JPH08176109A - アナバセイン、その塩及びその誘導体の合成方法並びに生成物及び中間生成物 - Google Patents

アナバセイン、その塩及びその誘導体の合成方法並びに生成物及び中間生成物

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JPH08176109A
JPH08176109A JP7228945A JP22894595A JPH08176109A JP H08176109 A JPH08176109 A JP H08176109A JP 7228945 A JP7228945 A JP 7228945A JP 22894595 A JP22894595 A JP 22894595A JP H08176109 A JPH08176109 A JP H08176109A
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ダネシュタラブ モーゼン
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ニュイエン ダイ
Inderjit Sidhu
シヅ インデリジト
Ronald G Micetich
ジー． ミケティシュ ロナルド
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 下記式Ｉａ又はＩｂ(アナバセイン(Ia中R1=R
2=R3=H、3,4,5,6-テトラヒドロ-2',3'-ビピリジン)を含
む)で表される化合物(R1、R2及びR3は、H及びC1-C6アル
キル)の工業的に有利な合成方法、その生成物及び中間
体を提供する。 【解決手段】 δ−バレロラクトンのNa塩を置換ニコチ
ン酸エチル誘導体と反応させ、クライゼン生成物、ナト
リウム３−ニコチノイル−２−テトラヒドロピラノンエ
ノラート誘導体を生成し、その化合物を濃塩酸と共に加
熱して、３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イ
ル）ピリジン誘導体を生成し、それをエタノールに溶解
後、密閉容器中でエタノール中の３−（５−クロロ−１
−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をアンモニア
のエタノール溶液と共に加熱して化合物Ｉａを生成す
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アナバセイン（An
abaseine）及び関連化合物の新規な製造方法に関する。
アナバセインは、天然にある神経毒物（neurotoxin）で
あり、最近、アルツハイマー病の治療に使用する一連の
ニコチン様受容体結合剤（nicotinic receptor binding
agents）を開発するために、更に構造的に修飾されて
いる。
【０００２】
【従来の技術】アナバセインの合成は、アルベリシら
（Alberici et al）(Tetrahedron Lett.1983, 24, 193
7)：３−ピリジルリチウムのシクロペンタノンへの添加
とそれに続くヒドラゾン酸を用いてのシュミット反応
（Schmidt reaction）による；ムンディら（Mundy et a
l）（Syn. Commun. 1972, 2, 197）:ＣａＯによって誘
導される１−ニコチニル−２−ピペリドンの再転位(rea
rrangement)による；スパスら（Spath et al）（Chem.
Ber. 1936, 69, 1082）:２−ピペリドンのベンゾイル化
とそれに続くニコチンアミドとの反応及び濃ＨＣｌでの
処理を経る；及びリーテ（Leete）（J. Org. Chem. 197
9, 44, 165）：−７８℃でリチウムジイソプロピルアミ
ン（ＬＤＡ）を用いる１−トリメチルシリル−２−ピペ
リドンとニコチン酸エチルとのクライゼン反応とそれに
続く該生成物の酸加水分解による、によって報告されて
いる。アナバセインの不安定性のため、塩基の形態、即
ち、（以下に叙述するように、）Ｉｂの開鎖の形態を持
つ最も安定な２塩酸塩が、上記文献中に報告されてい
る。
【０００３】しかしながら、これら従来の方法では、方
法が複雑で、全ての反応を緩和な温度で行うことができ
なかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
の製造方法の問題点を解決することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、δ−バ
レロラクトンとニコチン酸エチルとのワン−ポットのク
ライゼン縮合（one-pot Claisen condensation）に続い
て加水分解、脱カルボキシル反応(decarboxylation)及
び塩素化して、３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１
−イル）ピリジン（ＩＩＩ）を得ることを含む新規で簡
便な方法が提供される。本発明は、また、一般式ＩＩＩ
の化合物を、アンモノリシス（ammonolysis）して、濃
塩酸及び水での処理によって一般式Ｉｂの２塩酸塩を形
成する一般式Ｉａの化合物を生成することも含む。
【０００６】即ち、本発明は、以下の製造方法及び化合
物を提供する。
【０００７】(１) 下記式Ｉａで表される化合物又は該
化合物の塩、下記式Ｉｂで表される化合物の塩
【０００８】
【化１８】
【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）の合成方法であって、δ−バレロラクトン
のナトリウム塩を置換されているニコチン酸エチル誘導
体と反応させて、式ＩＩ
【００１０】
【化１９】
【００１１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表されるクライゼン生成物、ナトリウム３−ニ
コチノイル−２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導
