DK175933B1 - Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler - Google Patents

Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK175933B1
DK175933B1 DK198803884A DK388488A DK175933B1 DK 175933 B1 DK175933 B1 DK 175933B1 DK 198803884 A DK198803884 A DK 198803884A DK 388488 A DK388488 A DK 388488A DK 175933 B1 DK175933 B1 DK 175933B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thiophene
benzo
tetrazol
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
DK198803884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK388488A (da
DK388488D0 (da
Inventor
David Thomas Connor
Michael David Mullican
David Orel Thueson
Roderick Joseph Sorenson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK388488D0 publication Critical patent/DK388488D0/da
Publication of DK388488A publication Critical patent/DK388488A/da
Priority to DK200201132A priority Critical patent/DK175445B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175933B1 publication Critical patent/DK175933B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 175933 B1
Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler 5 Baggrund for opfindelsen
Benzothiophen- og benzofuranforbindelser er f.eks. beskrevet i Europæisk patentansøgning nr. 0146243 og US Patentansøgning Ser. nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053. Endvidere omhandler Europæisk Patentansøgning nr.
10 69.521 og US Patent nr. 3.452.039 forskellige benzothiophenderivater,
Det har nu vist sig, at yderligere hidtil ukendte benzothiophen- og benzofuranderivater med udvalgte substituenter, som ikke er nærliggende på baggrund af de ovennævnte referencer, er i stand til at hindre frigørelsen af mediatorer, herunder histamin og 15 leukotriener fra basofiler og mastceller, samt hindre respiratorisk brist i neutrofiler under tilvejebringelse af aktivitet, der er nyttig til behandling af cardiovaskulære sygdomme, samt som anti-inflammatoriske, anti-psoriatiske, anti-ulcus, anti-migræne og navnlig som anti-allergiske midler. Det vil sige, at de hidtil ukendte midler ifølge den foreliggende opfindelse virker som inhibitorer for celleaktivering ved de ovennævnte 20 sygdomme, og på samme måde som beskrevet i US Patentansøgning nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, hvis indhold betragtes som en del af den foreliggende beskrivelse.
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte forbindelser, der er 25 benzothiophen- og benzofuranderivater, sammensætninger indeholdende disse og anvendelse af disse til fremstilling af lægemidler.
Selvom US Patentansøgning nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, omhandler forbindelser med aktivitet til hindring af respiratorisk brist i neutrofiler 30 tilvejebringer den foreliggende opfindelse yderligere anvendelse af udvalgte benzothiophener og benzofuraner ved fremstilling af lægemidler, navnlig til behandling af akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos pattedyr, især mennesker, med behov derfor, hvilken behandling omfatter, at man administrerer en anti-ARDS effektiv mængde af de udvalgte benzothiophener og benzofuraner på enhedsdosisform.
35 DK 175933 B1 2
Sammenfatning af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse angår en forbindelse med formel (I) jC s ]j (1) «2 *
H
5 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori 1) X1 er oxygen eller svovl, og Yi er oxygen 2) R-, og R2 uafhængigt er hydrogen eller OR^, hvori R4 er hydrogen lavere alkyl, aryl eller aralkyl under den forudsætning, at både Ri og R2 ikke samtidigt 10 kan være hydrogen, og 3) R3 betegner lavere alkyl, aryl eller aralkyl under den forudsætning, at Ri og R2 ikke samtidig kan være hydrogen; under den forudsætning at når Ri og R2 uafhængigt betegner hydroxy eller alkoxy, så kan R3 ikke være lavere alkyl eller aralkyl.
15
Den foreliggende opfindelse angår således endvidere en farmaceutisk sammensætning til behandling af sygdomme eller tilstande såsom akut respiratorisk distress syndrom, allergi, cardiovaskulære sygdomme, ulcus, inflammation, psoriasis, ischemiske sygdomme (slagtilfælde, TIA, hernia, embolisme og thrombus) samt 20 migræne, hvilken sammensætning omfatter en effektiv mængde til behandling af hver af disse sygdomme eller tilstande af en forbindelse med forme! I, og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen 25 ved fremstilling af lægemidler til behandling af allergi, cardiovaskulære sygdomme, inflammation, psoriasis eller migræne hos et pattedyr hos mennesker.
Endelig angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til anvendelse af forbindelser med den almene formel II
DK 175933 B1 3 r7 Xn^n hvor 5 1) X2 og Y2 uafhængigt er oxygen eller svovl; 2) Rg og R7 uafhængigt er hydrogen, halogen eller OR8, hvor R$ er hydrogen, CrC6 alkyl eller phenyl, usubstitueret eller mono- eller disubstituert med halogen, triflourmethyl, ligekædet eller forgrenet alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med mellem 1 og 6 carbonatomer, ligekædet 10 eller forgrenet alkylthio med mellem 1 og 6 carbonatomer eller en gruppe med den almene formel COOR10, hvor R10 er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, nitro, amino, mono- eller dialkylamino med mellem 1 og 6 carbonatomer i den ligekædede eller forgrenede alkylkæde, eller IR, er usubstitueret eller substitueret phenyl som defineret ovenfor og forbundet med benzothiophen- eller 15 benzofuranringsystemet via en ligekædet eller forgrenet alkylenyl kæde med mellem 1 og 4 carbonatomer, med det forbehold, at både R6 og R7 ikke samtidig kan være hydrogen; og 3) R5 har den samme betydning som den ovenfor angivne for Re; til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandling af akut respiratorisk distress syndrom 20 hos mennesker.
Endvidere tilvejebringer den foreliggende opfindelse en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I, ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man i 25 trin (1) bringer en forbindelse med formlen (III),
R3Y1H III
hvor R3 og Y, er som defineret ovenfor og NaH, i kontakt med en forbindelse med 30 formlen (IV), DK 175933 B1 4 *2 hvor Xi, Rt og R2 er som defineret ovenfor og Hal er chlor eller brom, til opnåelse af forbindelsen med formlen (IVa) 5 'M, - r2 1 3 trin (2) behandler en forbindelse med formlen IVa med vandig base, fortrinsvis 1N NaOH, i methanol og tetrahydrofuran, til opnåelse af forbindelsen med formlen (V) R2 10 hvor X1t Yi, R1t Rz og R3 er som defineret ovenfor, og trin (3) bringer forbindelsen med formlen V i kontakt med en forbindelse med formel (VI) i nærvær af et kondenseringsmiddel DK 175933 B1 5 H2N-/ i
' N
H
til opnåelse af forbindelsen med formel I.
5
Trin 1 er en hidtil ukendt fremgangsmåde og derfor i sig selv et aspekt af den foreliggende opfindelse. Trin 1 og 2 kan dog udføres ved en reaktion i fælles beholder.
