NO140670B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO140670B
NO140670B NO4758/73A NO475873A NO140670B NO 140670 B NO140670 B NO 140670B NO 4758/73 A NO4758/73 A NO 4758/73A NO 475873 A NO475873 A NO 475873A NO 140670 B NO140670 B NO 140670B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
chloro
solution
methyl
formula
Prior art date
Application number
NO4758/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140670C (no
Inventor
Horace Albert Dewald
Sandra Jean Lobbestael
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of NO140670B publication Critical patent/NO140670B/no
Publication of NO140670C publication Critical patent/NO140670C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye pyrazolodiazepinforbindelser som er nyttige som farmakologiske midler,
og som har den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor hver av R^ og R,, er methyl eller ethyl, R^ er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, en av Y og Z er hydrogen, klor eller methyl, og den annen av Y og Z er hydrogen, W er klor, brom, fluor, methyl, hydroxy eller trifluormethyl.
Fremgangsmåten kjennetegnes ved at:
a) en hexahydropyrazolodiazepinforbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R^, R^> W, Y og Z er som ovenfor angitt, omsettes med et oxyderingsmiddel, og at produktet isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt, eller
b) en pyrazolforbindelse med formelen:
hvor R1, R2, W, Y og Z er som ovenfor angitt, A er oxygen eller imido, og X er halogen, omsettes med en diaminforbindelse med formelen: hvor Rog R^ er som ovenfor angitt, og at produktet isoleres i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt, eller c) en 4-(m-bromfenyl)-pyrazolodiazepinforbindelse med formel I hvor W er brom, og salter derav, fremstilles ved å omsette en 4-("substituert fenyl)-pyrazolodiazepinforbindelse med formelen:
hvor R , R0, R, og R. er som ovenfor angitt, med brom i en svovel-syreoppløsning i nærvær av sølvsulfat, og produktet isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjons - salt.
Ifølge alternativ a) kan pyrazolodiazepinforbindelsene med formelen II fremstilles ved å oxydere den tilsvarende hexahydropyrazolodiazepinforbindelse, dvs. en forbindelse med formelen:
under anvendelse av et oxyderingsmiddel såsom mangandioxyd, et alkalimetallpermanganat eller et di-(lavere alkyl)-azodicarboxylat, i et ikke reaktivt, ikke-polart oppløsningsmiddel, såsom benzen, ved en temperatur i området 50 - 150°C, idet der anvendes en reaksjonstid på 12 - 24 timer. I formelen VIII har R^, R2, R^»
R^, W, Y og Z de tidligere angitte betydninger.
Reaksjonen ifølge alternativ b) utføres best i et oppløs - ningsmiddel som fortrinnsvis er et overskudd av diaminreaktanten. Andre oppiøsningsmidier som kan anvendes, innbefatter tertiære amider, såsom l-methyl-2-pyrrolidon og N,N-dimethylacetamid, aromatiske hydrocarboner, såsom toluen og xylen, tertiære aminer, såsom pyridin, samt glycoler, såsom ethylenglycol og propylenglycol. Temperaturen og reaksjonstiden kan varieres innen vide grenser, eksempelvis kan temperaturen være i området 80 - 200°C, og reaksjonstiden kan være fra 2 til 36 timer. Reaksjonen utføres passende ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, og ved en slik temperatur er reaksjonen i det vesentlige fullstendig i løpet av et tidsrom på 16 - 24 timer. Selv om ekvivalente mengder av reaktantene kan anvendes, oppnåes de beste resultater ved å anvende et overskudd av diaminreaktanten. Pyrazolodiazepinproduktet kan isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt ved å innstille pH som ønsket.
Pyrazolforbindelsene med den ovenfor viste formel III som anvendes som utgangsmateriale i den viste fremgangsmåte, kan fremstilles på mange måter, såsom beskrevet i detalj i det efter-følgende. Ifølge én generell metode fremstilles 4-aroyl-5-klor-pyrazolforbindelser med den generelle formel:
ved å omsette en 5-klorpyrazolforbindelse av formelen: med et aroylklorid av formelen:
i nærvær av vannfritt aluminiumklorid, hvor hver av R^<p>g R ? har den tidligere angitte betydning, og Ar betyr m-klorfenyl, m-fluor-fenyl, m-bromfenyl, m-tolyl eller 3,4-diklorfenyl„
Ifølge alternativ c) fremstilles 4-(m-bromfenyl)-pyrazolo-diazepiner, dvs. forbindelser av formel I hvor hver av Y og Z er hydrogen og W er brom, ved å omsette en 4~(usubstituert fenyl)-pyrazolodiazepinforbindelse med brom i en svovelsyreoppløsning i nærvær av sølvsulfat ved en temperatur i området 20 - 40°C med en reaksjonstid på 10 - 24 timer.
