JP4149379B2

JP4149379B2 - ヘテロアリールアミン化合物の新規合成

Info

Publication number: JP4149379B2
Application number: JP2003512203A
Authority: JP
Inventors: ネイザンイー; サーレッシュアールカパディア; ジンファジェイソング
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2008-09-10
Anticipated expiration: 2021-07-11
Also published as: DE60108183T2; CA2449451C; JP2004536848A; CA2449451A1; MXPA04000208A; WO2003006431A1; ATE286023T1; EP1414800A1; EP1414800B1; ES2230343T3; PT1414800E; DE60108183D1

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本発明は、ヘテロアリールウレア基を有する医薬的活性化合物における重要な成分、ヘテロアリールウレアの生産において有用なヘテロアリールアミン化合物の合成に関する。
背景技術
アリール及びヘテロアリール置換ウレアは、サイトカイン生産の阻害剤として報告されている。これらの阻害剤は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含むサイトカイン介在疾患における有効な治療剤として記載される。そのような化合物の例は、WO 99/23091及びWO 98/52558に記載されている。
これらの化合物を合成する際に重要な工程は、ウレア結合の形成である。これを達成するための種々の方法が報告されている。例えば、上記文献に報告されているように、芳香族又はヘテロ芳香族アミン、Ａｒ₁ＮＨ₂は、芳香族又はヘテロ芳香族イソシアネートと反応させて、ウレアＡｒ₁ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ₂を形成することができる。
式Ｉ

商業的に入手可能でない場合には、そのイソシアネートの製造は、アリール又はヘテロアリールアミンＡｒ₂−ＮＨ₂と、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えばビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）(P. Majer and R. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59, 1937)又はトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）(K. Kurita, T. Matsumura and Y. Iwakura, J. Org. Chem. 1976, 41, 2070)とを反応させて、イソシアネート、Ａｒ₂−ＮＣＯを形成し、次いで、Ａｒ₁ＮＨ₂と反応させて、ウレアを得ることにより行うことができる。化学文献に報告されているウレアを形成するための他のアプローチは、式IIに示されているような、カルバメートとアリール又はヘテロアリールアミンとの反応を含む(例えば、B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189 and T. Patonay et al., Synthetic Communications, 1996, 26, 4253参照)。米国仮出願第60/143,094号は、また、特定のカルバメート中間体を所定のアリールアミンと反応させることによるヘテロアリールウレアの製造方法を開示する。
式II

米国特許出願第09/505,582号及びPCT/US00/03865には、以下の式のサイトカイン阻害ウレアが記載されている：

その中に記載されている好ましい化合物を製造するために必要な中間体は、Ａｒ₂としての二置換ナフタレンを有し、かつ、以下の式により表される：

これらの中間体の製造には、Ｘを有するナフチル環のカップリングが必要とされる。好ましいＸ基は、アリール及びヘテロアリール基を含む。米国特許出願第09/505,582号及びPCT/US00/03865を含む前述の方法により、これらの芳香族残基のカップリングが達成されるが、これは、リガンド、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で、遷移金属、例えばパラジウムにより触媒されるカップリング反応を用いることによる。カップリング方法としては、トリブチルスタニル(tributylstannyl)中間体の製造が必要であるスチレ(Stille)カップリング、又はボロン酸中間体の製造を必要とするスズキカップリング（式III）が挙げられる。
式III

これらの方法における幾つかの工程には、極温（−７８℃）の冷却が必要とされる。他では、高圧下での反応が必要とされるか、生成物を精製するためのクロマトグラフィが必要とされるか、又は高価な試薬を使用する。これらの理由から、これらの方法は、大規模な又は工業的規模での生産には不適切である。
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）のヘテロアリールアミンを製造するための新規な方法を提供することである：

（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、以下に記載するとおりであり、ヘテロアリールアミンは、上記ヘテロアリールウレアの生産に有用である。）

