NO151137B

NO151137B - Rengjoeringsredskap for stoevsuging

Info

Publication number: NO151137B
Application number: NO791304A
Authority: NO
Inventors: Juergen Jaeger; Georg Haase
Original assignee: Vorwerk Co Interholding
Priority date: 1978-04-20
Filing date: 1979-04-19
Publication date: 1984-11-12
Also published as: GB2019715B; NL7902686A; FR2423199A2; DE2817197A1; IT1163986B; GB2019715A; FR2423199B2; ATA294379A; JPS631042B2; US4221019A; FI791008A; CH636257A5; NL179449B; DE2817197C2; FI72039B; NO791304L; AT362339B; FI72039C; ES479739A2; IT7948768A0

Description

Fremgangsmåte til å fremstille farmakologisk aktive 4-amino-6,7-di(lavere) alkoksykinoliner.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 4-amino-6,7-di(lavere) alkoksykinoliner med formel

hvor R og R, hver betegner en lavere alkoksygruppe,

Ro et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R., et hydrogenatom, en amino-, en eventuelt med hydroksylgruppe, lavere alkoksygruppe, amino-gruppe eller di-(lavere) alkyl-aminogruppe substituert lavere alkylgruppe, en karbetoksymetyl-, acetyl-, benzyl-, fenyl- eller cykloheksylgruppe,

eller R2 og R:l danner sammen med nitro-genatoinet en morfolinyl- eller N-metylpiperazinylring.

Oppfinnelsen vedrører også fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser. De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt som hy-potensive midler. Ved intravenøs administrering på insovnede normotensive hunder i doser som ligger mellom 1 og 20 mg/kg tilveiebringes en hurtig og markert ned-

gang av det diastoliske og systoliske blod-

trykk, som varer fra .1 til 8 timer avhengig av dosen. Hvis forbindelsene administreres peroralt på ikke innsovnede, hypotensdve hunder i lignende doser, tilveiebringer forbindelsene en senkning av det systoliske blodtrykk, som er langsom i begynnelsen og bibeholdes så pass lenge som 8 timer.

Andre farmakologiske egenskaper hos disse forbindelser beviser deres virkning på vas-

kulære muskler og deres evne til å virke som adrenergiske blokkeringsmidler.

Dise forbindelsers farmakologiske virk-

ning etterfølges ikke av toksiske bivirknin-

ger ved effektive doser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen frem-

stilles enklest ifølge følgende reaksjons-ligning

der R, R,, R2 og R:j har den ovenfor angitte betydning og X betegner halogen.

Ved utførelse av reaksjonen sammen-føres reaksjonskomponentene hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel og under innvirkning av varme i så lang tid som kreves for at de skal reagere. Hensikts-messige oppløsningsmidler er fenol, dimetylformamid, vann og etanol. Slike oppløs-ningsmidler som fenol og dimetylformamid gjør det mulig å utføre reaksjonen i vanlig apparatur, mens derimot et slikt oppløs-ningsmiddel som etanol krever anvendelse av et apparat som motstår de trykk som kunne dannes under reaksjonsforløpet. Eksempel på slik apparatur beregnet for anvendelse for relativt lavtkokende opp-løsningsmidler er høytrykksautoklaven.

Det ønskede produkt utvinnes fra reaksjonsblandingen ifølge vanlige metoder: a. reaksjonsblandingen gjøres basisk, avkjøles og ekstraheres med et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, f. eks. kloroform, dietyleter eller lignende, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes når man får basen, eller reaksjonsblandingen behandles også først med en mineralsyre for å danne et salt som felles ut, hvoretter filtreringen utføres og det dannede produkt eventuelt omkrystalliseres fra oppløsningsmiddel som acetonitril, lavere alkanoler eller vannholdige blandinger herav, eventuelt under anvendelse av et klaringsmiddel f. eks. kull.

b. reaksjonsblandingen blandes med syre og avkjøles og det dannede salt filtreres direkte fra dette og det kan også helles i et inert oppløsningsmiddel som dietyleter, hvorved det ønskede produkt felles ut og gjenvinnes ved filtrering, som etterføl-ges av eventuell rensning, spesielt overens-stemmende med det som angis under punkt a).

