JPH05194485A - 医薬化合物及びその製造方法 - Google Patents
医薬化合物及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 中枢神経系の疾患の治療に有益な化合物及び
その塩を提供することにある。 【構成】 次式により表される化合物及びその塩。 【化1】 (式中、夫々のR1 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲンまたはニトロであり、かつnは0、1、
2または3であり、R2 は水素、C1-4アルキルまたはC
2-4アルケニルであり、R3 及びR4 は夫々水素、C1-4
アルキル、必要により置換されていてもよいフェニルま
たは必要により1〜4個のC1-4アルキル基により置換さ
れていてもよいC6-9シクロアルキルであり、R5 は必要
により置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナ
フチル、フタルイミド、サッカリニル、グルタルアミ
ド、必要により1〜4個のC1-4アルキル基もしくはフェ
ニル基により置換されていてもよいC6-10 シクロアルキ
ル、または必要により1〜4個のアルキル基により置換
されていてもよいC4-9ヘテロ置換シクロアルキルであ
り、xは1、2または3であり、yは0または1であ
り、かつzは0、1、2または3である)
その塩を提供することにある。 【構成】 次式により表される化合物及びその塩。 【化1】 (式中、夫々のR1 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲンまたはニトロであり、かつnは0、1、
2または3であり、R2 は水素、C1-4アルキルまたはC
2-4アルケニルであり、R3 及びR4 は夫々水素、C1-4
アルキル、必要により置換されていてもよいフェニルま
たは必要により1〜4個のC1-4アルキル基により置換さ
れていてもよいC6-9シクロアルキルであり、R5 は必要
により置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナ
フチル、フタルイミド、サッカリニル、グルタルアミ
ド、必要により1〜4個のC1-4アルキル基もしくはフェ
ニル基により置換されていてもよいC6-10 シクロアルキ
ル、または必要により1〜4個のアルキル基により置換
されていてもよいC4-9ヘテロ置換シクロアルキルであ
り、xは1、2または3であり、yは0または1であ
り、かつzは0、1、2または3である)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規化合物及び医薬とし
てのそれらの使用に関する。
てのそれらの使用に関する。
【0002】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は次式
(I) により表される化合物及びその塩である。
(I) により表される化合物及びその塩である。
【0003】
【化6】
【0004】(式中、夫々のR1 は水素、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり、か
つnは0、1、2または3であり、R2 は水素、C1-4ア
ルキルまたはC2-4アルケニルであり、R3 及びR4 は夫
々水素、C1-4アルキル、必要により置換されていてもよ
いフェニルまたは必要により1〜4個のC1-4アルキル基
により置換されていてもよいC6-9シクロアルキルであ
り、R5 は必要により置換されていてもよいフェニル、
テトラヒドロナフチル、フタルイミド、サッカリニル、
グルタルアミド、必要により1〜4個のC1-4アルキル基
もしくはフェニル基により置換されていてもよいC6-10
シクロアルキル、または必要により1〜4個のアルキル
基により置換されていてもよいC4-9ヘテロ置換シクロア
ルキルであり、xは1、2または3であり、yは0また
は1であり、かつzは0、1、2または3である)
ル、C1-4アルコキシ、ハロゲンまたはニトロであり、か
つnは0、1、2または3であり、R2 は水素、C1-4ア
ルキルまたはC2-4アルケニルであり、R3 及びR4 は夫
々水素、C1-4アルキル、必要により置換されていてもよ
いフェニルまたは必要により1〜4個のC1-4アルキル基
により置換されていてもよいC6-9シクロアルキルであ
り、R5 は必要により置換されていてもよいフェニル、
テトラヒドロナフチル、フタルイミド、サッカリニル、
グルタルアミド、必要により1〜4個のC1-4アルキル基
もしくはフェニル基により置換されていてもよいC6-10
シクロアルキル、または必要により1〜4個のアルキル
基により置換されていてもよいC4-9ヘテロ置換シクロア
ルキルであり、xは1、2または3であり、yは0また
は1であり、かつzは0、1、2または3である)
【0005】式(I) により表される化合物は有益な生物
学的性質を有することがわかり、特にそれらは中枢神経
系の疾患の治療に於ける使用に指示される。上記の式
(I) に於いて、C1-4アルキル基は、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基また
はt.ブチル基であり、メチルまたはエチルであることが
好ましい。C1-4アルコキシ基は酸素を介してフェニル核
に結合されたこのようなアルキル基である。ハロゲン基
はクロロ、ブロモまたはフルオロであることが好まし
い。C2-4アルケニル基は式-(CH2)n CH=CH2(式中、nは
0、1または2である)のものであることが好ましく、
好ましい例はアリルである。フェニル基は置換されてい
ないことが好ましいが、それは、例えば、ハロゲン、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシル、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、カルボキシ及びカルボキサミドか
ら選ばれた1個以上、好ましくは1〜3個の置換基によ
り置換されていてもよい。置換フェニル核は、ハロゲ
ン、C1-4アルキル、特にメチルまたはエチル、及びC1-4
アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシから選ばれた
1個または2個の置換基を有することが好ましい。
学的性質を有することがわかり、特にそれらは中枢神経
系の疾患の治療に於ける使用に指示される。上記の式
(I) に於いて、C1-4アルキル基は、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基また
はt.ブチル基であり、メチルまたはエチルであることが
好ましい。C1-4アルコキシ基は酸素を介してフェニル核
に結合されたこのようなアルキル基である。ハロゲン基
はクロロ、ブロモまたはフルオロであることが好まし
い。C2-4アルケニル基は式-(CH2)n CH=CH2(式中、nは
0、1または2である)のものであることが好ましく、
好ましい例はアリルである。フェニル基は置換されてい
ないことが好ましいが、それは、例えば、ハロゲン、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシル、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、カルボキシ及びカルボキサミドか
ら選ばれた1個以上、好ましくは1〜3個の置換基によ
り置換されていてもよい。置換フェニル核は、ハロゲ
ン、C1-4アルキル、特にメチルまたはエチル、及びC1-4
アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシから選ばれた
1個または2個の置換基を有することが好ましい。
【0006】nが2または3である場合、置換基は同じ
であってもよく、また異なっていてもよいが、nは0で
あることが好ましい。R2 はC1-4アルキルであることが
好ましく、R1 及びR2 は夫々水素及びメチルであるこ
とが特に好ましい。R3 、R4 またはR5 がC6-9シクロ
アルキルである場合、それは、例えば、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけされた
基、例えば、ビシクロオクチルまたはノルボルニルであ
ってもよい。好ましい基はシクロヘキシル、シクロヘプ
チル及びシクロオクチルである。加えて、R5 はC10 シ
クロアルキル基、例えば、アダマンチルであってもよ
い。
であってもよく、また異なっていてもよいが、nは0で
あることが好ましい。R2 はC1-4アルキルであることが
好ましく、R1 及びR2 は夫々水素及びメチルであるこ
とが特に好ましい。R3 、R4 またはR5 がC6-9シクロ
アルキルである場合、それは、例えば、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけされた
基、例えば、ビシクロオクチルまたはノルボルニルであ
ってもよい。好ましい基はシクロヘキシル、シクロヘプ
チル及びシクロオクチルである。加えて、R5 はC10 シ
クロアルキル基、例えば、アダマンチルであってもよ
い。
【0007】R3 、R4 またはR5 がヘテロ置換シクロ
アルキル基である場合、そのシクロアルキル基の1個以
上の炭素原子はヘテロ原子により置換されており、その
例はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジニルを含み、
その基はヘテロ原子を介して、またはシクロ核の炭素原
子の一つにより結合されている。その基は4個または5
個の炭素原子を含むことが好ましい。シクロアルキル基
は1〜4個のC1-4アルキル基、特にメチル基により置換
されていてもよいが、置換されていないことが好まし
い。x、y及びzの値に関して、xは2であることが好
ましく、y及びzは0であることが好ましい。
アルキル基である場合、そのシクロアルキル基の1個以
上の炭素原子はヘテロ原子により置換されており、その
例はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジニルを含み、
その基はヘテロ原子を介して、またはシクロ核の炭素原
子の一つにより結合されている。その基は4個または5
個の炭素原子を含むことが好ましい。シクロアルキル基
は1〜4個のC1-4アルキル基、特にメチル基により置換
されていてもよいが、置換されていないことが好まし
い。x、y及びzの値に関して、xは2であることが好
ましく、y及びzは0であることが好ましい。
【0008】好ましい末端アミノ基は次式により表され