De forskjellige pyrazolodiazepinforbindelser erholdt ved de ovenfor beskrevne reaksjoner, kan isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt, ved en passende justering av pH. De forskjellige utgangsmaterialer og mellomprodukter som er nødvendige for å utføre de beskrevne reaksjoner, fremstilles som beskrevet mere detaljert i det efter-følgende.
Fremgangsmåteforbindelsene kan foreligge i form av den
frie base av formel I eller i form av et syreaddisjonssalt. Farmasøytisk akseptable salter fremstilles som ovenfor antydet, eller ved å omsette den frie base med hvilken som helst av et antall uorganiske og organiske syrer, innbefattende saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, benzoesyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, ravsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, sulfaminsyre, oxalsyre, pamoinsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre og tilsvarende syrer. Den frie base av pyrazolodiazepinforbindelsene og deres salter kan adskille seg noe med hensyn til visse fysikalske egenskaper, såsom oppløse-lighet i polare oppløsningsmidler, men ellers er de ekvivalente for formålet i henhold til oppfinnelsen.
Freing^ngsmåtef orbindelsene kan foreligge i vannfri form såvel som i solvatert, innbefattende hydratisert form. Generelt
er de hydratiserte former og solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler ekvivalente med de vannfrie eller ikke solvatiserte former når det gjelder formålet med foreliggende oppf innelse.
Fremgangsmåteforbindelsene er nye kjemiske forbindelser som er nyttige ved anvendelse i farmakologiske midler. Som farmakologiske midler utviser fremgångsmåteforbindelsene antidepressiv aktivitet, som kan vises og bestemmes kvantitativt ved en farma-kologisk undersøkelse som måler evnen til en forsøksforbindelse til å potensiere den kjente psykiske effekt av methamfetamin.
Denne undersøkelse utføres på følgende måte.
Hvite hanrotter gis ikke mat eller vann 2/f timer før for-søket. Ved forsøkets begynnelse doseres de intraperitonealt med forsøksforbindelsen, hvor adskilte grupper å 8 rotter, hver får en dose på 10, 5 eller 2,5 mg/kg (base). Umiddelbart efter denne administrasjon plaseres rottene i individuelle metabolismebur i en venteperiode hvor de hverken får mat eller vann; for halvparten av rottene er for hvert dosenivå venteperioden 15 minutter, for den annen halvpart er venteperioden 2 timer. Efter venteperioden gis alle rottene en intraperitonal injeksjon på 0,75 mg/kg methamfetamin (base), hvorefter rottene 20 minutter senere får adgang til et tnelkepreparat fra et gradert og kalibrert ror. Preparatet består av én del sukret, kondensert melk og to deler vann. Det totale melkeinntak for hvert dyr efter 30 minutter, 60 minutter, 9o minutter og 120 minutter noteres og sammenlignes med kontrolldyr som kun har vært dosert med methamfetamin. Det totale inntak efter 2 timer ansees for den kritiske mengde og er den mengde son anvendes for
bestemmelse av aktiviteten.
En forsoksforbindelse betraktes som et aktivt antide-pressivt middel hvis det ved dette forsok viser en signifikant meth-amfetaminpotensiering, dvs. en forsterket inhibering av melkeinnta-ket ved en dose på 10 mg/kg (base) eller mindre i den ene eller annen gruppe rotter som er undersokt ved hvert dosenivå. Meget aktive antidepressive midler kan ytterligere differensieres hvis de viser en foroket forsterkning av melkeinntaksinhibering i den gruppe forsoksdyr som underkastes en 2-timers venteperiode mellom injek-sjonene av forsoksforbindelsen og methamfetamin. således, da rotter som ved dette forsok kun var gitt methamfetamin, normalt inn-tok gjennomsnittlig 4,2 ml melk (pr. lOO g kroppsvekt), ble en for-soksf orbindelse betraktet som å være aktiv hvis den ved en dose på 10 mg/kg (base) eller mindre forer til et inntak på 3,5 ml eller mindre for de rotter som var gitt methamfetamin 15 minutter efter injeksjon av forsoksforbindelsen. Forbindelsen antas å være meget aktiv hvis den ved det samme dosenivå forer til et ennu lavere inntak av melk for de dyr som var gitt methamfetamin efter en venteperiode på 2 timer. Ved å anvende den beskrevne forsoksfremgangsmåte har det vært mulig å vise aktiviteten for de kjente, klinisk nyttige antidepressive midler, nemlig "amitriptyline" og "imipramine", og derved underbygge gyldigheten av denne provemetode for å bestem-me den antidepressive aktivitet.