Uavhengig av om man utvinner basen eller et salt herav fra reaksjonsblandingen er det lett å overføre den ene forbindelsen til den andre ifølge kjente metoder, idet basen oppløst i et oppløsningsmiddel, f. eks. kloroform eller metanol, behandles med en syre, f. eks. HCl-gass for dannelse av saltet eller også saltet, oppløst i vann behandles med en base, f. eks. ammoniumhydroksyd for frigjøring av basen.

For administrering overføres forbindelsene hensiktsmessig i en farmasøytisk tilberedningsform f. eks. tabletter, kapsler, suspensjoner, oppløsninger eller lignende under anvendelse av kjente bærere og drøyningsmidler.

Oppfinnelsen skal i det følgende be-skrives nærmere ved hjelp av noen eks-empler.

Eksempel 1.

4- hydrazino- 6, 7- dimetoksikinolin-dihydroklorid.

En suspensjon av 5 g (0,224 mol) 4-klor-6,7- dimetoksykinolin i 20 ml 100 pst.ig hydrazinhydrat varmes under tilbakeløp i 75 minutter. Oppløsningen avkjøles og utfellingen frafiltreres samt vaskes med vann. Råproduktet omkrystalliseres 2 ganger fra 5 pst.ig saltsyre (20—25 ml), idet det fåes

en 1,4 g (21 pst.), smeltepunkt 283—288° C. Analyse, beregnet for CnH13N:!02. 2HC1:

Eksempel 2. 4- amino - 6, 7- dimetoksykinolinhydroklorid.

A. En oppløsning av 4-klor-6,7-dime-toksikinolin, 46 g (0,21 mol) i 173 ml fenol oppvarmes ved 75—80° C, samtidig som vannfri ammoniakk bobles gjennom opp-løsningen i en halv time. Tilsetningen av ammoniakk fortsettes mens temperaturen i reaksjonsblandingen suksessivt økes til kokning med tilbakeløp, hvoretter temperaturen holdes ved 185—192° C i 2 timer. Etterat oppløsningen er underkastet damp-destillasjon i 3 timer behandles den varme oppløsning (ca. 1 liter) med trekull i 10 minutter og filtreres. Filtratet inndampes til et volum på 250 ml og behandles med 40 ml 10 pst.ig natriumhydroksyd-oppløs-ning til en pH på 9—10 er oppnådd, under avkjøling i isbad. Ved tilsetning av over-skudd av natriumklorid bringes stoffet til å krystallisere, råprodukter vaskes med vann 3 ganger i porsjoner på 30, 20 resp. 10 ml. Etter tørkning i luft over natten ekstraheres råproduktet med 200 ml varm metanol. Ekstraktet behandles med trekull og deretter med tørr HCl-gass under avkjø-ling i isbad. Det dannede fløtefarvede faste stoff oppsamles og vaskes med alkohol og eter, hvorved det fåes 4-amino-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid med smeltepunkt 267—269° C (utbytte 14,6 g). Det kan omkrystalliseres fra en blanding av 80 ml etanol og 70 ml vann etter oppvarmning i 3 minutter med kull og gir derved et produkt med smeltepunkt 274/276° C.

B. 11 g (0,05 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin i 110 ml mettet oppløsning av ammoniakk i etanol oppvarmes ved 165— 175° C i 4 timer i høytrykksbombe av ryste-typen, hvoretter reaksjonsblandingen får avkjøle til værelsetemperatur. Det brunfarvede faste stoff fraskilles ved filtrering. Etter omkrystallisering fra 100 ml 70 pst.ig isopropylalkohol fåes 5,5 g (42 pst. av det teoretiske utbyttet) 4-amino-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid i form av dets monohydrat med et smeltepunkt på 268—269° C Analyse, beregnet for CnHJ2N202-HCl:

Eksempel 3.