るものである。 (1)-NH-(CH2)z R5 (式中、zは0、1または2、特に0であり、かつR5
はC6-9シクロアルキルである)、または (2)-NH-CHR4R5 (式中、R4 及びR5 は夫々C6-9シクロアルキルであ
る)。 上記の式(I) の化合物の好ましい群は、R1 が水素であ
り、R2 がC1-4アルキル、特にメチルであり、R5 がC
6-9シクロアルキルであり、xが2であり、かつ(1) y
が0であり、かつzが0、1または2であり、または
(2) R3 が水素であり、R4 がC6-9シクロアルキルであ
り、yが1であり、かつzが0である化合物である。
るものである。 (1)-NH-(CH2)z R5 (式中、zは0、1または2、特に0であり、かつR5
はC6-9シクロアルキルである)、または (2)-NH-CHR4R5 (式中、R4 及びR5 は夫々C6-9シクロアルキルであ
る)。 上記の式(I) の化合物の好ましい群は、R1 が水素であ
り、R2 がC1-4アルキル、特にメチルであり、R5 がC
6-9シクロアルキルであり、xが2であり、かつ(1) y
が0であり、かつzが0、1または2であり、または
(2) R3 が水素であり、R4 がC6-9シクロアルキルであ
り、yが1であり、かつzが0である化合物である。
【0009】本発明の化合物は、それらの遊離塩基形態
及び酸付加塩形態の両方で有益である。酸付加塩は、適
当な酸との医薬上許される無毒性の付加塩、例えば、無
機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリ
ン酸との付加塩、または有機酸、例えば、有機カルボン
酸、例えば、シュウ酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸もしくは乳酸、または有機スルホン酸、例えば、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸もしくは
ナフタレン−2−スルホン酸との付加塩であることが好
ましい。医薬上許される酸付加塩とは別に、その他の
塩、例えば、ピクリン酸またはシュウ酸との塩が酸付加
塩の範囲内に含まれる。何となれば、それらは化合物の
精製またはその他の例えば医薬上許される酸付加塩の調
製に於ける中間体として利用でき、または塩基の同定、
特性決定もしくは精製に有益であるからである。
及び酸付加塩形態の両方で有益である。酸付加塩は、適
当な酸との医薬上許される無毒性の付加塩、例えば、無
機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリ
ン酸との付加塩、または有機酸、例えば、有機カルボン
酸、例えば、シュウ酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸もしくは乳酸、または有機スルホン酸、例えば、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸もしくは
ナフタレン−2−スルホン酸との付加塩であることが好
ましい。医薬上許される酸付加塩とは別に、その他の
塩、例えば、ピクリン酸またはシュウ酸との塩が酸付加
塩の範囲内に含まれる。何となれば、それらは化合物の
精製またはその他の例えば医薬上許される酸付加塩の調
製に於ける中間体として利用でき、または塩基の同定、
特性決定もしくは精製に有益であるからである。
【0010】また、本発明は、 (a) 式:
【0011】
【化7】
【0012】(式中、Xは脱離基である)の化合物を
式: H2N(CH2)x NH(CR3R4) y (CH2) z R5 (III) の化合物と反応させ、 (b) 式:
式: H2N(CH2)x NH(CR3R4) y (CH2) z R5 (III) の化合物と反応させ、 (b) 式:
【0013】
【化8】
【0014】の化合物をアルキル化し、 (c) 式:
【0015】
【化9】
【0016】(式中、Yは脱離基である)の化合物を
式: H2N(CR3R4) y (CH2) z R5 の化合物と反応させ、または (d) 式:
式: H2N(CR3R4) y (CH2) z R5 の化合物と反応させ、または (d) 式:
【0017】
【化10】
【0018】の化合物をアルキル化することを特徴とす
る上記の式(I) の化合物の製造法を含む。別法(a) に関
して、その反応は有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはアセトニト
リル中で、好ましくは0℃〜150℃、例えば、室温で行
われることが好ましい。式(II)の中間体はその場で調製
でき、脱離基Xは普通に使用される基、例えば、イミダ
ゾリド、ハライド及びC1-4アルカンスルホネートのいず
れであってもよい。これらの化合物は既知の3−ヒドロ
キシベンゾチオフェン−2−カルボキシエステル(これ
らは必要により3位でアルキル化されていてもよい)か
ら誘導されるものであり、これらのエステルが加水分解
されて遊離カルボン酸を得、適当な試薬、例えば、カル
ボニルジイミダゾールと反応させられて式(II)の化合物
を得る。式(III) のアミン反応体は、式H2N(CH2)x NH2
の適当なアルキレンジアミンからアルデヒドまたはケト
ンとの反応によりシッフ塩基を得、これを、例えば、パ
ラジウムもしくは木炭により接触還元し、または、例え
ば、ホウ水素化ナトリウムを使用して化学的に還元して
上記のアミンを得ることにより調製し得る。
る上記の式(I) の化合物の製造法を含む。別法(a) に関
して、その反応は有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはアセトニト
リル中で、好ましくは0℃〜150℃、例えば、室温で行
われることが好ましい。式(II)の中間体はその場で調製
でき、脱離基Xは普通に使用される基、例えば、イミダ
ゾリド、ハライド及びC1-4アルカンスルホネートのいず
れであってもよい。これらの化合物は既知の3−ヒドロ
キシベンゾチオフェン−2−カルボキシエステル(これ
らは必要により3位でアルキル化されていてもよい)か
ら誘導されるものであり、これらのエステルが加水分解
されて遊離カルボン酸を得、適当な試薬、例えば、カル
ボニルジイミダゾールと反応させられて式(II)の化合物
を得る。式(III) のアミン反応体は、式H2N(CH2)x NH2
の適当なアルキレンジアミンからアルデヒドまたはケト
ンとの反応によりシッフ塩基を得、これを、例えば、パ
ラジウムもしくは木炭により接触還元し、または、例え
ば、ホウ水素化ナトリウムを使用して化学的に還元して
上記のアミンを得ることにより調製し得る。
【0019】別法(b) に関して、その反応は有機溶媒、
例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中
で、好ましくは0℃〜150 ℃の温度、例えば、室温で行
われることが好ましい。式(IV)のアミン反応体は、式(I
I)の化合物を適当なアルキレンジアミンと反応させるこ
とにより調製でき、アルキル化は(1) 式:
例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中
で、好ましくは0℃〜150 ℃の温度、例えば、室温で行
われることが好ましい。式(IV)のアミン反応体は、式(I
I)の化合物を適当なアルキレンジアミンと反応させるこ
とにより調製でき、アルキル化は(1) 式:
【0020】
【化11】
【0021】(式中、Xは、例えば、ハロゲンである)
の適当なアルキル化剤の作用により、または(2) 適当な
アルデヒドもしくはケトンとの反応、続いて還元により
行うことができる。
の適当なアルキル化剤の作用により、または(2) 適当な
アルデヒドもしくはケトンとの反応、続いて還元により
行うことができる。
【0022】別法(c) に関して、その反応は有機溶媒、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたは
アセトニトリル中で、好ましくは0℃〜150 ℃の温度、
例えば、室温で行われることが好ましい。式(V) の反応
体は式(II)の化合物を式H2N(CH2)x Y(Yは脱離基、例え
ば、ハロゲン、特にブロモまたはクロロである)の適当
なアミンと反応させることにより調製し得る。
例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたは
アセトニトリル中で、好ましくは0℃〜150 ℃の温度、
例えば、室温で行われることが好ましい。式(V) の反応
体は式(II)の化合物を式H2N(CH2)x Y(Yは脱離基、例え
ば、ハロゲン、特にブロモまたはクロロである)の適当
なアミンと反応させることにより調製し得る。
【0023】別法(d) に関して、その反応は有機溶媒、
例えば、DMF 中で、水素化ナトリウムまたはカリウムt-
ブトキシドの如き塩基の存在下で、好ましくは20℃〜10
0 ℃の温度で行うことができる。式R2X(式中、Xは例え
ばClまたはBrである)のアルキル化剤が使用される。式
(VI)の出発化合物は別法(a) 〜(c) に記載した経路の一
つまたはその他により、または式(I) の化合物の脱アル
キル化により容易に調製し得る。
例えば、DMF 中で、水素化ナトリウムまたはカリウムt-
ブトキシドの如き塩基の存在下で、好ましくは20℃〜10
0 ℃の温度で行うことができる。式R2X(式中、Xは例え
ばClまたはBrである)のアルキル化剤が使用される。式
(VI)の出発化合物は別法(a) 〜(c) に記載した経路の一
つまたはその他により、または式(I) の化合物の脱アル
キル化により容易に調製し得る。
【0024】上記のように、本発明の化合物は有益な中
枢神経系活性を有する。これらの化合物はセロトニン5-
HT1 レセプターの拮抗物質または部分拮抗物質であり、
しかもβ−レセプターに対して最小の効果を有する。そ
れらの結合活性がウォング(Wong)ら、J.Neural.Trans
m.,71,207(1988) により記載された試験で実証され、こ
の試験ではセロトニン-1A レセプターへの結合が3H-8-
ヒドロキシ-2-(ジ-n- プロピルアミノ)-テトラリンと競
合して測定され、下記の実施例に記載された本発明の化
合物はその試験で100nm 未満のIC50を有する。また、β
−アドレナリン作用性レセプターへの本発明の化合物の
結合がウォングら、Biochemical Pharmacology,32(7),1
287(1983) の試験で研究された。
枢神経系活性を有する。これらの化合物はセロトニン5-
HT1 レセプターの拮抗物質または部分拮抗物質であり、