10 Detaljeret beskrivelse af opfindelsen
Lavere alkyl i de ovenfor angivne almene formler og i den følgende beskrivelse indeholder fra 1 til 6 carbonatomer, herunder methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl eller isomerer deraf.
15 Aryl er phenyl eller substitueret phenyl med en eller to substituenter, såsom halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkylthio, COOF^o, hvor R10 er hydrogen eller lavere alkyl, nitro, amino, substitueret amino eller lignende.
20 Lavere alkoxy har fra 1 til 6 carbonatomer, herunder methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy eller isomerer deraf.
Substitueret amino er mono- eller di-lavere alkylamino.
25 Halogen er chlor, brom, fluor eller iod.
Aralkyl er aryl bundet til benzothiophen- eller benzofuranringsystemet gennem en lavere alkylenylcarbonkæde, der er ligekædet eller forgrenet med fra 1 til 4 carbonatomer.
30 | i i ! | 6 DK 175933 B1 ! I almindelighed er den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelserne med formel I vist i følgende skemaer A, B og C.
Skema A (Trin 1) 5 -- · «2 Rj CV1*2 m
Skema B (Trin 2) R2 Rj IVa v 10
Skema C (Trin 3) h~Ø^L "’"“G lVs R, H R, H \ I!
2 -5* 2 M N
V VI , H
15 DK 175933 B1 7 I hver af forbindelserne I, III, IV, IVa og V er substituenterne Y1t R1( R2 og R3 som defineret ovenfor.
Forbindelserne med formel IV, fremstilles analogt med den fremgangsmåde, der er 5 beskrevet af Sudabeh Pakray og Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem.. 1986, 23, s. 1571. De resterende udgangsmaterialer, det vil sige forbindelserne med formel III og med formel VI er kommercielt tilgængelige eller kendte, eller kan fremstilles ved hjælp af kendte fremgangsmåder.
10 En varm opløsning, på ca. 50° til 130°C, af forbindelsen med formel IV, som defineret ovenfor, i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF), ether, o-dichlorbenzen og blandinger deraf eller lignende, fortrinsvis THF, sættes hurtigt til en 0°-25°C opløsning af RsYiNa i THF (dannet ved tilsætning af en opløsning af R3X1H i THF til en opslemning af NaH, fortrinsvis 60 % i oliedispersion i THF, ved ca. 0°C til 15 stuetemperatur) eller o-dichlorbenzen. Den resulterende blanding omrøres ved ca. 0°C til stuetemperatur i mindst 15 min. og tilbagesvales dernæst i fra 0,5 til 100 timer, fortrinsvis i ca. 3 til 22 timer. Endvidere foretrækkes tilsætning af tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, som er beskrevet i US Patent nr. 4.287.125, til blandingen efter tilbagesvaling i 0,5 til 3 timer, hvilket dog er valgfrit. Det resulterende produkt med 20 formel IVa kan isoleres på konventionel måde, såsom ved ekstraktion, destillation, kromatografi og lignende, eller kan anvendes ved yderligere behandling i rå form.
De yderligere trin 2 og 3 ovenfor som vist i skema B og C er analoge med den forsæbning og omdannelse som er beskrevet for forbindelserne ifølge den 25 ovennævnte US Patentansøgning nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, hvorved 5-aminotetrazol omsættes med carboxylsyredelen af den foreliggende forbindelse med formel V.
Variationer, som er kendte for fagmanden, er omfattet af de beskrivelser, der enten er 30 givet ovenfor for trin 1 eller 2, eller som er beskrevet i US Patentansøgning nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel I ifølge den foreliggende opfindelse er også som beskrevet for forbindelserne ifølge US 35 Patentansøgning nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, eller som de 8 DK 175933 B1 forstås af en gennemsnitsfagmand. Se f.eks. "Pharmaceutical Salts" af S. M. Berge et al. i The journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 66, nr. 1, januar 1977, s. 1-19.
Anti-allergi-aktiviteten af forbindelserne med formel I, ifølge den foreliggende 5 opfindelse, bestemmes ved hjælp af den velkendte Schultz-Dale-fremgangsmåde, der er beskrevet i N. Chand et al Agents and actions. 8, 171 (1978) eller ved hjælp af Herxheimer in vivo anti-allergi-testen, som er beskrevet i H. Herxheimer J, Phvsiol. (London), Vol. 117, 251 (1952).
10 Som følge af denne anti-allergi-aktivitet er forbindelserne med formel I nyttige til behandling af en allergisk hypersensitivitetsreaktion (AHR) med brede symptomer.
F.eks. kan disse symptomer omfatte pruritis, erytema, ødemer, dermatitis, lakrimation, nasalt udflåd, hoste, nysen, kvalme, opkast, diarré, åndedrætsbesvær, smerte, inflammation og i alvorlige tilfælde anafylaktisk chok, cirkulatorisk kollaps og endog 15 død. AHR findes hos mennesker såvel som hos andre dyr, der lider af bronchial astma, sæsonbetinget pollinosis (f.eks. høfeber), allergisk rhinitis, kontaktallergier (gift-sumak og vedbend etc.), urticaria, allergisk konjunktivitis, fødevareallergier og anaphylaktoide reaktioner.
20 I tilfælde af en AHR påvirker et antigen eller et cytokin cellemembranen i en mastcelle ved at reagere med et antistof eller en receptor for at initiere reaktioner i mastcellen som i sidste ende bevirker dannelse og frigørelse af mediatorer (bioaktive forbindelser), såsom bradykinin, langsomt reagerende anafylaxi-stof (SRS-A), histamin, serotonin (5HT), tromboxaner, prostaglandiner eller andre ikke på 25 nuværende tidspunkt kendte forbindelser. Mediatoren eller mediatorerne frigøres fra mastcellen, hvorpå den fastgøres til egnede receptorsites (f.eks. på glat muskulatur), hvilket resulterer i AHR-angrebssymptomer, Forskellige metoder anvendes til lindring af symptomerne på AHR. Det vides imidlertid ikke, hvilken mekanisme, der aktiveres i forbindelse med den anti-allergiske anvendelse af forbindelserne med formel I ifølge 30 den foreliggende opfindelse.
Farmaceutiske sammensætninger fremstilles udfra forbindelser med formel I og salte deraf med inerte farmaceutiske bærere. Sammensætningerne kan være enten faste eller flydende.
35 DK 175933 B1 9
En sædvanlig læge eller dyrlæge kan let bestemme et individ, som udviser AHR symptomer. Uanset den valgte admininstrationsvej formuleres forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på farmaceutisk acceptable dosisformer ved hjælp af konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder, som er kendt i faget.
