DE60108183T2 - Neue Synthese für Heteroarylamine Verbindungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von Heteroarylamin-Verbindungen, die sich zur Herstellung von Heteroarylharnstoffen eignen, einer Schlüsselkomponente in pharmazeutisch aktiven Verbindungen mit einer Heteroarylharnstoffgruppe.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Aryl- und Heteroaryl-substituierte Harnstoffe sind als Inhibitoren der Zytokinbildung beschrieben worden. Diese Inhibitoren werden als wirksame Therapeutika bei zytokinvermittelten Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, beschrieben. Beispiele für solche Verbindungen sind in WO 99/23091 und in WO 98/52558 beschrieben.
  • Ein entscheidender Schritt bei der Synthese von solchen Verbindungen ist die Bildung der Harnstoffbindung. Es wurden verschiedene Verfahren beschrieben, um dies zu bewerkstelligen. Beispielsweise kann wie in den obigen Referenzen angegeben ein aromatisches oder heteroaromatisches Amin Ar1NH2 mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Isocyanat Ar2NCO umgesetzt werden, um den Harnstoff Ar1NHC(O)NHAr2 zu bilden.
  • Schema I
    Figure 00010001
  • Falls das Isocyanat nicht kommerziell erhältlich ist, kann es durch Umsetzen eines Aryl- oder Heteroarylamins Ar2-NH2 mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent wie Bis(trichloromethyl)carbonat(triphosgen) (P. Majer und R. S. Randad, J. Org, Chem, 1994, 59, 1937) oder Trichlormethylchloroformat(diphosgen) (K. Kurita, T. Matsumura und Y. Iwakura, J. Org. Chem. 1976, 41, 2070) zur Bildung des Isocyanats Ar2-NCO, gefolgt von Umsetzen mit Ar1NH2 zur Bildung des Harnstoffs hergestellt werden. Andere in der chemischen Literatur beschriebene Ansätze zur Herstellung des Harnstoffs umfassen das Umsetzen eines Carbamates mit einem Aryl- oder Heteroarylamin (siehe beispielsweise B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189 und T. Patonay et al., Synthetic Communications, 1996, 26, 4253) wie in Schema II gezeigt. Die provisorische US-Anmeldung Nr. 60/143,094 beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung von Heteroaryl-Harnstoffen durch Umsetzen von besonderen Carbamat-Zwischenprodukten mit dem gewünschten Arylamin.
  • Schema II
    Figure 00020001
  • Die US-Anmeldung Nr. 09/505,582 und PCT/US00/03865 beschreiben zytokininhibierende Harnstoffe der folgenden Formel:
  • Figure 00030001
  • Ein zur Herstellung der dort beschriebenen bevorzugten Verbindungen benötigtes Zwischenprodukt hat als Ar2 ein 1,4-disubstituiertes Naphthalin und wird durch die unten aufgeführte Formel veranschaulicht.
  • Figure 00030002
  • Die Herstellung von diesen Zwischenprodukten erfordert die Kupplung des Naphthalinrings mit X. Bevorzugte X umfassen Aryl- und Heteroaryl-Gruppen. Vorgängig beschriebene Verfahren, einschliesslich der US-Anmeldung Nr. 09/505,582 und PCT/US00/0365, erreichen die Kupplung dieser aromatischen Reste unter Verwendung einer durch ein Übergangsmetall wie Palladium katalysierten Kupplungsreaktion in der Anwesenheit eines Liganden wie Triphenylphosphin. Die Kupplungsverfahren umfassen die Stille-Kupplung, welche die Herstellung eines Tributylzinn-Zwischenproduktes erfordert, oder eine Suzuki-Kupplung, welche die Herstellung eines Boronsäure-Zwischenproduktes erfordert (Schema III). Schema III
    Figure 00040001
    M = Sn(Bu)3 oder B(OH)2
  • Einige Schritte in diesen Verfahren erfordern eine Kühlung auf extreme Temperaturen (–78°C). Andere erfordern das Umsetzen unter hohem Druck, erfordern Chromatographie zur Reinigung des Produktes oder die Verwendung von kostspieligen Reagenzien. Aus diesem Grund sind diese Verfahren für die grosstechnische oder industrielle Herstellung ungeeignet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von Heteroarylaminen der Formel (I) anzugeben:
    Figure 00040002
    wobei X, Y und Z unten beschrieben sind und die Heteroarylamine wie oben erwähnt zur Herstellung von Heteroaryl-Harnstoffen anwendbar sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Vorliegend wird ein neues Verfahren zur Herstellung von bevorzugten Heteroarylamin-Zwischenprodukten, einschliesslich der in der US-Anmeldung Nr. 09/505,582 und in PCT/US00/03865 beschriebenen Heteroarylamin-Zwischenprodukte, angegeben. Die hier beschriebenen Verfahren haben mehrere Vorteile. Sie verwenden kostengünstige Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die Reaktionen werden bei mässigen Temperaturen durchgeführt, es gibt keine Reaktionen unter hohem Druck, und es wird keine Chromatographie benötigt.