発明の詳細な記載
本願明細書に記載するものは、米国特許出願第09/505,582号及びPCT/US00/03865に記載されたヘテロアリールアミン中間体を含むヘテロアリールアミン中間体を製造するための新規方法である。本願明細書に記載する方法には幾つかの利点がある。それらでは、安価な材料及び試薬が使用され、その反応が中程度の温度で行われ、高圧反応はなく、かつ、クロマトグラフィは必要でない。
本発明の新規特徴は、順に、式（II）の新規エステル及びジエステル、例えばジエチルスクシネートから出発して合成された、適切に置換されたカルボン酸５からの、以下の式Ｉで例示されるようなナフタレン環の構造にある。本願明細書において記載されるような式（II）の化合物のいずれかは、既に入手可能であり、かつ、コスト効率の良い出発材料、例えば、以下の実施例１のものから合成することができる。
本発明は、式（Ｉ）のヘテロアリールアミン化合物の合成についての新規方法を提供する：

式中、ナフチル環は、更に、場合により、１又は２以上のＲ₁又はＲ₂により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ_5-8シクロアルキル及びシクロアルケニル（場合により、１〜２のオキソ基又は１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ、分枝又は非分枝である）により置換されていてもよい）、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙは、結合手又は場合により部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよいＣ_1-4飽和又は不飽和の分枝又は非分枝炭素鎖（１又は２以上のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳ（Ｏ）_mにより置き換えられていてもよく、また、Ｙは、場合により、独立して、１〜２のオキソ基、フェニル又は１又は２以上のＣ_1-4アルキル（場合により１又は２以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）から選ばれ；

Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル（それぞれ、場合により、１〜３のハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ又はフェニルアミノ（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、チオモルホリニルスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（それぞれ、場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＯＮＨ₂、フェニルアミノ−Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルにより置換されていてもよい）、

ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、第２級又は第３級アミン（アミノ窒素は、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-5アルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ_1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ_1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ_1-3アルキル、ニトリル−Ｃ_1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ_1-3アルキル、フェニル（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はフェニル−Ｓ（Ｏ）_m（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）に共有結合している）、
Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はフェニル−Ｓ（Ｏ）_m（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、Ｃ_1-6分枝又は非分枝アルキル（場合により部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ_1-4分枝又は非分枝アルコキシ（それぞれ、場合により、部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_m（場合により、部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルから選ばれ；
ｍは、０、１又は２である。

最も広範な態様での本発明の方法は以下のものであり、式１に示される非制限的実施態様により例示される：
その方法は、以下の工程ａ）〜ｃ）を含む：
ａ）Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯＯ−Ｒ_xエステル（II）（式中、Ｒ_xはＣ_1-5アルキル又はアリールである）とジエステル（III）とを、適切な溶媒（プロトン性又は非プロトン性の極性又は無極性のもの、好ましくは非プロトン性のもの、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、エーテル、ジオキサン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、トルエン、ピリジン又はＤＭＦ、又は適切なアルコール（好ましくは溶剤は、ＴＨＦ又はＤＭＳＯから選ばれ、より好ましくはＴＨＦである））、及び適切な塩基（例えば有機又は無機塩基、例えばＮａＨ、ＮａＮＨ₂、ナトリウムアルコキシド、例えばＮａ−ｔ−ブトキシド、Ｎａ−エトキシド、ＮａＯＨ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＢｕＬｉ、好ましくはＮａＨ又はｔ−ブトキシド）中において、及び場合により、実施例３におけるような適切なときには、添加剤（例えば、ＤＭＰＵ及びＨＭＰＡ、好ましくはＤＭＰＵ）の存在下で、約０〜２００℃の温度で、約５分〜２４時間（好ましくは、好ましい溶剤ＴＨＦを用いる場合には、６０〜７０℃で約８時間）の反応時間で反応させ、かつ、中間体化合物（IV）を単離する工程、実施例１及び２は、式（II）の化合物を製造するための代表的方法であり、式（II）の他の化合物を製造する方法は、当該技術分野の範囲内にある；

