NO143223B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner Download PDF

Info

Publication number
NO143223B
NO143223B NO743528A NO743528A NO143223B NO 143223 B NO143223 B NO 143223B NO 743528 A NO743528 A NO 743528A NO 743528 A NO743528 A NO 743528A NO 143223 B NO143223 B NO 143223B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethyl
pyrazole
formula
compound
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO743528A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143223C (no
NO743528L (no
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
George Michael Luke
Paul Siminoff
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO743528L publication Critical patent/NO743528L/no
Publication of NO143223B publication Critical patent/NO143223B/no
Publication of NO143223C publication Critical patent/NO143223C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstillig av hittil ukjente 1,3-di-metyl-lH-pyrazol/3,4b7kinoliner med virkning som antivirale midler på pattedyr og mennesker.
I U.S. patent nr. 3.600.393 beskrives at forbindelser med formelen
samt farmasøytisk akseptable salter derav har hypokole-sterolemisk og hypolipemisk aktivitet. Det i nevnte patent beskrevne reaksjonsskjema er nyttig ved fremstil-lingen av den her beskrevne generelle klasse forbindelser.
Stein et al. har i "J. Med. Chem.", 13, 153
(1970) beskrevet blant annet forbindelser med en nitro-genholdig substituent i 4-stilling hvorav forbindelser 7-klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4b7kinoliner har vært provet for aktivitet mot malaria.
I U.S. patent nr. 3.234.142 beskrives forbindelser som er substituerte l-metyl-3-alkyl-lH-pyrazol-13,4b7kinoliner, hvilke imidlertid ikke inneholder noen nitrogenholdige substituenter i 4-stilling. Det beskrevne reaksjonsskjema er i det alt vesentlige et reaksjonsskjema for fremstilling av mellomprodukter anvendt ved fremstilling av de her beskrevne forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4-b7kinoliner med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der E angir hydrogen eller lavere alkoksyl, F angir hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller lavere alkylamino, G angir hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller halogen, J angir hydrogen eller lavere alkoksyl, R-j^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenet danner piperazino eller N-metyl-piperazino, idet G ikke kan være klor når E, F og J er hydrogen og R-^ og R2 er etyl, og der minst én av gruppene E, F, G og J har en annen betydning enn hydrogen, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man (a) behandler et 4-klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-lZ>, 4-b7kinolin med formelen: der E, F, G og J har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
der R-j_ og R2 har den ovenfor angitte betydning, idet det anvendes et molart forhold på minst 1 mol av for-
bindelsen H2N(C<H>2)
mel (IV) med eller
pr. mol forbindelse med for-uten nærvær av et ikke-reaktivt opplbsningsmiddel og med eller utén anvendelse av oppvarming, eller (b) behandler forbindelsen med formel (IV) med en forbindelse med formelen: i nærvær åv tionylklorid for oppnåelse av klorderivatet med formelen: der E, F, G og J har den ovenfor angitte betydning, og deretter behandler den resulterende forbindelse med en forbindelse med formelen der R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, for erstatning av Cl med siler (c) behandler forbindelsen med formel (X):
der R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning med BH^ til dannelse av forbindelsen med formel (I), der E, G og J alle angir hydrogen og F angir etylamino.
De farmasoytisk akseptable salter omfatter organiske og uorganiske syreaddisjonssalter slik som f.eks. salter fremstilt fra syrer slik som saltsyre, svovelsyre, sulfonsyre, vinsyre, fumarsyre, bromhydro-gensyre, jodhydrogensyre, glykolsyre, sitronsyre, male-insyre, fosforsyre, ravsyre, eddiksyre o.l. Slike salter fremstilles på vanlig måte ved omsetning av den frie base med den onskede syre. De beskrevne forbindelser inneholder et antall saltdannende grupper, og en-hver av disse grupper eller samtlige grupper kan for-enes med én eller flere syrer til dannelse av syresalt-er.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendes i foreliggende sbknad angir kun rette eller forgrenede alkyl-grupper inneholdende 1-8 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl o.l.
De ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen fore-trukne antivirale forbindelser har formelen:
der A angir hydrogen eller lavere alkoksy, B angir hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller lavere alkylamino, C angir hydrogen, lavere alkyl, alkoksyl eller halogen, D angir hydrogen eller lavere alkoksy, når én eller to av gruppene A, B, C og D er forskjellig fra hydrogen og R-^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenet danner piperazino eller N-metyl-piperazino. Forbindelsene som oppviser antiviral aktivitet omfattende de ovenfor beskrevne hittil ukjente forbindelser fremstilles ved å omsette det passende substituerte 4-klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol^3,4-b7 med et amin med formelen
der R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning. Denne omsetning gjennomføres bekvemt i nærvær av et ikke-reaktivt opplbsningsmiddel og ved forhbyede temperaturer. Passende opplbsningsmidler omfatter aromatiske opplbsningsmidler slik som toluen eller xylen eller polare opplbsningsmidler slik som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid. Alternativt kan et overskudd av aminet tjene som opplbsningsmiddel. Fortrinnsvis utfores omsetningen ved en temperatur på ca. 100 - 200°C. Hverken temperaturen eller det anvendte opplbsningsmiddel er av vesentlig betydning for omsetningen. Det resulterende produkt utvinnes lett på vanlig måte slik som angitt nedenfor.
De her beskrevne forbindelser kan generelt fremstilles i henhold til den i U.S. patent nr. 3.600.393 angitte reaksjon. Reaksjonen kan angis ved fblgende reaksjonsskjerna:
Men den ovenfor angitte reaksjon vanligvis kan anvendes til fremstilling av de ovenfor beskrevne forbindelser, kan forbindelsene der F angir amino eller substituert amino fremstilles ifblge folgénde reaksjon:
Aminogruppen kan deretter hvis onsket sub-stitueres på i og for seg kjent måte til dannelse av den bnskede substituerte aminogruppe, f.eks. som folger:
En alternativ måte til fremstilling av N-(3-metyl-5-pyrazolyl)antranilsyre-mellomproduktene er en reaksjon av Ullmann-typen ifblge fblgende reaksjonsskjerna:
I ovenfor angitte reaksjon angir M i forbindelse (XII) fortrinnsvis et alkalimetall. Katalysatoren er en kobberholdig katalysator og som eksempel kan nevnes kobberpulver, kobberbronse, kobber(II)brom, kobber(II)oksyd, kobber(II)acetat samt andre kobber-holdige forbindelser. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert opplbsningsmiddel under anvendelse av tilstrekkelig varme til å fremme reaksjonen. Som eksempler på passende opplbsningsmidler skal nevnes dimetylformamid, n-amylalkohol, xylen, dietylenglykol-dimetyleter og vann.
Oppfinnelsen skal i det fblgende belyses med eksempler. I eksemplene og ellers i beskrivelsen er alle angivelser i deler og prosent på vektbasis, hvis ikke annet er antydet. Alle temperaturer er angitt i °C hvis ikke annet er.angitt. I de fblgende eksempler stemmer formlene overens med NMR- og IR-analyse av stof-fene .
Eksempel 1
4-(3-dimetylaminopropylamino)-1,3,7-trimetyl-lH-pyrazol-1 %, 4- b7kinoliLi, dihydroklorid
a) I en blanding av 25,0 g eller 0,17 mol 4-metyl-
antranilsyre og 13,95 g eller 0,17 mol diketen i 250 ml CCl^ oppvarmes under tilbakelbp i 2-jj time. 18,3 g eller 0,18 mol eddiksyreanhydrid tilsettes og blandingen omrbres under tilbakelbp i 16 timer. Blandingen avkjbles deretter og produktet isoleres ved filtrering, hvoretter det etter omkrystallisering oppnås 2-acetonyl-7-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on i en mengde på 17,4 g eller 48%, med et smeltepunkt på 142 - 144°C. Analyse beregnet for C^<H>^<NO>^<:> C 66,35, H 5,10, N 6,45 Funnet: C 66,14, H 5,23, N 6,39 b) Benzoksazinonet fra a) ble i en mengde på 15,31 g eller 0,071 mol satt til en opplbsning av 3,9 g eller 0,085 mol metylhydrazin i 150 ml eddiksyre, og den resulterende opplbsning ble omrbrt ved 80°C i 2£ time. Opplbsningsmidlet ble fjernet og produktet omkrystallisert fra acetonitril til dannelse av N-(l,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-4-metylantranilsyre i en mengde på 8,59 g eller 49%, med et smeltepunkt på 188 - 192°C. Analyse beregnet for C-j^<H->j^<N>^<O>^ c 63,66, H 6,16, N 17,13 Funnet: C 63,47, H 6,20, N 17,38 c) Den anvendte katalysator fremstilles ved kort-varig behandling av et kommersielt tilgjengelig kobberpulver (1 yu) i IN saltsyre. Pulveret ble deretter filtrert av, vasket med vann og aceton og tbrket i ovn.