5
Forbindelserne kan administreres i orale enhedsdosisformer, såsom tabletter, kapsler, piller, væsker, sirupper, pulvere eller granulater. De kan også administreres rektalt eller vaginalt i former såsom suppositorier eller bougier, de kan også indføres parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært) under anvendelse af 10 former, der er kendte for den farmaceutiske teknik. De indføres også direkte i et angrebet område (f.eks. i form af øjendråber eller ved inhalation). Til behandling af AHR-inducerede tilstande såsom erythema, kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse også administreres topikalt i form af salver, cremer, geler eller lignende. I almindelighed er den foretrukne administrationsvej oral bortset fra akut behandling, 15 hvor den parenterale vej er foretrukket.
En effektiv, men nontoxisk mængde af forbindelsen anvendes til behandling. En sædvanlig læge eller dyrlæge kan let bestemme og foreskrive den effektive mængde af anti-AHR midlet til hindring eller standsning af tilstandens udvikling. Hertil kunne 20 lægen eller dyrlægen anvende relativt små doser i begyndelsen og derefter øge dosis, indtil en maximal reaktion opnås.
Initiale doser af forbindelserne ifølge opfindelsen, som har formel I eller II, ligger sædvanligvis i området fra 10 mg indtil 2 g pr. dag oralt, fortrinsvis 10 mg til 500 mg pr.
25 dosis oralt indgivet fra 1 til 4 gange dagligt, eller efter behov. Når andre administreringsformer anvendes, administreres ækvivalente doser.
Fortrinsvis er den farmaceutiske sammensætning af forbindelser med formel I eller II på enhedsdosisform. Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosissammensaetning, 30 kan varieres eller justeres fra 1 mg til 500 mg, fortrinsvis fra 1 til 200 mg i henhold til den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel. Sammensætningerne kan om ønsket også indeholde andre kompatible terapeutiske midler.
Forbindelserne med formel II har vist sig at være særligt nyttige til behandling af 35 ARDS, som vist ved et assay, der demonstrerer inhiberingen af oxygenradikal-dannelse af humane neutrofiler for repræsentative forbindelser med formel II, ved 10 DK 175933 B1 hjælp af to assays. Det ene assay giver IC5o-værdier for inhiberingen af superoxiddannelse. DeChatelet, L. R., Shirley, P. S. and Johnson, R. B. 1976. Effect of phorbol myristate acetate on the oxidative metabolism of human polymorphonuclear leukocytes. Blood 47:545-554. Det andet assay er et alment anerkendt in vivo assay til 5 påvisning af aktivitet, der er nyttigt ved behandling af ARDS. In vivo assayet er beskrevet i J. Clin. Invest., Vol. 69, maj 1982, s. 1126-1135.
Repræsentative forbindelser, der er testet i in vitro assayet for inhiberingen af superoxiddannelse er: 10 1. 5-Methoxy-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
2. 6-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1jH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
3. 5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)thio-N-1H-tetrazol-5-yl]-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
4. 6-Methoxy-3-(1-metylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid.
15 5. 3-benzyloxy-5-methoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
6. 5-Methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
Aktiviteten for hver af disse forbindelser, som nummereret ovenfor, er udtrykt som IC50-værdier for inhiberingen af superoxiddannelse og er vist i efterfølgende tabel A: 20 TABEL A 25
Ovennævnte IC50(pM) forbindelse Re R5 X Y inhibering af 02-
Nr. dannelse fra neutrofiler 30 1 5-methoxy 1-methylethyl SO 19 2 6-methoxy 1-methylethyl SO 37 3 5-methoxy 1-methylethyl SS 23 4 6-methoxy 1-methylethyl O O 75 35 5 5-methoxy benzyl SO 23 6 5-methoxy phenyl SO 10
Endvidere udviser de i efterfølgende Tabel A1 anførte eksempler på forbindelser også 40 aktivitet med IC50-værdier for inhibering af superoxid-dannelse.
i DK 175933 B1 11 TABEL A1 IC50 (μΜ) 5 Eksempel R5 Re inhibering af 02-
Nr. dannelse fra neutrofiler C21C Ph 5,6-diOMe 6 10 C21D Ph 6-OMe >100 C21A CH2Ph 5,6-diOMe 40 C20A CHMe2 5-OH 48 15 Forbindelserne med formlen II har derfor nu vist sig at være særligt nyttige til behandling af ARDS, som vist ved inhibering af cobra-gift-faktor (CVF) induceret lungelæsion hos rotter under anvendelse af forbindelse nr. 1 ovenfor i in vivo assayet vist som følger i tabel B:
20 TABEL B
Inhibering af CVF-induceret lungelæsion hos rotter af forbindelse nr. 1 ovenfor
Behandling Antal dyr Lungelæsion Beskyttelse 25 (x ± SEM) % Læsionsinhibering
Exp, A.
Saltvand (kontrol) 5 0,20 ± 0,01 30 CVF behandling 7 1,45 ±0,19 CVF + forbindelse nr. 1, 5 0,48 ± 0,08 76 i.v.* CVF + forbindelse nr. 1, 4 0,73 ± 0,06 58 i.p.** 35 _ "Forbindelse nr. 1 ovenfor blev indgivet intravenøst (20 mg/kg) 10 minutter før intravenøs injektion af CVF (20 mg/kg) ""Forbindelse nr. 1 ovenfor blev injiceret intraperitonealt (20 mg/kg) 20 minutter før 40 CVF.
12 DK 175933 B1
Forbindelserne med formel I ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere i de følgende eksempler, men er ikke tænkt at skulle begrænses hertil.
5 Eksempler EKSEMPEL 1 3-benzvloxv-5-methoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofbl-thioDhen-2-carboxamid 10 Trin 1. En opløsning af 13,1 g (120,8 mmol, 2,8 ækvivalenter) benzylalkohol i 35 ml tør tetrahydrofuran sættes dråbevis, i løbet af 10 minutter, til en opslemning ved stuetemperatur af 4,3 g (107,5 mmol, 2,5 ækvivalenter) 60% NaH-oliedispersion i 65 ml tetrahydrofuran under nitrogen-atmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter og afkøles dernæst på et isvandbad. En varm opløsning af 11,4 g (43,7 15 mmol) 3-chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (fremstillet ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet af Sudabeh Pakray og Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem.. 1986, 23, 1571) i 95 ml tetrahydrofuran sættes hurtigt til den 0°C kolde reaktionsblanding. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter, opvarmes med tilbagesvaling i tre timer og henstår til afkøling til stuetemperatur, før 20 den hældes på 700 g isvand. Den resulterende blanding ekstraheres med diethylether (4 x 200 ml). De forenede ekstrakter vaskes med mættet vandig NaHC03 (100 ml), vand (100 ml) og mættet vandig NaCI, tørres over Na2S04 og koncentreres i vakuum til opnåelse af et brungult faststof. Materialet anvendtes, som det var, til den efterfølgende reaktion. En prøve af remanensen omkrystalliseres fra ethanol-vand til 25 opnåelse af analytisk rent benzyl-3-benzyloxy-5-methoxybenzo[b]-thiophen-2-carboxylat som et hvidt krystallinsk faststof: smp. 66-67°C.