ｂ）工程ａ）の生成物を、酸性又は塩基性加水分解（好ましくは酸性加水分解）及び脱カルボキシル化に対して、当該技術分野における当業者に明らかな適切な酸性条件（例えば、ＨＯＡｃ中の濃Ｈ₂ＳＯ₄）下で、約５０〜２００℃の温度で、約５分〜２４時間（好ましくは、約１００℃で約７時間）付し、次いで、エステル化を適切な条件下でＣ_1-5アルコール（好ましくはＥｔＯＨ）を用いて行い、次いで、フェニル求核付加反応（フェニルは、場合により、独立して、Ｒ₁及び／又はＲ₂により置換されていてもよい）を、例えば、フェニルグリニャール試薬ＰｈＭｇＢｒ、フェニルＬｉ、フェニルＺｎＣｌ（好ましくはフェニルグリニャール）を介して行い、還元的開裂を適切な条件（例えばＨＣＯＯＮＨ₄／Ｐｄ/Ｃ／ＥｔＯＨ）下で行って、カルボン酸化合物を形成し、それを、強鉱酸（例えば、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ₃Ｈ、ＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ、ＰＰＡ又はルイス酸、例えばＳｎＣｌ₄、ＡｌＣｌ₃、ＢＦ₃−ＯＥｔ₂及びＹｂ（ＯＴｆ）₂、好ましくはＰＰＡ）での処理を、場合により適切な溶剤中において、ＲＴ〜２００℃（好ましくは約１１０℃）の温度で行って、式（Ｖ）の中間生成物を形成し、かつ、その生成物を単離する工程：

ｃ）工程ｂ）からの生成物とＨＮＲ_yＲ_z又はそのそれぞれの塩とを反応を適切な条件下で反応させて、式（VI）のエナミン又はイミン（好ましくはオキシム）化合物を形成する工程：

（式中、Ｒ_yは、Ｃ_1-5アルキル又は水素であり、Ｒ_zは、Ｃ_1-5アルキル、水素又はＯＨであり、但し、式（VI）がエナミン互変体である場合には、Ｒ_y及びＲ_zの双方が、Ｃ_1-5アルキルであり、又は、式（VI）がイミン互変体である場合には、Ｒ_zがＯＨ、Ｃ_1-5アルキル又は水素であり、かつ、Ｒ_yが存在しない）。

好ましいが、非制限的実施態様においては、オキシムの形成を、ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌを、適切な塩基、例えばＮａＯＨを有する適切な溶剤、例えばＥｔＯＨ中へ、約ＲＴで、約１〜２４時間（好ましくは１８時間）添加することにより行い；
ｄ）１）工程ｃ）の生成物がイミン（好ましくはオキシム（Ｒ_y＝Ｈ、Ｒ_z＝ＯＨ））である場合には、好ましくは１容器反応において、生成物（VI）のアシル化及び還元を、当該技術分野において知られる条件下で行い（好ましいが、非制限的例は、アシル化／還元条件であり、例えば、化合物（VI）を、無水酢酸、酢酸及び適切な還元剤、例えばＦｅ、ＳｎＣｌ₂及びＺｎ、好ましくはＦｅを用いて、約５５℃で、約５時間処理し）、次いで、不飽和アミド生成物（８）を、上記式（Ｉ）のナフタレン環を形成することが可能な酸化条件下で処理し（例えば、アミド生成物（８）を、酸化試薬、例えばＤＤＱ、Ｏ₂、ＣｒＯ₃及びＫＭｎＯ₄、好ましくはＤＤＱを用いて、無極性溶剤、例えば塩化メチレン中において、約０〜５０℃、好ましくはＲＴで、約０．５〜１０時間、好ましくは５時間処理し）、次いで、当該技術分野において知られる方法により脱保護を行って、式（Ｉ）を形成する工程；

又は、工程ｃ）の生成物がエナミンである場合には、エナミンを適切な酸化条件下で酸化して、ナフタレン環を形成し、次いで、窒素を脱保護して、式（Ｉ）のアミンを形成する工程。非制限的例示においては、Ｒ_y及びＲ_zはベンジルであり、ナフタレン環についての酸化は上述したように達成することができ、また、脱ベンジル化(debenzylation)は、当該技術分野における当業者に知られる方法、例えばＨ₂／パラジウム／Ｃにより達成することができる。
特に所望のＡｒ−Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合せを有する式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野の現状及び本願明細書の教示の観点から、当業者に明らかな変化により過度の実験なしに合成することができる。見込まれるＸ−Ｙ−Ｚの組み合せの具体例は、PCT/US/00/03865及び米国特許出願第09/505,582号に記載されており、それらの全ては、本願明細書に組み込まれるものとする。