しかもβ−レセプターに対して最小の効果を有する。そ
れらの結合活性がウォング(Wong)ら、J.Neural.Trans
m.,71,207(1988) により記載された試験で実証され、こ
の試験ではセロトニン-1A レセプターへの結合が3H-8-
ヒドロキシ-2-(ジ-n- プロピルアミノ)-テトラリンと競
合して測定され、下記の実施例に記載された本発明の化
合物はその試験で100nm 未満のIC50を有する。また、β
−アドレナリン作用性レセプターへの本発明の化合物の
結合がウォングら、Biochemical Pharmacology,32(7),1
287(1983) の試験で研究された。
【0025】5-HT1Aレセプターに対するそれらの選択的
アフィニティーのために、本発明の化合物は肥満、異常
空腹、うつ病、高血圧、老化、記憶喪失、性的不能、不
安、精神分裂症、胃腸障害、頭痛及び心血管障害の如き
種々の症状を治療するのに使用するよう指示される。本
発明の化合物は広い投薬量範囲で有効であり、実際に投
与される投薬量は使用される特別な化合物、治療される
症状並びに治療される哺乳類の種類及びサイズの如き因
子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬量は、
通常毎日0.01〜20mg/kg の範囲内にあり、例えば、成人
の治療の場合には、毎日0.5 〜100mgの投薬量が使用し
得る。
アフィニティーのために、本発明の化合物は肥満、異常
空腹、うつ病、高血圧、老化、記憶喪失、性的不能、不
安、精神分裂症、胃腸障害、頭痛及び心血管障害の如き
種々の症状を治療するのに使用するよう指示される。本
発明の化合物は広い投薬量範囲で有効であり、実際に投
与される投薬量は使用される特別な化合物、治療される
症状並びに治療される哺乳類の種類及びサイズの如き因
子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬量は、
通常毎日0.01〜20mg/kg の範囲内にあり、例えば、成人
の治療の場合には、毎日0.5 〜100mgの投薬量が使用し
得る。
【0026】本発明の化合物は通常経口投与され、また
は注射により投与され、この目的のために、これらの化
合物は通常医薬組成物の形態で使用される。このような
組成物は医薬業界で公知の方法で調製され、少なくとも
一種の活性化合物を含む。それ故、本発明は、医薬上許
される担体と混在して活性成分として式(I) の化合物ま
たはその医薬上許される塩を含む医薬組成物を含む。本
発明の組成物を調製するに際して、活性成分は通常担体
と混合され、または担体により希釈され、あるいは担体
(これはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容器で
あってもよい)中に封入される。担体が希釈剤として利
用できる場合、それは活性成分のビヒクル、賦形剤また
は媒体として作用する固体、半固体または液体の物質で
あってもよい。好適な担体の幾つかの例は、ラクトー
ス、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油であ
る。本発明の組成物は、所望により、患者の投与後に活
性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を与える
ように製剤化し得る。
は注射により投与され、この目的のために、これらの化
合物は通常医薬組成物の形態で使用される。このような
組成物は医薬業界で公知の方法で調製され、少なくとも
一種の活性化合物を含む。それ故、本発明は、医薬上許
される担体と混在して活性成分として式(I) の化合物ま
たはその医薬上許される塩を含む医薬組成物を含む。本
発明の組成物を調製するに際して、活性成分は通常担体
と混合され、または担体により希釈され、あるいは担体
(これはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容器で
あってもよい)中に封入される。担体が希釈剤として利
用できる場合、それは活性成分のビヒクル、賦形剤また
は媒体として作用する固体、半固体または液体の物質で
あってもよい。好適な担体の幾つかの例は、ラクトー
ス、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油であ
る。本発明の組成物は、所望により、患者の投与後に活
性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を与える
ように製剤化し得る。
【0027】投与の経路に応じて、上記の組成物は経口
用に関して錠剤、カプセルまたは懸濁液として製剤化で
き、また非経口用として注射液として製剤化でき、ある
いは座薬として製剤化できる。好ましい製剤は注射液、
特に筋肉内注射用の持続放出製剤である。これらの組成
物は投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、夫々
の投薬量は0.5 〜100mg 、更に通常1〜100mg の活性成
分を含む。以下の実施例は本発明を説明する。
用に関して錠剤、カプセルまたは懸濁液として製剤化で
き、また非経口用として注射液として製剤化でき、ある
いは座薬として製剤化できる。好ましい製剤は注射液、
特に筋肉内注射用の持続放出製剤である。これらの組成
物は投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、夫々
の投薬量は0.5 〜100mg 、更に通常1〜100mg の活性成
分を含む。以下の実施例は本発明を説明する。
【0028】
【実施例】実施例1 1.3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 水酸化リチウム(5.0g)を乾燥ジメチルホルムアミド(120
ml) 中のメチルチオグリコレート(8ml) とメチル−2−
ニトロベンゾエート(10.86g)の氷冷溶液に滴下して添加
した。その溶液を0℃で30分間攪拌し、室温で3時間攪
拌し、その時間の後、それを氷−水に注いだ。その溶液
を濃塩酸で酸性にし、1時間放置した。生成物を濾過に
より回収し、水洗し、乾燥した。エタノール−水で再結
晶した後、メチル3−ヒドロキシベンゾチオフェン−2
−カルボキシレートを得た(融点108 〜109 ℃) 。
ml) 中のメチルチオグリコレート(8ml) とメチル−2−
ニトロベンゾエート(10.86g)の氷冷溶液に滴下して添加
した。その溶液を0℃で30分間攪拌し、室温で3時間攪
拌し、その時間の後、それを氷−水に注いだ。その溶液
を濃塩酸で酸性にし、1時間放置した。生成物を濾過に
より回収し、水洗し、乾燥した。エタノール−水で再結
晶した後、メチル3−ヒドロキシベンゾチオフェン−2
−カルボキシレートを得た(融点108 〜109 ℃) 。
【0029】アセトン(250ml) 中のメチル3−ヒドロキ
シベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(10.4g) 、
ジメチル硫酸(6.31g) 及び炭酸カリウム(6.91g) の溶液
を一夜にわたって還流させた。溶媒を減圧で除去し、得
られる固体を水(100ml) に溶解し、酢酸エチル(150ml)
を添加した。酢酸エチル(2 x 100ml) で更に抽出し、回
収した有機物を水(2 x 100ml) で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去した後、メチル3−メト
キシベンゾチオフェン−2−カルボキシレートを得た。
この生成物(8.88g) をエタノール(40 ml) と水酸化ナト
リウム(3.2g)を含む水(120ml) の溶液に添加し、その混
合物を1時間還流させた。冷却後、その溶液を5NのHCl
で酸性にした。濃厚な沈殿を回収し、水洗して3−メト
キシベンゾチオフェン−2−カルボン酸を薄いピンク色
の固体として得た。
シベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(10.4g) 、
ジメチル硫酸(6.31g) 及び炭酸カリウム(6.91g) の溶液
を一夜にわたって還流させた。溶媒を減圧で除去し、得
られる固体を水(100ml) に溶解し、酢酸エチル(150ml)
を添加した。酢酸エチル(2 x 100ml) で更に抽出し、回
収した有機物を水(2 x 100ml) で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去した後、メチル3−メト
キシベンゾチオフェン−2−カルボキシレートを得た。
この生成物(8.88g) をエタノール(40 ml) と水酸化ナト
リウム(3.2g)を含む水(120ml) の溶液に添加し、その混
合物を1時間還流させた。冷却後、その溶液を5NのHCl
で酸性にした。濃厚な沈殿を回収し、水洗して3−メト
キシベンゾチオフェン−2−カルボン酸を薄いピンク色
の固体として得た。
【0030】2.N−シクロヘキシルエチレンジアミン シクロヘキサン(50g) 及びエチレンジアミン(60g) をエ
タノール(50 ml) 中で室温で混合し、1時間放置した。
一方で、エタノール(20 ml) 中のアダムス触媒(1g)を水
素のもとに4.2kg/cm2(60psi)で1時間にわたってパール
装置で予備還元した。イミン溶液を水素化フラスコに添
加し、4.2kg/cm2(60psi)で18時間還元した。触媒を濾過
により除去し、エタノールを減圧で除去した。粗生成物
を蒸留し、20mmで110 〜120 ℃で沸騰する留分を回収し
てN−シクロヘキシルエチレンジアミンを得た。
タノール(50 ml) 中で室温で混合し、1時間放置した。
一方で、エタノール(20 ml) 中のアダムス触媒(1g)を水
素のもとに4.2kg/cm2(60psi)で1時間にわたってパール
装置で予備還元した。イミン溶液を水素化フラスコに添
加し、4.2kg/cm2(60psi)で18時間還元した。触媒を濾過
により除去し、エタノールを減圧で除去した。粗生成物
を蒸留し、20mmで110 〜120 ℃で沸騰する留分を回収し
てN−シクロヘキシルエチレンジアミンを得た。
【0031】3.N−(2−(シクロヘキシルアミノ)
エチル)−3−メトキシ−ベンゾチオフェン−2−カル
ボキサミド 乾燥ジクロロメタン(60 ml) 中の3−メトキシベンゾチ
オフェン−2−カルボン酸(1.56g) の溶液に、カルボニ
ルジイミダゾール(1.34g) を一度に添加した。透明な溶
液を室温で1時間攪拌した。N−シクロヘキシルエチレ
ンジアミン(1.06g) を一度に添加し、その溶液を室温で
