得一浆状物（190.9克）。用乙烷重结晶，得到172.7克（89.5%）分析纯固体，熔点49-50℃。
例1（B）
4-甲氧基-2〔（二甲氨基）硫代甲氧基〕-苯甲酸甲酯
将4-甲氧基水杨酸甲酯（171.7克，0.94摩尔）和1.4-二氮二环〔2，2，2〕辛烷（233.9克，2.02摩尔）溶于分子筛干燥的二甲基甲酰胺（1升）中，在氮气保护下，于上述溶液中边搅拌边快速加入二甲基硫代氨基甲酰氯（250克，2.02摩尔）。将所得的混合物室温下搅拌1.75小时，然后在50℃搅拌18小时，将混合物冷却，再倒入冰水中（～3升），用甲苯提取两次（2升;1.5升）。将甲苯提取液合并，依次用稀盐酸、水、冷的碳酸氢钠溶液和水连续洗涤。提取液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到粗产品，用甲醇重结晶两次，得到192.6克    76%分析纯产品，熔点126.7℃。
例1（C）
4-甲氧基-2-〔（二甲氨基）硫代羰基〕-苯甲酸甲酯
4-甲氧基-2-〔（二甲氨基）硫代甲氧基〕-苯甲酸甲酯（188克）的二苯醚（1140克）溶液在氮气保护下，于237-255℃时加热14小时。冷却至室温后，将烧瓶内的溶液倒入己烷（～2.5升）中，在-10℃下，搅拌一个半小时。收集结晶状沉淀，用甲醇重结晶得到139.1克（74%）分析纯产物，熔点74-5℃。
例1（D）
4-甲氧基-硫代水杨酸（Leon    Katz等，美国专利2，767，173（1956），（A51，p6704b（1957）），列举熔点240℃（用4-甲氧基-邻氨基苯甲酸等的重氮化反应制备）
将4-甲氧基-2-〔（二甲氨基）硫代羰基〕-苯甲酸甲酯（122.8克，0.46摩尔），氢氧化钠（47.4克，1.15摩尔），甲醇（940毫升）和水（470毫升）的混合物在氮气保护下搅拌回流13小时。在50℃用水泵减压除去大部分甲醇。将溶液冷却，用冰水稀释至～3升，然后小心地用盐酸水溶液酸化，整个过程的温度维持在15℃以下，收集固体，水洗，干燥后得到83.2克98.5%的分析纯产品，熔点237℃。
例1（E）
4-甲氧基硫代水杨酸甲酯（Leon    Katz等，J.Org.Chem.18，1380-1402（1953））产率88%，用一般酯化法（酸+CH3OH+HCl（气）→酯），无其他资料。
将4-甲氧基硫代水杨酸（83.15克，0.45摩尔），甲醇（2升）和浓硫酸（92毫升）的混合物在氮气保护下搅拌回流17.75小时，在40℃水泵减压除去大部分甲醇，将反应混合物冷却，倾入冰水中，用乙醚提取，乙醚提取液用冷的碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂后得到油状的粗产品（82.8克），高真空蒸馏得77.3克（86.9%）分析纯固体，熔点38-9℃。
例1（F）
3-羟基-6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯
将4-甲氧基硫代水杨酸甲酯（76.4克，0.39摩尔）和叔丁醇钾（45克，10.4摩尔）的二甲亚砜（500毫升）混合物，维持在20-30℃下。在氮气保护下，上述混合物中用15分钟多的时间边搅拌边滴加氯代乙酸甲酯（41.8克，0.39摩尔）。继续在室温下搅拌十分钟，然后将混合物在蒸汽浴上加热30分钟。将溶液冷却到50℃，然后分批加入叔丁醇钾（45克），再将混合物在蒸汽浴上加热4.5小时，并室温放置过夜。然后将混合物加入冰水（～4升）中，小心地用稀盐酸酸化。过滤沉淀，水洗，干燥后得到100克固体，熔点122-3°。用丙酮-甲醇重结晶（活性炭脱色），再用二氯甲烷-甲醇重结晶，得到75克（81.8%）的分析纯产品，熔点124-5℃。
例1（G）
6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）将3-羟基-6-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（23.8克，0.1摩尔）和N，N′，O-三异丙基假脲（Erich    Schmidt和Fritz    Moosmüller，Ann.597，235-40（1955））（74.5克，0.4摩尔）乙腈（400毫升）的混合物在氮气保护下搅拌回流23小时，然后冷却。将固体（N，N′-二异丙脲）滤出。在真空和高真空下除去溶剂和挥发性物质。残留物溶于乙醚，过滤弃去固体。真空下蒸除溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷，在硅胶（220克）柱上过滤，得到27.4克（97.8%）的6-甲氧基-3（1-甲基乙氧基苯并〔b〕噻唑-2-甲酸甲酯，该产物在下一步反应中将直接用到。
（B）将上步得到的粗产品酯（27.4克），氢氧化钾（11.8克）和甲醇（300毫升）的混合物在氮气保护下搅拌回流2.75小时。在45°，减压除去大部分甲醇，残留物溶于水（～750毫升）中，用活性炭脱色。滤液冷却后小心地用稀盐酸酸化，整个过程温度保持在15℃以下。过滤结晶状沉淀，水洗，干燥后得24.09克的固体，熔点159°（分解）。用乙腈重结晶得到22.85克（85.8%）的分析纯产品，熔点159-160℃（分解）。
例1（H）
6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
将6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（10.41克，0039摩尔）和1，1′-羰基二咪唑（7.61克，0.047摩尔）的乙腈（200毫升）混合物在氮气保护下搅拌回流80分钟。滴加5-氨基四唑（3.99克，0.047摩尔）和三乙胺（4.75克，0.047摩尔）的乙腈（100毫升）溶液。将此混合物加热回流21.5小时，然后在40°水泵减压除去大部分乙腈，剩余物用冷水（～700毫升）处理，然后用乙酸（14.5克）酸化，过滤分离所得固体，水洗，然后再用乙醚洗，干燥后得12.1克固体。用甲醇重结晶得11.06克（84.9%）的分析纯产物，熔点237-9°（分解）。
例2（A）
5-甲氧基水杨酸甲酯
用例1（A）的方法将5-甲氧基水杨酸（Aldrich）（151.6克，0.9摩尔）、碳酸氢钠（75.74克，0.9摩尔）和硫酸二甲酯（113.7克，0.9摩尔）在丙酮（1.5升）中反应，经处理得到149克（90.7%）分析纯油状物，沸点880/0.05毫米。
例2（B）
5-甲氧基-2-〔（二甲氨基）硫代甲氧基〕-苯甲酸甲酯
用例1（B）的方法将5-甲氧基水杨酸甲酯（149克，0.82摩尔）和1.4-二氮二环〔2，2，2〕辛烷（257克，2.22摩尔）在二甲基甲酰胺（1升）中与二甲基氨基硫代甲酰氯（275克，2.22摩尔）反应得到产品。用甲醇两次重结晶得到157.9克（71.7%）分析纯产物，熔点102-3℃。
例2（C）
5-甲氧基-2-〔（二甲氨基）硫代羰基〕-苯甲酸甲酯
用例1（C）的方法在二苯醚（1416克）中处理5-甲氧基-2-〔（二甲基氨基）硫代甲氧基〕苯甲酸甲酯（150克）可得到产品。用二氯甲烷-己烷重结晶，得到92.9克（61.9%）分析纯产物，熔点70-2℃。
例2（D）
5-甲氧基硫代水杨酸（F.Sauter和P.Stütz，Monatsh，Chemie，98，1962（1967），熔点300-1℃（170-3）;O.Francis    Bennet等，Organic    Preparation    and    Procedures    Int.6（6）287-293（1974），熔点175-6℃，用不同的方法制备）
用例1（D）的方法将5-甲氧基-2-〔（二甲基氨基）硫代羰基〕苯甲酸甲酯（90.7克，0.34摩尔）与氢氧化钠（35克），甲醇（700毫升）和水（350毫升）进行反应，经处理可得到60.9克（97.6%）的纯产物，熔点170-2℃。
例2（E）
3-羟基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯
（A）将5-甲氧基硫代水杨酸甲酯（O.Francis    Bennet等，Organic    Preparations    and    Procedures    Int.6（6），287-293（1974）列举沸点105-6/0.3毫米）（51.12克，0.26摩尔）和叔丁醇钾（29.7克，0.27摩尔）在硫酸二甲酯（250毫升）中的混合物保持在10-30℃，同时在氮气保护下边搅拌边滴加氯乙酸甲酯（28克，0.26摩尔）。加完后室温继续搅拌十分钟，所得混合物在蒸气浴上加热1.75小时，冷却后将反应混合物加入冰水中（～1.7升），用乙醚（2升，1升）提取，将抽提液合并，水洗并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到67.5克半固体状残余物，甲醇重结晶两次得到9.4克（15.3%）的产物，熔点133-4℃，将滤液浓缩基苯甲酸甲酯，熔点55-7℃，该产物将在下一步直接用到。
（B）在甲醇钠（由3.45克，0.15摩尔金属钠和400毫升甲醇制得）溶液中边搅拌边快速加入二酯（41克，0.15摩尔）（由上步制得）。室温继续搅拌20分钟，然后将混合物在蒸气浴上回流四小时。冷却至室温后，用水（～4升）稀释反应混合物，用Hyflo和Darco    G-60滤垫管过滤，将得到的溶液冷却，小心地用稀盐酸酸化，过滤得固体（27.3克），用二氯甲烷-甲醇重结晶得26.8克（74%）分析纯产物，熔点133-134℃，总产率59%。
例2（F）
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）在3-羟基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（10克，0.042摩尔）和2-溴丙烷（11.3克，0.091摩尔）在二甲亚砜（150毫升）的混合物中加入叔丁醇钾（5.4克，0.048摩尔）。在氮气保护下，将混合物于100℃加热搅拌七小时，然后停止加热，静置过夜。所得的混合物倾入冰水中再用乙醚提取。有机相用冷的碳酸钾溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得10.36克深色油状物，即为5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，该物在下一步将直接用到。