体（sodium 3-nicotinoyl-2-tetrahydropyranone enola
te derivative）を生成し；ナトリウム３−ニコチノイ
ル−２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を濃塩
酸と共に加熱して、式ＩＩＩ
【００１２】
【化２０】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−
１−イル）ピリジン誘導体を生成し；３−（５−クロロ
−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノ
ールに溶解し、その後、密閉容器中でエタノール中の該
３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジ
ン誘導体をアンモニアのエタノール溶液（ethanolicamm
monia solution）と共に加熱して化合物Ｉａを生成する
ことを特徴とする方法。
【００１４】(２) δ−バレロラクトンのナトリウム塩
を、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムをδ−バレ
ロラクトンと反応させることによって製造する上記項
(１)記載の方法。
【００１５】(３) 更に、化合物Ｉａをイソプロパノー
ルに溶解し、その後、イソプロパノール中の化合物Ｉａ
を６Ｎ塩酸と共に加熱して化合物Ｉｂの塩を生成する上
記項（１)記載の方法。
【００１６】(４) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子
である上記項(１)記載の方法。
【００１７】(５) 式ＩＩ
【００１８】
【化２１】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表されるナトリウム３−ニコチノイル−
２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導体の合成方法
であって、δ−バレロラクトンのナトリウム塩を置換さ
れているニコチン酸エチル誘導体と反応させて、クライ
ゼン生成物、ナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラ
ヒドロピラノンエノラート誘導体を生成することを特徴
とする方法。
【００２０】(６) δ−バレロラクトンのナトリウム塩
を、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムをδ−バ
レロラクトンと反応させることによって製造する上記項
(５)に記載の方法。
【００２１】(７) 更に、ナトリウム３−ニコチノイル
−２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を濃塩酸
と共に加熱して、式ＩＩＩ
【００２２】
【化２２】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタ
ノン−１−イル）ピリジン誘導体を生成し；３−（５−
クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体を
エタノールに溶解し、その後、密閉容器中でエタノール
中の３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピ
リジン誘導体をアンモニアのエタノール溶液と共に加熱
して式Ｉａ
【００２４】
【化２３】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表される化合物を生成する上記項(５)に記載の
方法。 (８) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子である上記項
(５)に記載の方法。
【００２６】(９) 式ＩＩＩ
【００２７】
【化２４】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタ
ノン−１−イル）ピリジン誘導体の合成方法であって、
δ−バレロラクトンのナトリウム塩を置換されているニ
コチン酸エチル誘導体と反応させて、式ＩＩ
【００２９】
【化２５】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表されるクライゼン生成物、ナトリウム３−ニ
コチノイル−２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導
体を生成し；ナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラ
ヒドロピラノンエノラート誘導体を濃塩酸と共に加熱し
て、式ＩＩＩ
【００３１】
【化２６】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−
１−イル）ピリジン誘導体を生成することを特徴とする
方法。
【００３３】(１０) δ−バレロラクトンのナトリウム
塩を、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムをδ−
バレロラクトンと反応させることによって製造する上記
項(９)に記載の方法。
【００３４】(１１) 更に、３−（５−クロロ−１−ペ
ンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノールに溶
解し、その後、密閉容器中でエタノール中の３−（５−
クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体を
アンモニアのエタノール溶液と共に加熱して式Ｉａ
【００３５】
【化２７】
【００３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される化合物を生成する上記項(９)に
記載の方法。 (１２) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子である上記