本発明の他の実施態様においては、上記式（Ｉ）の化合物を製造するための新規方法が提供され、その中においては：
Ｘが、Ｃ_5-8シクロアルキル及びシクロアルケニル（場合により、１〜２のオキソ基又は１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ、分枝又は非分枝である）により置換されていてもよい）、
アリール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手又は
Ｃ_1-4飽和又は不飽和炭素鎖（炭素原子の１つが、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳ（Ｏ）_mにより置き換えられていてもよく、また、Ｙが、場合により、独立して、１〜２のオキソ基、フェニル又は１又は２以上のＣ_1-4アルキル（場合により１又は２以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）から選ばれ；

Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニル（場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ又はＣＯＮＨ₂により置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ又はＣＯＮＨ₂により置換されていてもよい）、
ニトリル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル又はＮＨ₂Ｃ（Ｏ）から選ばれる。

本発明の更に他の実施態様においては、真上に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための新規方法が提供され、その中においては：
Ｘが、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手又は
Ｃ_1-4飽和炭素鎖（炭素原子の１つが、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳにより置き換えられていてもよく、また、Ｙが、場合により、独立して、オキソ基により置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニル（場合により、１〜２のＣ_1-2アルキル又はＣ_1-2アルコキシにより置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニル（場合により、１〜２のＣ_1-2アルキル又はＣ_1-2アルコキシにより置換されていてもよい）、又は
Ｃ_1-3アルコキシから選ばれる。

本発明の更に他の実施態様においては、真上に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための新規方法が提供され、その中においては：
Ｘが、ピリジニル又はピリミジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（ＣＨ₃）−又は−ＮＨ−から選ばれる。
本発明の更に他の実施態様においては、真上に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための新規方法が提供され、その中においては：
Ｙが、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＮＨ−から選ばれ、かつ、
Ｚがモルホリニルである。

本願明細書において使用する全ての用語は、別に記載のない限り、当該技術分野において知られている通常の意味として理解すべきである。例えば、“Ｃ_1-6アルコキシ”は、末端酸素を有するＣ_1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基の全ては、構造的に可能であり、他に記載のない限り、分枝又は非分枝であると理解すべきである。他のより具体的な定義は、次ぎの通りである：
本願明細書において使用する用語“アロリル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味すると理解すべきである。
本願明細書において使用する用語“アリール”は、本願明細書において定義されるような芳香族炭素環(aromatic carbocycle)又はヘテロアリールを意味すると理解すべきである。
用語“炭素環(carbocycle)”は、３〜１２の炭素原子を含む脂環式炭化水素基を意味すると理解すべきである。炭素環は、３〜１０の炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族及び非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、モノ又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。シクロアルキルについての数種の用語、例えばシクロブタニル及びシクロブチルは、互換的に使用される。

用語“ヘテロ環”は、別に記載のない限り、安定な非芳香族４−８員（好ましくは５又は６員）の単環又は非芳香族の８〜１１員の二環式ヘテロ環基（飽和又は不飽和のいずれであってもよい）を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子、及び１又は２以上、好ましくは１〜４のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選ばれる）からなる。ヘテロ環は、環中のいずれの原子に結合していてもよく、それは、安定な構造をもたらす。他に記載のない限り、ヘテロ環としては、例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル、ジチアニル又は2-オキサ又は2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

用語“ヘテロアリール”は、別に記載のない限り、芳香族５〜８員の単環又は８〜１１員の二環で、１〜４のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを含むものを意味すると理解すべきである。他に記載のない限り、そのようなヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジルが挙げられる。
環状基の類縁体、例えばアリールオキシ又はヘテロアリールアミンの用語は、そのそれぞれの官能基に結合する、上記で定義するようなアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味すると理解すべきである。
本願明細書において使用する“窒素”及び“硫黄”は、酸化形態の窒素及び硫黄、及び四級形態(quaternized form)の塩基性窒素を含む。
本願明細書において使用する用語“ハロゲン”は、他に記載のない限り、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解すべきである。