（B）由上步得到的粗产品酯（10.36克）、氢氧化钾（3.8克）和100毫升甲醇的混合物依例1（GB）步骤处理，得到7.24克（65%）产品，熔点133-4°，该产品用乙腈重结晶得到6.0克（53.8%）分析纯产物，熔点133-4℃。
例2（G）
（A）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺与1H-咪唑（1∶1）混合
将5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（5.35克，0.02摩尔）和1，1′-羰基二咪唑（3.26克，0.02摩尔）的四氢呋喃（200毫升）的混合物在氮气保护下搅拌二小时。在此溶液中加入5-氨基四唑（1.71克，0.02摩尔），所得混合物在室温搅拌17小时，然后回流两小时，过滤混合物，滤液减压浓缩得到固体，该固体再用乙醚洗涤。用甲醇重结晶，得到2.2克（27.4%）分析纯产物，熔点187-9℃。
（B）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）的步骤处理5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（10.41克，0.039摩尔），1，1′-羰基二咪唑（7.641克，0.047摩尔），5-氨基四唑（3.99克，0.047摩尔）和三乙胺（4.75克，0.047摩尔）在乙腈（300毫升）中的混合物。得到11.65克产品，熔点214-6℃（分解），用甲醇重结晶得9.25克（71%）分析纯产物，熔点214-6℃（分解）。
（C）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺钠盐
在搅动的5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（6.99克，0.021摩尔）的甲醇（500毫升）悬浮液中加入氢氧化钠（0.86克，0.021摩尔）的水（40毫升）溶液，混合物在室温搅拌直至反应液变清。然后在低于60℃时水泵减压除去溶剂，将残余物加入甲醇（～150毫升）和乙醇（350毫升）中，然后除去溶剂，这一步骤重复两次以上，然后将残余物溶于最小体积的甲醇中，加入乙醚，收集所得固体，用乙醚洗涤，干燥后得5.3克（69.7%）分析纯产物，熔点190-210℃。
例3（A）
3，5-二甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯
将3-羟基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（7.8克，0.033摩尔），碳酸钾（4.5克，0.033摩尔）和硫酸二甲酯（4.7克，0.037摩尔）在丙酮（300毫升）中的混合物在氮气保护下搅拌回流15.5小时，将混合物冷却、过滤，在45℃时，水泵减压除去丙酮，剩余物用水处理，用乙醚提取。乙醚提取液水洗，用硫酸钠干燥，除去溶剂，得7.8克固体，熔点102-3℃。用二氯甲烷-甲醇重结晶得7.47克（92.5%）分析纯产物，熔点102-3℃。
例3（B）
3，5-二甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
用例1（G）的方法以氢氧化钾的甲醇溶液处理3，5-二甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（6.76克，0.027摩尔），得到5.55克（87.3%）分析纯产物，熔点190℃（分解）（自甲醇）
例3（C）
3，5-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按例2（G）的步骤，在250毫升四氢呋喃中，将3，5-二甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（4.58克，0.019摩尔），1，1′-羰基二咪唑（3.17克，0.019摩尔）和5-氨基四唑（1.64克，0.019摩尔）反应，得到5.8克固体，用甲醇-四氢呋喃-乙腈重结晶，得2.8克（47.8%）分析纯固体，熔点213-5℃（分解）。
例4（A）
3-乙氧基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）将3-羟基-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（10克，0.042摩尔）、碳酸钾（15.8克，0.042摩尔）和硫酸二乙酯（7.32克，0.047摩尔）在丙酮（500毫升）中的混合物在氮气保护下搅拌回流24小时，将丙酮蒸除，剩余物用碳酸钾（5.8克）、硫酸二乙酯（8克）和二甲亚砜（150毫升）处理。将混合物在蒸气浴上加热24小时，冷却，加入冰水中，用乙醚提取，乙醚提取液用10%的碳酸钾溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得8.4克深色油状物，即3-乙氧基-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，此产物在下一步将直接用到。
（B）上步得到的粗产品酯（8.4克），氢氧化钾（5.4克）和甲醇（150毫升）的混合物按例1（GB）的步骤处理。用乙腈重结晶，得6.15克（58%）分析纯产物，熔点162-3℃（分解）。
例4（B）
3-乙氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）的步骤在200毫升乙腈中，将3-乙氧基-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（5.34克，0.021摩尔），1，1′-羰基二咪唑（4.12克，0.025摩尔），5-氨基四唑（2.16克，0.025摩尔）和三乙胺（2.57克，0.025摩尔）反应，得到6.7克产品，熔点225-7℃。用甲醇重结晶得6.55克（96.9%）分析纯产物，熔点225-7℃（分解）。
例5（A）
7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
用例2（FA）的方法在180毫升二甲亚砜中将7-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（James    R.Beck，J.Org.Chem.，38（23），4086-7（1973），列举的熔点118-9°）（14.05克，0.059摩尔），2-溴丙烷（15.5克，0.130摩尔）和叔丁醇钾（7.28克，0.065摩尔）反应，得到8.4克深色油状物，即7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，该产物在下步骤中将直接用到。
按照例1（GB）步骤在200毫升甲醇中由上步得到的粗产品酯（8.4克），和氢氧化钾（5克）反应，得到4.68克产品，产品用乙腈重结晶得到3.4克（21.7%）的分析纯产物，熔点162-3℃。
例5（B）
7-甲氧基-3-（1-甲基-乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例2（GA）的步骤在200毫升四氢呋喃中将7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（2.96克，0.011摩尔），1，1′-羰基二咪唑（1.8克，0.011摩尔）和5-氨基四唑（0.94克，0.011摩尔）反应得到3.8克固体，该固体再用甲醇重结晶得到1.6克（43%）分析纯产品，熔点228-230℃（分解）。
例6（A）
5-甲基水杨酸甲酯（Brederman，Pike，Ber.6，324（1873），沸点236-7°）。
按例1（A）的方法在2升丙酮中，将硫酸二甲酯（252.26克，2摩尔）与5-甲基水杨酸（Aldrich）（304.3克，2摩尔）和碳酸氢钠（168克，2摩尔）反应，得到296.2克（89%）分析纯油状物，沸点105°/6毫米。
例6（B）
5-甲基-2〔（二甲氨基）硫代甲氧基〕-苯甲酸甲酯
用例1（B）的方法在1.2升二甲基甲酰胺中将二甲基硫代氨基甲酰氯（400克，3.23摩尔）与5-甲基水杨酸甲酯（250.7克，1.50摩尔）和1，4-二氮二环〔2，2，2〕辛烷（374克，3.23摩尔）反应，得到产物，用甲醇重结晶两次，得到246.6克（64.9%）分析纯产品，熔点102-3℃。
例6（C）
5-甲基-2〔（二甲氨基）硫代羰基〕-苯甲酸甲酯
用例1（C）的方法在二苯醚（2234克）中处理5-甲基-2〔（二甲基氨基硫代甲氧基〕苯甲酸甲酯（263.4克）得到-混合物，将该混合物溶于己烷中，在硅胶柱（789克）上色谱分离，用己烷淋洗，先出来的是二苯醚，然后用二氯甲烷淋洗，得到160.2克粘性油状物，继而用氯仿淋洗得到10.5克分析纯油状物，总产量为170.7克（67.4%）。
例6（D）
5-甲基硫代水杨酸（F.Knollpfeifer等，Chem.Ber.58，1668（1925），列举的熔点155-7°（不同的方法））
用例1（D）的方法以氢氧化钠（70.2克，1.7摩尔）甲醇（940毫升）和水（470毫升）水解5-甲基-2〔（二甲氨基）硫代羰基〕苯甲酸甲酯（170.2克，0.67摩尔）得出107.1克（94.4%）分析纯产物，熔点155-7℃。
例6（E）
5-甲基硫代水杨酸甲酯（Frederic    G.Mann等，J.Chem.Soc.，747（1951）沸点85-7/0.5毫米，熔点61-2°（不同的方法）。
用例1（E）的方法以甲醇（2.2升）和硫酸（128毫升）处理5-甲基硫代水杨酸，得到产物，将固体溶于乙醚，水洗，干燥后得到106.3克（92%）的分析纯产物，熔点56-8℃。
例6（F）
3-羟基-5-甲基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯
用例1（F）的方法在二甲亚砜（600毫升）中以叔丁醇钾（135克，1.2摩尔）、氯乙酸甲酯（62.9克，0.58摩尔）和5-甲基硫代水杨酸甲酯（105.6克，0.58摩尔）反应可得产物，用甲醇重结晶得91.6克（71.1%）分析纯产物，熔点93-4℃。
例6（G）