項(９)に記載の方法。
【００３７】(１３) 式ＩＩ
【００３８】
【化２８】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表されるナトリウム３−ニコチノイル−
２−テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を、濃塩酸
と共に加熱して、式ＩＩＩ
【００４０】
【化２９】
【００４１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−
１−イル）ピリジン誘導体を生成することを特徴とする
方法。
【００４２】(１４) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原
子である上記項(１３)に記載の方法。
【００４３】(１５) 式ＩＩＩ
【００４４】
【化３０】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタ
ノン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノールに溶解
し、その後、密閉容器中でエタノール中の３−（５−ク
ロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をア
ンモニアのエタノール溶液と共に加熱して、式Ｉａ
【００４６】
【化３１】
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同
じ。）で表される化合物を生成することを特徴とする方
法。
【００４８】(１６) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原
子である上記項(１５)に記載の方法。
【００４９】(１７) 式ＩＩＩ
【００５０】
【化３２】
【００５１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される３−（５−クロロ−１−ペンタ
ノン−１−イル）ピリジン誘導体の合成方法であって、
δ−バレロラクトンとニコチン酸エチルとのワン−ポッ
トクライゼン縮合に続いて、加水分解、脱カルボキシル
反応及び塩素化して、３−（５−クロロ−１−ペンタノ
ン−１−イル）ピリジンを生成することを特徴とする方
法。
【００５２】(１８) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原
子である上記項(１７)に記載の方法。
【００５３】(１９) 式ＩＩ
【００５４】
【化３３】
【００５５】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される化合物。
【００５６】(２０) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原
子である上記項(１９)に記載の化合物。
【００５７】(２１) 式ＩＩＩ
【００５８】
【化３４】
【００５９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相
異なって、それぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選
択される。）で表される化合物。
【００６０】(２２) Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原
子である上記項(２１)に記載の化合物。
【００６１】本発明を行うための、多数の適当な特殊な
製造方法のステップの順序が、当業者に明らかになるで
あろう。
【００６２】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい態様によれば、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で水素化ナトリウムと
δ−バレロラクトンとの反応によって製造されるδ−バ
レロラクトンのナトリウム塩を、置換されているニコチ
ン酸エチル誘導体と反応させて、クライゼン生成物、即
ち、ナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒドロピ
ラノンエノラート誘導体（ＩＩ）を生成する。この反応
は、いかなる適当な温度、例えば、好ましくは１５−３
５℃で、行うことができる。化合物ＩＩと濃塩酸とを１
時間加熱することによって、３−（５−クロロ−１−ペ
ンタノン−１−イル）ピリジン誘導体（ＩＩＩ）を生成
する。このステップは、いかなる適当な温度、例えば、
好ましくは約１１０℃で、行うことができる。例えば、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は蒸留（distil
lation）による精製後、化合物ＩＩＩをエタノールに溶
解し、密閉容器中でアンモニアのエタノール溶液と共に
加熱して化合物Ｉａを生成する。このステップは、いか
なる適当な温度、及びいかなる適当な持続時間、例え
ば、好ましくは約１１５−１２５℃、４−６時間で行う
ことができる。該化合物Ｉａを、その後イソプロパノー
ルに溶解し、６Ｎ塩酸と共に加熱して２塩酸塩として化
合物Ｉｂを得る。このステップは、いかなる適当な温
度、例えば、好ましくは、還流温度（即ち、イソプロパ
ノールの沸点）及びその近傍で、行うことができる。
【００６３】本発明の製造方法は、以前に報告された方
法よりも方法が簡単である点で、いくつかの有利な点が
ある。それは（１）全てのステップを、室温又は還流条
件で行うことができる；（２）本方法は、安価で工業的
に入手しやすい試薬であるδ−バレロラクトンを使用し
ている；及び（３）本方法は、工業的に実行可能なアン
モノリシス（ammonolysis）手法を用いて行うことがで
きる（以下のスキームＩを参照）。以下に示す式Ｉａで
表される化合物は、アルツハイマー疾患の治療に使用す
るためのニコチン様レセプター結合剤として有用であ
り、式Ｉｂで表される化合物は、式Ｉａの化合物に容易
に転化できる安定な形態として有用である。以下の式Ｉ