Til en opplbsning av 4,84 g kaliumkarbonat
i 18 ml vann settes i rekkefolge 8,0 g o-jodbenzosyre, 3,88 g 5-amino-l,3-dimetylpyrazol og 0,8 g av kobber-katalysatoren. Blandingen omrbres ved tilbakelbp i 5 timer. Deretter tilsettes ytterligere 5 ml vann idet blandingen oppvarmes under tilbakelbp i ytterligere 30 minutter og deretter filtreres den gjennom diatomerjord. Filtratet behandles med avfargingskull, oppvarmes til tilbakelbpstemperatur og filtreres. Filtratet avkjbles og surgjbres med 3N saltsyre til dannelse av N-(l,3-di-metyl-5-pyrazolylantranilsyre med et smeltepunkt på 175 - 189°C, det ble omkrystallisert fra etanol til dannelse av nåleformige krystaller med smeltepunkt 204 - 206°C.
d) En blanding av 6,47 g eller 0,026 mol N-(l,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-4-metylantranilsyre og 65 ml fosforoksyklorid omrbres under tilbakelbp i 3 timer. Den avkjblte blanding konsentreres ved et trykk på 5 mm Hg til en sirup, som helles på is. Blandingen gjbres ' basisk med 4N NaOH og ekstraheres deretter med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes, tbrkes og dampes inn og man oppnår 4,75 g 4-klor-l,3,7-trimetyl-lH-pyra-zol/3,4-b7kinolin. Produktet behandles med 50 ml 3-dimetylaminopropylamin og blandingen omrbres under tilbakelbp i 12 timer. Blandingen avkjbles, og det overskytende amin dampes av ved et trykk på 5 mm Hg. Resten opplbses i kloroform, og den resulterende opplbsning vaskes i rekkefolge med vandig kaliumkarbonat, vann og saltvann. Tbrking med Na2S0^ og inndamping ga 6,86 g. Gjenopplbsning i 1-propanol og behandling med to ekvivalenter IN saltsyre gir etter inndamping 4-(3-dimetyl-aminopropylamino)-1,3,7-trimetyl-lH-pyrazol^3,4-b7kino-lin, dihydroklorid som etter omkrystallisering fra vandig etanol har et smeltepunkt på 290 - 293°C (dekomponering).
Eksempel 2
1,3-dimetyl-4-/3-(N'-metylpiperazino)propylamino7-lH-pyrazol^3,4-b7kinolin, dihydroklorid
a) En blanding av 13,89 g eller 0,06 mol 4-klor-l,3-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, 8,28 g eller 0,06 mol
kaliumkarbonat og 4,95 g eller 0,07 mol 3-amino-l-propanol i 180 ml dimetylformamid ble omrbrt ved 130°C i 15 timer. Fjerning av dimetylformamidet og opparbeiding som beskrevet i eks. lc) ga 11,92 g eller 74% 1,3-dimetyl-4- (3-hydroksypropylamino )-lH-pyrazol/3,4-b_7kinolin med smeltepunkt på 153,5 - 115°C. Hydrokloridsaltet ble fremstilt som beskrevet ovenfor og hadde et.smeltepunkt på 252,2 - 254,5°C.
Analyse for C H^N^CHCl:
Beregnet: C 58,75, H 6,25, N 18,27, Cl 11,56
Funnet: C 59,16, H 6,26, N 18,54, Cl 11,59
b) En opplbsning av 11,50 g eller 0,038 mol av hydroksyforbindelsen fra a) og 110 ml tionylklorid ble
oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Inndamping ga 4-(3-klor-propylamino)-l,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, hydroklorid,med et smeltepunkt på 210 - 214°C etter omkrystallisering fra absolutt etanol.
Analyse for C^Hj^ClN^'HC1:
Beregnet: C 55,40, H 5,58, N 17,23
Funnet: C 55,14, H 5,61, N 17,44
c) En blanding av 4,63 g eller 0,02 mol 4-(3-klorpropylamino)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, hydroklorid, 3,15 g eller 0,02 mol N-(y -aminopropyl)-N'-metylpiperazin og 2,76 g eller 0,02 mol kaliumkarbonat i 60 ml dimetylformamid ble omrbrt ve d 130°C i 18 timer. Opplbsningsmidlet ble fjernet ved et trykk på 5 mm Hg og resten ble opplost i kloroform. Oppløsning-en ble vasket med vann, tbrket og dampet inn til dannelse av 5,24 g eller 75% av produktet. Behandling med to ekvivalenter saltsyre ga 1,3-dimetyl-4/3-(N<*->metylpiper-azin)propylamino7-lH-pyrazol/5,4-b7kinolin, dihydroklorid, med et smeltepunkt på 266 - 270°C under dekomponering etter omkrystallisering fra etanol.