Resultatene av denne prove for visse representative fremgangsmåteforbindelser er vist i den efterføl-
gende tabell, hvor forbindelsene er identifisert med henvisning til de efterfdlgende eksempler. I denne tabell er mengden inntatt melk, i ml/lOO g kroppsvekt gitt for begge rottegrupper for del indikerte dosenivå, dvs. for rottegruppen som ble administrert med methamfetamin 15 minutter efter injeksjon av forsoksforbindelsen, og for gruppen administrert med methamfetamin efter en venteperiode på 2 timer. Det kan sees av tabellen at et antall av de foreliggende forbindelser ble administrert ved en dose signifikant lavere enn 2,5 mg/kg (base) og som utviste aktivitet ved disse lave dosenivåer.
Antidepressiv aktivitet
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt. De kan kombineres med faste eller flyten-de bærere ellsr fortynningsmidler og gjores tilgjengelige i forskjellige mengder i farmasoytisk akseptable former såso^n tabletter, kapsler, pulver, samt vandige og ikke vandige suspensjoner og opp-lesninger.
Oppfinnelsen illustreres ved de folgende eksecnpler:
Eksempel 1
En blanding bestående av 54 g 5-klor-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, 20 g ethylendiamin og 80 ml l-methyl-2-pyrro-lidon omrores og oppvarmes under tilbakelop 18 timer, hvorefter blandingen inndampes under nedsatt trykk. Residuet opploses i 350 ml 1 N saltsyre, og den erholdte opplosning avkjoles til O - 5°C. Det presipiterte faststoff isoleres ved filtrering og blandes vel med en fortynnet opplosning av natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med diklormethan, og ekstraktet torkes og inndampes, hvorved der erholdes 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin; som efter omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og petroleumether utviser et smeltepunkt på 182 - 184°C.
En liten prove av den frie base erholdt som beskrevet ovenfor, oppldses i aceton, og til opplosningen tilsettes et lite overskudd av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol. Fast-stoffet som presipiteres,isoleres ved filtrering og torkes. Det erholdte faststoff er monohydrokloridsaltet av 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin, som efter omkrystallisering fra 2-propanol utviser et smeltepunkt på 275°C (spaltning).
Eksempel 2
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 erholdes de folgende 4-arylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepinforbindeIser fra de efterfdlgende viste omsetninger. (a) Ved en omsetning av 57 g 5-klor-4-(m-klorbenzoyl)-1-ethy1-3-methylpyrazol med 20 g ethylendiamin i 80 ml 1-methy1-pyr-rolidinon erholdes 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1-ethy1-3-methy lpy razolo[ 3, 4-e][1,4]diazepin. (b) Ved omsetning av 13 g 5-klor-1,3-dimethy1-4-m-toluyl-pyrazol med 6 g ethylendiamin i 50 ml 1-methy1-2-pyrrolidinon erholdes 1,6,7, 8-tetrahydro-1,3-dimethy1-4-m-tolylpyrazolof 3,4-e]-[1,4J-diazepin. Monohydrokloridsaltet som også erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 utviser, efter omkrystallisering fra 2-propanol, et smeltepunkt på 244 - 246°C.
Eksempel 3
En blanding bestående av 16 g 4-(m-brombenzoy1)-5-klor-1,3-dimethylpyrazol og 30 ml ethylendiamin omrores og oppvarmes under tilbakelop 20 timer, avkjoles og fortynnes med vann. Den vandige blanding ekstraheres med diklormethan, og ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk, hvorved erholdes et residuum av 4-(m-bromfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyra-zolo[3,4-eJ[1,4]diazepin, som efter omkrystallisering fra aceton utviser et smeltepunkt på 153 - 155°C.