6, 7- dimetoksy- 4- metylaminokinolin-hydroklorid.

Gjennom en oppløsning av 50 g (0,22 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin i 250 ml fenol ledes tørr monometylamin i 2 timer under oppvarmning ved 75—85° C. Reak-sjonsoppløsningen oppvarmes deretter til 180° C i 1 time og deretter under tilbake-løp 2<i>/2 time ved 170—176° C under kontinuerlig gjennomføring av aminet.

Den resulterende oppløsning oppløses i 600 ml kloroform, avkjøles i isbad og behandles med 1080 ml 10 pst.ig natriumhy-droksydoppløsning. ©kiktet separeres og det vannholdige skikt ekstraheres ytterligere med en total mengde av 5 liter kloroform. Kloroformekstraktet tørkes over MgS04 natten over og behandles med trekull, hvoretter klorofoivnoppløsningen de-stilleres til tørrhet. Det halvkrystallinske residu rives med 200 ml eter og den dannede lett brunfarvede faste stoff adskilles og vaskes godt med eter. Råproduktet, 19,4 g oppløses i 250 ml kloroform og behandles med tørr HCl-gass under avkjøling i isbad. Det dannede fløtefarvede, faste stoff utvinnes og vaskes omhyggelig med kloroform. Det omkrystalliseres fra 110 ml etanol og oppvarmes i 5 min. med trekull, hvoretter produktet vaskes to ganger med 10 ml etanol, 10 ml isopropanol og eter, idet det fåes 6,7-dimetoksy-4-metylaminokinolin-hydroklorid med smeltepunkt 268—270° C.

(under spaltning). Utbytte: 16,2 g (29 pst.). Analyse: beregnet for C12H14N202. HC1:

Eksempel 4. 6, 7- dimetoksy- 4- ( 2- etoksyetylamino) - kinolin.

I en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med kjøler, omrører og termometer, innføres 22 g (0,1 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 10 g (0,2 mol) etoksyetylamin og 80 ml smeltet fenol. Blandingen oppvarmes til tilbake-løpstemperatur og oppvarmningen fortset-ter i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøle til værelsetemperatur og helles deretter i 2 liter eter, hvorved det omrøres godt. Den dannede brunfarvede utfelling fråfiltreres og vaskes med eter. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril idet det fåes 31 g stoff. Hydrokloridet omdannes til 6,7-dimetoksy-4-(2-etoksyetylamino) kinolin ved oppløsning i vann og tilsetning av ammoniumhydroksyd. Det faste stoff som langsomt avsetter seg veier 22 g (utbytte 81 pst.), smeltepunkt 187—191° C.

Ved en annen lignende fremgangsmåte behandles reaksjonsblandingen med 2 pst.ig natriumhydroksydoppløsning idet den frie base fåes ved ekstrahering med kloroform etterfulgt av avdamping av kloroformen og omkrystallisering fra isopropylalkohol. Utbyttet utgjorde derved 14 g 6,7-dimetoksy-4-(2-etoksyetylamino)kinolin (utbytte 50 pst.). Stoffet kan omkrystalliseres fra isopropanol og får derved smeltepunkt 190— 193° C.

Analyse beregnet for Cl3H20N2O3:

Eksempel 5.

6, 7- dimetoksy- 4-( 2- hydroksyetylamino) - kinolinhydroklorid.