5-甲基-3（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）用例1（GA）的方法在乙腈（250毫升）中用O，N，N′-三异丙基假脲（50.3克，0.27摩尔）与3-羟基-5-甲基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（15克，0.067摩尔）反应得17.51克深色油状物，即5-甲基-3（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯。该产物在下步中将直接使用。
（B）按照例1（GB）的步骤处理上步制得的粗产品酯（17.51克）、氢氧化钾（7.9克）和甲醇（200毫升）的混合物，得到15.15克产物，熔点160-1℃（分解）。
用乙腈重结晶得12.97克（76.8%）分析纯产物，熔点161-2℃（分解）。
例6（H）
3-（1-甲基乙氧基）-5-甲基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）的步骤在乙腈（300毫升）中将5-甲基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（8.5克，0.034摩尔），1，1′-羰基二咪唑（6.62克，0.041摩尔），5-氨基四唑（3.47克，0.041摩尔）和三乙胺（4.13克，0.041摩尔）反应，得到10.32克产物，熔点247-9℃（分解）。用甲醇重结晶得8.17克（80.8%）分析纯产物，熔点247-9℃（分解）。
例7（A）
6-氯代-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）用例2（FA）的方法在二甲亚砜（250毫升）中6-氯代-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（James    R.Beck，J.Org.Chem.，38，4086-7（1973））（24.3克，0.1摩尔），2-溴丙烷（26.32克，0.21摩尔）和叔丁醇钾（12.91克，0.011摩尔）反应，得到16.1克（56.5%）6-氯代-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，熔点72-3°。
（B）按照例1（GB）的步骤将上步得到的酯（15.5克），氢氧化钾（6.5克）和甲醇（160毫升）反应。得到12.8克产物。该产物用乙腈重结晶得9.46克（34.9%）分析纯产物，熔点185-6℃（分解）。
例7（B）
6-氯代-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）中的步骤在乙腈（200毫升）中6-氯代-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（8.05克，0.03摩尔），1，1′-羰基二咪唑（5.79克，0.036摩尔），5-氨基四唑（3.04克，0.036摩尔）和三乙胺（3.61克，0.036摩尔）反应得到9.8克产物，熔点250-1℃（分解）。用二甲基甲酰胺-甲醇重结晶，得到8.4克（84%）分析纯产品，熔点249-251℃（分解）。
例8（A）
3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）用例2（FA）的方法在二甲亚砜（200毫升）中将苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（Friedlander，Ann，351，390（1907））（25克，0.12摩尔），2-溴丙烷（32.5克，0.26摩尔）和叔丁醇钾（15.5克，0.14摩尔）反应，得18.63克深色油状物，即3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯。
（B）按照例1（GB）的步骤将上步制得的粗产品酯（18.63克），氢氧化钾（8.5克）和甲醇（180毫升）反应，得到13.9克产物，该产物用乙腈重结晶得10.36克（36.5%）分析纯产品，熔点135-7℃。
例8（B）
3-〔1-（甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-咪唑-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（1∶1）混合物
将3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（10.3克，0.044摩尔）和1，1′-羰基二咪唑（7.1克，0.044摩尔）在四氢呋喃（300毫升）中的混合物在氮气保护下室温搅拌100分钟，然后在49°搅拌三小时。在此溶液中加入5-氨基四唑（3.72克，0.044摩尔）。所得混合物在48°加热三小时，然后在室温下搅拌过夜。将所得固体过滤（13.38克），用甲醇四氢呋喃重结晶，得11.3克（69.8%）分析纯产品，熔点171-3℃。
例8（C）
3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例2（GA）的步骤在250毫升四氢呋喃中，将3-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（Auwers，Ann.393，372（1912），所列举的熔点171，173℃）（15克，0.072摩尔），1，1′-羰基二咪唑（11.9克，0.072摩尔）和5-氨基四唑（6.12克，0.072摩尔）反应。得到19.1克产物。用二甲基甲酰胺-甲醇重结晶得到6.8克（33.8%）分析纯产品，熔点214℃（分解）。
例8（D）
3-（1，1-二甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）用例1（G）的方法在乙腈（400毫升）中用N，N′-二异丙基-O-叔丁基假脲（Erich    Schmidt和Fritz    Moosmuller，Ann.，597，235-40（1955））（40克，0.02摩尔）和3-羟基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯反应（10.4克，0.05摩尔）（除原始反应混合物所含未反应的酯用稀碳酸钾溶液洗涤之外），得到5.57克深色油状物，即3-（1，1-二甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，该产物在下步中直接用到。
（B）按例1（GB）的步骤在150毫升甲醇中将上步制得的粗产品酯和氢氧化钾（5.87克）反应，得到4.43克产物。用乙腈重结晶得到2.35克（18.8%）分析纯产品，熔点129-131℃。
例9（B）
5-氯代-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
按照Leon    Katz等在J.Org.Chem.，18，1380（1953）中叙述的方法合成5-氯-硫代水杨酸，依例1（E）的步骤用甲醇-硫酸酯化成5-氯-硫代水杨酸甲酯。
按例1（F）步骤与氯乙酸甲酯，叔丁醇钾在二甲亚砜中反应，得到要求的5-氯代-3-羟基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（Ned    D.Heidel，J.Org，Chem.32，2678（1967）），熔点154-5℃，产率71.4%。
（A）用例1（GA）的方法O，N，N′-三异丙基假脲（74.4克，0.4摩尔），与5-氯-3-羟基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（24.27克，0.1摩尔）反应，得到的产物用甲醇重结晶后得25克（88%）固体，熔点65-7°，即5-氯代-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯。
（B）按照例1（GB）的步骤在350毫升甲醇中将上述步骤中制备的酯（23.25克，0.082摩尔），与氢氧化钾（14.04克）反应。得到21.4克产物，熔点193°（分解）。用乙腈重结晶，得17.5克（78.9%）分析纯产品，熔点193-5℃（分解）。
例9（C）
氯代-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）的步骤在500毫升乙腈中，将5-氯-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（8.31克，0.031摩尔），1，1′-羰基二咪唑（6.22克，0.038摩尔）5-氨基四唑（3.26克，0.038摩尔）和三乙胺（3.88克，0.038摩尔）反应。得到10.2克产品，熔点237-9℃（分解）。用甲醇重结晶得7.6克（73.3%）分析纯产品，熔点238-240℃（分解）。
例10（B）
5-甲氧基-3-（1，1′-二甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
用例1（G）的方法在乙腈中用N，N′-二异丙基-O-三丁基假脲（参见例1（GA）和5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯反应（除原终反应混合物含未反应的酯用稀碳酸钾溶液洗涤），得出7.0克深色油状物，即5-甲氧基-3-（1，1-二甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯。按例1（GB）步骤，用氢氧化钾的甲醇溶液水解，用乙腈重结晶后得3.7克（35.6%）分析纯产物，熔点145-7℃（分解）。
例10（C）
3-（1，1-二甲基乙氧基）-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
在0℃氮气保护下，在5-甲氧基-3（1，1-二甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（2.8克，0.01摩尔），5-氨基四唑（0.85克，0.01摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的混合物中滴加1，3-二异丙基碳二亚胺（1.3克，0.01摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液。在0°时将溶液搅拌两小时，然后室温搅拌17小时。在低于30°时减压除去溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得0.8克分析纯产品，熔点246-8℃（分解）。