Trin 2. En opløsning af ovennævnte rå faststof i vandig 1N NaOH (80 ml), methanol (80 ml) og tetrahydrofuran (80 ml) opvarmes med titbagesvaling i 1,5 timer og henstår 30 til afkøling til stuetemperatur. Blandingen koncentreres i vakuum og opsamles i 700 ml varm vandig 1N NaOH og 300 ml varm methanol, filtreres og ekstraheres med hexan (3x). Den vandige opløsning behandles med 500 g is efterfulgt af tilsætning af koncentreret HCI indtil surhed. Det resulterende bundfald opsamles ved vakuumfiltrering og omkrystalliseres fra toluen til opnåelse af 6,5 g (13,7 g af det 35 teoretiske, 47%) analytisk rent 3-benzyloxy-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, som et hvidt krystallinsk faststof: smp. 150°C.
DK 175933 B1 13
Trin 3. En opløsning af 5,6 g (17,2 mmol) af den ovennævnte carboxylsyre og 3,5 g (21,4 mmol, 1,2 ækvivalenter) 1,T-carbonyl-di-imidazol i 110 ml acetonitril opvarmes med tilbagesvaling i én time under nitrogen. Reaktionsblandingen henstår til afkøling til 5 stuetemperatur og behandles med 1,8 g (21,4 mmol, 1,2 ækvivalenter) vandfri 5-aminotetrazol og 4,4 g (43,1 mmol, 2,4 ækvivalenter) triethylamin. Reaktionsblandingen opvarmes med tilbagesvaling i 3,75 timer, og hældes dernæst på 1000 g isvand. Den vandige opløsning gøres sur med vandig 10% HCI og filtreres. Det faste stof omkrystalliseres fra dimethylformamid-vand og fra 2-methoxyethanol til 10 opnåelse af 2,7 g (6,8 g teoretisk, 40%) analytisk ren carbamoyltetrazol som et bleggult faststof: smp. 206°-207°C.
5.6-dimethoxv-3-(phenvlmethoxvtbenzofbUhioDhen-2-carboxvlsvre
Af det tilsvarende 2-carbonylchlorid under anvendelse af de i Eksempel 15 1, trin 1 og trin 2 ovenfor beskrevne fremgangsmåder med omkrystallisation fra isopropanol fremstilles endvidere 5,6-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)benzo[b]thiophen- 2-carboxylsyre: smp. 188°C, (dek.).
20 EKSEMPEL 2 5-methoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofb1thiophen-2-carboxamid Trin 1. En opløsning af 12,2 g (130,1 mmol, 3,0 ækvivalenter) phenol i 40 ml o-dichlorbenzen sættes forsigtigt til en mekanisk omrørt opslemning af 5,2 g (129,5 25 mmol, 3,0 ækvivalenter) 60% NaH-oliedispersion i 70 ml o-dichlorbenzen under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter og behandles med en varm opløsning af 11,4 g (43,7 mmol) 3-chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylchlorid (fremstillet ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet af Sudabeh Pakray og Raymond N. Castle i J, Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1571) i 50 30 ml o-dichlorbenzen og 50 ml tetrahyd rof uran. Den resulterende blanding opvarmes ved 130°-155°C i én time og behandles dernæst med 1,4 g (4,4 mmol, 0,1 ækvivalenter) tri$[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin og opvarmes ved 130°-135°C i yderligere 22 timer. Reaktionsbiandingen henstår til afkøling til stuetemperatur og hældes på 600 ml chloroform og 500 ml kold vandig 0,5N NaOH, og lagene skilles.
35 Det vandige lag ekstraheres med chloroform (tre gange). De forenede organiske lag udvaskes med kold vandig 1N NaOH, vandig 3N HCI og mættet vandig NaCI, tørres 14 DK 175933 B1 over Na2SC>4, filtreres og koncentreres i vakuum til ca. 200 ml. Det faste stof isoleres ved vakuumfiltrering og vaskes med vandig 1N NaOH {to gange), vand (to gange) og diethylether (to gange) og tørres til opnåelse af 8,0 g (16,5 g teoretisk, 48%) phenyl 5-methoxy-3-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylat som et bleggult faststof. Materialet 5 er tilstrækkeligt rent til anvendelse i den efterfølgende reaktion. En fra toluen omkrystalliseret prøve giver analytisk rent produkt som et hvidt krystallinsk faststof: smp. 198°C.
Trin 2. Ved anvendelse af den i trin 2 i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde giver 10 7,9 g (21,0 mmol) af ovennævnte produkt 5,1 g (6,3 g teoretisk, 81%) analytisk rent 5- methoxy-3-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxyisyre som et bleggult krystallinsk faststof: smp. 197°C (ethyl-acetat-hexan).
Trin 3. Ved anvendelse af den i trin 3 i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde giver 15 4,0 g (13,3 mmol) af ovennævnte produkt 3,8 g (4,9 g teoretisk, 78%) analytisk rent carbamoyltetrazol som et hvidt faststof: smp. 251°~252°C (2-methoxyethanol).
5.6- dimethoxv-3-phenoxv-benzoiblthiophen-2-carboxvlsvre og 6-methoxv-3-phenoxv-benzofblthiophen-2-carboxylsvre 20
Endvidere fremstilles ud fra det tilsvarende 2-carbonylchlorid under anvendelse af den i Eksempel 2, trin 1 og 2 beskrevne fremgangsmåde med omkrystallisation fra ethanol 5.6- dimethoxy-3-phenoxy-benzo[b]-thiophen-2'Carboxylsyre: smp. 208°C, (dek.), der er tilstrækkeligt rent til det efterfølgende trin, samt 6-methoxy-3-phenoxy- 25 benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre: smp. 219°-220°C, (dek.), der er tilstrækkeligt rent til det efterfølgende trin.
EKSEMPEL A1 30 3-chlor-6-methoxv-benzofb1thiophen-2-carbonvlchlorid
Thionylchlorid (73 ml, 1,0 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4-methoxykanelsyre (36,8 g, 0,20 mol) i pyridin (1,6 ml, 0,02 mol) og chlorbenzen (200 ml) under argon. Blandingen opvarmes til kraftig tilbagesvaling. Efter 72 timer filtreres 35 blandingen og "strippes" for flygtige stoffer under reduceret tryk. Remanensen opløses i kogende methyl-t-butyl-ether (650 ml), filtreres, koncentreres til 500 ml og afkøles til DK 175933 B1 15 dannelse af det rene produkt (22 g): smp. 120°-121°C. (se Ried et al, Ann. Chem.