一夜攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水(50 ml)
及び酢酸エチル(50 ml) に溶解した。酢酸エチル(2 x 5
0 ml) で更に抽出し、回収した有機画分を水洗し、その
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、そ
の溶液から溶媒を減圧で除去した後に固体を得た。塩酸
塩をエタノール−エーテルから生成した。融点216 〜21
8 ℃。
エチル)−3−メトキシ−ベンゾチオフェン−2−カル
ボキサミド 乾燥ジクロロメタン(60 ml) 中の3−メトキシベンゾチ
オフェン−2−カルボン酸(1.56g) の溶液に、カルボニ
ルジイミダゾール(1.34g) を一度に添加した。透明な溶
液を室温で1時間攪拌した。N−シクロヘキシルエチレ
ンジアミン(1.06g) を一度に添加し、その溶液を室温で
一夜攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水(50 ml)
及び酢酸エチル(50 ml) に溶解した。酢酸エチル(2 x 5
0 ml) で更に抽出し、回収した有機画分を水洗し、その
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、そ
の溶液から溶媒を減圧で除去した後に固体を得た。塩酸
塩をエタノール−エーテルから生成した。融点216 〜21
8 ℃。
【0032】同様にして下記の化合物を得た。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−メ
トキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
塩酸塩240 〜242 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(3,3,5,5−テトラメ
チルシクロヘキシルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド120 〜122 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(4−テトラヒドロチオピラ
ニルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チオフェン−2−
カルボキサミド塩酸塩246 〜248 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ナフチルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド塩酸塩175 〜178 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−エ
トキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
181 〜182 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−メ
トキシ−5−ニトロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩220 〜221 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3,5
−ジメトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩178 〜180 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3,7
−ジメトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩199 〜200 ℃。
トキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
塩酸塩240 〜242 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(3,3,5,5−テトラメ
チルシクロヘキシルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド120 〜122 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(4−テトラヒドロチオピラ
ニルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チオフェン−2−
カルボキサミド塩酸塩246 〜248 ℃。 3−メトキシ−N−[2−(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ナフチルアミノ)エチル]−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド塩酸塩175 〜178 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−エ
トキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
181 〜182 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−メ
トキシ−5−ニトロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩220 〜221 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3,5
−ジメトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩178 〜180 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3,7
−ジメトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩199 〜200 ℃。
【0033】N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチ
ル]−5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩170 〜172 ℃。 5−クロロ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩226 〜228 ℃。 6−クロロ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミドシュウ酸塩214 〜215 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]−
3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩141 〜142 ℃。 N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−3−メトキシ
−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
179 〜180 ℃。 N−[2−(ジシクロヘキシルメチルアミノ)エチル]
−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボ
キサミド塩酸塩218 〜220 ℃。 N−[2−(ジフェニルメチルアミノ)エチル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド148 〜150 ℃。 1−シクロヘキシル−4(3−メトキシ−ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン塩酸塩229 〜
232 ℃。 (±)−N−(1−エチル−2−ピロリジニルメチル)
−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボ
キサミドシュウ酸塩123 〜124 ℃。 (±)−6−クロロ−N−(1−エチル−2−ピロリジ
ニルメチル)−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン
−2−カルボキサミドシュウ酸塩152 〜153 ℃。 N−(1−ピペリジノ−エチル)−3−メトキシ−ベン
ゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドシュウ酸塩22
1 〜222 ℃。 N−[2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩145 〜152 ℃。
ル]−5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩170 〜172 ℃。 5−クロロ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩226 〜228 ℃。 6−クロロ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミドシュウ酸塩214 〜215 ℃。 N−[2−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]−
3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩141 〜142 ℃。 N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−3−メトキシ
−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
179 〜180 ℃。 N−[2−(ジシクロヘキシルメチルアミノ)エチル]
−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボ
キサミド塩酸塩218 〜220 ℃。 N−[2−(ジフェニルメチルアミノ)エチル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド148 〜150 ℃。 1−シクロヘキシル−4(3−メトキシ−ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン塩酸塩229 〜
232 ℃。 (±)−N−(1−エチル−2−ピロリジニルメチル)
−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボ
キサミドシュウ酸塩123 〜124 ℃。 (±)−6−クロロ−N−(1−エチル−2−ピロリジ
ニルメチル)−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン
−2−カルボキサミドシュウ酸塩152 〜153 ℃。 N−(1−ピペリジノ−エチル)−3−メトキシ−ベン
ゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドシュウ酸塩22
1 〜222 ℃。 N−[2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)エチ
ル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩145 〜152 ℃。
【0034】実施例2 1.3,5,6−トリメトキシベンゾチオフェン−2−
カルボン酸 メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾエート(1
1.3g) を濃塩酸(11 ml) を含む水(25 ml) に添加し、透
明な溶液を得るまで加熱した。氷−食塩浴を使用して-5
℃に冷却した後、水(25 ml) 中の亜硝酸ナトリウム(3.7
g)を攪拌しながら滴下して添加し、その間温度を5℃以
下に保って透明な赤味を帯びた溶液を得た。そのジアゾ
ニウム塩を、炭酸カリウム(2.0g)を含む水(25 ml) 中の
カリウムエチルキサンテートの加熱(60 〜70℃) 溶液に
滴下して添加した。キサンテートエステル生成物が濃赤
色の油として溶液から沈殿し、これを冷却した。エーテ
ル(3x 100 ml) で抽出し、水(3 x 50 ml) で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し濾過して赤色の油を得た。
カルボン酸 メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾエート(1
1.3g) を濃塩酸(11 ml) を含む水(25 ml) に添加し、透
明な溶液を得るまで加熱した。氷−食塩浴を使用して-5
℃に冷却した後、水(25 ml) 中の亜硝酸ナトリウム(3.7
g)を攪拌しながら滴下して添加し、その間温度を5℃以
下に保って透明な赤味を帯びた溶液を得た。そのジアゾ
ニウム塩を、炭酸カリウム(2.0g)を含む水(25 ml) 中の
カリウムエチルキサンテートの加熱(60 〜70℃) 溶液に
滴下して添加した。キサンテートエステル生成物が濃赤
色の油として溶液から沈殿し、これを冷却した。エーテ
ル(3x 100 ml) で抽出し、水(3 x 50 ml) で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し濾過して赤色の油を得た。
【0035】この油を直ちにメタノール(40 ml) 及び水
(10 ml) 中の水酸化カリウム(13g)の溶液で処理し、30
分間にわたって加熱、還流した。氷−水(300ml) で冷却
した後、濃塩酸を注意して添加することによりその溶液
を酸性にした。沈殿した生成物を水洗し、室温で減圧で
乾燥して4,5−ジメトキシ−2−メルカプト安息香酸
を得た。水(25 ml) 及び50%の水酸化ナトリウム(5ml)
中のこの生成物(11.0g) に、クロロ酢酸(4.8g)を添加
し、その溶液を3時間にわたって加熱、還流した。冷却
し、水で希釈し、濾過した後、その溶液を濃塩酸で酸性
にした。生成物を濾過し、水洗し、減圧で室温で乾燥し
て2−カルボキシメチルチオ−4,5−ジメトキシ安息
香酸(11.8g) を得た。
(10 ml) 中の水酸化カリウム(13g)の溶液で処理し、30
分間にわたって加熱、還流した。氷−水(300ml) で冷却
した後、濃塩酸を注意して添加することによりその溶液
を酸性にした。沈殿した生成物を水洗し、室温で減圧で
乾燥して4,5−ジメトキシ−2−メルカプト安息香酸
を得た。水(25 ml) 及び50%の水酸化ナトリウム(5ml)
中のこの生成物(11.0g) に、クロロ酢酸(4.8g)を添加
し、その溶液を3時間にわたって加熱、還流した。冷却
し、水で希釈し、濾過した後、その溶液を濃塩酸で酸性
にした。生成物を濾過し、水洗し、減圧で室温で乾燥し
て2−カルボキシメチルチオ−4,5−ジメトキシ安息
香酸(11.8g) を得た。
【0036】これを、濃硫酸(20g) を含むメタノール(3
0 ml) の溶液に添加し、3時間加熱した。その溶液を氷
−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸
発させてメチル2−カルボメトキシメチルチオ−4,5
−ジメトキシベンゾエートを油として得た。このジエス
テル(6.16g) を、ナトリウム(0.5g)を含むメタノール(2
0 ml) に溶解し、その溶液を3時間にわたって加熱、還
流させた。その反応を水(200ml) で希釈し、濃塩酸で酸
性にして固体を得、これを濾過により回収し、水洗し、
減圧で室温で乾燥してメチル5,6−ジメトキシ−3−
ヒドロキシベンゾチオフェン−2−カルボキシレートを
得た。上記の生成物をジメチル硫酸でメチル化し、塩基
性加水分解して3,5,6−トリメトキシベンゾチオフ
ェン−2−カルボン酸を得た。
0 ml) の溶液に添加し、3時間加熱した。その溶液を氷
−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸
発させてメチル2−カルボメトキシメチルチオ−4,5
−ジメトキシベンゾエートを油として得た。このジエス
テル(6.16g) を、ナトリウム(0.5g)を含むメタノール(2
0 ml) に溶解し、その溶液を3時間にわたって加熱、還
流させた。その反応を水(200ml) で希釈し、濃塩酸で酸
性にして固体を得、これを濾過により回収し、水洗し、
減圧で室温で乾燥してメチル5,6−ジメトキシ−3−
ヒドロキシベンゾチオフェン−2−カルボキシレートを
得た。上記の生成物をジメチル硫酸でメチル化し、塩基
性加水分解して3,5,6−トリメトキシベンゾチオフ
ェン−2−カルボン酸を得た。
【0037】2.N−[2−(シクロヘキシルアミノ)
エチル]−3,5,6−トリメトキシ−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド塩酸塩 上記の化合物を実施例1(3)の方法に従って上記の
1.の中間体とN−シクロヘキシルエチレンジアミンと
の反応により調製した。融点250 〜252 ℃。
エチル]−3,5,6−トリメトキシ−ベンゾ[b]チ
オフェン−2−カルボキサミド塩酸塩 上記の化合物を実施例1(3)の方法に従って上記の
1.の中間体とN−シクロヘキシルエチレンジアミンと
の反応により調製した。融点250 〜252 ℃。
【0038】実施例3 1.2−アミノエチル−3−メトキシ−ベンゾチオフェ
ン−2−カルボキサミド 3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(6.24
g) 及びカルボニルジイミダゾール(5.8g)を乾燥ジクロ
ロメタン(200ml) に溶解し、室温で2時間攪拌した。次
いでその溶液をジクロロメタン(50 ml) 中のエチレンジ
アミン(9.0g)の溶液に添加し、その溶液を一夜攪拌し
た。減圧で蒸発させ、乾燥した後、残渣を酢酸エチルと
水の間に分配した。有機層を2Nの塩酸で数回抽出し、水
層を酢酸エチルで洗浄し、次いで0.88アンモニア溶液で
塩基性にした。これを酢酸エチル(3 x100 ml) で抽出
し、水洗し、乾燥し、減圧で蒸発させ、乾燥して2−ア
ミノエチル−3−メトキシ−ベンゾチオフェン−2−カ
ルボキサミドを得た。
ン−2−カルボキサミド 3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(6.24
g) 及びカルボニルジイミダゾール(5.8g)を乾燥ジクロ
ロメタン(200ml) に溶解し、室温で2時間攪拌した。次
いでその溶液をジクロロメタン(50 ml) 中のエチレンジ
アミン(9.0g)の溶液に添加し、その溶液を一夜攪拌し
た。減圧で蒸発させ、乾燥した後、残渣を酢酸エチルと
水の間に分配した。有機層を2Nの塩酸で数回抽出し、水
層を酢酸エチルで洗浄し、次いで0.88アンモニア溶液で
塩基性にした。これを酢酸エチル(3 x100 ml) で抽出
し、水洗し、乾燥し、減圧で蒸発させ、乾燥して2−ア
ミノエチル−3−メトキシ−ベンゾチオフェン−2−カ
ルボキサミドを得た。
【0039】2.N−(2−(シクロヘプチルアミノ)
エチル)−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボ
キサミド 上記のアミン(1.5g)及びシクロヘプタノン(0.61g) を、
触媒量のp−トルエンスルホン酸を含むトルエン(100m
l) に溶解し、その溶液をディーン・スターク(Dean-Sta
rk)条件下で4時間還流させた。次いでその溶液を蒸
発、乾燥させ、エタノール(30 ml) に再度溶解し、ホウ
水素化ナトリウム(2.0g)を滴下して添加して還元し、一
夜放置した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、回収し
た有機物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥してN−
(2−(シクロヘプチルアミノ)エチル)−3−メトキ
シベンゾチオフェン−2−カルボキサミドを得た。
エチル)−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボ
キサミド 上記のアミン(1.5g)及びシクロヘプタノン(0.61g) を、
触媒量のp−トルエンスルホン酸を含むトルエン(100m
l) に溶解し、その溶液をディーン・スターク(Dean-Sta
rk)条件下で4時間還流させた。次いでその溶液を蒸
発、乾燥させ、エタノール(30 ml) に再度溶解し、ホウ
水素化ナトリウム(2.0g)を滴下して添加して還元し、一
夜放置した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、回収し
た有機物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥してN−
(2−(シクロヘプチルアミノ)エチル)−3−メトキ
シベンゾチオフェン−2−カルボキサミドを得た。
【0040】同様にして下記の化合物を調製した。 N−[2−(シクロオクチルアミノ)エチル]−3−メ
トキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩
酸塩170 〜172 ℃。 N−[(ビシクロ[2,2,2]オクタン−2−イルア
ミノ)エチル]−3−メトキシベンゾ[b]チオフェン
−2−カルボキサミド95〜97℃。 3−メトキシ−N−{[トランス−3−フェニルビシク
ロ[2,2,2]オクタン−2−イルメチルアミノ]エ
チル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩
酸塩190 〜192 ℃。
トキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩
酸塩170 〜172 ℃。 N−[(ビシクロ[2,2,2]オクタン−2−イルア
ミノ)エチル]−3−メトキシベンゾ[b]チオフェン
−2−カルボキサミド95〜97℃。 3−メトキシ−N−{[トランス−3−フェニルビシク
ロ[2,2,2]オクタン−2−イルメチルアミノ]エ
チル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩
酸塩190 〜192 ℃。
【0041】実施例4 3−メトキシ−N−{2−[N−(2−フェニルエチ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩 N−(2−アミノエチル)−3−メトキシベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミド(1.56g) をジメチルホ
ルムアミド(50 ml) に溶解し、トリエチルアミン(0.63
g) を添加した。この攪拌溶液にフェネチルブロミド(1.
27g) を添加し、周囲温度で一夜放置した。氷−水を添
加し、生成物を酢酸エチル(3 x 50 ml) で抽出した。有
機画分を回収し、水(4 x 50 ml) で洗浄し、乾燥し、濾
過し、溶媒を除去した後に、透明な油を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、5%のメタノール−ジク
ロロメタンで溶離して3−メトキシ−N−{2−[N−
(2−フェニルエチル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミドを得、これをその塩酸
塩に変換した。
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩 N−(2−アミノエチル)−3−メトキシベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミド(1.56g) をジメチルホ
ルムアミド(50 ml) に溶解し、トリエチルアミン(0.63
g) を添加した。この攪拌溶液にフェネチルブロミド(1.
27g) を添加し、周囲温度で一夜放置した。氷−水を添
加し、生成物を酢酸エチル(3 x 50 ml) で抽出した。有
機画分を回収し、水(4 x 50 ml) で洗浄し、乾燥し、濾
過し、溶媒を除去した後に、透明な油を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、5%のメタノール−ジク
ロロメタンで溶離して3−メトキシ−N−{2−[N−
(2−フェニルエチル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミドを得、これをその塩酸
塩に変換した。
【0042】同様にして下記の化合物を調製した。 3−メトキシ−N−{2−[N−(2−フェニルエチ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩190 〜191 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(3−フェニルプロピ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩150 〜151 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(4−フェニルブチ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩125 〜126 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(3−フェノキシプロ
ピル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−
カルボキサミド塩酸塩164 〜166 ℃ 3−メトキシ−N−{[4−(2−フタルイミド)ブチ
ルアミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カル
ボキサミド塩酸塩182 〜184 ℃ 3−メトキシ−N−{[3−(2−フタルイミド)プロ
ピルアミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩220 〜222 ℃ N−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキ
シド−3−オキソ−[1,2]−ベンゾチアゾール−2
−イル)ブチルアミノ]エチル}−3−メトキシ−ベン
ゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩175 〜
176 ℃
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩190 〜191 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(3−フェニルプロピ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩150 〜151 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(4−フェニルブチ
ル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩125 〜126 ℃ 3−メトキシ−N−{2−[N−(3−フェノキシプロ
ピル)アミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−
カルボキサミド塩酸塩164 〜166 ℃ 3−メトキシ−N−{[4−(2−フタルイミド)ブチ
ルアミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カル
ボキサミド塩酸塩182 〜184 ℃ 3−メトキシ−N−{[3−(2−フタルイミド)プロ
ピルアミノ]エチル}ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩220 〜222 ℃ N−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキ
シド−3−オキソ−[1,2]−ベンゾチアゾール−2
−イル)ブチルアミノ]エチル}−3−メトキシ−ベン
ゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩175 〜
176 ℃
【0043】実施例5 1.2−ブロモエチル−3−メトキシベンゾチオフェン
−2−カルボキサミド 3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(1.56
g) 及びカルボニルジイミダゾール(1.34g) をジクロロ
メタン(50 ml) に溶解し、1時間後に、2−ブロモエチ
ルアミン臭化水素酸塩(3.07g) 及びトリエチルアミン
(1.52g) を添加した。その反応を室温で一夜攪拌した。
水(50 ml) 及び5NのHCl(30ml) を添加し、有機層を除去
した。水層をジクロロメタン(2 x 20 ml) で洗浄し、次
いで飽和炭酸カリウム溶液(2 x 30 ml) を使用して回収
した有機画分を洗浄した。更に水洗し、乾燥し、溶媒を
除去して固体を得た。同様にして3−ブロモプロピルア
ミン臭化水素酸塩を使用して3−ブロモプロピル−3−
メトキシベンゾチオフェン−2−カルボキサミドを調製
した。
−2−カルボキサミド 3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(1.56
g) 及びカルボニルジイミダゾール(1.34g) をジクロロ
メタン(50 ml) に溶解し、1時間後に、2−ブロモエチ
ルアミン臭化水素酸塩(3.07g) 及びトリエチルアミン
(1.52g) を添加した。その反応を室温で一夜攪拌した。
水(50 ml) 及び5NのHCl(30ml) を添加し、有機層を除去
した。水層をジクロロメタン(2 x 20 ml) で洗浄し、次
いで飽和炭酸カリウム溶液(2 x 30 ml) を使用して回収
した有機画分を洗浄した。更に水洗し、乾燥し、溶媒を
除去して固体を得た。同様にして3−ブロモプロピルア
ミン臭化水素酸塩を使用して3−ブロモプロピル−3−
メトキシベンゾチオフェン−2−カルボキサミドを調製
した。
【0044】2.N−[2−(2−ノルボルニルアミ
ノ)エチル]−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カ
ルボキサミド トリエチルアミン(0.38g) を含む乾燥ジメチルホルムア
ミド中の2−ブロモエチル−3−メトキシベンゾチオフ
ェン−2−カルボキサミド(1.05g) 及び2−ノルボルニ
ルアミン(0.42g) の溶液を窒素雰囲気下で80℃で8時間
加熱した。その溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3 x 50 m
l) で抽出し、有機抽出物を水(3 x 100ml) で洗浄し、
乾燥し、溶媒を除去して油を得、これをその塩酸塩に変
換してN−[2−(2−ノルボルニルアミノ)エチル]
−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボキサミド
を得た。
ノ)エチル]−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カ
ルボキサミド トリエチルアミン(0.38g) を含む乾燥ジメチルホルムア
ミド中の2−ブロモエチル−3−メトキシベンゾチオフ
ェン−2−カルボキサミド(1.05g) 及び2−ノルボルニ
ルアミン(0.42g) の溶液を窒素雰囲気下で80℃で8時間
加熱した。その溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3 x 50 m
l) で抽出し、有機抽出物を水(3 x 100ml) で洗浄し、
乾燥し、溶媒を除去して油を得、これをその塩酸塩に変