Ｉ及び式ＩＩＩの化合物は、式Ｉａの化合物に転化でき
る中間体として有用である。
【００６４】
【化３５】
【００６５】本発明の好ましい態様の特定の実施例によ
れば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０．０５０モ
ルの水素化ナトリウムと０．０３３モルのδ−バレロラ
クトンとの反応によって得られるδ−バレロラクトンの
ナトリウム塩を、０．０２２モルの置換されたニコチン
酸エチル誘導体と１５−３５℃で反応させて、クライゼ
ン生成物、ナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒ
ドロピラノンエノラート誘導体（ＩＩ）を得る。化合物
ＩＩを濃塩酸と共に約１１０℃で１時間加熱して、３−
（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘
導体（ＩＩＩ）を得る。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー又は蒸留によって精製後、化合物ＩＩＩをエタノ
ールに溶解し、その後、密閉管中でアンモニアのエタノ
ール溶液と共に１１５−１２５℃で４−６時間加熱し
て、化合物Ｉａを得、その後、イソプロパノールに溶解
し、６Ｎ塩酸と共に還流温度で加熱して、２塩酸塩とし
て化合物Ｉｂを得る。
【００６６】
【実施例】
実施例１３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジ
ン 乾燥したフラスコ中でＮ2流通(stream)下に２００ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に３．１ｍｌ（０．０３３モ
ル）のδ−バレロラクトンを溶解させた。この透明な溶
液を氷浴で冷却し、そこに１．１９ｇ（０．０５０モ
ル）のＮａＨを添加した。灰色（gray）の懸濁液を０℃
で３０分間攪拌し、その後、室温で３０分間攪拌した。
内容物を０℃に冷却し、１０ｍｌのテトラヒドロフラン
中に３．０ｍｌ（０．０２２モル）のニコチン酸エチル
を含む溶液をゆっくりと滴下した。暗灰色（dark gra
y）の懸濁液をゆっくりと室温に戻し、１４時間攪拌し
た。溶媒を減圧下除去し、得られた固体を２００ｍｌの
エーテルに懸濁させた。
【００６７】その固体、ナトリウム３−ニコチノイル−
２−テトラヒドロピラノンエノラート（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3
＝Ｈである式ＩＩ）を濾過によって分離し、濾過液は、
６７０ｍｇの未反応のニコチン酸エチルを含んでいた。
その後、化合物ＩＩを３０ｇの破砕した氷を含むフラス
コに移し、この暗茶色（dark brown）の溶液に１００ｍ
ｌの濃ＨＣｌを加えた。内容物をＮ2下、１１０℃で１
時間加熱し、冷却後、１００ｇの破砕した氷上に注ぎ入
れた。暗茶色の溶液をＮａ2ＣＯ3（固体）でｐＨ８の塩
基性にした。この塩基性化された（basified）懸濁液を
酢酸エチルで抽出し（２×１５０ｍｌ）、組み合わされ
た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、暗茶色のオイルに濃縮
した。これをフラッシュシリカゲルカラム（溶出液とし
てヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にてクロマトグラフ
ィー処理し、２．２９ｇの生成物ＩＩＩ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ
3＝Ｈ）を得た。収率は、消耗したニコチン酸エチルの
各モルに対して、６６％であった。
【００６８】ＩＲ：3000, 2880, 1690 (C=O), 1583, 14
16 cm-1; MS (FAB): (M+H)+ 198; 1HNMR (CDCl3, 200mH
z) : 9.18(dd, 2.0, 1.0Hz, H2'); 8.79(dd, 4.9, 1.5H
z, H6'); 8.24(ddd, 8.3, 2.0, 1.5Hz, H4'); 7.43(dd
d, 8.3, 4.9, 1.0Hz, H5'); 3.60(t, 6.1Hz, H2α,
β); 3.05(t, 6.8Hz, H5α, β); 1.92(m, H3α, β &
H4α, β)。
【００６９】実施例２３−（５−アミノ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジ
ンジヒドロクロリド フラスコ中で６０ｍｌの９５％エタノールをドライアイ
スアセトン浴中で冷却し、そこに最終容量がほとんど２
倍になるまで、アンモニアガスをバブル(bubble)した。
別のフラスコ中で、３−（５−クロロ−１−ペンタノン
−１−イル）ピリジン（ＩＩＩ）を、５０ｍｌの９８％
エタノールと混合し、スチール製のシリンダー(steel c
ylinder)に移し、ドライアイスアセトン浴中で冷却し
た。シリンダーをＮ2雰囲気下に置き、シリンダー中で
の湿気の凝縮を防止した。その後、エタノールのアンモ
ニア性溶液(ammonical solution of ethanol)を、シリ
ンダーに移し、蓋をした後、４時間１２０℃で加熱し
た。その後、シリンダーを室温まで冷却し、圧力を徐々
に解放した。明茶色(light brown)の溶液を減圧下１５
ｍｌの容量になるまで蒸発させた。３００ｍｌのジクロ
ロメタンを加えた後、溶解していない緑色をおびた(gre
enish)固体を濾過によって除去した。濾過液を減圧下暗
茶色のオイル（アナバセインベース）になるまで蒸発さ
せた。これを２００ｍｌのイソプロパノールで希釈し、
２ｍｌの６Ｎ塩酸を攪拌しながら加え、濃塩酸を溶液中
で沈殿が形成されるまで、滴下して加えた（濃塩酸５ｍ
ｌ）。内容物を更に１００ｍｌのイソプロパノールで希
釈し、還流が始まるまで、ほぼ還流温度で加熱した。追
加の６Ｎ塩酸及び濃塩酸（２ｍｌ＋５ｍｌ）を全ての固
体が溶解するまで加えた。溶液中に結晶が出現し始める