Eksempel 4
En blanding bestående av 14 g 4-(m-brombenzoy1)-5-klor-3-ethyl-1-methylpyrazol og 30 ml ethylendiamin omrores og oppvarmes under tilbakelop 16 timer og inndampes under nedsatt trykk. Residuet fordeles mellom 1 N saltsyre og benzen, og den sure fase fraskilles og gjores basisk med konsentrert, vandig natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med diklormethan, ekstraheres og vaskes med vann, torkes og inndampes under redusert trykk, hvorved erholdes et residuum av 4-(m-bromfenyl)-3-ethyl-1,6,7,8-tetra-hydro- 1-methy lpyrazolof 3, 4-e ][ 1, 4] diazepin . Denne frie base opplb-ses i 25 ml 2-propanol, og til oppløsningen tilsettes et lite overskudd av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol. Den erholdte blanding fortynnes med tilstrekkelig aceton til å fremme presipiteringen av 4-(m-bromfeny1)-3-ethy 1-1,6,7,8-tet rahydro-1-methylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-monohydroklorid, som isoleres ved filtrering, vaskes med aceton og torkes; smeltepunkt 289-291°C (spaltning).
Eksempel 5
(a) En blanding bestående av 30 g 5-klor-4-(m-fluorbenz-oyl)-1,3-dimethylpyrazol, 11 g ethylendiamin og 25 ml xylen (blanding av isomerer, k.p. 139 - 140°C) omrores og oppvarmes under tilbakelop 4 timer og avkjoles derefter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med lOO ml benzen, og den erholdte opplosning blandes vel med 150 ml 1 N natriumhydroxyd. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, torkes og inndampes. Det erholdte residuum omrores med 200 ml 1 N saltsyre, og den sure blanding filtreres. Filtratet gjores basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd, og den basiske blanding ekstraheres med diklormethan. Ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk, hvorved erholdes 4-(m-fluorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimethyl-pyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-monohydrat, som efter omkrystallisering fra vandig ethanol utviser et smeltepunkt på 114 - 116°C. (b) Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i (a) ovenfor erholdes der fra omsetning av 30 g 5-klor-3-ethy1-4-(m-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol med 6 ml ethylendiamin i 10 ml xylen 3-ethy1-4-(m-fluorbenzyl)-1,6,7,8-tetrahyd ro-1-methylpyrazolo[3,4-e][1,4]-diazepin, som efter omkrystallisering fra en blanding av benzen og petroleum utviser et smeltepunkt på 143 - 145°C.
Eksempel 6
En blanding bestående av 20 g 5-klor-3-ethyl-methyl-4-m-toluylpyrazol, 15 ml ethylendiamin og 100 ml pyridin omrores og oppvarmes under tilbakeldp 18 timer, hvorefter blandingen inndam-
pes under nedsatt trykk. Residuet omrores med 200 ml 2 N saltsy-
re, og den surgjorte blanding ekstraheres med ether, og etherekstraktet kastes. Den sure blanding gjores derefter basisk ved hjelp av konsentrert vandig natriumhydroxyd, og den basiske blan-
ding ekstraheres med diklormethan. Ekstraktet vaskes med vann,
torkes og inndampes til å gi et oljeaktig residuum av 3-ethyl-1,6,7,8-tetrah<y>dro-1-meth<y>1-4-m-tolylpyrazolo-[3,4-e][1,4]diaze-
pin. En opplosning av denne frie base (15 g) i 25 ml aceto-nitril blandes til en opplosning av 5,5 g maleinsyre i 40 ml acetonitril,
og den erholdte opplosning fortynnes med ether og avkjoles til 0 -
5°C, hvorved erholdes et fast presipitat av 3-ethyl-l,6,7,8-tetra-hydro-l-me thyl-4-m-tolylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-monomaleat som isoleres ved filtrering, vaskes med ether og torkes; smelte-
punkt 177 - 178°C.
Eksempel 7
En blanding bestående av 15 g 5-klor-1,3-dimethyl-4-(m-trifluormethylbenzoyl)pyrazol og 20 ml ethylendiamin omrores og oppvarmes under tllbakelop 20 timer, hvorefter blandingen inndam-
pes under nedsatt trykk. Residuet behandles med et overskudd av 5 N saltsyre, og den sure blanding behandles med aktivert trekull og filtreres. Filtratet gjores basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd, og den basiske blanding ekstraheres med ether. Etherekstraktet konsentreres til et lite volum, og den konsentrerte opplosning behandles med tilstrekkelig petroleumether til å gi et fast presipitat av 1,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimethy1^4-(a,a,a-tri-f luor-m-tolyl)-pyrazolo[3, 4-e.] [1, 4]diazepin-hernihydrat, som iso-
leres og torkes; sm.p. 95 - 98°C.