ＤＤＱ − 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン；
ＰＰＡ − ポリリン酸；
ＨＯＡｃ − 酢酸；
ＲＴ又はｒｔ − 室温；
ｎ−ＢｕＬｉ − n-ブチルリチウム；
ＤＭＥ − 1,2-ジメトキシエタン；
ＤＭＳＯ − メチルスルオキシド；
ＤＭＦ − N,N-ジメチルホルムアミド；
ＤＢＵ − 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
ＤＭＰＵ − N,N'-ジメチルプロピレンウレア；
ＨＭＰＡ − ヘキサメチルホスホラミド；
ＴＥＡ − トリエチルアミン；
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン。

本発明の化合物は、当該技術分野における当業者により理解されるであろうように“化学的に安定な”ものであることが意図されるもののみである。例えば、“ダングリング結合価(dangling valency)”又は“カルバニオン”を有する化合物は、本発明により意図される化合物ではない。
本発明をより十分に理解するために、異化の実施例を、以下の全体的反応式で記載する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明することを目的とするものであって、如何なる場合にも本発明の範囲を制限すると解釈すべきでない。式Ｉの化合物（１）を製造するためのサンプル方法及び出発材料を、以下の実施例１及び２に示す。

実施例
式Ｉ

実施例１

塩化物の製造：
２００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の上記アルコール（１８．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、氷水浴中で冷却した。１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＳＯＣｌ₂（２２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）溶液を、上記溶液に対して、内部温度を１０℃未満に保つ速度で添加した。添加後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで２時間かけて温めた。反応混合物を蒸発させて、全ての揮発成分をロータバップ(rotavap)により除去した。残留物を、１５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを、ｐＨ＝９となるまで添加した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。組み合せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、所望の塩化物２０．０ｇ（１００％）を得た。¹H NMR (CDCL₃): δ9.15 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H).

実施例２

モルホリン基の製造：
１２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の上記実施例１の塩化物（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を製造した。１１ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のモルホリンを添加し、反応混合物を室温で一晩（１８時間）撹拌した。１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。水性層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、所望の生成物２４．３ｇ（９７％）を得た。¹H NMR (CDCL₃): δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.73 (m, 6H), 2.51 (t, J = 4 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H).

実施例３
ジエステル（２）
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステル１（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジエチルスクシネート（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中、３．２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）及びメタノール（０．１０ｍｌ）を添加し、その混合物を２．５時間還流した。更なるジエチルスクシネート（１０．５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４．８０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を５等分割で、還流反応混合物に対して、０．７５時間の間隔で添加した。還流を更に１．５時間続けた。冷却反応混合物を、２ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）及びエチルアセテート（２００ｍｌ）の撹拌混合物に注入した。水性相を分離し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムで８．５に調節し、かつ、それをエチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルアセテートの蒸発により、ほぼ純粋な２を黄色がかった茶色のオイルとして得た（１０．６５ｇ、７０．４％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51-2.53 (m, 4H), 3.02-3.20 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 6H), 4.10-4.15 (m, 4H), 4.78-4.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H) and 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H).

実施例４
ケトエステル（３）
濃硫酸（１０ｍｌ）を、慎重に、酢酸（６０ｍｌ）中のジエステル２（１１．５５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を、１００℃で６．５時間撹拌した。３０〜４０ｍｌの酢酸を減圧下で除去した後、エタノール（１２５ｍｌ）を残留物に添加し、反応混合物を３．５時間還流させた。それを、ロータリ・エバポレータで濃縮し、次いで、水で冷却した。その混合物を、エチルアセテートで抽出した。水性相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃で処理し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶剤を蒸発して、３を、赤色粘性油として、実質的に純粋な状態で得た（８．３５ｇ、８９％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50-2.53 (m, 4H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.72-3.75 (m., 6H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H) and 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