I en 500 ml 3-halset kolbe innføres 22 g (0,1 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 80 ml smeltet fenol og 6,1 g (0,1 mol) eta-nolamin. Etter å ha utstyrt kolben med om-rører, tilbakeløpskjøler og termometer, oppvarmes reaksjonsblandingen hurtig til en 170—180° C, og bibeholdes ved denne temperatur i 1% time. Den får deretter avkjøle til værelsetemperatur og helles deretter i 1,5 liter vannfri eter. Den eteriske oppløs-ning avskilles ved. dekantering fra den dannede utfelling og denne rives med ytterligere mengder på 500 ml eter. Etter filtrering og vasking med eter fåes 33 g fast stoff. Omkrystallisering av 28 g av dette faste stoff fra 700 ml metanol gir en første-mengde på 10 g av stoffet med smeltepunkt 236—237,5° C og en annen mengde på 4,5 g med smeltepunkt 233,5—236° C. Den totale utvunne mengde av 6,7-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylamino) kinolinhydroklorid i form av dets monohydrat er 14,5 g (utbytte 48 pst.).

Analyse beregnet for Ci3HUiN203. HC1:

Eksempel 6. 4- bensylamino- 6, 7- dimetoksykinolinhydroklorid.

I en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler, omrører og termometer, innføres 44 g (0,2 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 22 g (0,2 mol) benzylamin og 160 ml smeltet fenol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og bibeholdes ved denne temperatur i 2 timer. Den får deretter avkjøle til værelsetemperatur og helles deretter i to liter vannfri eter. Etter filtrering og vasking med eter fåes et råprodukt som umiddelbart omkrystalliseres fra 1 liter metanol. Dette produkt gir 34 g (69 pst.) 4-benzylamino-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid med smeltepunkt 248—249° C.

Analyse beregnet for ClsH18N2OrHCl:

Eksempel 7.

6, 7- dimetoksy- 4-( 4- metylpiperazino) - kinolindihydroklorid.

I en 500 ml 3-halset kolbe innføres 22 g (0,1 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 80 ml smeltet fenol og 10 g (0,1 mol) N-metyl-piperazin. Oppløsningen oppvarmes til til-bakeløpstemperatur og holdes ved denne temperatur i to timer. Etterat blandingen har fått avkjølt til værelsestemperatur uthelles kolbens innhold i 2 liter eter. Utfellingen filtreres og vaskes med eter idet det fåes 25 g råprodukt. Det kan omkrystalliseres fra metanol og gir derved 6,7-dlme-toksy/4-(4-metylpiperazino) kinolindi-hydroklorid i form av dets monohydrat med smeltepunkt 240—246° C (under spaltning). Analyse beregnet for C1(iH21N.,02.2HCl:

Eksempel 8.

6, 7- dimetoksy- 4- dimetylaminokinolin-hydroklorid.

Ved en oppløsning av 70 g (0,31 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin i 450 ml des-tillert dimetylformamid ledes tørr dimetyl-amingass ved 40—85° C i 35 min. til opp-løsningen er mettet. Gjennomføringen av aminet avbrytes og oppløsningen oppvarmes til 140° C i 40 min. Deretter føres di-metylamingass påny gjennom oppløsnin-gen ved 145—150° C i 6y2 time. Oppløsnin-gen hensettes deretter natten over.

Reaksjonsoppløsningen settes til 2300 ml tørr eter. Det resulterende lysebrune faste stoff (dimetylaminhydroklorid) frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet under vannstrålepumpe, mens man opphe-ter på dampbad. For ytterligere å rense tilbakeværende dimetylformamid oppløses råproduktet i 150 ml isopropanol, hvorpå oppløsningen påny inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 500 ml isopropanol og behandles trinnvis med 110 ml 10 pst-ig klorhydrogensyre under avkjøling i isbad. Et fløtefarvet fast stoff avsetter seg og frafiltreres, samt vaskes med totalt 120 ml isopropanol og med eter. Råproduktet (68 g) omkrystalliseres fra 700 ml etanol og oppvarmes i 6 minutter med trekull, samt gir derved 6,7-dimetoksy-4-dimetyl-amino-kinolinhydroklorid i form av dets hemihydrat med smeltepunkt 244—245° C (utbytte 47 g (54 pst.)).

Analyse beregnet for Cr!H16N202.HCl.l/2-H„0:

Eksempel 9.