室温まで、内容物をゆっくりと冷却した。無色の結晶体
を濾過によって分離し、濾過物を１００ｍｌの容量にな
るので濃縮して、結晶体の第２の収得物を得た。第１の
収得物の乾燥重量は、２．３４１ｇであり、第２の収得
物の重量は、１．８７０ｇであり、計４．２１１ｇのＩ
ｂの生成物（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）を得た。（収率＝６
７％）。融点：１７４−１７８ ℃（分解）。
【００７０】分析：Ｃ10Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏとしての計算
値：C, 47.82; H, 6.42; Cl, 28.23; N,11.16. 実測
値：C, 48.20; H, 6.35; Cl, 28.86; N, 10.95; 1H NMR
(DMSO-d6,200mHZ) : 9.23(d, 2.4Hz, H2'); 8.89(dd,
4.9, 1.5Hz, H6'); 8.50(ddd, 7.9, 2.4, 1.5Hz, H4');
7.97(b, NH2); 7.75(dd, 7.9, 4.9Hz, H5'); 3.17(t,
6.6Hz, H2α, β); 2.82(m, H5α, β); 1.66(m, H3
α, β & H4α, β)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダイ ニュイエン カナダ ティー６エル ６ジェイ９ アル バータ州 エドモントン 4928−13 アベ ニュー （番地なし) (72)発明者 インデリジト シヅ カナダ ティー６エル ２ワイ４ アルバ ータ州 エドモントン 4807−18 アベニ ュー （番地なし) (72)発明者 ロナルド ジー． ミケティシュ カナダ ティー８エー ３ヴィ６ アルバ ータ州 シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉａで表される化合物又は該化合
    物の塩、下記式Ｉｂで表される化合物の塩 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    の合成方法であって、 δ−バレロラクトンのナトリウム塩を置換されているニ
    コチン酸エチル誘導体と反応させて、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    るクライゼン生成物、ナトリウム３−ニコチノイル−２
    −テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を生成し；ナ
    トリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒドロピラノン
    エノラート誘導体を濃塩酸と共に加熱して、式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    る３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリ
    ジン誘導体を生成し；３−（５−クロロ−１−ペンタノ
    ン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノールに溶解し、
    その後、密閉容器中でエタノール中の該３−（５−クロ
    ロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をアン
    モニアのエタノール溶液と共に加熱して化合物Ｉａを生
    成することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 δ−バレロラクトンのナトリウム塩を、
    テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムをδ−バレロラ
    クトンと反応させることによって製造する請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 更に、化合物Ｉａをイソプロパノールに
    溶解し、その後、イソプロパノール中の化合物Ｉａを６
    Ｎ塩酸と共に加熱して化合物Ｉｂの塩を生成する請求項
    １に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子であ
    る請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式ＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表されるナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒ
    ドロピラノンエノラート誘導体の合成方法であって、δ
    −バレロラクトンのナトリウム塩を置換されているニコ
    チン酸エチル誘導体と反応させて、クライゼン生成物、
    ナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒドロピラノ
    ンエノラート誘導体を生成することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 δ−バレロラクトンのナトリウム塩を、
    テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムをδ−バレロ
    ラクトンと反応させることによって製造する請求項５に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 更に、ナトリウム３−ニコチノイル−２
    −テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を濃塩酸と共
    に加熱して、式ＩＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ 6アルキルから選択される。）
    で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イ
    ル）ピリジン誘導体を生成し；３−（５−クロロ−１−
    ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノールに
    溶解し、その後、密閉容器中でエタノール中の３−（５
    −クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体
    をアンモニアのエタノール溶液と共に加熱して式Ｉａ 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    る化合物を生成する請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子であ
    る請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式ＩＩＩ 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イ
    ル）ピリジン誘導体の合成方法であって、δ−バレロラ
    クトンのナトリウム塩を置換されているニコチン酸エチ
    ル誘導体と反応させて、式ＩＩ 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    るクライゼン生成物、ナトリウム３−ニコチノイル−２
    −テトラヒドロピラノンエノラート誘導体を生成し；ナ
    トリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒドロピラノン
    エノラート誘導体を濃塩酸と共に加熱して、式ＩＩＩ 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    る３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリ
    ジン誘導体を生成することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 δ−バレロラクトンのナトリウム塩
    を、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムをδ−バ
    レロラクトンと反応させることによって製造する請求項
    ９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 更に、３−（５−クロロ−１−ペンタ
    ノン−１−イル）ピリジン誘導体をエタノールに溶解
    し、その後、密閉容器中でエタノール中の３−（５−ク
    ロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリジン誘導体をア
    ンモニアのエタノール溶液と共に加熱して式Ｉａ 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される化合物を生成する請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩ 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表されるナトリウム３−ニコチノイル−２−テトラヒ
    ドロピラノンエノラート誘導体を、濃塩酸と共に加熱し
    て、式ＩＩＩ 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    る３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イル）ピリ
    ジン誘導体を生成することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式ＩＩＩ 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イ
    ル）ピリジン誘導体をエタノールに溶解し、その後、密
    閉容器中でエタノール中の３−（５−クロロ−１−ペン
    タノン−１−イル）ピリジン誘導体をアンモニアのエタ
    ノール溶液と共に加熱して、式Ｉａ 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に同じ。）で表され
    る化合物を生成することを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式ＩＩＩ 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される３−（５−クロロ−１−ペンタノン−１−イ
    ル）ピリジン誘導体の合成方法であって、 δ−バレロラクトンとニコチン酸エチルとのワン−ポッ
    トクライゼン縮合に続いて、加水分解、脱カルボキシル
    反応及び塩素化して、３−（５−クロロ−１−ペンタノ
    ン−１−イル）ピリジンを生成することを特徴とする方
    法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 式ＩＩ 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式ＩＩＩ 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、そ
    れぞれ、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。）
    で表される化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、各々水素原子で
    ある請求項２１に記載の化合物。
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