実施例５
ラクトン（４）
フェニルホウ化マグネシウム（１Ｍ／ＴＨＦ、３７．１ｍｍｏｌ、３７．１ｍｌ）を、ゆっくりと、−５℃の乾燥ＴＨＦ中のケトエステル３（８．１１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、反応温度が０℃未満であるように添加した。反応混合物をこの温度で更に０．５時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム溶液での冷却後、それをエチルアセテートで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ、蒸発して、粗い４を得た。分析的に純粋なサンプルを、溶剤としてエチルアセテートを用いてシリカゲルカラムから得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.47-2.49 (m, 4H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 7.29-7.42 (m, 6H), 7.69-7.71 (m, 1H) and 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

実施例６
酸（５）
試薬アルコール（１００ｍｌ）中の粗いラクトン４（上記からのもの）の溶液に対して、ギ酸アンモニウム（５．０ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６６ｇ）を添加し、反応混合物を２．５時間還流させた。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を、ｐＨが８．５となるまで添加した。それをエチルアセテートで抽出して、非酸性不純物を除去した。その水性相のｐＨを、その後、２ＮＨＣｌで６．５〜７まで低下させ、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５を、褐色粘性油として得た（３．７ｇ、４１％、２工程超）。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.27-2.42 (m, 4H), 2.54-2.56 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.71-3.3.73 (m, 4H), 4.09-4.13 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 1H) and 8.51 (s, 1H).

実施例７
テトラロン(tetralone)（６）
酸５（３．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（８５ｇ）の混合物を、１１０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、冷水で冷却し、２ＮＮａＯＨで処理して、ｐＨを〜５までとした。それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、ほぼ純粋なケトン６を茶色粘性油として得た（３．１ｇ、９０％）。分析的に純粋なサンプルを、溶剤としてエチルアセテートを用いて予備ＴＬＣから得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.23-2.35 (m, 1H), 2.45-2.78 (m, 7H), 3.68-3.77 (m, 6H), 4.32-4.36 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34-7.7.47 (m, 4H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H) and 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

実施例８
オキシム（７）
ＮａＯＨ（１Ｎ、１７．６ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の水（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して５分間かけて添加し、次いで、試薬アルコール（２０ｍｌ）中のケトン６（３．０６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、それを、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、粗い生成物を得た。それを、溶剤としてエチルアセテートを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、７を、無色油として得た。それをスタンディング(standing)上に凝固させた（２．００ｇ、６２％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.02-2.12 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 4.15-4.20 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.4 (s, 1H) and 9.05 (bs, 1H).

実施例９
アミド（８）
無水酢酸（１５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）中のオキシム７（１．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。鉄パウダー（０．６３ｇ、１０ｍｇ原子）を添加し、その混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートを添加し、得られた混合物をろ過した。ろ液を蒸発して乾燥物とした。水を添加し、ｐＨを２ＮＮａＯＨで〜８に調節し、再び、エチルアセテートで抽出した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、８を、黄色粘性油として得た（１．０８ｇ、７１％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.18 (s, 3H), 2.50-2.51 (m, 4H), 2.63-2.66 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 6H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.14-7.33 (m, 5H), 7.51-7.53 (m, 1H) and 8.41 (bs, 1H).

実施例１０
Ｎ−アセチルナフタレン（９）
塩化メチレン（５ｍｌ）中のアミド８（０．３６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、非常に迅速に、室温の塩化メチレン（１５ｍｌ）中のＤＤＱ（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。黒色反応混合物を０．２５時間撹拌下後、それを、ＮａＯＨ（２Ｎ、７ｍｌ）で冷却した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、黄色残留物を得た。それを、シリカゲルのプラグに通して、純粋な９を得た（０．２１ｇ、５９％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.37 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 6H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.75-7.96 (m, 4H) and 8.66 (bs, 1H).

実施例１１
ナフチルアミン（１０）
ＮａＯＨ（３Ｎ、６ｍｌ）の水溶液を、試薬アルコール（４ｍｌ）中の９（０．１９５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、その混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、１０を、黄色発泡体として得た（０．１４ｇ、８０％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.59-2.61 (m, 4H), 3.75- 3.80 (m, 6H), 4.28 (bs, 2H), 6.85 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) and 8.67 (d, J = 2.0, 1H).