(1980) 1424-7.) 5 EKSEMPEL A2 3.7-dichlor-6-methoxv-benzorb1thiophen-2-carbonvlchlorid
Chlor (24 g) bobles i en omrørt suspension af 3-chior-6-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (9,2 g, 35 mmol) i chloroform (200 ml) i løbet af et tidsrum af 30 10 minutter. Efter yderligere 45 minutters omrøring ved stuetemperatur "strippes” blandingen for flygtige stoffer under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres fra tetrahydrofuran (100 ml) til dannelse af det rene produkt (6,6 g): smp. 174^-175^.
EKSEMPEL A3 15 3-chlor-5,6-dimethoxv-benzo[b]thiophen-2-carbonvlchlorid
Thionylchlorid (18,3 ml, 0,25 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 3,4-dimethoxykanelsyre (10,4 g, 0,05 mol) i pyridin (0,4 ml, 0,005 mol) og chlorbenzen (50 ml) under argon. Blandingen opvarmes under kraftig tilbagesvaling i 72 timer og 20 henstår dernæst til afkøling. Det suspenderede faste stof frafiltreres, skylles med methyl-t-butyl-ether og tørres. Omkrystallisation fra tetrahydrofuran (135 ml) giver produktet (5,7 g): smp. 191M99X. En lille prøve omkrystalliseredes fra samme opløsningsmiddel til analytisk renhed: smp. 204°-205X. (Se Wright og Brabander, J.
Het. Chem. (1971) 711-4.) 25 EKSEMPEL A4 3-chlor-6-(phenvlmethoxv)-benzo[b1thiophen-2-carbonvlchlorid 30 Thionylchlorid (10,6 ml, 0,15 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4-benzyloxykanelsyre (se Doherty, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 4887-4892) (7,3 g, 0,03 mol) i en blanding af N,N-dimethylformamid (2,2 ml, 0,03 mol), pyridin (0,24 ml, 0,003 mol) og chlorbenzen (40 ml) under argon. Blandingen opvarmes til kraftig tilbagesvaling i 24 timer, afkøles dernæst og filtreres. Filtratet "strippes" for flygtige 35 stoffer under reduceret tryk, og remanensen suspenderes i ether og filtreres til opnåelse af produktet (3,7 g): smp. 132M34X.
16 DK 175933 B1 3-chlor-5-methoxv-6-(phenvlmethoxv)benzofb1thiophen-2-carbonvlchlorid Fremstilling ved hjælp af fremgangsmåden i Eksempel A4 under anvendelse af 3-methoxy-4-benzyloxykanelsyre (Pearl og Beyer, J. Org, Chern, 16 (1951) 216) (25,0 g, 5 88 mmol) med omkrystallisation af remanensen fra toluen gav 3-chlor-5-methoxy-6- (phenylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (13,7 g): smp. 144°-152°C.
EKSEMPEL A5 S
10 1 3-chlor-6-phenoxv-benzo[b1thiophen-2-carbonvlchlorid
Fremstilling ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 4-phenoxykanelsyre (Watanabe et al, J. Med. Chem. (1980) 50-59) (3,1 g, 0,013 mol). Omkrystallisation af remanensen fra methyl-t-butyl-ether (50 ml) giver 15 produktet (2,4 g): smp. 121°-123°C.
j EKSEMPEL A6 i i 20 3-chlor-5-(phenvlmethoxv)-benzoib1thiophen-2-carbonvlchlorid j
Fremstilling ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde ! under anvendelse af 3-benzyloxykanelsyre (se Eksempel A4 ovenfor) (4,0 g, 0,016 | mol). Omkrystallisation af remanensen fra toluen (18 ml) giver produktet (1,5 g): smp.
139°-142°C.
25 EKSEMPEL A7 i 3-chlor-5-phenoxv-benzofbfthiophen-2-carbonvlchlorid 30 Fremstilling ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde under
anvendelse af 3-phenoxykanelsyre (se Brittelli, J. Org. Chem. 46 (1981) 2514-2520) I
(4,4 g, 0,018 mol). Omkrystallisation af remanensen fra methyl-t-butyl-ether (50 ml) giver det rene produkt (2,3 g): smp. 117°-119°C.
35 DK 175933 B1 17 EKSEMPEL B8 6-methoxv-3-( 1 -methylethoxvVbenzofblthiophen-2-carboxvlsvre Isopropanol (16,8 g, 280 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 5 natriumhydrid (11,2 g af en 60% dispersion i mineralolie, 280 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) under argon. Efter 20 minutter tilsættes gradvis i løbet af 5 minutter en opløsning af 3-chlor-6-methoxy-ben2o[b]-thiophen-2-carbonylchlorid (24,2 g, 93 mmol) i varm tetrahydrofuran (180 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 16 timer afkøles blandingen og "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk.
10 Remanensen lagdeles mellem vand (600 ml) og ether (300 ml). Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med ether (200 ml). De forenede etherekstrakter vaskes med mættet saltvand, tørres over MgS04 og “strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en sirup, der også indeholder mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (20 ml) og 1N 15 natriumhydroxid (100 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter 12 timer omrøres blandingen i vand (600 ml) og ekstraheres to gange med ether (150 ml). Den vandige opløsning omrøres og gøres sur med koncentreret HCI, og det resulterende bundfald frafiltreres, skylles grundigt med vand og tørres til opnåelse af produktet (11,7 g): smp. 155°-156°C, (dek.).
20
De følgende forbindelser fremstilledes ud fra de tilsvarende 2-carbonylchlorider under anvendelse af den i Eksempel B8 beskrevne fremgangsmåde.
co°”
25 Eksempel R (Rt og/eller R2) smp. °C
B9 5,6-DiOMe 169-170 (dek.) B10 6-OMe, 7-CI 191-192 (dek.) 30 B11 6-OBn 163-164 B12* 6-OPh 161-162 (dek.) B13 5-0 Bn 160-161 B14 5-0Ph 191-192 (dek.) DK 175933 B1 18
Me er methyl, Bn er benzyl, Ph er phenyl.
* Se den efterfølgende beskrivelse for fremgangsmåde.
5
EKSEMPEL B14A
3-(1-methvlethoxv1-5-methoxv-6-(phenvlmethoxy)-benzofb'lthiophen-2-carboxvlsvre Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel B8 fremstilles endvidere ud fra det 10 tilsvarende 2-carbonylchlorid med omkrystallisation fra ethanol ren 3-(1-methylethoxy)- 5- methoxy-6-(phenylmethoxy)-benzo[b]-thiophen-2-carboxylsyre: smp. 183°C, (dek.).