Analyse for C20H28Ng'2HC1:
Beregnet: C 56,47, H 7,11, N 19,76
Funnet: C 55,90, H 6,80, N 19,91
Eksempel 3
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-6-etylamino-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin
a) En blanding av 1,2 ml 70%-ig salpetersyre og 13,6 ml 95%-ig svovelsyre ble dråpevis i lbpet av 30
minutter tilsatt til en opplbsning av 4,91 g eller 0,017 mol 1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-lH-pyra-zol^3,4-b7 i 30 ml nitrometan ved 5°C. Etter tilsetning-
en ble blandingen omrbrt ved 10 - 20°C i 2 timer og deretter fortynnet med kaldt vann og nøytralisert med ammoniumhydroksyd. Produktet l,3-dimetyl-4-(3-dimetyl-aminopropylamino)-6-nitro-lH-pyrazol^B,4-b7kinolin ble isolert ved ekstraksjon i kloroform og opparbeidet på vanlig måte, hvorved det ble oppnådd et utbytte på
4,61 g eller 82%, med et smeltepunkt på 189 - 192°C og med et smeltepunkt for dihydrokloridsaltet på 262 - 264° C under dekomponering.
Analyse for C-^H^NgO^ 2HC1:
Beregnet: C 49,17, H 5,83, N 20,23
Funnet: C 48,54, H 6,02, N 20,08
b) 4,00 g eller 0,012 mol av nitroforbindelsen fra a) ble suspendert i 100 ml etanol inneholdende 0,4 g
5% Pd/C og rystet under hydrogen ved et begynnelses-trykk på 3,5 kg/cm 2 i 2£ time. Katalysatoren ble fjernet under filtrering og opplbsningsmidlet dampet inn til dannelse av 6-amino-l,3-dimetyl-4-(3-dimetylamino-propylamino)-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, dihydroklorid. Det er nbdvendig å oppbevare forbindelsen under nitrogen fordi den hurtig blir mbrk når den utsettes for luft. Forbindelsen ble omdannet til dihydrokloridsaltet på vanlig måte og omkrystallisert fra etanol og hadde da et smeltepunkt på 305°C under dekomponering.
Analyse for C1?H24N6*2HC1:
Beregnet: C 52,99, H 6,80, N 21,81
Funnet: C 51,19, H 7,21, N 21,07
c) 1,85 g eller 0,0059 mol av aminet fra b) i 30 ml pyridin ble behandlet med 0,61 g eller 0,0059
mol eddiksyreanhydrid, og opplbsningen ble omrbrt i 16 timer ved 28°C. Opplbsningen ble helt ut i isvann, behandlet med 4N vandig NaOH og ekstrahert med kloroform. Inndamping av den tbrkede organiske fase ga 6-acetamido-1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-lH-pyrazol-1* 5 > 4-b7kinolin som ved omkrystallisering fra vann hadde et smeltepunkt på 64 - 76°C ( hydratisert).
Analyse for C^H^NgO:
Beregnet: C 64,38, H 7,39, N 23,71
Funnet: (korrigert for 3,76% hydratiserings-vann)
C 64,52, H 7,12, N 24,08 d) 1,34 g eller 0,0038 mol av acetamidoforbind-elsen fra c) i 10 ml tetrahydrofuran ble i lbpet av et tidsrom på 30 minutter tilsatt til 8,86 ml 1-molar boran i tetrahydrofuran.ved 5 - 10°C. Etter tilsetning oppvarmes opplbsningen under tilbakelbp i 1h time, avkjbles deretter og behandles med 6 ml 4N saltsyre. Tetrahydrofuranet dampes av og den vandige rest nøytra-liseres med 4N natriumhydroksyd. Ekstraksjon med kloroform og opparbeiding på vanlig måte gå l,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-6-etylamino-lH-pyrazol-0>,4-b7kinolin som ved behandling med tre ekvivalenter saltsyre og etterfølgende omkrystallisering fra etanol ga en ekvimolar blanding av di- og trihydrokloridsal-r ter med et smeltepunkt på 210 - 21.4°C under dekomponering.
Analyse for CigH28Ng* 2,5HC1:
Beregnet: C 52,87, H 7,12, N 19,47,. Cl 20,5
Funnet: C 53,23, H 6,63, N 19,80, Cl 20,8 Eksempel 4
4-(3-dimetylaminopropylamino)-1,3,5,7-tetrametyl-lH-pyra-zol/3,4-b7kinolin, dihydroklorid
2,85 g eller 0,011 mol N-(l,3-dimetyl-5-pyra-zolyl)-4,5-dimetylantranilsyre og 60 ml fosforoksyklorid omrbres under tilbakelbp i 1,5 timer. Fosfor-oksykloridet dampes deretter av og resten avkjbles under tilsetning av 3-dimetylaminopropylamin i overskudd (ca. 60 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakelbp i 16 timer, hvoretter den avkjbles og inn-dampes.