換してN−[2−(2−ノルボルニルアミノ)エチル]
−3−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボキサミド
を得た。
【0045】同様にして下記の化合物を調製した。 N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)
エチル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2
−カルボキサミドシュウ酸塩187 〜188 ℃。 N−[2−(2−アダマンチルアミノ)エチル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド塩酸塩236 〜238 ℃。 N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド塩酸塩226 〜227 ℃。 N−[3−(エキソ−ノルボルン−2−イルアミノ)プ
ロピル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2
−カルボキサミド塩酸塩128 〜129 ℃。
エチル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2
−カルボキサミドシュウ酸塩187 〜188 ℃。 N−[2−(2−アダマンチルアミノ)エチル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド塩酸塩236 〜238 ℃。 N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−3−
メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ド塩酸塩226 〜227 ℃。 N−[3−(エキソ−ノルボルン−2−イルアミノ)プ
ロピル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2
−カルボキサミド塩酸塩128 〜129 ℃。
【0046】実施例6 3−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン
酸 ジメチルホルムアミド(50 ml) 中のメチル3−ヒドロキ
シベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(2.1
g)の溶液をカリウムtert- ブトキシド(1.2g)で処理し、
室温で30分間攪拌した。N−プロピルブロミド(1ml)を
添加し、その溶液を70℃で18時間攪拌した。氷−水を添
加し、その溶液をジエチルエーテル(3 x 100ml) で抽出
した。回収した有機抽出物を2Nの水酸化ナトリウム溶液
で洗浄し、水(3 x 100ml) で洗浄し、乾燥させた。濾過
した後、溶媒を減圧で除去してピンク色の油(2.3g)を残
した。2Nの水酸化ナトリウム(100ml) を、この油に添加
し、その溶液を2時間にわたって加熱、還流した。氷で
冷却した後、その溶液を5Nの塩酸で酸性にした。沈殿を
濾過し、洗浄し、減圧で室温で乾燥して3−プロポキシ
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を得た。
酸 ジメチルホルムアミド(50 ml) 中のメチル3−ヒドロキ
シベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(2.1
g)の溶液をカリウムtert- ブトキシド(1.2g)で処理し、
室温で30分間攪拌した。N−プロピルブロミド(1ml)を
添加し、その溶液を70℃で18時間攪拌した。氷−水を添
加し、その溶液をジエチルエーテル(3 x 100ml) で抽出
した。回収した有機抽出物を2Nの水酸化ナトリウム溶液
で洗浄し、水(3 x 100ml) で洗浄し、乾燥させた。濾過
した後、溶媒を減圧で除去してピンク色の油(2.3g)を残
した。2Nの水酸化ナトリウム(100ml) を、この油に添加
し、その溶液を2時間にわたって加熱、還流した。氷で
冷却した後、その溶液を5Nの塩酸で酸性にした。沈殿を
濾過し、洗浄し、減圧で室温で乾燥して3−プロポキシ
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を得た。
【0047】同様にして下記の化合物を調製した。 3−ブトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
120 〜122 ℃ 3−メチルエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カル
ボン酸135 〜137 ℃ 実施例1に記載した方法を使用して、上記の中間体を使
用して下記の化合物を調製した。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−プ
ロポキシ−3−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩172 〜174 ℃ N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−
(メチルエトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩192 〜194 ℃ 3−ブトキシ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エ
チル]−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
塩酸塩158 〜160 ℃
120 〜122 ℃ 3−メチルエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カル
ボン酸135 〜137 ℃ 実施例1に記載した方法を使用して、上記の中間体を使
用して下記の化合物を調製した。 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−プ
ロポキシ−3−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキ
サミド塩酸塩172 〜174 ℃ N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−
(メチルエトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カ
ルボキサミド塩酸塩192 〜194 ℃ 3−ブトキシ−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エ
チル]−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
塩酸塩158 〜160 ℃
【0048】実施例7 N−[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル]−3−ヒ
ドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ドシュウ酸塩 室温で攪拌したジメチルホルムアミド(50 ml) 中のナト
リウムエタンチオレート(エタンチオール(2.2ml) と水
素化ナトリウム(1.5g)から調製した)の溶液にジメチル
ホルムアミド(20 ml) 中のN−[2−(N−シクロヘキ
シル−アミノ)エチル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミド(6.0g)の溶液を滴下し
て添加した。その溶液を室温で18時間攪拌し、次いで氷
−水に注ぎ、2Nの塩酸で酸性にした。沈殿した生成物を
濾過し、繰り返し水洗し、減圧で室温で乾燥させた。遊
離塩基はエタノールからシュウ酸を生じた。融点220 〜
222 ℃。
ドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミ
ドシュウ酸塩 室温で攪拌したジメチルホルムアミド(50 ml) 中のナト
リウムエタンチオレート(エタンチオール(2.2ml) と水
素化ナトリウム(1.5g)から調製した)の溶液にジメチル
ホルムアミド(20 ml) 中のN−[2−(N−シクロヘキ
シル−アミノ)エチル]−3−メトキシ−ベンゾ[b]
チオフェン−2−カルボキサミド(6.0g)の溶液を滴下し
て添加した。その溶液を室温で18時間攪拌し、次いで氷
−水に注ぎ、2Nの塩酸で酸性にした。沈殿した生成物を
濾過し、繰り返し水洗し、減圧で室温で乾燥させた。遊
離塩基はエタノールからシュウ酸を生じた。融点220 〜
222 ℃。
【0049】実施例8 夫々10mgの活性成分を含む錠剤を以下のようにしてつく
る。 活性成分 10mg 澱粉 160mg 微結晶性セルロース 100mg ポリビニルピロリドン(水中10%の溶液として) 13mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 14mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合計 300mg 活性成分、澱粉及びセルロースを充分混合する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液を、得られる粉末と混合し、篩に
通す。こうして製造したグラニュールを乾燥し、再度篩
に通す。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びス
テアリン酸マグネシウムをグラニュールに添加し、混合
した後、錠剤成形機で圧縮して夫々300mg の重量の錠剤
を得る。
る。 活性成分 10mg 澱粉 160mg 微結晶性セルロース 100mg ポリビニルピロリドン(水中10%の溶液として) 13mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 14mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合計 300mg 活性成分、澱粉及びセルロースを充分混合する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液を、得られる粉末と混合し、篩に
通す。こうして製造したグラニュールを乾燥し、再度篩
に通す。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びス
テアリン酸マグネシウムをグラニュールに添加し、混合
した後、錠剤成形機で圧縮して夫々300mg の重量の錠剤
を得る。
【0050】実施例9 夫々20mgの薬剤を含むカプセルを以下のようにしてつく
る。 活性成分 20mg 乾燥澱粉 178mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、200mg の量で硬質ゼラチンカプセルに詰める。
る。 活性成分 20mg 乾燥澱粉 178mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、200mg の量で硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【0051】実施例10 注射水溶液に再構成するための凍結乾燥製剤を下記の成
分から調製する。 活性成分 15mg 0.1Mの塩酸 0.48 ml マンニトール 100mg 水 2mlにする量 活性成分を水に懸濁させ、塩酸で酸性にし、マンニトー
ルを添加し、pH5に調節する。水を2mlまで添加し、そ
の混合物をバイアルに入れ、次いで凍結乾燥する。
分から調製する。 活性成分 15mg 0.1Mの塩酸 0.48 ml マンニトール 100mg 水 2mlにする量 活性成分を水に懸濁させ、塩酸で酸性にし、マンニトー
ルを添加し、pH5に調節する。水を2mlまで添加し、そ
の混合物をバイアルに入れ、次いで凍結乾燥する。
【0052】実施例11 筋肉内注射用の持続放出製剤を下記の成分から調製す
る。 活性成分 20mg ステアリン酸アルミニウム 2mg 大豆油 2 mlにする量
る。 活性成分 20mg ステアリン酸アルミニウム 2mg 大豆油 2 mlにする量
Claims (7)
- 【請求項1】 次式により表される化合物及びその塩。 【化1】 (式中、夫々のR1 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲンまたはニトロであり、かつnは0、1、
2または3であり、R2 は水素、C1-4アルキルまたはC
2-4アルケニルであり、R3 及びR4 は夫々水素、C1-4
アルキル、必要により置換されていてもよいフェニルま
たは必要により1〜4個のC1-4アルキル基により置換さ
れていてもよいC6-9シクロアルキルであり、R5 は必要
により置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナ
フチル、フタルイミド、サッカリニル、グルタルアミ
ド、必要により1〜4個のC1-4アルキル基もしくはフェ
ニル基により置換されていてもよいC6-10 シクロアルキ
ル、または必要により1〜4個のアルキル基により置換
されていてもよいC4-9ヘテロ置換シクロアルキルであ
り、xは1、2または3であり、yは0または1であ
り、かつzは0、1、2または3である) - 【請求項2】 yが0であり、zが0、1または2であ
り、かつR5 がC6-9シクロアルキルである請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項3】 yが1であり、R3 が水素であり、R4
がC6-9シクロアルキルであり、かつR5 がC6-9シクロア
ルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R1 が水素であり、R2 がC1-4アルキル
であり、R5 がC6-9シクロアルキルであり、xが2であ
り、かつ(1) yが0であり、かつzが0、1または2で
あり、または(2) R3 が水素であり、R4 がC6-9シクロ
アルキルであり、yが1であり、かつzが0である請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 医薬として使用するための請求項1に記
載の化合物、または医薬上許される塩。 - 【請求項6】 請求項1に記載の化合物、またはその医
薬上許される塩を、その医薬上許される希釈剤または担
体と一緒に含むことを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項7】(a) 式: 【化2】 (式中、Xは脱離基である)の化合物を式: H2N(CH2)x NH(CR3R4) y (CH2) z R5 (III) の化合物と反応させ、 (b) 式: 【化3】 の化合物をアルキル化し、 (c) 式: 【化4】 (式中、Yは脱離基である)の化合物を式: H2N(CR3R4) y (CH2) z R5 の化合物と反応させ、または (d) 式: 【化5】 の化合物をアルキル化することを特徴とする請求項1に
記載の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919124439A GB9124439D0 (en) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Pharmaceutical compounds |
GB9218112:2 | 1992-08-26 | ||
GB929218112A GB9218112D0 (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Pharmaceutical compounds |
GB9124439:2 | 1992-08-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194485A true JPH05194485A (ja) | 1993-08-03 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4305768A Pending JPH05194485A (ja) | 1991-11-18 | 1992-11-17 | 医薬化合物及びその製造方法 |
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EP (1) | EP0543584B1 (ja) |
JP (1) | JPH05194485A (ja) |
AT (1) | ATE138374T1 (ja) |
CA (1) | CA2082839A1 (ja) |
DE (1) | DE69210959T2 (ja) |
DK (1) | DK0543584T3 (ja) |
ES (1) | ES2087463T3 (ja) |
GR (1) | GR3020488T3 (ja) |
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FR2793793B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2004-02-27 | Adir | Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
TW201212918A (en) * | 2010-08-23 | 2012-04-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
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NL133069C (ja) * | 1966-07-29 | |||
US3838169A (en) * | 1968-07-29 | 1974-09-24 | Ile De France | 3-alkoxy-thianaphthene-2-carboxamides |
MC807A1 (fr) * | 1968-07-29 | 1970-07-30 | Soc Et Scient Et Ind De L Ile | Procédé de préparation de 3-alcoxy-thianaphtene-carboxamide substituées ou non |
IL74694A0 (en) * | 1984-04-02 | 1985-06-30 | Merck & Co Inc | N-alkenyl-3-hydroxybenzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4782080A (en) * | 1985-09-16 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkenyl-2-hydroxybenzo(b)thiophene-3-carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
US4800211A (en) * | 1986-08-18 | 1989-01-24 | Merck & Co., Inc. | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
EP0403885A1 (de) * | 1989-06-20 | 1990-12-27 | Bayer Ag | Verwendung von 3-Hydroxybenzothiophenen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-Hydroxybenzothiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
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- 1992-11-13 CA CA002082839A patent/CA2082839A1/en not_active Abandoned
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- 1992-11-13 ES ES92310406T patent/ES2087463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-17 JP JP4305768A patent/JPH05194485A/ja active Pending
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- 1993-08-12 US US08/104,272 patent/US5338735A/en not_active Expired - Fee Related
-
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- 1996-07-09 GR GR960401856T patent/GR3020488T3/el unknown
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