15 »EKSEMPEL B12 6- phenoxv-3-( 1 -methvlethoxvl-benzofblthiophen-2-carboxvlsvre
Isopropanol (1,6 ml, 21 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,85 g af en 60% dispersion i mineralolie, 21 mmol) i tetrahydrofuran 20 (25 ml) under argon. Efter 30 minutter tilsættes 3-chlor-6-phenoxy-benzo[b]thiophen-2- carbonylchlorid (2,3 g, 7 mmol), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 18 timer afkøles blandingen og "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk. Remanensen lagdeles mellem vand (100 ml) og ether (60 ml). Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med ether (50 ml). De forenede ekstrakter vaskes 25 med mættet saltvand, tørres over MgSCU og ''strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en sirup, der også indeholder mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (5 ml) og 1N natriumhydroxid (10 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter 24 timer hældes blandingen i vand (300 ml), og bundfaldet frafiltreres, skylles tre gange med vand, dernæst tre gange 30 med ether, resuspenderes i vand og gøres surt med koncentreret HCI. Bundfaldet frafiltreres, skylles grundigt med vand og tørres: smp. 161°-162°C, (dek.).
EKSEMPEL C15 35 6-methoxy-3-( 1 -methvlethoxv)-N-1 H-tetrazol-5-vl-benzorb1thiophen-2-carboxamid DK 175933 B1 19
Carbonyldiimidazol {3,8 g, 23 mmol) sættes ti! en omrørt opløsning af 6-methoxy-3-(1-methylethoxy)-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre (5,4 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran {75 ml) under nitrogen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 75 minutter tilsættes 5-aminotetrazol (1,66 g, 20 mmol). Efter yderligere tre timer under 5 tilbagesvaling omrøres blandingen i vand (350 ml) og gøres sur med koncentreret HCi.
Det resulterende bundfald frafiltreres, skylles med vand og tørres. Omkrystallisation fra DMF/methanol gav det rene produkt (4,0 g): smp. 233-234°C, (dek.).
De følgende forbindelser fremstilledes ud fra de tilsvarende 2-carboxylsyrer under 10 anvendelse af den i Eksempel C15 beskrevne fremgangsmåde.
H
15
Eksempel R (Ri og/eiler R2) smp. °C
20 C16 5,6-DiOMe 247-248 (dek.) C17 6-OMe, 7-CI 251 (dek.) C18 6-0Bn 245 (dek.) C19 6-OPh 210 (dek.) 25 C20 5-OBn 225-226
Me, Bn og Ph er som defineret ovenfor.
30
EKSEMPEL C20A
3-( 1 -methylethoxv)-5-hvdroxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzorb1thiophen-2-carboxamid DK 175933 B1 20
En varm opslemning af 3-(1-methylethoxy)-5-(phenylmethoxy}-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid (1,9 g, 5 mmol) og 20% palladium-på-carbon (0,5 g) i eddikesyre (250 ml) rystes under hydrogen (50 psig) i et Parr-apparat. Efter tre timer tilsættes yderligere katalysator (0,5 g), og blandingen rystes ved omgivelses-5 temperatur i 15 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering og skylles med varm eddikesyre (200 ml). Filtratet "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk, og to portioner (50 ml) toluen tilsættes, "strippes" dernæst fra remanensen, hvorved det krystallinske produkt bliver tilbage. Omkrystallisation fra methanol gav det rene 3-(1-methylethoxy)-5-hydroxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,7 g): 10 smp. 258°C, (dek.).
Analogt med fremgangsmåden i Eksempel C20A fremstilledes følgende forbindelse med ovenstående formel, Eksempel C16-C20.
15
Eksempel R smp. °C
20 C21 5-OPh 219 (dek.)
Ph er sorn defineret ovenfor.
25 Endvidere fremstilledes ud fra den tilsvarende 2-carboxylsyre under anvendelse af den i Eksempel 15 beskrevne fremgangsmåde forbindelserne C21A, C21C og C21D.
EKSEMPEL C21A 30 5,6-dimethoxv-3-(phenylmethoxv)-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofblthiophen-2-carboxamid smp. 232°C, (dek.).
35
EKSEMPEL C21B
3-( 1 -methvlethoxv)-5-methoxy-6-hvdroxv-N-1 H-tetrazol-5-vl-benzorb1-thiophen-2- carboxamid DK 175933 B1 21
En opslemning af 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, imidazolsalt (1,55 g, 3 mmol) og 20% palladium-på-carbon (0,5 g) i eddikesyre (250 ml) rystes under hydrogen (50 psig) i et Parr-5 apparat ved 40°C. Efter 19 timer tilsættes yderligere 0,5 g katalysator og eddikesyre (250 ml), og omrystning fortsættes ved 50°C i 33 timer. Katalysatoren filtreres fra den afkølede blanding og skylles med eddikesyre. Filtratet "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk, hvorved det krystallinske produkt bliver tilbage. Omkrystallisation fra methanol gav det rene 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-hydroxy-N-1H-tetrazol-5-yl-10 benzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,3 g): smp. 245°C, (dek.).
EKSEMPEL C21C
5.6-dimethoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofb1thiophen-2-carboxamid 15 fremstilles analogt med fremgangsmåden i C15 ovenfor.
smp. 272°C, (dek.).
20 EKSEMPEL C21D
6-methoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzoib1thiophen-2-carboxamid fremstilles analogt med fremgangsmåden i C15 ovenfor.
25 smp. 271°-2°C, (dek.).
EKSEMPEL B22 30 6-methoxv-3-(phenvlmethoxv)-benzofb1thiophen-2-carboxvlsvre
Benzylalkohol (6,0 ml, 58 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af natriumhydrid (2,3 g af en 60% dispersion i mineralolie, 58 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) under argon. Efter 20 minutter tilsættes i løbet af 5 minutter en opløsning af 6-methoxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (5,0 g, 19 mmol) i varm 35 tetrahydrofuran (60 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 16 timer afkøles blandingen og "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk.
DK 175933 B1 22
Remanensen lagdeles mellem vand (300 ml) og ether (150 ml). Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med ether (100 ml). De forenede ether-ekstrakter vaskes med mættet saltvand og tørres over Mg$04, "strippes" dernæst for opløsningsmiddel under reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en 5 sirup, der også indeholder mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (10 ml) og 1N natriumhydroxid (38 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter fire timer afbrydes opvarmningen, og methanolen fjernes under reduceret tryk.
Remanensen fortyndes med vand (300 ml) og ekstraheres to gange med ether (100 ml). Den vandige opløsning omrøres og gøres sur med koncentreret HCI, og 10 bundfaldet frafiltreres, skylles med vand og tørres. Omkrystallisation fra ethanol gav det rene produkt (2,1 g): smp. 194°C, (dek.).