Resten oppløses i kloroform, og den resulterende opplbsning ble i rekkefolge vasket med vandig kaliumkarbonat, vann og saltvann, tbrket med Na2S0^ og dampet inn til en rest på 3,34 g tilsvarende 94% av et gult, fast stoff. Gjenopplbsning i 1-propanol og oppvarming med to ekvivalenter vandig IN saltsyre ga etter filtrering og avkjbling til 4°C 4-(3-dimetylaminopro-pylamino)-1,3,6,7-tetrametyl-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, dihydroklorid i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på over 300°C.
Analyse for C^gH^N^ * 2HC1:
Beregnet: C 57,28, H 7,34, N 17,58
Funnet: C 56,88, H 7,12, N 17,19
Eksempel 5
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-6-metoksy-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, dihydroklorid
0,825 g eller 0,00316 mol 4-klor-l,3-dimetyl-6-metoksy-lH-pyrazol/3,4-b7, fremstilt som ovenfor fra N-(l,3-dimetyl-pyrazolyl)-5-metoksyantranilsyre blandes med ca. 10 ml 3-dimetylaminopropylamin og oppvarmes under tilbakelbp i 16 timer. Produktet avkjbles og ekstraheres som angitt ovenfor, isoleres og behandles i 1-propanol med to ekvivalenter IN HC1 og dampes deretter inn. Faststoffet ble opplost i varm etanol, av-kjblt til 4°C og oppbevart inntil det dannet seg nåle-formede krystaller. Krystallene ble filtrert av og vasket gjentatte ganger med kald etanol. Krystallene ble tbrket under vakuum og hadde et smeltepunkt på 281 - 282°C under dekomponering.
Analyse for C18H25N50'2HC1:
Beregnet: C 54,00, H 6,80, N 17,49
Funnet: C 53,87, H 6,49, N 17,51
Eksempel 6
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-7-etyl-lH-pyrazol/3,4-b7kinolin, dihydroklorid
En blanding av 5,00 g eller 0,0193 mol N-(l,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-4-etylantranilsyre og 50 ml fosforoksyklorid omrbres under tilbakelbp i 2 timer. Overskuddet av fosforoksyklorid fjernes deretter under redusert trykk, og resten oppvarmes med 60 ml 3-dimetylaminopropylamin ved 130°C i 16 timer.
Det overskytende amin fjernes deretter ved redusert trykk og den oljeaktige rest opptas i kloroform, vaskes med vandig natriumkarbonat, vann og saltvann, tbrkes over Na2S0^, og kloroformen dampes av til dannelse av 6,89 g av en gulbrun olje.
Dihydrokloridsaltet fremstilles som angitt ovenfor under anvendelse av 4,ON HC1. Det faste rå-salt vaskes med aceton og omkrystalliseres fra N-propanol og deretter isopropanol til dannelse av et hvitt fast stoff, l,3-dimetyl-4-(l,3-dimetylaminopropylamino)-7-etyl-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid med et smeltepunkt på 248 - 251°C under dekomponering.
Analyse for <C>igH27N5<*>2HC1:
Beregnet: C 57,29, H 7,34, N 17,58
Funnet: C 57,20, H 7,61, N 17,62
Eksempel 7
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-6,7-dimetoksy-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
En blanding av 7,0 g eller 0,0241 mol N-(l,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-4,5-dimetoksyantranilsyre og 100
ml fosforoksyklorid omrbres under tilbakelbp i 3 timer, avkjbles, hvoretter overskuddet av fosforoksyklorid fjernes under redusert trykk. Det resulterende fast-stoff oppvarmes med 100 ml 3-dimetylaminopropylamin i 18 timer ved 174°C.
Den avkjblte reaksjonsblanding ble fordelt mellom et stort volum vandig natriumkarbonat og kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tbrket over Na2S0^ og dampet inn til dannelse av 5,0 g semikrystallinsk materiale som ble gnidd under kald eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert for fjerning av opplbsningsmidlet, noe som ga 3,35 g av en viskos olje som deretter ble kromatografert på en kolonne av 75 g aluminiumoksyd og eluert med 500 ml av en blanding av eter og etanol i et volumforhold på 95:5. Elu-atet ble konsentrert til torr tilstand, og det ble oppnådd 2,10 g av en olje som delvis utkrystalliserte ved henstand. Dette materiale ble gnidd under en minimal mengde kald eter og filtrert til dannelse av 753 mg av et klebrig fast stoff. Dihydrokloridsaltet ble fremstilt som angitt ovenfor og hadde et smeltepunkt på
259 - 26l°C under dekomponering.