  • Das neue Merkmal der Erfindung ist die hier unten im Schema I veranschaulichte Bildung des Naphthalinrings aus der geeignet substituierten Carbonsäure 5, welche ihrerseits ausgehend von einem neuen Ester der Formel (II) und einem Diester wie Diethylsuccinat synthetisiert wurde. Sämtliche hier beschriebenen Verbindungen der Formel (II) können aus leicht erhältlichen und kostengünstigen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden wie im unten aufgeführten Beispiel 1.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Strategie für die Synthese von Heteroarylamin-Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050001
    wobei:
    der Naphthylring gegebenenfalls zudem mit einem oder mehreren R1 oder R2 substituiert ist;
    X ausgewählt ist aus
    einem C5-8-Cycloalkyl und Cycloalkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer bis zwei Oxo-Gruppen oder einer bis drei C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C1-4-Alkylaminoketten, wovon jede verzweigt oder unverzweigt ist;
    Aryl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Maleimidyl, Dihydromaleimidyl, Piperdinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl;
    wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist;
    Y ausgewählt ist aus
    einer Bindung und einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-4-Kohlenstoffkette, wobei eine oder mehrere Methylengruppen gegebenenfalls mit O, N oder S(O)m ersetzt sind, und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer bis zwei Oxo-Gruppen, Phenyl oder einem oder mehreren, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten C1-4-Alkyl substituiert ist;
    Z ausgewählt ist aus
    Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyranyl, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem bis drei Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, C1-6-Alkyl-S(O)m, CN, CONH2, COOH oder Phenylamino, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist;
    Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanonyl, 1,3-Dioxanonyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Thiomorpholinylsulfonyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidonyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexanolyl, Pentamethylensulfidyl, Pentamethylensulfoxidyl, Pentamethylensulfonyl, Tetramethylensulfid, Tetramethylensulfoxidyl oder Tetramethylensulfonyl, wobei jedes gegebenenfalls mit einem bis drei Nitrilen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-Alkyl, CONH2, Phenylamino-C1-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl substituiert ist;
    Halogen, C1-4-Alkyl, Nitril, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NH2C(O), Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, sekundäres oder tertiäres Amin, wobei der Amin-Stickstoff kovalent an C1-3-Alkyl oder C1-5-Alkoxyalkyl gebunden ist, Pyridinyl-C1-3-Alkyl, Imidazolyl-C1-3-Alkyl, Tetrahydrofuranyl-C1-3-Alkyl, Nitril-C1-3-Alkyl, Carboxamid-C1-3-Alkyl, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino substituiert ist, C1-6-Alkyl-S(O)m oder Phenyl-S(O)m, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino;
    C1-6-Alkyl-S(O)m und Phenyl-S(O)m, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino substituiert ist;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus:
    einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-6-Alkyl, einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogeniertem C1-4-Alkoxy, einem Halogen, einem gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-3-Alkyl-S(O)m und Phenylsulfonyl; und
    m 0, 1 oder 2 ist.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren in seinem breitesten generischen Aspekt ist unten angegeben und wird in einer nicht einschränkenden, in Schema 1 gezeigten Ausführungsform veranschaulicht:
    wobei besagtes Verfahren umfasst:
    • a) Umsetzen eines Z-Y-X-COO-Rx-Esters (II), wobei Rx C1-5-Alkyl oder Aryl ist, mit einem Dialkyl- oder Diarylester (III) in einem geeigneten protischen oder aprotischen, polaren oder nicht-polaren, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel wie THF, DME, DMSO, Ether, Dioxan, CH2Cl2, CHCl3, Toluol, Pyridin oder DMF oder in geeigneten Alkoholen, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise aus THF und DMSO ausgewählt und insbesondere THF ist, und einer geeigneten Base, namentlich einer organischen oder anorganischen Base wie NaH, NaNH2, Natriumalkoxiden wie Na-t-Butoxid, Na-Ethoxid, NaOH, Pyridin, TEA, DBU oder BuLi, vorzugsweise NaH oder Na-t-Butoxid, und gegebenenfalls, falls zweckmässig wie im Beispiel 3, in der Anwesenheit eines Additivs wie DMPU und HMPA, vorzugsweise DMPU, bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 200°C während einer Reaktionszeit von ungefähr 5 Min. bis 24 Std., vorzugsweise bei Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels THF bei 60–70°C während ungefähr 8 Std., und Isolieren des Zwischenproduktes (IV). Beispiele 1 und 2 sind repräsentative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), Verfahren zur Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (II) liegen im Bereich des fachmännischen Könnens.