4- isopropylamino- 6, 7'- dimetoksykinolinhydroklorid.

Til en oppløsning av 100 g (0,45 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin i 600 ml fenol settes 40 ml (0,47 mol) isopropylamin. Opp-løsningen oppvarmes litt etter litt til 182° C i løpet av 40 minutter og deretter med tilbakeløp i en y2 time ved 160—180° C. Deretter tilsettes ytterligere 15 ml (0,18 mol) isopropylamin gjennom kjøleren og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp ved 160—177° C i 2 timer. Etterat oppløs-ningen er avkjølet til værelsestemperatur settes den litt etter litt til 3 liter eter under svak avkjøling. Eteroppløsningen dekanteres fra det amorfe residu som vaskes med 500, 250 og 250 ml-porsjoner eter. Etter behandling med 10 ml 10-prosentig na-triumhydroksydoppløsnmg og 4 10 ml-porsjoner 50-prosentig natriumhydroksyd-oppløsning under rivning etterfulgt av av-kj øling i isbad krystalliserer residuet, Blandingen fortynnes med 80 ml vann og det brunfargede krystallinske produkt samles, samt vaskes med fire 10 ml-porsjoner vann. Råmaterialet rives ytterligere med 40 ml koldt vann og vaskes med totalt 50 ml vann. Etter lufttørking natten over behandles materialet, 30,2 g, med 500 ml isopropanol, og tørr HCl-gass føres gjennom blandingen under avkjøling i isbad. Den dannede opp-løsning behandles med 250 ml eter og det avsetter seg et lyst brunfarget krystallinsk stoff. Etter avkjøling oppløses utfellingen i 180 ml etanol og omkrystalliseres, idet det fåes et produkt med smeltepunkt 242—244° C. Utbyttet av 4-isopropylamino-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid er 20,7 g (16 pst.). Analyse beregnet for C, ,H18N20:,.HC1:

Eksempel 10.

4- anilin- 6, 7- dimetoksykinolinhydroklorid.

4-klor-6,7-dimetoksykinolin,44,0 g (0,20 mol) settes til en oppløsning av 4,0 ml (0,05 mol) konsentrert HC1 i 800 ml vann. Til blandingen settes 11,4 ml (0,13 mol) anilin under omrøring. Blandingen oppvarmes på dampbad under intermitterende omrøring i 3y2 time. Reaksjonsoppløsningen avde-kanteres fra en liten mengde uoppløselig material og avkjøles i isbad. Det dannede brunfarvede krystallinske stoff vaskes med fem 15 ml-porsjoner vann. Etter luftørk-ning natten over oppløses råproduktet, 65 g, i 625 ml etanol, behandles med trekull og filtreres. Ved avkjøling i isbad fåes et flø-tefarvet produkt, som vaskes med fem 10-ml-porsjoner isopropanol og med eter. Utbyttet av 4-anilin-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid er 25,8 g (41 pst.) med smeltepunkt 247—250° C.

Analyse beregnet for Cl7H1(iN202.HCl:

Eksempel 11.

4- ( 3- hydroksypropylamino) - 6, 7-dimetoksy kinolin.

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med omrører, termometer og tilbakeløpskjøler innføres 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 120 ml smeltet fenol og 12 g (0,16 mol) 3-aminopropanol (svak eksotermisk reaksjon). Blandingen oppvarmes til tilbakeløp ved hjelp av en oppvarmningsmantel i 2 timer.

Etter å ha fått avkjøle holdes den mørkfarvede oppløsning under effektiv om-røring i 1500 ml eter. Det utfelte faste stoff omkrystalliseres umiddelbart fra 500 ml metanol under tilsetning av trekull. Dette gir 28 g (62 pst. utbytte) av det faste råprodukt. Etter henstand natten over fåes en ytterligere mengde >på 6,5 g (totalt utbytte av råprodukt 34,5 g, 77 pst.). Ved omkrystallisering fra metanol fåes 4- (3-hydroksypropylamino) -6,7-dimetoksykinolin med smeltepunkt 235—236° C.