Analyse for C-^R^N^* 2HC1:
Beregnet: C 53,03, H 6,79, N 16,27
Funnet: C 53,55, H 6,66, N 15,90
Eksempel 8
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-7-klor-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
På samme måte som i foregående eksempel ble N-(1,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-4-klorantranilsyre omsatt med fosforoksyklorid fulgt av 3-dimetylaminopropylamin. Produktet ble opplost i kloroform, vasket og isolert
som beskrevet tidligere. Dihydrokloridsaltet ble dannet, vasket med aceton og omkrystallisert fra varm, vandig etanol, og det ble oppnådd 4-(3-dimetylaminopro-pylamino )-1,3-dimetyl-7-klor-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid.
Analyse for C17H22C1N5<*>2HC1:
Beregnet: C 50,57, H 5,96, N 17,30
Funnet: C 50,70, H 6,17, N 17,71.
Eksempel 9
1,3-dimetyl-4-(3-piperazinpropylamino)-H-pyrazol/3,4b7-kinolin. trihydroklorid
3,00 g eller 0,00923 mol 4-(3-klorpropylamino)-1,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4b7kinolin omsettes med et overskudd av piperazin under nitrogen ved 148°C i 16 timer. Det avkjblte, pastalignende reaksjonsprodukt ble fordelt mellom vann og kloroform. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, torket og dampet inn. Produk-
tet ble vasket med toluen, filtrert og filtratet ble konsentrert, og det ble oppnådd 1,52 g av en gulbrun gummi. Trihydrokloridet ble fremstilt som beskrevet ovenfor. Råsaltet ble vasket med aceton og filtrert til dannélse av 1,18 g av et gult fast stoff som ble omkrystallisert fra vandig etanol og det ble oppnådd 850 mg 1,3-dimetyl-4-(3-piperazinpropylamino)-lH-pyra-zol/3,4b7kinolin, trihydroklorid med et smeltepunkt på 282 - 286°C under dekomponering.
Analyse for C^H^gNg^HCl:
Beregnet: C 50,97, H 6,53, N 18,77
Funnet: C 51,25, H 6,03, N 19., 00' Eksempel 10
4-(3-dimetylaminopropylamino)-l,3,6-trimetyl-lH-pyra-zol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
En blanding av 3,70 g eller 0,0151 mol N-(l,3-dimetyl-5-pyrazolyl)-5-metylantranilsyre og 65 ml fosforoksyklorid ble omrbrt under tilbakelbp i 3 timer. Etter fjerning av overskudd av fosforoksyklorid ble
det tilsatt et overskudd av 3-dimetylaminopropylamin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelbp i 16 timer. Det overskytende amin ble fjernet, og produktet ble ekstrahert med kloroform, vasket og isolert som beskrevet ovenfor, og det ble oppnådd 4,59 g av et gult, fast . stoff. Produktet ble opplost i 1-propanol og behandlet med to ekvivalenter IN saltsyre til dannelse av.dihydrokloridsaltet som ble isolert ved inndamping. Produktet ga ved omkrystallisering fra etanol 4,06 g av et hvitt fast stoff, 4-(3-dimetylaminopropylamino)-l,3,6-trimetyl-lH-pyrazol^3,4b7kinolin, dihydroklorid med et smeltepunkt 274°C under dekomponering.
Analyse for C18H25<N>5<*2>HC1:
Beregnet: C 56,25, H 7,08, N 18,22.
Funnet: C 57,75, H. 6,63, N 18,48
På den i det generelle reaksjonsskjerna og i de foregående eksempler angitte måte ble det fremstilt fol-
gende forbindelser:
Eksempel 11
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-5-metoksy-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
Titelforbindelsen fremstiltes analogt med eksempel 1.
Omkrystallisert fra vandig etanol med smeltepunkt 278°C under dekomponering.
Analyse for C18<H>25N50'2HC1:.
Beregnet: C 54,00, H 6,80, N 17,49
Funnet: C 54,17, H 6,72, N 17,43 Eksempel 12
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-8-metoksy-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
Titelforbindelsen fremstiltes analogt med eksempel 1.
Omkrystallisert fra etanol med smeltepunkt 261,5 - 263°C under dekomponering.
Analyse for C18H"25N50 * 2HC1:
Beregnet: C 54,00, H 6,80, N 17,49
Funnet: C 54,26, H 7,03, N 17,90 Eksempel 15
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-7-metoksy-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid
Titelforbindelsen fremstiltes analogt med eksempel 1.
Omkrystallisert fra etanol med smeltepunkt 261 - 263°C.