      Figure 00090001
    • b) Vornehmen einer sauren oder basischen Hydrolyse am Produkt von Schritt a), vorzugsweise einer sauren Hydrolyse, und Decarboxylierung unter geeigneten, einer Fachperson offensichtlichen sauren Bedingungen wie konz. H2SO4 in HOAc bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 200°C während ungefähr 5 Min. bis 24 Stunden, vorzugsweise ungefähr 100°C während ungefähr 7 Std.; gefolgt von einer Veresterung unter geeigneten Bedingungen mit einem C1-5-Alkohol, vorzugsweise EtOH; anschliessende nukleophile Addition von Phenyl, beispielsweise über ein Phenyl-Grignard-Reagens PhMgBr, PhenylLi, PhenylZnCl, vorzugsweise Phenyl-Grignard, wobei das Phenyl gegebenenfalls unabhängig mit R1 und/oder R2 substituiert ist; reduktive Spaltung unter geeigneten Bedingungen wie HCOONH4/Pd/C/EtOH unter Bildung einer Carbonsäure-Verbindung, welche beim Behandeln mit einer starken Mineralsäure wie H2SO4, HCl, MeSO3H, CF3SO3H, PPA oder einer Lewis-Säure wie SnCl4, AlCl3, BF3-OEt2 und Yb(OTf)2, vorzugsweise PPA, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel bei RT bis 200°C, vorzugsweise ungefähr 110°C, ein Zwischenprodukt der Formel (V) bildet, und Isolieren des Produktes:
      Figure 00100001
    • c) Umsetzen des Produktes von Schritt b) mit HNRyRz oder einem entsprechenden Salz davon, woraus sich unter geeigneten Verbindungen eine Enamin- oder Imin-, vorzugsweise eine Oxim-Verbindung der Formel (VI) bildet:
      Figure 00100002
    wobei Ry C1-5-Alkyl oder Wasserstoff ist, Rz C1-5-Alkyl, Wasserstoff oder OH ist mit der Massgabe, dass wenn Formel (VI) ein Enamin-Tautomer ist, dann Ry und Rz beide C1-5-Alkyl sind, oder dass wenn Formel (VI) ein Imin-Tautomer ist, dann Rz OH, C1-5-Alkyl oder Wasserstoff ist und Ry nicht vorhanden ist:
  • Figure 00100003
  • In einer bevorzugten aber nicht einschränkenden Ausführungsform wird ein Oxim durch Zugabe von NH2OH·HCl (wobei Ry H ist und Rz OH ist) in einem geeigneten Lösungsmittel wie EtOH mit einer geeigneten Base wie NaOH bei ungefähr Raumtemperatur während ungefähr 1 bis 24 Std., vorzugsweise 18 Std., gebildet;
    • c) 1) falls das Produkt von Schritt c) ein Imin, vorzugsweise ein Oxim (Ry = H, Rz = OH) ist: Acylieren und Reduzieren des Produktes von Schritt c), vorzugsweise in einer Einbehälter-Reaktion unter Bedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind; ein bevorzugtes aber nicht-einschränkendes Beispiel sind acylierende/reduzierende Bedingungen wie das Behandeln der Verbindung (VI) mit Essigsäureanhydrid, Essigsäure und einem geeigneten Reduktionsmittel wie Fe, SnCl2 und Zn, vorzugsweise Fe, bei ungefähr 55°C während ungefähr 5 Stunden; anschliessendes Behandeln des ungesättigten Amid-Produktes (8) unter oxidierenden Bedingungen, die zur Bildung des Naphthalinrings der obigen Formel (I) fähig sind; beispielsweise Behandeln des Amid-Produktes (8) mit einem Oxidationsmittel wie DDQ, O2, CrO3 und KMnO4, vorzugsweise DDQ, in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei ungefähr 0 bis 50°C, vorzugsweise RT während ungefähr 0.5 bis 10 Std., vorzugsweise 5 Std; gefolgt von einem Entschützen mittels Verfahren aus dem Stand der Technik, zur Bildung der Formel (I):
      Figure 00120001
      oder
    • 2) falls das Produkt von Schritt c) ein Enamin ist, Oxidieren des Enamins unter geeigneten oxidierenden Bedingungen zur Bildung des Naphthalinrings, und anschliessendes Entschützen des Stickstoffs unter Bildung des Amins der Formel (I). In einem nicht einschränkenden Beispiel sind Ry und Rz Benzyl, die Oxidation des Naphthalinringes kann wie oben beschrieben ausgeführt werden, und die Debenzylierung kann mittels Verfahren, die einer Fachperson bekannt sind, beispielsweise H2/Palladium/C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), die eine besonders bevorzugte Ar-X-Y-Z-Kombination besitzen, können ohne übermässiges Experimentieren durch Abwandlungen synthetisiert werden, die einer Fachperson aufgrund der vorliegenden Beschreibung und des Standes der Technik offensichtlich sind. Spezifischere Beispiele von möglichen X-Y-Z-Kombinationen finden sich in der PCT-Anmeldung Nr. PCT/US00/03865 und in der US-Anmeldung Nr. 09/505,582.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (I) angegeben, wobei:
    X ausgewählt ist aus
    einem C5-8-Cycloalkyl und Cycloalkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer bis zwei Oxo-Gruppen oder einer bis drei C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C1-4-Alkylaminoketten, wobei jede verzweigt oder unverzweigt ist;
    Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Maleimidyl, Dihydromaleimidyl, Piperdinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl;
    wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist;
    Y ausgewählt ist aus
    einer Bindung und
    einer gesättigten oder ungesättigten C1-4-Kohlenstoffkette,
    wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit O, N oder S(O)m ersetzt ist, und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer bis zwei Oxo-Gruppen, Phenyl oder einem oder mehreren, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten C1-4-Alkyl substituiert ist;
    Z ausgewählt ist aus
    Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothiazolylsulfoxidyl, Pyranyl, Pyrrolidinyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei Nitrilen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino oder CONH2;
    Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanonyl, 1,3-Dioxanonyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidonyl, Pentamethylensulfidyl, Pentamethylensulfoxidyl, Pentamethylensulfonyl, Tetramethylensulfidyl, Tetramethylensulfoxidyl oder Tetramethylensulfonyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei Nitril, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino oder CONH2;
    Nitril, C1-6-Alkyl-S(O)m, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl und NH2C(O).