Analyse beregnet for C,,H18N2Og.HCl:

Eksempel 12.

4- ( 2- aminoetylamino)- 6,7'- dimetoksykino-lindihydroklorid.

I en 500 ml kolbe utstyrt med omrører, tilbakeløpskjøler og termometer innførtes 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin,

100 ml smeltet fenol og 9,0 g (0,15 mol) etylendiamin. Oppløsningen oppvarmes ved hjelp av en oppvarmningsmantel. Reak-sjonstemperaturen når et maksimum på 164° C på omkring 1% time og holdes ved denne temperatur i ytterligere 15 minutter. Blandingen får deretter avkjøle til værelsetemperatur og helles deretter ut under effektiv omrøring i 2000 ml eter. Det brunfarvede faste stoff filtreres og vaskes med eter. Det dannede hygroskopiske stoff behandles med 1500 ml kokende metanol og noe uoppløselig material frafiltreres. Ved konsentrering av metanolfiltratet fåes 11 g (25 pst.) av råproduktet med smeltepunkt 246—260° C (under spaltning). Det kan omkrystalliseres fra metanol (30 ml/g) og gir derved den rene forbindelse i form av dets dihydrat, med smeltepunkt 245— 246° C.

Analyse beregnet for C^H^Np^HCl^HpO:

Eksempel 13.

6, 7- dimetoksy- 4- morfolinokinolin-hydroklorid.

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med omrører, tilbakeløpskjøler og termometer innføres 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 110 ml smeltet fenol og 15 g

(0,17 mol) morfolin. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer til 150—164° C. Etter å ha fått avkjøling uthelles reaksjonsblandingen i 2 liter eter under om-røring. Den lysfarvede utfelling filtreres og vaskes med eter. Da råmaterialet er noe hygroskopisk, omkrystalliseres det fra 2500 ml isopropanol under tilsetning av trekull. Dette gir 29 g (74 pst. utbytte) av et produkt med smeltepunkt 204—215° C. Om-krystalliseringen av dette material fra 300 ml metanol inneholdende flere dråper konsentrert HC1 gir 23 g 6,7-dimetoksy-4-mor-folinokinolinhydroklorid i form av dets monohydrat, med smeltepunkt 211—213° C. Analyse beregnet for C15H18<N>203. HC1. H20:

Eksempel 14.

6, 7- dimetoksy- 4-( 3- metoksypropylamino)-kinolinhydroklorid.

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler, omrører og termometer innføres 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dime-tofesykinolln, 120 ml smeltet fenol og 14 g (0,16 mol) 3-metoksypropylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i løpet av 2 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 2 liter godt omrørt eter. En olje utskiller seg som hurtig krystalliserer under fortsatt omrøring. Utfellingen frafiltreres og vaskes med eter, idet det fåes 51 g råmaterial.

Dette råmaterial omkrystalliseres fra 750 ml etanol under anvendelse av trekull. En første mengde på 29 g (62 pst. utbytte) isoleres. Konsentrering av filtratet gir ytterligere 5 g, altså tilsammen 34 g (72 pst. utbytte). Etter en annen omkrystallisering fra 500 ml absolutt etanol fåes 27 g av 6,7-dime toksy-4- (3 -me t oksypr opy lamino) - kinolinhydroklorid, med smeltepunkt 225— 228° C.

Analyse beregnet for C15<H>20N2O3.HCl:

Eksempel 15.

4- amino- 6, 7- dietoksykinolinhydroklorid.

I en 500 ml trehalset kolbe innføres 57 g (0,23 mol) 4-klor-6,7-dietoksykinolin og 191 ml smeltet fenol. Kolben utstyres med omrører, tilbakeløpskjøler og termometer og et grovt innløpsrør, hvorigjennom tørr ammoniakkgass innføres. Temperaturen ved begynnelsen av ammoniakktilsetningen var 0,66° C. Når ammoniakken bobles gjennom fenoloppløsningen inntrer en svak eksotermisk reaksjon. Reaksj onskolben oppvarmes deretter til 100° C. Ved denne temperatur fjernes varmekilden og ammoniakk tilsettes fortsatt, til fenoloppløsnin-gen er mettet. Dette fastslåes ved anbrin-gelse av drierittfylt tørkerør i kjølerens topp og iakttagelse av farveomslag i røret.

Når oppløsningen er mettet, avbrytes ammoniakktilførselen og reaksjonsblandingen oppvarmes litt etter litt til tilbake-løpstemperatur (184° C). Ammoniakk føres deretter kontinuerlig gjennom oppløsnin-gen, mens temperaturen bibeholdes ved denne verdi i 4 timer.

Etter avkjøling til 30° C helles den mørkfarvede reaksjonsblandingen i 2 liter vel omrørt eter. Den dannede hvite utfelling filtreres fra og vaskes med eter, hvorved det fåes 52 g (84 pst. utbytte) av råproduktet. Dette material omkrystalliseres fra 2750 ml etanol og gir derved 23 g produkt med smeltepunkt 273—274° C. En annen mengde på 5 g av samme smeltepunkt fåes ved konsentrasjon av filtratet, altså totalt et utbytte på 28 g (54 pst.) av 4-amino-6,7-dietoksykinolinhydroklorid. Analyse beregnet for C13H10<N>2O2.HCl:

Eksempel 16.

4- cykloheksylamino- 6, 7- dimetoksykinolinhydroklorid.

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med omrører, tilbakeløpskjøler og termometer innføres 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 120 ml smeltet fenol og 15 g (0,15 mol) cykloheksylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling utfelles den mørk-farvede oppløsning under omrøring i 1500 ml eter. Den først dannede olje stivner litt etter litt. Det faste produkt frafiltreres og vaskes med eter og gir derved 24 g (68 pst.) råmaterial. Dette råmaterial (24 g) over-føres til den frie base ved behandling med 50 pst-ig natriumhydroksydoppløsning. Den fri base omkrystalliseres fra isopropanol. Den rensede frie base oppløses i metanol og konsentrert HC1 tilsettes til pH 2—3. Hydrokloridet utfelles ved tilsetning av vannfri eter, idet det fåes 13,74 g (47 pst. utbytte) av 4-cykloheksylamino-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid i form av dets hemihydrat med smeltepunkt 241—242° C. Analyse beregnet for C17H22N202HC1.1/2H20:

Eksempel 17.

6, 7- dimetoksy- 4- pentylaminokinolin-hydroklorid.

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med omrører, termometer og tilbakeløpskjøler, innføres 33 g (0,15 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 120 ml smeltet fenol og 14 g (0,16 mol) n-pentylamin. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp (170° C) i 2 timer.

Etter avkjøling helles den mørkfarvede oppløsningen ut i 1500 ml eter under effektiv omrøring. Materialet danner først en olje som ved rivning krystalliserer. Det derved dannede lyst brunfarvede faste stoff filtreres og omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av trekull. På denne må-ten fåes 22 g (41 pst. utbytte) av et lys-farvet produkt. Omkrystallisering av 17 g herav fra 1 liter acetonitril gir 14,5 g 6.7-dimetoksy-4-pentylaminokinolin.hydro klorid i form av hemihydratet med smeltepunkt 198—200° C. Analyse beregnet for C^H^NuOg.-HCl.l/2HnO:

Eksempel 18.

4- acetamido- 6, 7- dimetoksykinolinhydroklorid.

4-amino-6,7-dimetoksykinolin, 3,0 g (0,015 mol) oppløses i 70 ml varm eddik-syreanhydrid og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer. Etter henstand ved værelsetemperatur i 4 dager f jernes en liten mengde uoppløselig material ved filtrering. Filtratet inndampes til tørrhet og det halvkrystallinske residu oppløses i 18 ml isopropylalkohol. Ved behandling med 40 ml eter fåes ytterligere en liten mengde fast stoff. Det dannede filtrat behandles med tørr HC1 gass og avkjøles i isbad. Det fåes et fløtefarvet krystallinsk produkt som vaskes med eter. Det har smeltepunkt 226 —235° C (utbytte 2,4 g). Råproduktet opp-løses i en blanding av isopropylalkohol og etanol i forholdet 2 : 1, blandes med trekull og omutfelles med eter. Det omkrystalliseres fra 60 ml etanol, idet det fåes 4-acetamido-6,7-dimetoksykinolinhydroklorid i form av monohydratet med smeltepunkt 254—259°C.

Analyse beregnet for C13H14Np.,.HClH20:

Eksempel 19.

Etyl- 6, 7- dimetoksy- 4- kinolinglycinat-hydroklorid.

Til en varm oppløsning av 31,5 g (0,14 mol) 4-klor-6,7-dioksykinolin i 260 ml fenol settes 15,4 g (0,11 mol) etylglycinathydro-klorid. Reaksjonsoppløsningen oppvarmes på. dampbad i 3y2 time. Den avkjølte opp-løsning settes til 1700 ml vannfri eter under omrøring, hvorved det fåes et grått krystallinsk produkt, som adskilles og vaskes med eter samt omkrystalliseres fra 800 ml isopropylalkohol. Derved fåes 13 g (27 pst.) etyl-6,7-dimetoksy-4-kinolinglycinat-hydroklorid i form av hemihydrat (smeltepunkt 224—226° C).

Analyse beregnet for C^H^N^O^HCl.-1/2H.O:

Eksempel 20.

6, 7- dimetoksy- 4-( 2- dimetylaminoetyl-amino )- kinolinhydroklorid.

Til en varm oppløsning av 40 g (0,18 mol) 4-klor-6,7-dimetoksykinolin i 300 ml fenol settes litt etter litt 45 ml p-dimetyl-aminoetylamin ved 74—83°Cpå 5 min. under omrøring. Temperaturen økes fra 83 til 104° C i løpet av V2 time og reaksj onsoppløs-ningen oppvarmes ytterligere ved 105 til 114° C i 7 timer. Etter henstand natten over settes oppløsningen litt etter, litt til 2600 ml vannfri eter under avkjøling. Eteropp. løsningen dekanteres og residuet vaskes med totalt 400 ml eter. Residuet oppløses i 400 ml isopropylalkohol og oppløsningen behandles med tørr HCl-gass til den har fått en pH på ca. 3. Deretter adskilles det dannede brunfarvede krystallinske faste stoff og vaskes omhyggelig med kold isopropylalkohol. Ved omkrystallisering fra 750 ml isopropylalkohol fåes 6,7-dimetoksy-4-(2-dimetylamino)-kinolindihydroklorid i form av hemihydratet, som smelter ved 261—265° C under spaltning. Utbytte 11 g (21 pst.). Analyse beregnet for CpH^N.p^.HCl.HgO:

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive 4-amino-6,7-di (lavere) alkoksykinoliner med formelen

hvor R og R, hver betegner en lavere alkoksygruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en amino-, en eventuelt med en hydroksylgruppe, lavere alkoksygruppe, aminogruppe, eller di (lavere).alkylamino-gruppe substituert lavere alkylgruppe, en karbetoksymetyl-, acetyl-, benzyl-, fenyl-eller cykloheksylgruppe, eller R:, og R,, sammen med nitrogenatomet danner en morfolinyl- eller N-metylpiperazinylring, samt fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R og R, har den ovenfor angitte betydning og X betegner halogen, omsettes med en forbindelse med formelen

hvor R2 og R, har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av oppløsningsmiddel og under innvirkning av varme, og at de dannede forbindelser eventuelt overføres i sine terapeutisk tålbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.