Analyse for C18H25N50.2HC1:
Beregnet: C 54,00, H 6,80, N 17,49
Funnet: C 53,85, H 7,19, N 17,63 Eksempel 14
1,3-dimetyl-4-(3-dimetylaminopropylamino)-5,7-dimetoksy-lH-pyrazol/3,4b7kinolin, dihydroklorid Titelforbindelsen fremstiltes analogt med
eksempel 1.
Omkrystallisert fra etanol med smeltepunkt 285°C under dekomponering.
Analyse for CigH27<N>5<0>2<*>2HCl:
Beregnet: C 43,03, H 6,79, N 16,27 Funnet: C 52,96, H 6,93, N 16,44
De beskrevne forbindelser oppviser antiviral virkning som gjor dem til nyttige antivirale midler for pattedyr. De omtalte forbindelser oppviser interferon-fremkallende virkning ved p.o.- eller i.p.-inngivelse til mus.
De i eksemplene 1 og 10 beskrevne forbindelser
har vist seg effektive mot haleskader fremkalt av vaccihia-virus hos mus (15 mg/kg oralt) under anvendelse av den av Boyle et al. i "Antimicrobial Agents and Chemotherapy",
(1966), 536 - 539 (1967) beskrevne fremgangsmåte. Nærmere bestemt fikk musene inngitt forbindelsen på ethvert tidsrom fra 6-24 timer fbr virusangrepet. Vaccinia-virus av IHD-stammen ble innfort i dyrene via halevenen i en dose som var tilstrekkelig til å fremkalle 20 - 30 haleskader pr. mus. Skadene ble talt etter 7 dager. En reduksjon i an-tallet skader på mer enn 50% betraktes som signifikant. Resultatene av provene på interferon-fremkallende virkning fremgår av. den nedenfor fblgende tabell, og provene ble utfort som folger: 15-grams CD-1 hunmus (fra Charles River Breeding Laboratories) ble inngitt forskjellige konsentrasjoner av de angitte forbindelser oralt eller intraperitonealt. Ca. 16 - 18 timer senere ble musene tappet for blod, serumet ble sam-let og provet på muse-L-celler med henblikk på evne til motvirkning av etterfølgende infeksjon av vesikulbs stomatitis-virus eller muse-picorna-virus GD-7. Det skal henvises til Smirnoff et al., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 3: 742-743, (1973) og Baron et al., "Science",141:1061-63 (1963). I tabellen nedenfor angir "+" aktivitet, "i" lav aktivitet og "-" mangel på signifikant aktivitet. "T" angir toksisitet. De omtalte forbindelser er istand til å fremkalle interferon-syntese og utlbsning, noe som gjor dem effektive som profylaktiske og terapeutiske midler til motvirkning og/eller behandling av virale infeksjoner hos pattedyr og mennesker. • Forbindelsene inngis til mennesker i en dose på 50 - 2000 mg tre til fire ganger om dagen, avhengig av pasientens vekt og inngivelsesmåten.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4b7kinoliner med formel (I):
    eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav, der E angir hydrogen eller lavere alkoksyl, F angir hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller lavere alkylamino, G angir hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller halogen, J angir hydrogen eller lavere alkoksyl, R-^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenet danner piperazino eller N-metyl-piperazinof idet G ikke kan være klor når E, F og J er hydrogen og R-^ og R2 er etyl, og der minst én av gruppene E, F, G og J har en annen betydning enn hydrogen, karakterisert ved at man (a) behandler et 4-klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol/3,4b7-kinolin med formelen: der E, F, G og J har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: der og R2 har den ovenfor angitte betydning, idet det anvendes et molart forhold på minst 1 mol av forbindelsen H2N(CH2)3N^<R>1 pr. mol forbindelse med formel (IV) med <R>2 eller uten nærvær av et ikke-reaktivt opplosningsmiddel og med eller uten anvendelse av oppvarming, eller., (b) behandler forbindelsen med formel (IV) med en forbindelse med formelen: i nærvær av tionylklorid for oppnåelse av klorderivatet med formelen: der E, F, G og J har den ovenfor angitte betydning, og deretter behandler den resulterende forbindelse med en forbindelse med formelen , der og R2 har den ovenfor angitte betydning, for erstatning av Cl med eller (c) behandler forbindelsen med formel (X): der R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning med BH^ til dannelse av forbindelsen med formel (I), der E, G og J alle angir hydrogen og F angir etylamino.