例11（B）
5-硝基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
（A）用例1（GA）的方法在乙腈（600毫升）中将3-羟基-5-硝基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（Michael    Leou    Thominet，美国专利3，954，748（1976））（20.25克，0.08摩尔）和O，N，N′-三异丙基假脲（59.6克，0.32摩尔）反应。用二氯甲烷-甲醇重结晶后得到13.64克（57.8%）分析纯5-硝基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，熔点175-7℃。
（B）按例1（GB）步骤在180毫升甲醇中将上步得到的酯（12.57克，0.043摩尔），和氢氧化钾（7.4克）反应，得到11.82克产物，熔点228-230°（分解）。用四氢呋喃-乙腈重结晶得到10.95克（91.5%）分析纯产品，熔点228-230℃（分解）。
例11（C）
5-硝基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
按照例1（H）的步骤在500毫升乙腈中，将5-硝基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（10克，0.036摩尔），1，1-羰基二咪唑（7.2克，0.044摩尔），5-氨基四唑（4.49克，0.044摩尔）反应。得到12.3克产物，熔点211-3°（分解）。用二甲基甲酰胺-甲醇重结晶得到分析纯产品，熔点211-3℃（分解）。
例12（A）
3-氯代-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
室温下，将5-氨基四唑（8.51克，0.1摩尔）、三乙胺（10.1克，0.1摩尔）的乙腈（100毫升）-四氢呋喃（100毫升）的溶液在搅拌下滴加入3-氯代-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（W.B.Wright    Jr.，等，J.Heterocycl.，Chem.1971，8（5），711-14）（23.1克，0.1摩尔）的乙腈（100毫升）-四氢呋喃（100毫升）溶液中。混合物再在室温搅拌18小时，然后过滤分离沉淀。固体悬浮在水（～700毫升）中，在蒸气浴上加热，然后冷却。过滤分离固体，再用水、乙醚洗，干燥后得到24克产物，熔点277℃（分解）。用二甲基甲酰胺-甲醇重结晶，得到21.84克（79.3%）分析纯产品，熔点275℃（分解）。
例13（A）
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
将5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（10克，0.037摩尔）和亚硫酰氯（25毫升）于50℃在水浴上加热30分钟，然后在真空下浓缩除去亚硫酰氯。剩余物溶于二氯甲烷（～350毫升）中，然后在5-7℃搅拌下加入浓氢氧化铵（250毫升）和二氯甲烷（250毫升）的溶液中。在此温度（5-7℃）维持20分钟后，室温下将反应混合物搅拌75分钟。分离出有机层，水（2×1.3升）洗，然后用冰水稀释，再用乙酸酸化。用水和盐水洗涤二氯甲烷溶液，干燥后得8.3克固体。用甲醇重结晶得6.38克（64%）分析纯5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺，熔点155-7℃。
例13（B）
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-腈
将5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（3.25克，0.12摩尔）和1，1′-羰基二咪唑（3.96克，0.024摩尔）在乙腈（220毫升）中的混合物在室温下搅拌80分钟。加入烯丙基溴（11.8克，0.098摩尔），将反应混合物回流加热12小时。减压除去大部分挥发性物质，得到的剩余物溶于乙醚中，依次用稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。提取液用硫酸钠干燥，除去溶剂得3.2克油状剩余物。用硅胶（110克）色层纯化此油状物质。用二氯甲烷淋洗得3.01克（100%）的固体，熔点80-1℃。用己烷重结晶得2.77克（92%）分析纯的5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-腈，熔点80-1℃。
例13（C）
5-〔5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-基-1H-四唑
在蜡浴中，将5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-腈（6.2克，0.025摩尔）、叠氮化钠（5.39克，0.08摩尔）和氯化铵（4.5克，0.080摩尔）在二甲基甲酰胺（250毫升）中的混合物于120-135℃下，加热24小时。然后将反应混合物冷却、过滤，在60℃时减压除去二甲基甲酰胺。剩余物用冰水（700毫升）处理，然后用乙酸酸化。过滤分离所得固体，水洗再用乙醚洗涤，干燥后得5.8克固体，熔点190-2℃。用乙腈重结晶得4.8克（66.6%）分析纯的5-〔5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-基-1H-四唑，熔点191-3℃。
例14（A）
3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
将3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（32.1克，0.13摩尔），多磷酸酯（PPE）（337克）（Yuichi    Kanaoka等，Chem.Pharm.Bull.13（9），1065-1072（1965）〕和纯化过的氯仿（130毫升）的混合物用干冰-丙酮浴冷却，通入氨气（～100毫升）。在低于0℃下搅拌五小时，再在室温下搅拌23小时，将反应混合物回流七小时，然后冷却，用25%的碳酸氢钠水溶液处理。用氯仿提取产物。有机层用水和盐水洗涤，干燥之。减压除去氯仿，得19.7克剩余物。用碱式铝（427克）色层分离，先用二氯甲烷后用氯仿淋洗，接着用甲醇重结晶得7.3克分析纯产品，即3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺，熔点162-4℃。
例14（B）
2-腈基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩
按照例13（B）的步骤将3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（5.95克，0.025摩尔），1，1′-羰基二咪唑（8.2克，0.051摩尔）和烯丙基溴（24.5克，0.2摩尔）反应。得到5.6克油状剩余物，将该物溶于己烷，用硅胶（120克）色层分离。用二氯甲烷淋洗得5.45克（99.3%）的油状的3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-腈，该产物在下一步将直接用到。
例14（C）
5-〔3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-基〕-1H-四唑
按照例13（C）的步骤在100毫升二甲基甲酰胺中将上步得到的2-腈基-3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩（5.26克，0.024摩尔），叠氮化钠（2.14克，0.033摩尔）和氯化铵（1.8克，0.033摩尔）反应。得到4.7克固体，熔点185-7℃。用甲醇重结晶得到4.2克（66.8%）分析纯的5-〔3-（1-甲基乙氧基）〕-苯并〔b〕噻吩-2-基-1H-四唑，熔点185-7℃。
例15（A）
3-〔（二甲基氨基）硫代甲氧基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯
在室温下十分钟内边搅拌边将二甲基硫代氨基甲酰氯（8.13克，0.066摩尔）的乙腈（100毫升）溶液加入3-羟基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（15.15克，0.064摩尔）和碳酸钾（9.1克，0.066摩尔）在乙腈（200毫升）中的混合物中，将反应混合物回流18小时，冷却，过滤，50℃时在旋转蒸发器上减压除去溶剂。剩余物溶于乙醚中。溶液依次用水、冷的8%的盐酸、水、冷的碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相干燥、浓缩，得到20.7克固体。用甲醇重结晶，得16.4克（79.3%）分析纯的3-〔（二甲基氨基）硫代甲氧基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，熔点136-8℃。
例15（B）
3-〔（二甲基氨基）硫代羰基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯。
在氮气保护下将3-〔（二甲基氨基）硫代甲氧基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（14.49克）的二苯醚（240克）溶液在230-247℃的蜡浴上加热21小时。冷却后将混合物溶于己烷，用硅胶（430克）色层分离。色层柱依次用己烷、二氯甲烷和氯仿淋洗。减压下除去氯仿，得到12.48克固体。用甲醇重结晶得9.95克（69.1%）分析纯的3-〔（二甲基氨基）硫代羰基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯，熔点105-7℃。
例15（C）
3-巯基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