Claims

式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、以下の工程ｉ）〜iv）を含む方法：

（式中、ナフチル環は、更に、場合により、１又は２以上のＲ₁又はＲ₂により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ_5-8シクロアルキル及びシクロアルケニル（場合により、１〜２のオキソ基又は１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ、分枝又は非分枝である）により置換されていてもよい）、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙは、結合手又はＣ_1-4飽和又は不飽和の分枝又は非分枝炭素鎖（場合により部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよく、１又は２以上のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳ（Ｏ）_mにより置き換えられていてもよく、また、Ｙは、場合により、独立して、１〜２のオキソ基、フェニル又は１又は２以上のＣ_1-4アルキル（場合により１又は２以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル（それぞれ、場合により、１〜３のハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ又はフェニルアミノ（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、チオモルホリニルスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（それぞれ、場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＯＮＨ₂、フェニルアミノ−Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルにより置換されていてもよい）、
ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、第２級又は第３級アミン（アミノ窒素は、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-5アルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ_1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ_1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ_1-3アルキル、ニトリル−Ｃ_1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ_1-3アルキル、フェニル（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はフェニル−Ｓ（Ｏ）_m（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）に共有結合している）、
Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はフェニル−Ｓ（Ｏ）_m（フェニル環は、場合により、１〜２のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、Ｃ_1-6分枝又は非分枝アルキル（場合により部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ_1-4分枝又は非分枝アルコキシ（それぞれ、場合により、部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_m（場合により、部分的に又は十分にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルから選ばれ；
ｍは、０、１又は２である）；
ｉ）Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯＯ−Ｒ_xエステル（II）とジエステル（III）（（II）及び（III）の双方におけるＲ_xは、独立して、Ｃ_1-5アルキル又はアリールである）とを、溶媒及び塩基中において、及び場合により添加剤の存在下で、０〜２００℃の温度で、５分〜２４時間の反応時間で反応させ、かつ中間体化合物（IV）を単離する工程：

ii）工程ｉ）の生成物を酸性又は塩基性加水分解により加水分解し、かつ、脱カルボキシル化を、酸性条件下で、５０〜２００℃の温度で、５分〜２４時間行い、次いで、エステル化をＣ_1-5アルコールを用いて行い、次いで、フェニル求核付加反応（フェニルは、場合により、独立して、Ｒ₁及びＲ₂により置換されていてもよい）を行い、開裂を還元的開裂により行って、カルボン酸化合物を形成し、かつ、強鉱酸での処理を、場合により溶剤中において、室温〜２００℃の温度で行って、式（Ｖ）の中間生成物を形成し、かつ、その生成物を単離する工程：

iii）工程ii）からの生成物とＨＮＲ_yＲ_z又はそのそれぞれの塩との反応を、室温で、１〜２４時間行って、式（VI）のエナミン又はイミン化合物を形成する工程：

（式中、Ｒ_yは、Ｃ_1-5アルキル又は水素であり、Ｒ_zは、Ｃ_1-5アルキル、水素又はＯＨであり、但し、式（VI）がエナミン互変体である場合には、Ｒ_y及びＲ_zの双方が、Ｃ_1-5アルキルであり、又は、式（VI）がイミン互変体である場合には、Ｒ_zがＯＨ、Ｃ_1-5アルキル又は水素であり、かつ、Ｒ_yが存在しない）：