EKSEMPEL C23 15 6-methoxv-3-(phenvlmethoxv)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzorb1thiophen-2-carboxamid Fremstillet analogt med fremgangsmåden beskrevet for Eksempel C15 under anvendelse af 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre (1,5 g, 5 mmol). Omkrystallisation fra DMF/MeOH gav det rene produkt (1,2 g): smp. 222°C, 20 (dek.).
EKSEMPEL C24 25 3-(1-methvlethoxv)-5-methoxv-6-(phenvlmethoxv)-N-1H-tetrazol-5-yl-ben2ofb1-thiophen-2-carboxamid, imidazolsalt
Carbonyldiimidazol (0,7 g, 4 mmol) sættes til en omrørt opløsning af 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre (1,6 g, 4 mmol) i tetrahyd rof uran (50 ml) under nitrogen, og blandingen opvarmes under j 30 tilbagesvaling. Efter 75 minutter tilsættes 5-aminotetrazol (0,36 g, 4 mmol). Efter ' yderligere tre timer under tilbagesvaling omrøres blandingen i vand (500 ml), og det suspenderede faste stof frafiltreres, skylles to gange med ethanol, to gange med ether og tørres til opnåelse af 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, imidazolsaltet (1,6 g): smp. 270°C, 35 (dek.).
i

Claims (12)

1. X2 og Y2 uafhængigt er oxygen eller svovl;
1. Forbindelse med formlen I r2 n H 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor X^ er oxygen eller svovl, Y-, er oxygen;
2. Re og R7 uafhængigt er hydrogen, halogen eller OR8, hvor Re er hydrogen, C1-C6 alkyl eller phenyl, usubstitueret eller mono- eller disubstituert med halogen, triflourmethyl, ligekædet eller forgrenet alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, 15 hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med mellem 1 og 6 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med mellem 1 og 6 carbonatomer eller en gruppe med den almene formel COOR10, hvor R10 er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, nitro, amino, mono- eller dialkylamino med mellem 1 og 6 carbonatomer i den ligekædede eller forgrenede alkylkæde, eller R4 er usubstitueret eller substitueret 20 phenyl som defineret ovenfor og forbundet med benzothiophen- eller benzofuranringsystemet via en ligekædet eller forgrenet alkylenyl kæde med mellem 1 og 4 carbonatomer, med det forbehold, at både Re og R7 ikke samtidig kan være hydrogen; og
2. Rt og R2 uafhængigt er hydrogen eller OR*, hvor R er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, eller phenyl, usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med halogen, triflourmethyl, ligekædet eller forgrenet alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med mellem 1 og 6 20 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med mellem 1 og 6 carbonatomer eller en gruppe med den almene formel COOR0, hvor R0 er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, nitro, amino, mono- eller dialkylamino med mellem 1 og 6 carbonatomer i den ligekædede eller forgrenede alkylkæde, eller R er usubstitueret eller substitueret phenyl som defineret ovenfor og forbundet med benzothiophen- eller 25 benzofuranringsystemet via en ligekædet eller forgrenet alkylenyl kæde med mellem 1 og 4 carbonatomer,
2. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1 hvor 25 Xt er oxygen eller svovl og Y1 er oxygen; R-ι og R2 uafhængigt er hydrogen, hydroxy, methoxy, benzyloxy eller phenoxy, og R3 er methylethoxy, benzyloxy, phenoxy, methylethylthio eller phenylmethoxy med det forbehold, at når R-, og R2 uafhængigt er hydroxy eller alkoxy, da kan R3 ikke være ! i alkyl eller aralkyl, og hverken Rt eller R2 kan samtidig være hydrogen. ! DK 175933 B1
2. Ri og R2 uafhængigt er hydrogen eller OR4, hvor R* er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, eller phenyl, usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med 10 halogen, triflourmethyl, ligekædet eller forgrenet alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med mellem 1 og 6 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med mellem 1 og 6 carbonatomer, eller en gruppe med den almene formel COOR10, hvor R10 er hydrogen, alkyl med mellem 1 og 6 carbonatomer, nitro, amino, mono- eller dialkylamino med mellem 1 og 15 6 carbonatomer i den ligekædede eller forgrenede alkylkæde, eller R4 er usubstitueret eller substitueret phenyl som defineret ovenfor og forbundet med benzothiophen- eller benzofuranringsystemet via en ligekædet eller forgrenet alkylenyl kæde med mellem 1 og 4 carbonatomer,
3. R5 har den samme betydning som den ovenfor angivne for R8; til fremstilling af 25 farmaceutiske sammensætninger til behandling af akut respiratorisk distress syndrom hos mennesker.
3. R3 har den samme betydning som den ovenfor angivne for R med undtagelse af hydrogen og med det forbehold, at når R og R2 uafhængig er hydroxy eller alkoxy, da kan R3 ikke være alkyl eller aralkyl, og hverken Ri eller R2 kan samtidig være 30 hydrogen, DK 175933 B1 hvor fremgangsmåden omfatter trin 1) tilvejebringelse af kontakt mellem en forbindelse med formlen R3Y1H, hvor R3 og 5 Yi er som defineret ovenfor med en forbindelse med formlen (IV) >-^qCr *2 hvor X1( R-, og R2 er som defineret ovenfor og Hal er chlor eller brom, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IVa) 10 Ί^χζ:, - r2 hvor R,, R2, X, og Y1 er som defineret ovenfor; trin 2) behandling af forbindelsen med formlen a) med en base og derefter en syre til opnåelse af en forbindelse med formlen (V) «.-^gcr R2 hvor X1t Y1f R,, R2 og R3 er som defineret ovenfor og trin 3) kobling af forbindelsen med formlen V med en forbindelse med formlen (VI) 15 DK 175933 B1 Η N~/ fl VI N-"" H til opnåelse af forbindelsen med formlen I.
3. Forbindelse med den almene formel ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt blandt 5-methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid; 6-benzyloxy-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid; 6- 5 phenoxy-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid; 5-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-y1-benzo-[b]-thiophen-2-carboxamid;5-phenoxy-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid;5, 6-dimethoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo [b]thiophen-2-carboxamid;6-methoxy-3-phenoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b] thiophen-2-carboxamid. 10
3. R3 har den samme betydning som den ovenfor angivne for R4 med undtagelse af 20 hydrogen og med det forbehold, at når R-, og R2 er uafhængig hydroxy eller alkoxy, da kan R3 ikke være alkyl eller aralkyl, og hverken Ri eller R2 kan samtidig være hydrogen.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) Y K R2 <*> H samt farmaceutisk acceptable salte deraf; hvor 15 1) X-i er oxygen eller svovl, og Y, er oxygen;
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel ifølge krav 5. hvor X, er oxygen eller svovl og Y^ er oxygen; Ri og R2 uafhængigt er hydrogen, hydroxy, methoxy, benzyioxy eller phenoxy og R3 er methylethoxy, benzyloxy, phenoxy, methylethylthio eller phenyimethoxy med det forbehold, at når R·, og R2 uafhængigt er hydroxy eller alkoxy, da kan R3 ikke være alkyl eller aralkyl, og hverken Rt eller R2 kan samtidig være hydrogen. 10
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 4 hvor forbindelsen er valgt blandt 5-methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid; 6-benzy!oxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid; 6-phenoyx-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl- 15 benzo[b]-thiophen-2-carboxamid; 5-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo-[b]-thiophen-2-carboxamid; 5-phenoxy-3-(1 -methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid; 5,6-dimethoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo [b]thiophen-2-carboxamid; 6-methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b] thiophen-2-carboxamid. 20
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4-6 hvor reaktionen er udført i nærvær af tris[2-(2-methoxyethoxy)ethylamin] i trin 1.