  • In noch einer Ausführungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben angegeben, wobei:
    X ausgewählt ist aus:
    Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen;
    Y ausgewählt ist aus
    einer Bindung und
    einer gesättigten C1-4-Kohlenstoffkette, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit O, N oder S ersetzt ist,
    und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist;
    Z ausgewählt ist aus
    Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothiazolylsulfoxid, Pyranyl und Pyrrolidinyl, welche gegebenenfalls mit einem bis zwei C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxy substituiert sind;
    Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl und Tetrahydropyrimidonyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis zwei C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxy; und
    C1-3-Alkoxy.
  • In noch einer Ausführungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben angegeben, wobei:
    X ausgewählt ist aus
    Pyridinyl und Pyrimidinyl, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist;
    Y ausgewählt ist aus
    einer Bindung,
    -CH2-, -CH2CH2, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)- und -NH-.
  • In noch einer Ausführungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben angegeben, wobei:
    Y ausgewählt ist aus
    -CH2-, -NH-CH2CH2CH2- und -NH- und
    Z Morpholinyl ist.
  • Alle in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe sind, wenn nicht anders angegeben, gemäss ihrer üblichen Bedeutung nach dem Stand der Technik zu verstehen. Beispielsweise ist "C1-6-Alkoxy" ein C1-6-Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Pentoxy und Hexoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen sind, falls dies strukturell möglich und nichts anderes angegeben ist, als verzweigt oder unverzweigt zu verstehen. Andere, spezifischere Definitionen sind wie folgt:
    Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Aroyl" ist so zu verstehen, dass er "Benzoyl" oder "Naphthoyl" bedeutet.
  • Der hier verwendete Begriff "Aryl" ist so zu verstehen, dass er einen aromatischen Carbozyklus oder ein Heteroaryl wie hier definiert bedeutet.
  • Der Begriff "Carbozyklus" ist so zu verstehen, dass er ein aliphatisches, drei bis zwölf Kohlenstoffatome enthaltendes Kohlenwasserstoffradikal bedeutet. Carbozyklen umfassen drei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffringe. Diese Carbozyklen können entweder aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme sein. Die nicht-aromatischen Ringsysteme können einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugte Carbozyklen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Cycloheptenyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Decahydronaphthyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl. Gewisse Begriffe für solche Cycloalkyle wie Cyclobutanyl und Cyclobutyl sollen austauschbar verwendet werden.
  • Der Begriff "Heterozyklus" bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf ein stabiles nicht-aromatisches 4-8-gliedriges (aber vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges) monozyklisches oder ein nicht-aromatisches 8-11-gliedriges bizyklisches heterozyklisches Radikal, welches entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann. Jeder Heterozyklus umfasst Kohlenstoffatome und ein oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome. Der Heterozyklus kann über jedes Atom des Zyklus angebracht sein, welches zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Wenn nicht anders angegeben, umfassen Heterozyklen, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Tetramethylensulfonyl, Tetramethylensulfoxidyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyridinyl, Homopiperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxazinyl, Dihydropyranyl, Oxocanyl, Heptacanyl, Thioxanyl, Dithianyl oder 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" ist, wenn nicht anders angegeben, so zu verstehen, dass er ein 1–4 Heteroatome wie N, O und S enthaltender aromatischer 5-8-gliedriger monozyklischer oder 8-11-gliedriger bizyklischer Ring bedeutet. Wenn nicht anders angegeben, umfassen solche Heteroaryle Pyridinyl, Pyridonyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinoyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinoyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Benzooxazolonyl, Benzo[1,4]oxazin-3-onyl, Benzodioxolyl, Benzo[1,3]dioxol-2-onyl, Tetrahydrobenzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Indolonyl, Indolinonyl, Phthalimidyl.
  • Begriffe, welche Analoga zu den obigen zyklischen Einheiten sind, wie Aryloxy- oder Heteroarylamin, sind so zu verstehen, dass sie ein(en) an ihre entsprechende funktionelle Gruppe gebundenes(n), wie oben definiertes(n) Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus bedeuten.