NO743528A 1973-10-01 1974-09-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner NO143223C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/402,657 US4013665A (en) 1973-10-01 1973-10-01 Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743528L NO743528L (no) 1975-04-28
NO143223B true NO143223B (no) 1980-09-22
NO143223C NO143223C (no) 1981-01-02

Family

ID=23592812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743528A NO143223C (no) 1973-10-01 1974-09-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4013665A (no)
JP (1) JPS582948B2 (no)
BE (1) BE820400A (no)
CA (1) CA1032538A (no)
CH (3) CH621552A5 (no)
CY (1) CY1087A (no)
DE (1) DE2446821A1 (no)
DK (1) DK516274A (no)
ES (1) ES430554A1 (no)
FI (1) FI57414C (no)
FR (1) FR2245369B1 (no)
GB (1) GB1488692A (no)
HK (1) HK59380A (no)
KE (1) KE3086A (no)
MY (1) MY8100219A (no)
NL (1) NL7412959A (no)
NO (1) NO143223C (no)
SE (1) SE419760B (no)
ZA (1) ZA746138B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5332734A (en) * 1991-04-10 1994-07-26 Japan Tobacco, Incorporated Oxazinone derivative
US5608067A (en) * 1993-12-09 1997-03-04 Afonso; Adriano 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
US5506236A (en) * 1994-04-28 1996-04-09 Schering Corporation 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
US5786480A (en) * 1994-04-28 1998-07-28 Schering Corporation 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
US5614530A (en) * 1995-03-10 1997-03-25 Sterling Winthrop Inc. Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof
US6008226A (en) * 1995-03-10 1999-12-28 Sanofi-Synthelabo Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof
US5488055A (en) * 1995-03-10 1996-01-30 Sanofi Winthrop Inc. Substituted N-cycloalkylmethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof
US7084156B2 (en) * 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
WO2003045920A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2008010963A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations
WO2008016475A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2010062559A1 (en) * 2008-10-28 2010-06-03 Schering Corporation Substituted pyrazoloquinolines and derivatives thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1152421B (de) * 1961-03-21 1963-08-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3, 4-b]chinolinen
DE1445719A1 (de) * 1961-03-21 1969-01-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- oder 4-Brom-pyrazolo[3,4-]chinolinen
DE1186867B (de) * 1961-05-03 1965-02-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
DE1222885B (de) * 1962-05-25 1966-08-18 Bayer Ag Optische Aufhellungsmittel
US3600393A (en) * 1969-03-03 1971-08-17 Aldrich Chem Co Inc Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines
JPS4826797A (no) * 1971-08-07 1973-04-09
US3790576A (en) * 1972-03-20 1974-02-05 Parke Davis & Co 9 substituted 4,9-dihydro-1,3,4,4-tetraalkyl-1h-pyrazolo(3,4-b)quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
FR2245369A1 (no) 1975-04-25
NL7412959A (nl) 1975-04-03
FR2245369B1 (no) 1978-07-28
CY1087A (en) 1980-12-27
CH621552A5 (no) 1981-02-13
FI57414C (fi) 1980-08-11
GB1488692A (en) 1977-10-12
JPS5059396A (no) 1975-05-22
US4013665A (en) 1977-03-22
KE3086A (en) 1980-11-07
NO143223C (no) 1981-01-02
ES430554A1 (es) 1977-07-01
ZA746138B (en) 1975-10-29
NO743528L (no) 1975-04-28
CH622793A5 (no) 1981-04-30
DE2446821A1 (de) 1975-04-10
BE820400A (fr) 1975-03-26
AU7379874A (en) 1976-04-01
JPS582948B2 (ja) 1983-01-19
SE419760B (sv) 1981-08-24
CA1032538A (en) 1978-06-06
CH619712A5 (no) 1980-10-15
HK59380A (en) 1980-10-31
SE7412275L (no) 1975-04-02
MY8100219A (en) 1981-12-31
FI57414B (fi) 1980-04-30
DK516274A (no) 1975-06-30
USB402657I5 (no) 1976-04-06
FI281574A (no) 1975-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO143223B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner
Yale et al. 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
JPH06184145A (ja) チエニル−またはピロリル−カルボン酸誘導体、製法および医薬組成物
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
CZ287313B6 (en) Novel imidazopyridine compounds, process of their preparation and salts thereof, use of those compounds and salts for preparing medicaments and a medicament containing thereof
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO134212B (no)
DK157022B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido oe1,2-aaapyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, stereoisomere, optisk aktive isomere, geometriske isomere og tautomere deraf
EP0228006A1 (en) Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
NO162721B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater.
NO165841B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.
NO860199L (no) Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
FI62085C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
NO140670B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
HUT50477A (en) Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ129693A3 (en) Novel thienothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
AU708882B2 (en) Novel compounds
JP3252852B2 (ja) フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法