8. Farmaceutisk sammensætning til behandling af allergi, cardiovaskulære sygdomme, 25 inflammation, psoriasis eller migræne, hvor den farmaceutiske sammensætning omfatter en anti-allergisk, cardiotonisk, anti-inflammatorisk, anti-psoriatisk eller anti-migræne effektiv mængde af forbindelsen ifølge krav 1 eller fremstillet ifølge krav 4 med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. DK 175933 B1
9. Fremgangsmåde til anvendelse af en forbindelse med den almene formel I til fremstilling af farmaceutiske midler til behandling af allergi, cardiovaskulære sygdomme, inflammation, psoriasis eller migræne hos mennesker.
10. Fremgangsmåde til anvendelse af en forbindelse med formlen I til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandling af akut respiratorisk distress syndrom hos mennesker.
11. Fremgangsmåde til anvendelse af en forbindelse med formlen II R, ' H 10 hvor
12. Fremgangsmåde til anvendelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen er valgt blandt 5,6-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid, 30 3-(1-methylethoxy)-5-hydroxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, DK 175933 B1 5- methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 6- methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-y!-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5,6-dimethoxy'3-(1-methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 7- chlor-6-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H'tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2- 5 carboxamid, 6-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 6-phenoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol*5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-phenoxy-3-{1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-10 carboxamid, 3-benzyloxy-5-methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen carboxamid. 15
DK198803884A 1987-07-14 1988-07-12 Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler DK175933B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200201132A DK175445B1 (da) 1987-07-14 2002-07-24 Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7355487A 1987-07-14 1987-07-14
US7355487 1987-07-14
US19169988A 1988-05-17 1988-05-17
US19169988 1988-05-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK388488D0 DK388488D0 (da) 1988-07-12
DK388488A DK388488A (da) 1989-01-15
DK175933B1 true DK175933B1 (da) 2005-07-18

Family

ID=26754606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803884A DK175933B1 (da) 1987-07-14 1988-07-12 Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0299457B1 (da)
JP (1) JP2672980B2 (da)
KR (1) KR970011580B1 (da)
CN (1) CN1031084A (da)
AT (1) ATE111908T1 (da)
AU (1) AU605070B2 (da)
CA (1) CA1330562C (da)
DE (1) DE3851584T2 (da)
DK (1) DK175933B1 (da)
ES (1) ES2063747T3 (da)
FI (1) FI91256C (da)
IE (1) IE64995B1 (da)
NO (1) NO170886C (da)
NZ (1) NZ225378A (da)
PH (1) PH25958A (da)
PT (1) PT87975B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689129B1 (fr) * 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
US5426191A (en) * 1993-12-03 1995-06-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719474B1 (fr) 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
DE19620508A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
WO2004108714A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
CA2527779A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
MXPA05012953A (es) * 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
WO2004108713A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
BRPI0414171A (pt) * 2003-09-04 2006-10-31 Warner Lambert Co benzo[b]tiofenos halossubstituìdos com atividade inibidora de pi3k como agentes terapêuticos
FR2862645B1 (fr) * 2003-11-20 2007-06-22 Merck Sante Sas Composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140785A (en) * 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4432986A (en) * 1979-06-18 1984-02-21 Riker Laboratories, Inc. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8426474D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Ici America Inc Heterocyclic amides
ZA858748B (en) * 1984-12-10 1987-06-24 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
IE58555B1 (en) * 1984-12-10 1993-10-06 Warner Almbert Company Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT87975B (pt) 1995-03-01
EP0299457A2 (en) 1989-01-18
EP0299457B1 (en) 1994-09-21
ES2063747T3 (es) 1995-01-16
NO883100L (no) 1989-01-16
NZ225378A (en) 1992-03-26
DE3851584T2 (de) 1995-01-26
NO170886B (no) 1992-09-14
JPH01110682A (ja) 1989-04-27
DK388488A (da) 1989-01-15
FI91256B (fi) 1994-02-28
NO883100D0 (no) 1988-07-12
DE3851584D1 (de) 1994-10-27
AU605070B2 (en) 1991-01-03
PT87975A (pt) 1989-06-30
FI883300A (fi) 1989-01-15
CA1330562C (en) 1994-07-05
FI91256C (fi) 1994-06-10
EP0299457A3 (en) 1989-07-19
CN1031084A (zh) 1989-02-15
AU1857788A (en) 1989-01-19
IE881879L (en) 1989-01-14
KR970011580B1 (ko) 1997-07-12
KR890002129A (ko) 1989-04-08
IE64995B1 (en) 1995-09-20
NO170886C (no) 1992-12-23
DK388488D0 (da) 1988-07-12
FI883300A0 (fi) 1988-07-11
PH25958A (en) 1992-01-13
ATE111908T1 (de) 1994-10-15
JP2672980B2 (ja) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175933B1 (da) Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler
DE60317918T2 (de) Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
Connor et al. Novel benzothiophene-, benzofuran-, and naphthalenecarboxamidotetrazoles as potential antiallergy agents
RU2408586C2 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
US4703053A (en) Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
JPS61112075A (ja) チエニルピラゾロキノリン誘導体
BG60347B2 (bg) Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
CA2415847C (fr) Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
JP2002514638A (ja) インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な１１−アリール−ベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］フラン類および１１−アリール−ベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］チオフェン類
KR890000009B1 (ko) 벤조티오펜 및 벤조퓨란과 그 제조방법
US4910317A (en) Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
US5116854A (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US3010971A (en) Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
JPS5970681A (ja) ５−置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸およびそれらの誘導体
DK175445B1 (da) Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
FI80270B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
JPS61171479A (ja) 新規なベンゾチオフェン
JPH09506095A (ja) ３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドの改善された合成方法
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
CA1189078A (en) Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby
JPH0372422A (ja) 抗脂血剤
DE19757627A1 (de) Azulenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthält

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK