JPH09506095A

JPH09506095A - ３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドの改善された合成方法

Info

Publication number: JPH09506095A
Application number: JP7515719A
Authority: JP
Inventors: ウオーカー，ジヨナサン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1994-11-29
Publication date: 1997-06-17
Also published as: AU2185295A; US5426191A; EP0731800A1; NZ298707A; WO1995015323A1; CA2172382A1; US5608074A

Abstract

(57)【要約】桂皮酸を、塩化チオニルおよび４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンの存在下において、一工程で所望の生成物に変換することからなる３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドを製造する改善された方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドの改善された合成方法発明の背景参照により本明細書に加入される米国特許第4,703,053号は、抗アレルギー活性を有する新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体を開示している。 Connor D.T.等〔J．of Medicinal Chemistry，35: 958-965(1992)〕は、抗アレルギー剤として一連の新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびナフタレンカルボキサミドテトラゾールを開示している。抗アレルギー剤として特に価値ある化合物は、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン− ２−カルボキサミドナトリウム塩である。この化合物は、また、抗喘息剤および胃細胞保護剤としてならびに鼻炎および炎症性腸疾患を治療する剤として有用であることが証明されている。５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸は、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩の製造における重要な中間体である。この重要な中間体は、米国特許第4,703,053 号に開示されているように、５−メトキシサリチル酸から７工程で製造される。米国特許第4,910,317号および第4,931,459号は、抗アレルギー活性を有する新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体を開示している。これらの化合物を製造するための重要な中間体であるベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸は、３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドから製造される。この酸クロライドは、Wright W.B.，Jr.およびBrabander H.J.〔J．ofHeterocyclic Chemistry，８：711-714(1971)〕および Pakray S.およびCastle R.N.〔J．of Heterocyclic Chemistry，23：1571-1577( 1986)〕により開示されている方法を使用して、桂皮酸から製造される。すなわち、塩化チオニルおよびピリジンを使用して、適当な桂皮酸を３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドに変換する。しかしながら、酸クロライドの収量は低くそして操作は、大規模で行なうことが困難である。本発明者等は、驚くべきことにはそして意外にも、桂皮酸を塩化チオニルおよび４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を使用して３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドに変換することができる改善された方法を見出した。この方法は、一般的でありそして高収量の３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドを与える。さらに、本発明の方法は、従来の方法に比較して、大規模な工業的合成を可能にするという有意な利点を与える。すなわち、DMAPを桂皮酸と一緒に固体として充填し、それによって液状ピリジンの緩慢な“計量添加(metering-in)”を除去することができる。また、DMAP法は、従来の方法に比較して、はるかにより粗い方法である。ピリジン法は、非常に時間依存性であって、反応の綿密な監視を必要とする。延長した反応時間は、有意な収量減少を起こす。DMAP法における８時間またはより長い延長された反応時間は、収量または純度におけるいかなる有意な減少も起こさない。さらに、溶剤による反応混合物の抽出後にDMAP塩酸塩が固体として濾過され、それによって、有機溶剤による溶融したピリジニウム塩酸塩層の従来の熱抽出が除去される。回収したDMAP塩酸塩は、化学的収量または純度を損ねることなしに、次の反応に直接再使用することができる。最後に、固体のDMAP塩酸塩は、ピリジン法からの溶融したピリジニウム塩酸塩よりも少ない廃棄物処理問題を与える。DMAP塩酸塩は、水溶性でありそして水中における融解した層の緩慢なクエンチとは対照的に、廃棄前に濾過器を通して水を再循環することによって溶解される。本発明の目的は、３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドを製造する改善された、効率のよい、環境的に安全な且つ経済的な方法を提供せんとするものである。さらに、本発明の第二の目的は、５−メトキシ−３− （１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩を製造する改善された、効率のよい且つ経済的な方法を提供せんとするものである。発明の要約したがって、本発明の第一の態様は、４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンおよび溶剤の存在下において、式Ｖ（式中、Ｒ、R¹およびR²は後述する通りである）の化合物を塩化チオニルで処理して式IVの化合物を得ることからなる式IV （式中、Ｒ、R¹およびR²は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロである）の化合物の製造方法である。本発明の第二の態様は、４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンおよび溶剤の存在下において、式Ｖａの化合物を塩化チオニルで処理して式IVa の化合物を得る工程(ａ)；式IVaの化合物を溶剤中においてナトリウムイソプロポキシドで処理し次いで塩基でけん化して式III の化合物を得る工程(ｂ)；式IIIの化合物を溶剤中で塩化チオニルおよびピリジンで処理しそしてその後溶剤中で５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミンを加えて式 II の化合物を得る工程（ｃ）；式IIの化合物を溶剤中で水酸化ナトリウム溶液で処理して式Ｉの化合物を得る工程（ｄ）からなる式Ｉの化合物を製造する改善された方法である。発明の詳細な説明本発明において、“アルキル”なる用語は、１〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ −ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。 “アルコキシ”なる用語は、アルキルに対して上述した通りであるＯ−アルキルを意味する。 “ハロゲン”は、沃素、臭素、塩素および弗素である。本発明の方法は、その第一の態様においては、３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドを製造する新規な改善された、経済的な且つ商業的に実施可能な方法である。その第一の態様における本発明の方法は、スキーム１において示される通りである。式IV（式中、Ｒ、R¹およびR²は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロである）の化合物は、例えばヘプタンなどのような溶剤中において約80℃〜約85℃で、式Ｖ（式中、Ｒ、R¹およびR²は、上述した通りである）の化合物約１当量を、例えば４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン塩酸塩、DMAP塩酸塩などのような４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンまたはその塩酸塩約0.2〜約１当量および塩化チオニル約３〜約10当量で約５〜約７時間処理しそして次に例えばトルエン、酢酸エチルなどのような溶剤で抽出して４−N，N'−ジ置換されたアミノピリジン塩酸塩を除去しそして例えばヘプタンのような非極性溶剤を添加して式IVの化合物を結晶化させることによって、製造される。好ましくは、反応は、ヘプタン中において約80℃〜約85 ℃で、式Ｖの化合物約１当量をDMAP約１当量および塩化チオニル約５当量で約５〜約７時間処理しそして次に酢酸エチルで抽出してDM AP塩酸塩を除去しそしてヘプタンの添加によって式IVの化合物を結晶化させることによって実施される。本発明の方法は、その第二の態様においては、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン− ２−カルボキサミドナトリウム塩を製造する新規な改善された、経済的な且つ商業的に実施可能な方法である。その第二の態様における本発明の方法は、スキーム２において示される通りである。式IVaの化合物は、式Ｖの化合物を式IVの化合物に変換する方法を使用して、上述したようにして式Ｖaの化合物から製造される。式IIIの化合物は、ナトリウムイソプロポキシドの存在下において例えばテトラヒドロフラン（THF）などのような溶剤中で式IVaの化合物を処理し次いで例えば水酸化ナトリウムなどのような塩基でけん化して式IIIの化合物を得ることによって製造される。好ましくは、反応は、THF中で実施し次いで水酸化ナトリウムでけん化する。式IIの化合物は、式IIIの化合物を塩化チオニルおよびピリジンの存在下において例えばアセトニトリルなどのような溶剤中で処理し次いで５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミンで処理して式IIの化合物を得ることによって製造される。好ましくは、反応はアセトニトリル中で実施される。式IIIの化合物からの式IIの化合物の製造に対する塩化チオニルおよびピリジンの使用は、Connor D.T.等〔J．of Medicinal Chemistry，35: 958-965(1992)〕により開示されている高価なカップリング剤であるN,N'−カルボニルジイミダゾールの使用を回避する。式Ｉの化合物は、式IIの化合物を例えばイソプロパノールなどのような溶剤中で水酸化ナトリウムで処理して式Ｉの化合物を得ることによって製造される。好ましくは、反応はイソプロパノール中で実施される。式Ｖおよび式Ｖaの化合物は、既知であるかまたは当該技術において知られている方法により製造することができる。 Connor D.T.等〔J．of Medicinal Chemistry，35: 958-965(1992)〕は、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体の製造そして特に抗アレルギー剤として開示されている５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２− カルボキサミドナトリウム塩の製造における３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン −２−カルボニルクロライドの使用を開示している。以下の実施例は、本発明の方法、出発物質の製造および抗アレルギー剤として有用な５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩の合成における重要な中間体である５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を製造するための３−クロロ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドの使用を示す例示である。実施例１３−クロロ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド機械的撹拌機、温度計、添加漏斗および窒素導入口を有する還流冷却器を具備した12ｌの三頚丸底フラスコに、３−メトキシ桂皮酸（320ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン(DMAP)（219.5ｇ）およびヘプタン(800ml)を充填する。スラリーを、窒素下で撹拌しながら、50℃に加熱しそしてこれに、塩化チオニル（1.07kg ）を添加漏斗を経て30分にわたって加える。（添加速度は、ガスの発生の定常速度を維持するように調節する）。混合物を5.5時間加熱還流(82℃)し、その後70 ℃に予熱した酢酸エチル（3.6ｌ）をフラスコに充填する。懸濁液を、さらに30 分加熱還流しそしてそれから焼結ガラス漏斗を通して機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を具備した12ｌの三頸丸底フラスコに濾過する。フィルターケーキ（フィルターケーキは真空かま中で60℃で乾燥して回収したDMAP塩酸塩280.2ｇ(98.3％の回収率)を得る）を、70 ℃に予熱した酢酸エチル(1.2ｌ)で洗浄しそして合した濾液を撹拌しながら40℃ に冷却する。この時、結晶化が起きる。ヘプタン(3.6ｌ)をフラスコに充填しそしてスラリーを室温に冷却しそして窒素下で16時間撹拌する。スラリーを０℃〜５℃に冷却しそして２時間撹拌しそしてそれから黄色の固体を、ブフナー漏斗を使用して濾紙上に集める。フィルターケーキを０℃〜５℃に予め冷却したヘプタン（１ｌ）で洗浄しそしてそれから真空かま中で60℃で乾燥して明るい黄色の固体として標記化合物235.5ｇを得た。ガスクロマトグラフィー（VPC）92.6％（面積による）。赤外スペクトロスコピー（IR）（cm^-1，１％ KBr ペレット）：1767；核磁気共鳴スペクトロスコピー(¹H NMR)(δ，CDCl₃，200MHz):7.70(d，1H，J= 8.8Hz)，7.32-7.23(m，2H)，3.93(s，3H，CH₃)；質量スペクトロスコピー(MS)(m／z)：260(M⁺)，225(M-Cl)⁺，210((M-Cl-CH₃)⁺ )、197((M-COCl)⁺)。次の一般的操作を使用して実施例２〜10の化合物を製造した。塩化チオニル（81.9ml、1.12モル）を、50℃に加熱した桂皮酸(0.22モル)、DM AP（27.4ｇ、0.22モル）およびヘキサン（100ml）の白色スラリーに10分にわたって加える。SO₂発生を随伴する発熱反応は、色がオレンジ色から褐色に変化する混合物を形成する。この混合物を、60℃で15分撹拌しそしてそれから、５〜７時間加熱還流（80〜85℃）する。反応を、熱酢酸エチル(450ml)の添加および追加的な１時間の還流によりクエンチする。DMAP-HClが溶液から沈殿する。これを、焼結ガラス漏斗を経た熱時濾過により除去しそして熱酢酸エチル(150ml)で洗浄する。生成物は、それぞれの化合物に対して記載したようにして、濾液から単離する。分光分析に対する物質を得るために、再結晶を、化合物の５ｇ〜10ｇの試料に対して実施する。実施例２３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドヘプタン(450ml)を濾液に加える。それから、酢酸エチル(600ml)を真空蒸留により除去しそしてヘプタン(595ml)により置換してオレンジ色のスラリーを形成させ、これを１時間０℃に冷却する。生成物を、濾過により単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物25.9ｇを得た。２回の塩化メチレン（CH₂Cl₂）／ヘキサン再結晶後、灰白色の固体を得た。 IR(cm^-1，１％ KBr ペレット): 1770； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 8.06-7.99(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.67-7. 51(m，2H)； MS(m／z): 230(M⁺)，195((M-Cl)⁺)，167((M-COCl)⁺)，132((M-COCl₂)⁺)。実施例３３−クロロ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドヘプタン(300ml)を濾液溶液に加え、それから、これを０℃に徐々に冷却する。追加ヘプタン(100ml)を使用して生成物を溶液から沈殿させる。スラリーを、０℃でさらに２時間撹拌する。生成物を濾過により単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物 25.3ｇを得た。CH₂Cl₂／ヘキサンからの再結晶によって黄褐色の固体が得られた。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1780； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 7.87(d，J=9.1Hz，1H，H-4)，7.22(d，J=2.2Hz ，1H，H-7)，7.14(dd，J=9.1Hz，2.2Hz，1H，H-5)，3.93(s，3H，CH₃)； MS(m／z): 198((M-COCl)⁺)，183((M-COCl-CH₃)⁺)。実施例４３−クロロ−６−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を、徐々に室温に冷却させる。若干の生成物が溶液から沈殿しはじめる。ヘプタン(450ml)を黄色のスラリーに加え、そしてさらに１時間の撹拌後にそれを０℃に２時間冷却する。生成物を濾過により単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物28.5ｇを得た。２回のCH₂Cl₂／ヘキサン（８：１）再結晶後、黄色の固体が得られた。 IR(cm^-1，１％ KBr ペレット): 1795； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 8.82-8.81(m，1H，H-7)，8.42-8.37(m，1H，H-5 )，8.21-8.17(m，1H，H-4)； MS(m／z): 213((M-COCl)⁺)。実施例５３−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を徐々に室温に冷却させると、生成物が形成しはじめる。ヘプタン(450ml )を黄色のスラリーに加えてさらに生成物を沈殿させる。２時間の撹拌の後に、スラリーを０℃に２時間冷却する。生成物を濾過により単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物26.4ｇを得た。CH₂Cl₂からの再結晶によって黄色の固体を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1761； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 7.89(d，J=8.4，1H)，7.63(s，1H)，7.36(d，J= 8.4，1H)，2.54(s，3H，CH₃)； MS(m／z): 2.44(M⁺)，209((M-Cl)⁺)。実施例６ 3,4,6−トリクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を徐々に室温に冷却させる。次にヘプタン(450ml)を添加して油を形成させそしてこれを酢酸エチル(250ml)の添加によって大部分溶解させる。溶剤の容量を約400mlに減少させそして溶液を０℃に６時間冷却して固体の生成物を得る。生成物を濾過によって単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物25 .1ｇを得た。CH₂Cl₂からの再結晶によって淡黄色の固体を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1797； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 7.72(d，J=1.8Hz，1H)，7.51(d，J=1.8Hz，1H) ； MS(m／z): 235((M-COCl)⁺)。実施例７ 3,4−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を室温に冷却させ、次いでヘプタン(450ml)を添加する。得られた黄色− オレンジ色のスラリーを、１時間撹拌し、その後０℃にさらに２時間冷却する。生成物を濾過によって単離しそして55℃ の真空かま中で乾燥して標記化合物22.2ｇを得た。CH₂Cl₂／ヘキサン溶液（５：１）からの再結晶によって淡黄色の固体を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1799； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 7.78-7.74(m，1H)，7.51-7.48(m，2H)； MS(m／z): 202((M-COCl)⁺)，167((M-COCl₂)⁺)。実施例８３−クロロ−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を徐々に室温に冷却するにつれて、生成物が溶液から沈殿しはじめる。ヘプタン(450ml)を、黄色のスラリーに加え、それから、これを０℃に２時間冷却した。生成物を濾過によって単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物30.4ｇを得た。CH₂Cl₂／ヘキサン（７：１）からの再結晶によって、黄色の固体を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1799； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 8.68-8.60(m，1H)，8.43-8.36(m，1H)，7.83-7. 75(m，1H)； MS(m／z): 213((M-COCl)⁺)。実施例９ 3,5−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドすべての溶剤を回転蒸発器上で除去しそして残留する固体をCH₂Cl₂（500ml）およびヘキサン（500ml）に再溶解する。溶液の全容量を約300mlに減少しそしてそれから、０℃に４時間冷却する。生成物を、濾過によって単離しそして55℃の真空かま中で乾燥して標記化合物23.9ｇを得た。CH₂Cl₂からの再結晶によって、灰白色の固体を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1792； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 8.04-7.96(m，1H)，7.65-7.50(m，2H)； MS(m／z): 202((M-COCl)⁺)。実施例 10 3,6−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド濾液を、徐々に室温に冷却させる。ヘプタン(450ml)を加えてスラリーを形成させそしてこれを０℃に１時間冷却する。生成物を濾過によって単離しそして55 ℃の真空かま中で乾燥して標記化合物39.1ｇを得た。CH₂Cl₂／ヘキサン（９：１）溶液からの再結晶によって、生成物を得た。 IR(cm^-1，1％ KBr ペレット): 1797； ¹H NMR(δ，CDCl₃，200MHz): 7.93(d，J=8.8Hz，1H，H-4)，7.84(d，J=1.8Hz ，1H，H-7)，7.51(dd，J=1.8Hz，8.8Hz，1H，H-5)； MS(m／z)：202((M-COCl)⁺)。実施例 11 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩工程１：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造機械的撹拌機、温度計、添加漏斗および窒素導入口を有する還流冷却器を具備した窒素でパージした２ｌの三頚丸底フラスコに、水素化ナトリウム（123.6ｇ）およびTHF(965ml)を充填する。撹拌しながら、イソプロピルアルコール（IPA）（250ml）を、注意深く滴下漏斗を経て30分にわたって加える(IPA の添加速度は、水素ガスの定常発生を維持するように調節する)。混合物の温度を、45℃に上昇させそして温度を、加熱マントルによって、さらに１時間この値に維持する。この時間の後に、混合物を室温に冷却する。機械的撹拌機、温度計、添加漏斗および窒素導入口を有する還流冷却器を具備した12ｌの三頚丸底フラスコに、３−クロロ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド（実施例１）(336ｇ)およびTHF（2.3l）を充填する。上記からのナトリウムイソプロポキシドの溶液を、酸クロライドのTHF溶液に４回に分けて充填し、反応混合物の温度を60℃に上昇させる。ナトリウムイソプロポキシドを含有するフラスコを、THF（275ml）ですすぎそしてすすいだ液体を12ｌの反応フラスコに加える。混合物を、７時間加熱還流しそしてそれから、室温に冷却しそして12時間撹拌する。５℃〜10℃に冷却した後、濃塩酸（85ml ）を加えそして暗色の混合物を１時間撹拌して1.5の最終pHを得る。反応混合物を濾紙を通して濾過しそしてフィルターケーキをTHF（200ml）で洗浄する。この透明な濾液を、機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を有する蒸留ヘッドを具備した12ｌの三頚丸底フラスコに充填しそしてTHFを、50℃のバッチ温度まで低真空下でフラスコから留出させる。ヘプタン(3.1ｌ)を、フラスコに充填しそしてスラリーを５℃に冷却しそして濾紙を通して濾過する。フィルターケーキを、ヘプタン(300ml)で洗浄しそして合した濾液を、重炭酸ナトリウム（47ｇ）を脱イオン水（1170ml）に溶解することにより製造した重炭酸ナトリウム溶液（３× 390ml）で洗浄する。このヘプタン溶液を、機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を有する蒸留ヘッドを具備した12ｌの三頚丸底フラスコに充填しそしてヘプタンを、70℃のバッチ温度まで低真空下でフラスコから留出させる。冷却後、IP A（815ml）および脱イオン水（1570ml）中の水酸化カリウム（392ｇ）の溶液を、この12ｌのフラスコに充填する。蒸留ヘッドを還流コンデンサーで置換しそして暗色の溶液を４時間加熱還流しそして撹拌しそしてそれから室温に冷却しそして16時間撹拌する。還流コンデンサーを再び蒸留ヘッドで置換しそしてIPAを、9 5℃のバッチ温度まで大気圧で蒸留する。脱イオン水（1570ml）を、この溶液に加え、それから、これを５℃〜10℃に冷却しそして濃塩酸（480ml）を使用してp H８に調節する。この水溶液を、メチルイソブチルケトン(MIBK)（２×500ml）で抽出しそして合したMIBK抽出液を脱イオン水(300ml)で抽出する。水溶液を合しそしてPWA炭素(50ｇ)と一緒に室温で16時間撹拌する。溶液をスーパーセルで被覆した濾紙を通して濾過しそしてフィルターケーキを脱イオン水(２×300ml)で洗浄する。淡黄色の濾液を、機械的撹拌機および温度計を具備した12ｌの三頸丸底フラスコに移す。撹拌しながら、溶液を５℃〜10℃に冷却しそして濃塩酸（70 ml）を加えて２の最終pHを得る。スラリーを５℃〜10℃で２時間撹拌しそして粗製生成物を濾紙上に集めそして脱イオン水（３×400ml）で洗浄する。灰白色の生成物を真空かま中で50℃で乾燥して標記化合物215.1ｇを得た。高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）：99.72％(w/w)；98.93％(面積による) 。場合によっては、生成物は、以下の通り再結晶することができる：機械的撹拌機、温度計および窒素導入口を有する還流冷却器を具備した５ｌの三頚丸底フラスコに、粗製の５−メトキシ−３−(１−メチルエトキシ)ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸(206ｇ)、IPA（1.07ｌ）および脱イオン水（2.14ｌ）を充填する。撹拌しながら、スラリーを80〜85℃に加熱しそしてすべての固体が溶解するまで撹拌して均質な溶液を得る。加熱マントルを除去しそして混合物を空気− 冷却して30℃〜35℃にする。スラリーを、氷浴中で０℃〜５℃に冷却しそして２時間撹拌する。固体を濾紙上に集め、０℃〜５℃の脱イオン水（１ｌ）で洗浄しそして真空かま中で55℃〜60℃で乾燥して、灰白色の固体として標記化合物205 ｇを得た。HPLC：98.25％(w/w)；99.58％（面積による）。工程２：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドの製造機械的撹拌機、温度計、還流冷却器および添加漏斗を具備した窒素でパージした３ｌの三頸丸底フラスコに、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸(300ｇ)およびアセトニトリル（1.97ｌ）を充填する。スラリーを60℃に加熱して均質な溶液を得る（粒状物質が観察される場合は、この温溶液を濾過する）。機械的撹拌機、温度計、添加漏斗および蒸留ヘッドを具備した窒素でパージした５ｌの三頚丸底フラスコに、塩化チオニル（268.2ｇ）、アセトニトリル（0.8 5ｌ）およびピリジン（0.18ｇ）を充填する。この溶液を、60℃に加熱しそしてこれに、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の温溶液を添加漏斗を経て加える（二酸化硫黄および塩化水素ガス発生の速度は、塩化チオニル溶液に対する５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン− ２−カルボン酸溶液の添加速度によって調節される）。５−メトキシ−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸溶液の添加後、反応温度を徐々に80℃に上昇させ（二酸化硫黄および塩化水素ガスの溶解度は、温度が増加するにつれて減少する。もし温度が余りに急速に上昇する場合は、あわ立ちが起こる）そして留出物1.35ｌを集める。アセトニトリルの追加的な充填量（1.13ｌ）を反応混合物に加え、それから、それを20℃に冷却する。機械的撹拌機および温度計を具備した窒素でパージした１ｌの三頚丸底フラスコに、５−アミノテトラゾール(115.1ｇ)、アセトニトリル（0.56ｌ）およびトリエチルアミン（136.7ｇ）を充填する。溶液を45℃に加熱しそしてそれから、酸クロライドを含有する５ｌのフラスコに25分にわたって加える（添加中、23℃ （20℃〜43℃）の発熱が得られる）。得られた混合物を、50℃で１時間そしてそれから25℃で16時間撹拌する（混合物が50℃で撹拌されている間に塩が溶液から沈殿する）。脱イオン水（1.42ｌ）を、生成物スラリーに加え、それから、これを０℃〜５℃に冷却する。固体を濾紙上に集めそしてIPA（２×400ml）で洗浄して、明るい灰色の固体としてIPA−湿潤した５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２− カルボキサミド545.2ｇ（乾燥物質309.7ｇ）を得た。このIPA−湿潤ケーキは、次の工程に直接使用される。 HPLC：99.8％(w/w)；99.7％（面積による）。工程３：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩の製造機械的撹拌機、温度計、pHプローブおよび還流コンデンサーを具備した窒素でパージした３ｌの三頸丸底フラスコに、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド(309.7ｇ)およびIPA(1.25ｌ)を充填する。得られたスラリーを、60℃ に加熱しそしてこれに、脱イオン水（307ml）中の水酸化ナトリウム(38.1ｇ)の溶液を加えて9.0の最終pHを得る(水酸化ナトリウム溶液の添加後、にごりをおびた紫色の溶液が形成される)。この溶液を、60℃で30分撹拌しそしてセライト床を通して濾過する。フィルターケーキを、IPA（640ml）で洗浄しそして合した濾液を、機械的撹拌機、温度計および蒸留ヘッドを具備した12ｌの三頚丸底フラスコに充填し次いで追加のIPA（４ｌ）を充填した。IPA溶液を、加熱還流（81℃）しそしてIPA−水共沸混合物2.8ｌを、フラスコから蒸留する。得られたスラリーを、25℃に冷却しそして18時間撹拌しそしてそれから、０℃〜５℃で２時間撹拌する。固体を濾紙上に集めそしてIPA(３×400ml)で洗浄する。フィルターケーキを、機械的撹拌機、温度計および還流コンデンサーを具備した３ｌの三頸丸底フラスコに移す。アセトン（1.39ｌ）を、フラスコに充填しそしてスラリーを50℃ で２時間加熱し、25℃に冷却しそしてそれから０℃〜５℃に冷却しそして１時間撹拌する（アセトン再スラリー操作は、生成物を汚染する紫色を有効に除去することが見出された）。固体を、濾紙上に集め、アセトン(400ml)で洗浄しそして真空かま中で45℃で18時間乾燥して、ベージュ色の固体として５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩274ｇを得た。水の共沸除去前に５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドナトリウム塩の水性IPA溶液を炭素床を通して通過させることによって、灰白色の最終生成物が得られた。検査（HPLC）： 99.1％（w/w） 99.8％（面積による）滴定（0.1Ｎ HClO₄）： 99.76％確認（IR）：構造と一致ナトリウム含量： 6.49％（理論値6.47％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＭＤ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンおよび溶剤の存在下において、式Ｖ（式中、Ｒ、R¹およびR²は後述する通りである）の化合物を塩化チオニルで処理して式IVの化合物を得ることからなる式IV （式中、Ｒ、R¹およびR²は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロである）の化合物の製法。２．４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンが４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン塩酸塩、４− ジメチルアミノピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩からなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。３．４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンが４−ジメチルアミノピリジンである請求項２記載の方法。４．溶剤がヘプタンである請求項１記載の方法。５．式IVの化合物が、３−クロロ−５−メトキシベンゾ〔b〕チオフェン−２− カルボニルクロライド；３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；３−クロロ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；３−クロロ− ６−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；３−クロロ− ６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；3,4,6−トリクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；3,4−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；３−クロロ−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；3,5−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライド；および3,6−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドからなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。６．式IVの化合物が３−クロロ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロライドである請求項５記載の方法。７．４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンおよび溶剤の存在下において式Ｖａの化合物を塩化チオニルで処理して式IVa の化合物を得る工程(ａ)；式IVaの化合物を溶剤中においてナトリウムイソプロポキシドで処理し次いで塩基でけん化して式III の化合物を得る工程(ｂ)；式IIIの化合物を溶剤中で塩化チオニルおよびピリジンで処理しそしてその後溶剤中で５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミンを加えて式II の化合物を得る工程(ｃ)；式IIの化合物を溶剤中で水酸化ナトリウム溶液で処理して式Ｉの化合物を得る工程(ｄ)からなる式Ｉの化合物の製法。８．工程(ａ)における４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンが、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）ピリジン塩酸塩、４−ジメチルアミノピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩からなる群から選択されたものである請求項７記載の方法。９．４−N,N'−ジ置換されたアミノピリジンが４−ジメチルアミノピリジンである請求項８記載の方法。 10．工程(ａ)における溶剤がヘプタンである請求項７記載の方法。 11．工程(ｂ)における溶剤がテトラヒドロフランである請求項７記載の方法。 12．工程(ｂ)における塩基が水酸化ナトリウムである請求項７記載の方法。 13．工程(ｃ)において、式IIIの化合物をアセトニトリル中で塩化チオニルおよびピリジンで処理する請求項７記載の方法。 14．工程(ｃ)において、５−アミノテトラゾールおよびトリエチルアミンをアセトニトリル中で加える請求項７記載の方法。 15．工程(ｄ)における溶剤がイソプロパノールである請求項７記載の方法。