及び
iv）工程iii）の生成物がイミンである場合には、１容器反応において、生成物（VI）をアシル化及び還元し、次いで、そのような反応の生成物を、酸化試薬を用いて、無極性溶剤中において、０〜５０℃で、０．５〜１０時間処理し、次いで、脱保護を行う工程、又は、工程iii）の生成物がエナミンである場合には、エナミンを酸化条件下で酸化して、ナフタレン環を形成し、次いで、アミノ窒素を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を形成する工程。
Ｘが、Ｃ_5-8シクロアルキル及びシクロアルケニル（場合により、１〜２のオキソ基又は１〜３のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ、分枝又は非分枝である）により置換されていてもよい）、
アリール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手又は
Ｃ_1-4飽和又は不飽和炭素鎖（炭素原子の１つが、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳ（Ｏ）_mにより置き換えられていてもよく、また、Ｙが、場合により、独立して、１〜２のオキソ基、フェニル又は１又は２以上のＣ_1-4アルキル（場合により１又は２以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニル（場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ又はＣＯＮＨ₂により置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（場合により、１〜３のニトリル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ又はＣＯＮＨ₂により置換されていてもよい）、
ニトリル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル又はＮＨ₂Ｃ（Ｏ）から選ばれる請求項１に記載の方法。
Ｘが、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手又は
Ｃ_1-4飽和炭素鎖（炭素原子の１つが、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳにより置き換えられていてもよく、また、Ｙが、場合により、独立して、オキソ基により置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニル（場合により、１〜２のＣ_1-2アルキル又はＣ_1-2アルコキシにより置換されていてもよい）、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニル（場合により、１〜２のＣ_1-2アルキル又はＣ_1-2アルコキシにより置換されていてもよい）、又は
Ｃ_1-3アルコキシから選ばれる請求項２に記載の方法。
Ｘが、ピリジニル又はピリミジニル（それぞれ、場合により、独立して、１〜３のＣ_1-4アルキル、ニトロ、ニトリル、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、モノ又はジ−（Ｃ_1-3アルキルアミノ）カルボニル、ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選ばれ；
Ｙが、結合手、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（ＣＨ₃）−又は−ＮＨ−から選ばれる請求項３に記載の方法。
Ｙが、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＮＨ−から選ばれ、かつ、
Ｚがモルホリニルである請求項４に記載の方法。
工程ｉ）において：
Ｒ_xが、Ｃ₂Ｈ₅であり、
溶剤が、テトラヒドロフラン、1,2- ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテル、ジオキサン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、トルエン、ピリジン又はN,N- ジメチルホルムアミドから選ばれる非プロトン性のものであり、
塩基が、ＮａＨ、ＮａＮＨ₂、Ｎａｔ−ブトキシド、ＮａＯＨ、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎａエトキシド、1,8- ジアザビシクロ［ 5.4.0 ］ウンデカ -7- エン又はブチルリチウムから選ばれ、
添加剤が、N,N'- ジメチルプロピレンウレア又はヘキサメチルホスホラミドから選ばれ、かつ、
反応時間が８時間であり；
工程ii）において：
加水分解が酸性のものであり、
脱カルボキシル化酸性条件が酢酸中の濃Ｈ₂ＳＯ₄であり、温度が１００℃であり、かつ時間が７時間であり、
エステル化が、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨを用いるものであり、
フェニル求核付加反応が、フェニルグリニャール試薬ＰｈＭｇＢｒを介するものであり、
還元的開裂が、ＨＣＯＯＮＨ₄／Ｐｄ／Ｃ／ＥｔＯＨを用いるものであり、
添加される鉱酸がポリリン酸であり、１１０℃の温度で処理され；
工程iii）において：
オキシム形成条件下でのオキシム形成を、ＨＮＲ_yＲ_z（該ＨＮＲ_yＲ_zは、アミン塩ＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌである）を、ＥｔＯＨ中において、ＮａＯＨを伴って、１８時間添加することにより行い；
工程iv）において：
工程iii）の生成物を、無水酢酸及び酢酸でアセチル化し、次いで、化合物（VI）を、Ｆｅを用いて、５５℃で、５時間還元し、
酸化条件が、生成物を、2,3- ジクロロ -5,6- ジシアノ -1,4- ベンゾキノンにより、無極性溶剤中において、０〜５０℃で、０．５〜１０時間処理するものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
工程ｉ）において：
溶剤がテトラヒドロフランであり、
温度が６０〜７０℃であり、
塩基がＮａＨ又はＮａｔ−ブトキシドから選ばれ、
添加剤がN,N'- ジメチルプロピレンウレアであり；かつ
工程iv）において：
酸化工程について、無極性溶剤が塩化メチレンであり、温度が室温であり、かつ、時間が５時間である請求項６に記載の方法。