  • Wie hier verwendet, umfassen "Stickstoff" und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jedem basischen Stickstoff.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Halogen" ist, wenn nicht anders angegeben, so zu verstehen, dass er Brom, Chlor, Fluor oder Iod bedeutet.
    DDQ – 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon;
    PPA – Polyphosphorsäure;
    HOAc – Essigsäure;
    RT oder rt – Raumtemperatur;
    n-BuLi – n-Butyllithium
    DME – 1,2-Dimethoxyethan
    DMSO – Methylsulfoxid
    DMF – N,N-Dimethylformamid
    DBU – 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undec-7-en
    DMPU – N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
    HMPA – Hexamethylphosphoramid
    TEA – Triethylamin
    THF – Tetrahydrofuran.
  • Erfindungsgemässe Verbindungen sind nur diejenigen, welche von Fachpersonen als chemisch stabil betrachtet werden. Beispielsweise sind eine Verbindung, welche eine freie Valenz haben würde, oder ein "Carbanion" nicht als erfindungsgemässe Verbindungen zu betrachten.
  • Um die vorliegende Erfindung besser zu verstehen, sind die nachfolgenden Beispiele im unten aufgeführten Gesamtreaktionsschema erläutert. Diese Beispiele dienen dem Zweck der Veranschaulichung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung zu verstehen. Beispielhafte Verfahren und Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindung (1) in Schema I sind in den unten aufgeführten Beispielen 1 und 2 gezeigt.
  • BEISPIELE SCHEMA I
    Figure 00200001
  • BEISPIEL 1
    Figure 00210001
  • Herstellung des Chlorids: Es wurde eine Lösung des oben angegebenen Alkohols (18.0 g, 100 mMol) in 200 ml CH2Cl2 hergestellt und in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Eine Lösung von SOCl2 (22 ml, 300 mMol) in 100 ml CH2Cl2 wurde zur obigen Lösung mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die innere Temperatur unter 10°C gehalten werden konnte. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über 2 Std. auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem Rotationsverdampfer aufkonzentriert, um alle flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wurde in 150 ml CH2Cl2 gelöst, und gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung wurde bis pH = 9 zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, woraus sich 20.0 g (100%) des gewünschten Chlorids ergaben. 1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00210002
  • Herstellung der Morpholin-Einheit: Es wurde eine Lösung des Chlorids aus obigem Beispiel 1 (20 g, 100 mMol) und Triethylamin (15.2 g, 150 mMol) in 125 ml CH2Cl2 hergestellt. 11 g (126 mMol) Morpholin wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (18 Std.) bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, woraus sich 24.3 g (97%) des gewünschten Produktes ergaben. 1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.73 (m, 6H), 2.51 (t, J = 4 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 3
  • Diester (2). Zu einem Gemisch von Ester 1 (10.0 g, 40 mMol), Diethylsuccinat (7.0 g, 40 mMol) und Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 3.20 g, 80 mMol) in trockenem THF (200 ml) wurde DMPU (20 ml) und Methanol (0.10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde während 2.5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Diethylsuccinat (10.50 g, 60 mMol) und Natriumhydrid (4.80 g, 120 mMol) wurde in Intervallen von 0.75 Std. in fünf gleichen Portionen zu dem unter Rückfluss stehenden Reaktionsgemisch zugegeben. Das Erhitzen unter Rückfluss wurde während zusätzlichen 1.5 Std. fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in ein unter Rührung befindliches Gemisch von 2 N HCl (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, der pH wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 8.5 eingestellt, und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Ethylacetats ergab nahezu reines 2 als gelblich-braunes Öl (10.65 g, 70.4%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51–2.53 (m, 4H), 3.02–3.20 (m, 2H), 3.72–3.75 (m, 6H), 4.10–4.15 (m, 4H), 4.78–4.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H) und 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 4
  • Ketoester (3). Konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurde sorgfältig zu einer Lösung des Diesters 2 (11.55 g, 30.5 mMol) in Essigsäure (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde während 6.5 Std. bei 100°C gerührt. Nach Entfernen von 30–40 ml Essigsäure unter vermindertem Druck wurde Ethanol (125 ml) zum Rückstand zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 3.5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Es wurde mit einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert, gefolgt von Abschrecken mit Wasser. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO3 behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, woraus sich 3 als rotes viskoses Öl in praktisch reinem Zustand ergab (8.35 g, 89%). Analytisch reine Proben wurden mit einer Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als Laufmittel erhalten. 1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50–2.53 (m, 4H), 2.76–2.79 (m, 2H), 3.28–3.31 (m, 2H), 3.72–3.75 (m, 6H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), und 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 5
  • Lacton (4). Phenylmagnesiumbromid (1 M/THF, 37.1 mMol, 37.1 ml) wurde langsam zu einer unter Rührung befindlichen Lösung des Ketoesters 3 (8.11 g, 26.5 mMol) in trockenem THF bei –5°C zugegeben derart, dass die Reaktionstemperatur unter 0°C blieb. Das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 0.5 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abschrecken mit 10%-iger Ammoniumchlorid-Lösung wurde sie mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich rohes 4 ergab. Eine analytisch reine Probe wurde mit einer Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten. 1H NMR (CDCl3): δ 2.47–2.49 (m, 4H), 2.58–2.62 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70–3.72 (m, 4H), 7.29–7.42 (m, 6H), 7.69–7.71 (m, 1H) und 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 6
  • Säure (5). Zu einer Lösung des rohen Lactons 4 (von oben) in Edukt-Alkohol (100 ml) wurde Ammoniumformiat (5.0 g) und 10% Pd/C (0.66 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 2.5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 wurde zugegeben bis der pH 8.5 betrug. Sie wurde mit Ethylacetat extrahiert, um nicht-saure Verunreinigungen zu entfernen. Der pH der wässrigen Phase wurde dann mit 2 N HCl auf 6.5–7 gesenkt, und sie wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich 5 als hellbraunes viskoses Öl ergab (3.7 g, 41% über zwei Schritte). 1H NMR (CDCl3): δ 2.27–2.42 (m, 4H), 2.54–2.56 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.71–3.3.73 (m, 4H), 4.09–4.13 (m, 1H), 7.22–7.31 (m, 6H), 7.49–7.51 (m, 1H) und 8.51 (s, 1H).
  • BEISPIEL 7
  • Tetralon (6). Ein Gemisch der Säure 5 (3.6 g, 10.6 mMol) und Polyphosphorsäure (85 g) wurde während 1.5 Std. bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser abgeschreckt und mit 2 N NaOH behandelt, um den pH auf ~5 zu erhöhen. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, woraus sich nahezu reines Keton 6 als braunes viskoses Öl (3.1 g, 90%) ergab. Eine analytisch reine Probe wurde durch präparative TLC unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel gewonnen. 1H NMR (CDCl3): δ 2.23–2.35 (m, 1H), 2.45–2.78 (m, 7H), 3.68–3.77 (m, 6H), 4.32–4.36 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34–7.7.47 (m, 4H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H) und 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 8
  • Oxim (7). Eine Lösung von NaOH (1 N, 17.6 ml, 17.6 mMol) wurde zu einer unter Rührung befindlichen Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (1.19 g, 17.1 mMol) in Wasser (10 ml) über fünf Minuten bei 0°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe der Lösung des Ketons 6 (3.06, 9.5 mMol) im Edukt-Alkohol (20 ml). Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 18 Std. bei Raumtemperatur wurde dieses mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich das rohe Produkt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt, woraus sich 7 als ein farbloses Öl ergab. Dieses verfestigte sich beim Stehenlassen (2.00 g, 62%). 1H NMR (CDCl3): δ 2.02–2.12 (m, 1H), 2.16–2.26 (m, 1H), 2.50–2.60 (m, 4H), 2.70–2.90 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.72–3.78 (m, 4H), 4.15–4.20 (m, 4H), 6.90–6.95 (m, 1H), 7.20–7.35 (m, 3H), 7.98–8.02 (m, 1H), 8.4 (s, 1H) und 9.05 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 9
  • Amid (8). Eine Lösung des Oxims 7 (1.42 g, 4.2 mMol) in Essigsäureanhydrid (15 ml) und Essigsäure (1 ml, 16.8 mMol) wurde während 0.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eisenpulver (0.63 g, 10 mgAtom) zugegeben, und das Gemisch wurde während 5 Std. bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Ethylacetat wurde zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit aufkonzentriert. Wasser wurde zugegeben, der pH wurde mit 2 N NaOH auf ~8 eingestellt, und es wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2.5% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel gereinigt, woraus sich 8 als ein gelbes viskoses Öl ergab (1.08 g, 71%). 1H NMR (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 2.50–2.51 (m, 4H), 2.63–2.66 (m, 2H), 3.62–3.73 (m, 6H), 6.30–6.31 (m, 1H), 6.87–6.97 (m, 2H), 7.14–7.33 (m, 5H), 7.51–7.53 (m, 1H), und 8.41 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 10
  • N-Acetylnaphthalin (9). Eine Lösung des Amids 8 (0.36 g, 0.99 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur ziemlich schnell zu einer Suspension von DDQ (0.34 g, 1.5 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben. Nach Rühren des schwarzen Reaktionsgemisches während 0.25 Std. wurde es mit NaOH (2 N, 7 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, woraus sich ein gelber Rückstand ergab. Dieser wurde durch einen Silikagelpfropfen gepresst, woraus sich reines 9 (0.21 g, 59%) ergab. 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.59–2.62 (m, 4H), 3.70–3.79 (m, 6H), 7.35–7.55 (m, 5H), 7.75–7.96 (m, 4H) und 8.66 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 11
  • Naphthylamin (10). Eine wässrige Lösung von NaOH (3 N, 6 ml) wurde zu einer unter Rührung befindlichen Lösung von 9 (0.195 g, 0.64 mMol) im Edukt-Alkohol (4 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde während 5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich 10 als gelber Schaum (014 g, 80%) ergab. 1H NMR (CDCl3): δ 2.59–2.61 (m, 4H), 3.75–3.80 (m, 6H), 4.28 (bs, 2H), 6.85 (d, J = 7.60, 1H), 7.23–7.26 (m, 1H), 7.44–7.51 (m, 3H), 7.75–7.77 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) und 8.67 (d, J = 2.0, 1H).

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00280001
    wobei: der Naphthylring gegebenenfalls zudem mit einem oder mehreren R1 oder R2 substituiert ist; X ausgewählt ist aus einem C5-8-Cycloalkyl und Cycloalkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer bis zwei Oxo-Gruppen oder einer bis drei C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C1-4-Alkylaminoketten, wovon jede verzweigt oder unverzweigt ist; Aryl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Maleimidyl, Dihydromaleimidyl, Piperdinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl; wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist; Y ausgewählt ist aus einer Bindung und einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-4-Kohlenstoffkette, wobei eine oder mehrere Methylengruppen gegebenenfalls mit O, N oder S(O)m ersetzt sind, und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer bis zwei Oxo-Gruppen, Phenyl oder einem oder mehreren, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten C1-4-Alkyl substituiert ist; Z ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyranyl, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem bis drei Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, C1-6-Alkyl-S(O)m, CN, CONH2, COOH oder Phenylamino, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist; Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanonyl, 1,3-Dioxanonyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Thiomorpholinylsulfonyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidonyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexanolyl, Pentamethylensulfidyl, Pentamethylensulfoxidyl, Pentamethylensulfonyl, Tetramethylensulfid, Tetramethylensulfoxidyl oder Tetramethylensulfonyl, wobei jedes gegebenenfalls mit einem bis drei Nitrilen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-Alkyl, CONH2, Phenylamino-C1-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl substituiert ist; Halogen, C1-4-Alkyl, Nitril, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NH2C(O), Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, sekundäres oder tertiäres Amin, wobei der Amin-Stickstoff kovalent an C1-3-Alkyl oder C1-5-Alkoxyalkyl gebunden ist, Pyridinyl-C1-3-Alkyl, Imidazolyl-C1-3-Alkyl, Tetrahydrofuranyl-C1-3-Alkyl, Nitril-C1-3-Alkyl, Carboxamid-C1-3-Alkyl, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino substituiert ist, C1-6-Alkyl-S(O)m oder Phenyl-S(O)m, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino; C1-6-Alkyl-S(O)m und Phenyl-S(O)m, wobei der Phenylring gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogenen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino substituiert ist; R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus: einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-6-Alkyl, einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-4-Alkoxy, einem Halogen, einem gegebenenfalls partiell oder vollständig halogenierten C1-3-Alkyl-S(O)m und Phenylsulfonyl; m 0, 1 oder 2 ist; und wobei besagtes Verfahren umfasst: i) Umsetzen eines Z-Y-X-COO-Rx-Esters (II) mit einem Diester (III), wobei Rx sowohl in (II) als auch in (III) unabhängig C1-5-Alkyl oder Aryl ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und einer geeigneten Base und gegebenenfalls in der Anwesenheit eines Additivs bei einer Temperatur von 0 bis 200°C während einer Reaktionszeit von 5 Min. bis 24 Std. und Isolieren des Zwischenproduktes (IV):
    Figure 00310001
    ii) Hydrolysieren des Produktes von Schritt i) mit saurer oder basischer Hydrolyse und Decarboxylierung unter geeigneten sauren Bedingungen bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 200°C während 5 Min. bis 24 Stunden; gefolgt von Veresterung unter geeigneten Bedingungen mit einem C1-5-Alkohol; anschliessende nukleophile Addition von Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls unabhängig mit R1 und R2 substituiert ist; Spaltung durch reduktives Spalten unter geeigneten Bedingungen, woraus sich eine Carbonsäure-Verbindung bildet, und Behandlung mit einer starken Mineralsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei RT bis 200°C, woraus sich ein Zwischenprodukt der Formel (V) bildet, und Isolieren des Produktes:
    Figure 00310002
    iii) Umsetzen des Produktes von Schritt ii) mit HNRyRz oder eines entsprechenden Salzes davon, woraus sich unter geeigneten Bedingungen bei RT während 1 bis 24 Std. eine Enamin- oder Imin-Verbindung der Formel (VI) bildet:
    Figure 00320001
    wobei Ry C1-5-Alkyl oder Wasserstoff ist, Rz C1-5-Alkyl, Wasserstoff oder OH ist mit der Massgabe, dass wenn Formel (VI) ein Enamin-Tautomer ist, dann Ry und Rz beide C1-5-Alkyl sind, oder dass wenn Formel (VI) ein Imin-Tautomer ist, dann Rz OH, C1-5-Alkyl oder Wasserstoff und Ry nicht vorhanden ist:
    Figure 00320002
    iv) falls das Produkt von Schritt iii) ein Imin ist, Acylieren und Reduzieren des Produktes (VI) in einer Einbehälter-Reaktion; anschliessendes Behandeln des Produktes einer solchen Reaktion unter Oxidationsbedingungen, die zur Bildung eines Naphthalinrings in der Formel (I) befähigt sind, gefolgt von Entschützen unter geeigneten Bedingungen; falls das Produkt von Schritt iii) ein Enamin ist, Oxidieren des Enamins unter geeigneten Oxidationsbedingungen zur Bildung des Naphthalinrings, und anschliessendes Entschützen des Amino-Stickstoffes unter Bildung der Formel (I):
    Figure 00320003
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus einem C5-8-Cycloalkyl und Cycloalkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer bis zwei Oxo-Gruppen oder einer bis drei C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C1-4-Alkylaminoketten, wobei jede verzweigt oder unverzweigt ist; Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Maleimidyl, Dihydromaleimidyl, Piperdinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl; wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist; Y ausgewählt ist aus einer Bindung und einer gesättigten oder ungesättigten C1-4-Kohlenstoffkette, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit O, N oder S(O)m ersetzt ist, und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer bis zwei Oxo-Gruppen, Phenyl oder einem oder mehreren, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten C1-4-Alkyl substituiert ist; Z ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothiazolylsulfoxidyl, Pyranyl, Pyrrolidinyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei Nitrilen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino oder CONH2; Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanonyl, 1,3-Dioxanonyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidonyl, Pentamethylensulfidyl, Pentamethylensulfoxidyl, Pentamethylensulfonyl, Tetramethylensulfidyl, Tetramethylensulfoxidyl oder Tetramethylensulfonyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei Nitrit, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino oder CONH2; Nitril, C1-6-Alkyl-S(O)m, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl und NH2C(O).
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei: X Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazol, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Piperazinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl ist, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen; Y ausgewählt ist aus einer Bindung und einer gesättigten C1-4-Kohlenstoffkette, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit O, N oder S ersetzt ist, und wobei Y gegebenenfalls unabhängig mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist; Z ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothiazolylsulfoxid, Pyranyl und Pyrrolidinyl, welche gegebenenfalls mit einem bis zwei C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxy substituiert sind; Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxidyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Piperazinyl und Tetrahydropyrimidonyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis zwei C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxy; und C1-3-Alkoxy.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei X ausgewählt ist aus Pyridinyl und Pyrimidinyl, wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit einem bis drei C1-4-Alkyl, Nitro, Nitril, Mono- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-3-Alkylamino)carbonyl, NH2C(O), C1-6-Alkyl-S(O)m oder Halogen substituiert ist; Y ausgewählt ist aus einer Bindung, -CH2-, -CH2CH2, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)- und -NH-.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei Y ausgewählt ist aus -CH2-, -NH-CH2CH2CH2- und -NH- und Z Morpholinyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei in Schritt i): Rx C2H5 ist; das Lösungsmittel aprotisch und aus THF, DME, DMSO, Ether, Dioxan, CH2Cl2, CHCl3, Toluol, Pyridin und DMF ausgewählt ist; die Base aus NaH, NaNH2, Na-t-Butoxid, NaOH, Pyridin, TEA, Na-ethoxid, DBU und BuLi ausgewählt ist; das Additiv aus DMPU und HMPA ausgewählt ist; und die Reaktionszeit 8 Std. ist. in Schritt ii): die Hydrolyse sauer ist; die sauren Decarboxylierungsbedingungen konz. H2SO4 in HOAc sind, die Temperatur 100°C ist und die Zeit 7 Std. ist; die Veresterung mit CH3CH2OH ist; die nukleophile Phenyladdition über ein Phenyl-Grignard-Reagens PhMgBr ist; die reduktive Spaltung mit HCOONH4/Pd/C/EtOH ist; die zugegebene Mineralsäure PPA ist und bei einer Temperatur von 110°C; in Schritt iii): Bildung eines Oxims unter Oxim-Bildungsbedingungen durch Zugabe von HNRyRz, wobei besagtes HNRyRz das Aminsalz NH2OH·HCl in EtOH mit NaOH während 18 Std. ist; in Schritt iv): das Produkt von Schritt iii) mit Essigsäureanhydrid und Essigsäure acetyliert wird, dann die Verbindung (VI) mit Fe bei 55°C während 5 Stunden reduziert wird; die Oxidationsbedingungen das Behandeln des Produktes mit DDQ in einem nicht-polaren Lösungsmittel bei 0 bis 50°C während 0.5 bis 10 Std. sind.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei in Schritt i): das Lösungsmittel THF ist; die Temperatur 60–70°C ist; die Base aus NaH und Na-t-Butoxid ausgewählt ist; das Additiv DMPU ist; und in Schritt iv): für den Oxidationsschritt das nicht-polare Lösungsmittel Methylenchlorid ist, die Temperatur ungefähr RT ist und die Zeit 5 Std. ist.
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