在氮气保护下将3-〔（二甲基氨基）硫代羰基〕-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲酯（9.35克，0.029摩尔），氢氧化钠（2.9克），水（40毫升）和甲醇（40毫升）的混合物搅拌回流六小时。于50℃减压除去大部分甲醇。剩余物溶于水（250毫升）中，用活性炭脱色。冷却后小心地用稀盐酸将溶液酸化，整个过程温度保持在15℃以下。用乙醚提取。提取液用水和盐水洗涤，干燥、浓缩后得到6.0克剩余物。用乙腈重结晶，得3.4克（49.3%）的3-巯基5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸，熔点148-150℃（分解），该产物直接在下步中使用。
例15（D）
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（1-甲基）乙酯
在氮气氛下将3-巯基-5-甲基苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（3.2克，0.013摩尔）和N，N′，O-三异丙基假脲（20.4克，0.11摩尔）在乙腈（200毫升）中的混合物搅拌回流20小时。先在真空后在高真空下除去溶剂和挥发性物质。剩余物溶于二氯甲烷中，在硅胶柱（115克）上分离，得3.37克（78.4%）油状的5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（1-甲基）乙酯。该产物在下步骤中将直接使用。
例15（E）
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸
在氮气保护下将5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸甲基乙酯（3.37克，0.01摩尔），氢氧化钾（3克）和甲醇（80毫升）的混合物回流三小时。45℃减压除去大部分甲醇。剩余物溶于热水（～500毫升）中，用活性炭脱色。冷却后小心地用稀盐酸酸化碱液。过滤结晶状沉淀物，用水洗涤。然后将其溶于乙醚，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得2.65克（90.4%）的5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸，熔点151-2℃，该产物在下步骤中直接使用。
例15（F）
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代-N-1H-四唑-5-基〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下将5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酸（2.5克，0.0085摩尔）和1，1′-羰基二咪唑（1.72克，0.011摩尔）在乙腈（150毫升）中的混合物搅拌回流100分钟。滴加5-氨基四唑（0.9克，0.011摩尔）和三乙胺（1.07克，0.011摩尔）的乙腈（100毫升）溶液。混合物回流加热17小时，然后40℃用水泵减压除去大部分乙腈。剩余物用冷水（～500毫升）处理，用乙酸（3.4毫升）酸化并搅拌。过滤分离所得固体，先用水再用乙醚洗涤。干燥后得2.4克固体。用甲醇重结晶得1.7克（55%）的分析纯5-甲氧基-3〔（1-甲基乙基）硫代-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺，熔点236℃（分解）。
例16
例16（A-F）是用例15（A-F）的方法制备，并可在表1中查出。
Figure 85109587_IMG8
例16（F）：3-〔（1-甲基乙基）硫代〕-N-1H-四唑-5-基苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
步骤A
5-甲氧基-2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯甲酸甲酯
将50.0克（0.27摩尔）2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，88.0克（0.64摩尔）无水碳酸钾和25.4毫升（46.4克，0.30摩尔）溴代乙酸甲酯及300毫升N，N二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物加到1100克的冰水中，搅拌1小时，过滤沉淀出来的粗产品，并用水洗涤。用甲醇水溶液重结晶得到54.7克（产率78%）的分析纯的5-甲氧基-2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯甲酸甲酯，熔点82-85℃。
下面的化合物由相应的起始原料，用类似于上述步骤的方法制备。
2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）-5-苯基苯甲酸甲酯，熔点66-68.5℃。
2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基-3-苯基苯甲酸甲酯，熔点＜30℃）。
4-甲氧基-2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）苯甲酸甲酯，熔点74-77℃。（参见J.D.Brewer等，上面列出的文献。）
3-甲氧基-2-（甲氧基-2-氧代乙氧基）苯甲酸甲酯，熔点73-74℃。
3-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）-2-萘甲酸甲酯，熔点70-72℃。
步骤B
2-氰基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
57.1克（0.31摩尔）2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，95.5克（0.69摩尔）的无水碳酸钾和23.9毫升（28.5克，0.38摩尔）的氯代乙酰腈及260毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在蒸汽浴上加热3小时。将混合物冷却后，倒入1700克的冰水中，搅拌1小时，将沉淀出来的粗产品过滤和用水洗涤。用甲醇水溶液重结晶得到52.5克（产率77%）的2-氰基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，熔点77-78℃。（参见美国专利4，420，476熔点74-75℃。）
下面的化合物由相应的起始原料，用类似上述步骤B的方法制备。
2-氰基甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，熔点58-59.5℃。
2-氰基甲氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，熔点59-64℃。
另外，用S.S.Sangapure和Y.S.Agasimudin在Ind.J.Chem.，14B，6886（1976）中所提出的步骤可以制备下列化合物。
2-氰基甲氧基苯甲酸乙酯，熔点54-56℃。
2-氰基甲氧基苯基腈，熔点64-66℃。
这些化合物的熔点与K.Gewand和H.J.Jansch在J.Parkt.Chem.，315，779（1973）中所报道的是一致的。
步骤C
3-羟基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸甲酯
在氮气保护下，将5.6克（0.24摩尔）金属钠加到350毫升甲醇中，得到甲醇钠溶液。将47.0g（0.17摩尔）的3-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基）-2-萘甲酸甲酯加到搅拌下的甲醇钠溶液中，随后加入130毫升的甲醇。上述混合物在搅拌下回流4.5小时，冷却后加到1.0公斤的冰水中。用冰醋酸酸化，呋喃粗产品析出，过滤用水洗涤。用乙醇重结晶得26.9克（产率65%）的分析纯的3-羟基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸甲酯，熔点158-160℃。
用相应的起始物质，按上述操作步骤C的方法可以制备下列化合物。
3-羟基-5-苯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯，熔点167-169℃。
3-羟基-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点158-160℃。
3-羟基-5-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点181-184℃。
3-羟基-7-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点113-115℃。
步骤D
3-羟基-6-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯
在氮气保护下，在搅拌和冷水浴冷却下将10.4克（0.093摩尔）的叔丁醇钾和175毫升的甲苯混合。将18.1克（0.071摩尔）的4-甲氧基-2-（2-甲氧基-2-氧代乙氧基苯甲酸甲酯用80多分钟加到上述溶液中。上述混合物搅拌下在蒸汽浴上加热3小时，冷却后加到600克冰水中。分离有机层，用2×200毫升水洗涤，洗涤的水层和原来的水层合并。合并的水层用二氯甲烷（2×250毫升）洗涤，然后过滤。滤液在冰冷却下用冰醋酸酸化到粗产品沉淀析出，将沉淀过滤，用水洗涤。用甲醇水溶液重结晶得到8.5克（产率54%）的3-羟基-6-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯的产物，熔点93-95℃。（在前已引用的J.D.Brewer等的文献中报导的熔点是80-85℃）。
用相应的起始原料，按上述步骤D的类似方法可以制备下列化合物。
3-羟基-5-甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点166℃（分解）。这个化合物的熔点在上面列出的英国专利1，233，268中报道的是184℃。
3-羟基-6-甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点160-161℃。
3-羟基-7-甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点181-182℃。也在上面列出的K.Gewand和H.J.Jansch在J.Prakt.Chem.，315    779（1973）中报道的熔点为176-178℃。
另外，下述化合物可用已经介绍的方法制备。
3-氨基-2-苯并呋喃甲酸乙酯，熔点76-78℃（用K.Gewand和H.J.Jansch，J.Prakt.Chem.，315，779（1973）的步骤制备，熔点与S.S.Sangapure和Y.S.Agasimundin，Ind.J.Chem.，14B，6886（1976）报导的一致）。
3-氨基-2-苯并呋喃腈，熔点159-161.5℃（用S.S.Sangapure和Y.S.Agasimundin所报导的步骤制备，但其报导的熔点为149℃）
步骤E
3-甲氧基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸甲酯
25.0克（0.10摩尔）的3-羟基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸甲酯，15.3克（0.11摩尔）的无水碳酸钾和10.6毫升（14.1克，0.11摩尔）的硫酸二甲酯及500毫升的丙酮的混合物在搅拌下回流24小时。上述混合物冷却后过滤，滤饼用新鲜的丙酮洗数次。合并的滤液真空蒸发，残余物用甲醇重结晶得到20.3克（产率77%）分析纯的3-甲氧基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸甲酯，熔点121-124℃。
用硫酸二乙酯代替上述步骤中的硫酸二甲酯可得到乙酯。
由相应的羟基酯，用这一步骤也可以制备下列烷氧基酯。
3-甲氧基-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
3-乙氧基-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
3-甲氧基-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
以及3-乙氧基-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
这些化合物可以油状物应用，不需精制为相应的羧酸。
下列化合物可用相应的适当的起始原料用步骤E相同的方法制备。
3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点108-110℃。
3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点71-74℃（上面列出的J.D.Brewer等报道的这个化合物的熔点为63-65℃）
以及3，7-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点71-73℃。
步骤F
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
在氮气保护下，在冷水浴冷却下，将16.6克（0.075摩尔）3-羟基-5-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸甲酯滴加到12.3克（0.11摩尔）的叔丁醇钾在100毫升二甲亚砜中的溶液里。一次加入7.0毫升（9.2克;0.075摩尔的2-溴丙烷后将混合物搅拌45分钟。随后在室温搅拌24小时，将反应混合物加到1.5公斤的冰水中并且继续搅拌1小时。将析出的产物过滤并用水洗涤。得粗产物9.0克（产率46%）。用甲醇的水溶液重结晶得到分析纯的5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点66-68℃。
用其他烷基化试剂（如硫酸二甲酯）代替上述步骤的2-溴丙烷可以制备相应的烷氧基酯。
从适当的羟基酯用这个步骤也可制备下列烷氧基酯。
3-（1-甲基乙氧基）-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，
3-（1-甲基乙氧基）-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
7-甲氧基-3-壬氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯，
以及6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯。
这些化合物以油状物应用，不需精制为相应的羧酸。
另外，用适当的相应的起始原料依据步骤F可以制备下列化合物。
7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点53-55℃;
3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点118-120℃;
3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点139-140℃;
3，7-二甲氧基-2-苯并呋喃腈，熔点106-109℃。
步骤G
5-甲氧基-3-（苯基甲氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯
将8.0克（0.036摩尔）的3-羟基-5-甲氧基2-苯并呋喃甲酸甲酯和10.0克（0.043摩尔）的0-苯基甲氧基-N，N′-二异丙基异脲（L.J.Mathias，Synthesis，561（1979））在200毫升乙腈中的混合物，在氮气保护下搅拌回流22小时。将上述反应混合物冷却过滤除去1，3-二异丙基脲的付产物。不溶的物质用己烷洗涤，合并的滤液真空蒸发。残余物用乙醚处理，将混合物再次过滤与蒸发。残余的油状粗产品通过硅胶色层分离，用二氯甲烷/己烷（2∶1）洗脱，得到7.2克（产率64%）纯的油状的5-甲氧基-3-（苯基甲氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯。这个酯不需进一步纯化就可以皂化。
用上述步骤也可以制备6-甲氧基-3-（苯基甲氧基）-2-苯并呋喃甲酸甲酯，熔点81-84℃。
步骤H
3-乙酰氨基-2-苯并呋喃腈
3.86克（0.024摩尔）的3-氨基-2-苯并呋喃腈溶解在50毫吡啶中，用冰冷却，用15多分钟加入2.0毫升（2.21克，0.028摩尔）乙酰氯。混合物在冰冷却下继续搅拌两小时后，加到250克冰水中。过滤析出的粗产品，用水洗涤，用甲醇水溶液重结晶得到2.8克（产率57%）的3-乙酰氨基-2-苯并呋喃腈。用上述方法进行第二次重结晶后的产品是分析纯的，熔点187-189℃。
另外，用相应的起始原料依据步骤H可以制备下列化合物。
3-（乙酰氨基）-2-苯并呋喃甲酸乙酯，熔点，164-167℃（上述列出的S.B.Mahajan和Y.S.Agasimundin所报道的此化合物的熔点为166℃。）
步骤Ⅰ
3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸
10.6克（0.045摩尔）的3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯和80毫升甲醇的混合物用75毫升1.0N的氢氧化钠水溶液处理。将此新的混合物搅拌下回流45分钟，冷却后加入到750克的冰水中。随后用3×300毫升的二氯甲烷提取，水层用冰冷却并用冰醋酸酸化到粗产品析出。过滤析出的产品，并用水洗涤得到9.6克（粗产率为88%）的3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸。用乙酸乙酯重结后的产品是分析纯的，熔点168℃（分解）。
此外，用适当的相应的起始物质依据步骤Ⅰ可以制备下列化合物。
3-甲氧基-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸，熔点190-191℃;
3-乙氧基-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸，熔点168-170℃。
3-（1-甲基乙氧基）-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸熔点170-170.5℃;
3-甲氧基-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸，熔点175-178℃;
3-乙氧基-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸，熔点165-166℃;
3-（1-甲基乙氧基）-7-苯基-2-苯并呋喃甲酸，熔点180-182℃）
3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点136-138℃;
5-甲氧基-3-苯基甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点，173℃（分解）
3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点，145℃（分解）
3-（1-甲基乙氧基）-6-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点120℃（分解）;
3，7-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点189-190℃;
3-（甲基乙氧基）-7-甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点128-129℃;
3-乙酰氨基-2-苯并呋喃甲酸，熔点208℃（分解）（上面列出的F.A.Trofimov等的报道中，这个化合物的熔点为210℃（分解））;
3-甲氧基萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酸，熔点220°（分解）;
6-甲氧基-3-苯基甲氧基-2-苯并呋喃甲酸，熔点140℃（分解）;
步骤J
7-甲氧基-3-壬氧基-2-苯并呋喃甲酸
1.34克（0.012摩尔）的叔丁醇钾在50毫升二甲亚砜中的混合物，在氮气保护下，用2.3克（0.0066摩尔）的粗7-甲氧基-3-壬氧基-2-苯并呋喃甲酸甲酯处理，在室温搅拌3小时后将混合物加入400克冰水中。这新的混合物用3×250毫升二氯甲烷提取，水层在冰中冷却并用4.0N的盐酸溶液酸化。用3×150毫升的二氯甲烷提取半固体状的物质。合并提取液再用2×200毫升的水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到7-甲氧基-3-壬氧基-2-苯并呋喃甲酸的油状物重0.7克，产率32%。不需要进一步纯化，这个粗油就可以转换为相应的2-苯并呋喃氨基甲酰四唑。
步骤K
3-甲氧基-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺。
0.90克（0.0034摩尔）的3-甲氧基-5-苯基-2-苯并呋喃甲酸和0.55克（0.0034摩尔）的1，1-羰基二（1H-咪唑）在25毫升四氢呋喃中的混合物搅拌下，回流1小时。向混合物中加入0.29克（0.0034摩尔）的无水5-氨基四唑，将此新混合物搅拌下继续回流16小时。冷却至室温，得到3-甲氧基-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺的沉淀。将此沉淀过滤和用甲醇重结晶得到0.90克（产率80%）分析纯的四唑，熔点260-262℃。
用合适的相应的起始原料，以类似于上述步骤K的方法，可以制备下列化合物。
3-乙氧基-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点263-266℃;
3-（1-甲基乙氧基）-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点253-254℃;
3-甲氧基-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺（咪唑按1∶1混合），熔点214°-215℃;
3-乙氧基-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺（咪唑按1∶1混合），熔点214-216℃;
3-（1-甲基乙氧基）-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺（咪唑按1∶1混合），熔合），224-227℃。
步骤L
3，6-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺
5.0克（0.023摩尔）的3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃甲酸和8.0克（0.049摩尔）的1，1-羰基二（1H-咪唑）在60毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌下在蒸汽浴上温热20分钟。将上述混合物冷却至室温，加入2.5克（0.024摩尔）5-氨基四唑-水合物，并将新混合物再次加热20分钟。将这反应混合物冷却，加到350克的冰水中，用4.0N盐酸溶液酸化至四唑产物析出。将沉淀过滤，用50%乙醇水溶液洗涤，用N，N-二甲基甲酰胺的水溶溶重结晶得到2.8克（产率43%）的分析纯的3.6-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点238℃（分解）。
由适当的相应的起始原料，用上述步骤L的类似方法可以制备下列化合物。
3，5-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点243℃（分解）;
3，6-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点238℃（分解）;
3，7-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点235-238℃;
3-壬氧基-7-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点207-209℃;
3-乙酰氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点275℃（分解）;
3-甲氧基-N-（1H-四唑-5-基）萘并〔2，3-b〕呋喃-2-甲酰胺，熔点250℃（分解）。
步骤M
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺
5.7克（0.023摩尔）的5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-2-苯并呋喃甲酸和4.2克（0.026摩尔）的1，1-羰基-二（1H-咪唑）在140毫升乙腈中的混合物搅拌下回流一小时。将上述混合物冷却，用2，3克（0.027摩尔）的无水5-氨基四唑，7.7毫升（5.6克;0.055摩尔）的三乙胺处理，继续加热回流5小时。将反应混合物冷却后加到1.5公斤的冰水中，用冰醋酸酸化到四唑产物析出。将沉淀过滤，用水洗涤，用乙腈水溶液重结晶得到6.0克（产率，82%）的分析纯的5-甲氧基-3-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点，241-245℃。
由合适的相应的起始原料，用上述步骤M类似的方法可以制备下列化合物。
5-甲氧基-3-苯基甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点，205℃（分解）;
6-甲氧基-3-苯基甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点210℃（分解）;
6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点231℃（分解）;
7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点188-190℃。
步骤N
3-氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺
5.3克（0.019摩尔）的3-（乙酰氨基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺在50毫升的乙醇和50毫升的浓盐酸（12.0M）中的混合液，在搅拌下回流两小时。将这反应混合物在冰中冷却析出3-氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺沉淀。过滤出沉淀，用50%的乙醇水溶液洗涤，用2-甲氧基乙醇的水溶液重结晶得到2.4克（产率53%）的分析纯的3-氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺，熔点，275℃（分解）。
由适当的相应的起始原料，用如上述步骤N的类似方法制备下列化合物。
5-（3-氨基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑，熔点185℃（分解）。
步骤O
5-（3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑
3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃腈3.8克（0.019摩尔），叠氮钠3.4克（0.052摩尔），氯化铵2.8克（0.052摩尔）在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物，在氮气保护和搅拌下，用蒸汽浴加热4小时。将此混合物冷却后，加到400克冰水中，用冰醋酸酸化到5-（3.6-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑的沉淀析出。将沉淀过滤，用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶得到2.0克（产率43%）的分析纯的四唑产物，熔点182-184℃。
由适合的相应的起始原料，用如上述步骤O的类似方法可以制备下列化合物。
5-（3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑，熔点216℃（分解）;
5-（3，7-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑，熔点203-205℃。
5-（3-乙酰氨基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑，熔点237℃（分解）。
图解Ⅳ
Figure 85109587_IMG9
图解Ⅱ
Figure 85109587_IMG10
图解Ⅲ
Figure 85109587_IMG11
图解Ⅰ
Figure 85109587_IMG12
图解Ⅴ
分子式
Figure 85109587_IMG14
勘误表
Figure 85109587_IMG15
勘误表
Figure 85109587_IMG16

Claims (50)

1、制备式(I)化合物及其药用合格盐类的方法，
式中(1)R1，R4，及R5可为H，C1-12烷基，C1-12烷氧基，羟基，芳基，R1出现两次，各在邻接碳上，因而两个R1一起形成亚甲二氧基，硝基，胺基，取代胺基，氢硫基，C1-4烷硫基，C1-4烷亚磺酰基，C1-4烷磺醯基，芳硫基，芳亚磺醯基，芳磺醯基，或囟素；
(2)R2为C1-12烷氧基，芳基甲氧基，氨基，取代氨基，氢硫基，C1-4烷硫基，C1-4烷亚磺醯基，C1-4烷磺醯基，芳硫基，芳亚磺醯基，或芳磺醯基；及
(3)R3为A或B
Figure 85109587_IMG2
(4)X为O或S(O)q，其中q2为0，1或2，该方法包括：(1)使式(Ⅲ)化合物(式中R1、R2、R4、R5和X的定义如前所述)与式(Ⅱ1)化合物
Figure 85109587_IMG3
在偶联剂和三乙胺的存在下并在回流温度及常压下于溶剂(如乙腈)中进行反应以制得式(I)化合物：
或者(1)使式(Ⅲ)化合物在100℃左右及常压下于溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中与K2CO3和氯代乙腈反应以制得式(Ⅳ)化合物：
Figure 85109587_IMG5
和(2)使式(Ⅳ)化合物在大约100-140℃下于溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中与叠氮化钠和氯化铵反应以制得式(Ⅰ2)化合物：
Figure 85109587_IMG6
并且，也可以进一步使式(Ⅰ1)或式(Ⅰ2)化合物在室温下于溶剂(如甲醇或乙醇)中与碱反应以制得该化合物的药用盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其中X为硫。
3、根据权利要求1所述的方法，其中X为氧。
4、根据权利要求2所述的方法，其中R3为权利要求1所定义的A。
5、根据权利要求2所述的方法，其中R3为权利要求1所定义的B。
6、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合为5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
7、根据权利要求6所述的方法，其中所制得的化合物为精氨酸盐。
8、根据权利要求6所述的方法，其中所制得的化合物为钠盐。
9、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-乙氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
10、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
11、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-（1-甲基乙氧基）-5-甲基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
12、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为6-氯-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
13、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
14、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
15、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-（1，1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
16、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-（1-甲基乙氧基）-5-硝基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
17、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3，5-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
18、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
19、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
20、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-氯-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
21、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫基〕-N-1H-四唑-5-基-苯并
22、根据权利要求4所述的方法，其中所制得的化合物为3-〔（1-甲基乙基）硫基〕-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-羧醯胺。
23、根据权利要求5所述的方法，其中所制得的化合物为5-〔5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-基〕-1H-四唑。
24、根据权利要求5所述的方法，其中所制得的化合物为5-〔3-（1-甲基乙氧基）苯并〔b〕噻吩-2-基〕-1H-四唑。
25、根据权利要求3所述的方法，其中R3为权利要求1所定义的A。
26、根据权利要求3所述的方法，其中R3为权利要求1所定义的B。
27、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-甲氧基-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
28、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-乙氧基-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
29、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-（1-甲基乙氧基）-5-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
30、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-甲氧基-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
31、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-乙氧基-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
32、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的合物为3-（1-甲基乙氧基）-7-苯基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
33、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3，6-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
34、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3，5-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
35、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为6-甲氧基-3-苯基甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
36、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3，7-二甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
37、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-壬氧基-7-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
38、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-乙酰氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
39、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-甲氧基-N-（1H-四唑-5-基）萘并〔2，3，-b〕呋喃-2-羧醯胺。
40、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
41、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为5-甲氧基-3-苯基甲氧基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
42、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
43、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为7-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
44、根据权利要求25所述的方法，其中所制得的化合物为3-氨基-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃羧醯胺。
45、根据权利要求26所述的方法，其中所制得的化合物为5-（3-氨基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑。
46、根据权利要求26所述的方法，其中所制得的化合物为5-（3，6-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑。
47、根据权利要求26所述的方法，其中所制得的化合物为5-（3，5-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑。
48、根据权利要求26所述的方法，其中所制得的化合物为5-（3，7-二甲氧基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑。
49、根据权利要求26所述的方法，其中所制得的化合物为5-（3-乙醯氨基-2-苯并呋喃基）-1H-四唑。
50、根据权利要求1至49中任何一项所述方法制备的，并且由权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物用于制造治疗哺乳动物过敏症的药物的用途。
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