Eksempel 8
En blanding bestående av 7 g 5-klor-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol og 15 ml N-methylethylendiamin omrores og oppvarmes under tilbakelop 16 timer, avkjoles og fordeles mellom 3 N saltsyre og benzen. Den sure fase fraskilles og gjijres ba-
sisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd. Den basiske blan-
ding ekstraheres med diklormethan, og ekstraktet vaskes med vann.
torkes og inndampes ti.1 .1 gi et oljeaktig residuum av 4-(m-klorfenyl) -1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin. Denne frie base opploses i et lite overskudd av to ekvivalenter av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol, og opplesningen fortynnes med en tilstrekkelig mengde tet rahydrofuran til a forårsake en presipitering av 4-(m-klorfeny1)- 1,6,7,8-tet-rahydr o-1, 3, 8-tr imet hy lpy raz o lo [ 3, 4-e ] [ 1, 4 ] -diazepi n-d ! :iydr ok lor id som isoleres ved filtrering, vaskes med ether og torkes; sm.p. 170°C (spaltning).
Eksempel 9
En blanding av 13,5 g 5-klor-4-(m-klorbenzoy1)- 1,3-dimethylpyrazol og 15 ml 1,2-diaminopropan omrores og oppvarmes under tilbakelop 24 timer, avkjoles og fortynnes med vann. Den vandige blanding ekstraheres med diklormethan, og ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum opploses i aceton, og den erholdte opplosning fores gjennom en kolonne av aktivert magnesiumsilicat (eksempelvis "Florisil"). Kolonnen elueres med aceton, og det samlede eluat inndampes under nedsatt trykk, hvorved erholdes 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-trimethylpyrazolo[3,4-e][l,4]diazepin, som efter omkrystallisering fra en blanding av ether og petroleumether utviser et smeltepunkt på 96 - 98°C.
Eksempel 10
En blanding bestående av IO g 5-klor-4-(m-hydroxybenz-oyl)-1,3-dimethylpyrazol, 5,5 ml N-methylethylendiamin og 7 ml xylen (blanding av isomerer, k.p. 139 - 140°C) oppvarmes under tilbakelop 5 timer, avkjoles og fortynnes med diklormethan. Den erholdte opplosning vaskes med en opplosning av vandig natriumbi-carbonat og vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk. Det erholdte residuum opploses i 15 ml 2-propanol, og til opplesningen tilsettes 8 ml av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol. Den erholdte opplosning fortynnes med ethylacetat til den blakkes, hvorefter den avkjoles til 0 - 5°C, hvorved der erholdes et fast presipitat som isoleres, vaskes med ethylacetat og torkes. Det erholdte produkt er m-(1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-4-y1)-fenol-dihydroklorid kombinert med et molekyl 2-propanol; sm.p. 115 - 118°C (spaltning).
Eksempel 11
En blanding bestående av 5-klor-4-(3,4-diklorbenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol og 30 ml ethylendiamin omrores og oppvarmes under tilbakelop 18 timer og inndampes derefter under nedsatt trykk. Residuet fordeles mellom fortynnet saltsyre og benzen, og den sure fase fraskilles og gjores basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med diklormethan, og ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes til å gi et oljeaktig residuum av 4-(3,4-diklorfeny1)- 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolof3,4-e][1,4]diazepin. Denne frie base opploses i 30 ml aceton, og til oppldsningen tilsettes et lite overskudd av 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol. Det erholdte faste presipitat isoleres, vaskes med aceton og torkes, hvorved erholdes 4-(3,4-diklorfeny1)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyra-zolo[3,4-e][1,4]diazepin-monohydroklorid; sm.p. 150°C (spaltning).
Eksempel 12
En blanding bestående av 16 g 5-klor-4-(3-klor-2-methyl-benzimidoyl)-1,3-dimethylpyrazol og 25 ml ethylendiamin omrores og oppvarmes under tilbakelop 18 timer, avkjoles og fortynnes med 200 ml ether. Det presipiterte faststoff isoleres ved filtrering og opploses i fortynnet saltsyre. Den sure opplosning gjores basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd, og den erholdte basiske opplosning ekstraheres med diklormethan. Ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes, hvorved erholdes 4-(3-klor-o-tolyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin, som efter omkrystallisering fra aceton utviser et smeltepunkt på 204 - 206°C.
Eksempel 13
Til en omrort opplosning av 6 g 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-fenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin, 30 ml konsentrert svovelsyre og 3 ml v/ann tilsettes ved romtemperatur forst 4,8 g solvsulfat, og derefter dråpevis 4 g brom. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur 16 timer og filtreres. Filtratet helles i 300 ml isvann, og den vandige blanding gjores basisk med konsentrert vandig ammoniumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes, hvorved erholdes 4-(m-bromfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1, 3-dimethy lpyrazolo[3, 4-e] [ 1, 4]diazepin, som efter ornkrystalli-sering fra azeton utviser et smeltepunkt på 153 - 155°C.
Eksem pel_14
En blanding bestående av 3,5 g 4-(m-klorfenyl)-1,2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][k.4]-diazepin, 3,5 g diethylazodicarboxylat og 35 ml benzen ble omrort og oppvar-met under tilbakelop 16 timer og derefter avkjolt til romtemperatur. Blandingen ekstraheres derefter med 1 N saltsyre, og det su-re ekstrakt gjores basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres derefter med diklormethan, og di-klormethanekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes, hvorved erholdes 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolo-[3, 4-e] [ 1, 4]-diazepin, som efter c<p>krystallisering fra aceton utviste et smeltepunkt på 131 - 183°C.
Eksem pe1 15
En blanding bestående av 4-(m-klorfenyl)-8-ethyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1, 3-dimethy lpyrazolo[ 3, 4-e ] [ 1, 4]dia.^epin,
5 g diethylazodicarboxylat og 30 ml benzen ble omrort og oppvar-met under tilbakelop 18 timer, avkjolt og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med 150 ml 1 N saltsyre, og det sure ekstrakt gjort basisk med konsentrert vandig natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med benzen, og benzenekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes. Det oljeaktige residuum opploses i ether, og etheropplosningen fores gjennom en kolonne med aktivert magnesiumsilicat ("Florisi1"). Kolonnen elueres med ether, og de samlede eluater inndampes til å gi et oljeaktig residuum av 4-(m-klorfenyl)-8-ethy1-1,6,7,8-te trahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3, 4-e ]-[1,4]diazepin. Denne frie base opploses i aceton, og oppløsningen surgjores med et lite overskudd av to ekvivalenter av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol, og ved avkjoling erholdes der et fast presipitat av 4-(m-klorfeny1)-8-ethy1-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-dihydroklorid, som isoleres ved filtrering, vaskes med aceton og torkes; sm.p. 173 - 175°C (spaltning).
Fremstilling av utgangsmateria ler
De forskjellige utgangsmaterialer anvendt i de foregående eksempler og mellomprodukter nodvendigefor deres fremstilling erholdes ved de fblgende fremgangsmåter:
A. 4- aroy1- 5- klorpyrazoler
(1) 5-klor-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol.
Til en suspensjon av 76 g vannfritt aluminiumklorid i 250 ml sym-tetraklorethan tilsettes langsomt forst 102 g m-klorbenzoylklorid, og derefter 74 g 5-klor-1,3-dimethylpyrazol (for fremstilling av denne forbindelse se J. prakt. Chem. , Vol. 110, side 153, 1925). Den erholdte blanding omrores og oppvarmes under tilbakelop 18 timer, avkjoles og helles i isvann. Den organiske fase fraskilles, vaskes med fortynnet vandig natriumhydroxyd og derefter med vann, torkes og inndampes til å gi et residuum av 5-klor-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra carbontetraklorid utviser smeltepunkt på 81 - 83°C.
(2) 5-klor-4-(m-klorbenzoy1)-l-ethyl-3-methylpyrazol erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i (1) ved omsetning av 82 g 5-klor-1-ethy1-3-methylpyrazol med 102 g m-klorbenzoylklorid i nærvær av 76 g vannfritt aluminiumklorid i 250 ml sym-tetraklorethan. (3) 5-klor-l,3-dimethy1-4-m-toluylpyrazol; k.p. 175 - 180°C/ 0,5 mm Hg, sm.p. 60°C, erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i (1) ved omsetning av 48 g 5-klor-1,3-dimethylpyrazol med 57 g m-toluylklorid i nærvær av 49 g vannfritt aluminiumklorid i 175 ml sym-tetraklorethan. (4) 4-(m-brombenzoyl)-5-klor-l,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og petroleumether har et smeltepunkt på 84 - 85°C erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i (1) ved omsetning av 20 g 5-klor-1,3-di-methy lpyrazol med 33 g m-brombenzoylklorid i nærvær av 20 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml sym-tetraklorethan. (5) 4-(m-brombenzoy1)-5-klor-3-ethy1-1-methylpyrazol, k.p. 160-l70°C/0,3 mm Hg, sm.p..50°C erholdes ved fremgangsmåten ifolge (1) ved omsetning av 21,5 g 5-klor-3-ethy1-1-methylpyrazol med 33 g m-brombenzoylklorid i nærvær av 20 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml sym-tetraklorethan. (6) 5-klor-4-(m-fluorbenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol, k.p. 150 - 155°C/0,2 mm Hg, sm.p. 44 - 46°C, erholdes som beskrevet i (1) ved omsetning av 33 g 5-klor-l,3-dimethylpyrazol med 38 g m-fluor-benzoy lklorid i nærvær av 33 g vannfritt aluminiumklorid i 2O0 ml sym-tetraklorethan. (7) 5-klor-3-ethyl-4-(m-fluorbenzoy1)-1-methylpyrazol, k.p. 159 - 155°C/0,3 mm Hg, erholdt ved fremgangsmåten beskrevet i (1) ved omsetning av 46 g 5-klor-3-ethy1-1-methylpyrazol med 52 g m-fluorbenzoylklorid i nærvær av 42 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml sym-tetraklorethan. (8) 5-klor-3-ethyl-l-methyl-4-m-toluylpyrazol, k.p. 155 - 160°C/0,3 mm Hg, erholdt ved fremgangsmåten ifblge (1) ved omsetning av 15 g 5-klor-3-ethy1-1-methylpyrazol med 15 g m-toluylklorid i nærvær av 14 g vannfritt aluminiumklorid i lOO ml sym-tetraklorethan. (9) 5-klor-l,3-dimethy1-4-(m-trifluormethylbenzoyl)-pyrazol.
Til en omrort opplosniag av 39 g 4-brom-5-klor-l,3-di-methy lpyrazol i 500 ml ether ved 5°C tilsettes en opplosning av n-butyllithium (0,185 mol) i n-heptan, og den erholdte blanding omrores ved 5 - 10°C i 30 minutter. Til blandingen tilsettes en opplysning av 31 g m-trifluormethylbenzonitri1 i 75 ml ether, og reaksjonsblandingen omrores og oppvarmes under tilbakelop 2 timer og får henstå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen behandles derefter med 500 ml vann, og den organiske fase fraskilles og inndampes under nedsatt trykk. Til det erholdte residuum tilsettes 250 ml 3 N saltsyre, og blandingen omrores i 60 minutter ved romtemperatur og ekstraheres med ether. Etherekstraktet tor-res og inndampes, hvorved der erholdes et residuum av 5-klor-l,3-diraethyl-4-(m-trifluormethylbenzoy1)-yrazol, som efter omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og petroleumether utviser et smeltepunkt på 68 - 69°C.
(IO) 5-klor-4-(m-hydroxybenzoy1)-1,3-dime thylpyrazol.
Til en omrort opplosning av 40 g 4-brom-5-klor-1,3-di-methy lpyrazol i 400 ml vannfri ether ved 0°C under nitrogenatmo-sfære tilsettes dråpevis 140 ml 1,44 M opplosning av n-butyllithium i n-heptan, og den erholdte blanding omrores ved romtemperatur 15 minutter. Til blandingen tilsettes dråpevis en opplosning av 27 g m-methoxybenzonitri1 i 140 ml ether, og reaksjonsblandingen omrores og oppvarmes under tilbakelop 16 timer. Efter avkjoling behandles reaksjonsblandingen med 150 ml mettet vandig ammonium-klorid, og den organiske fase fraskilles og ekstraheres med 300 ml 3 N saltsyre. Det sure ekstrakt oppvarmes til 95 - 100°C i 30 minutter, avkjoles og gjores basisk med en konsentrert vandig opplosning av natriumhydroxyd. Den basiske blanding ekstraheres med diklormethan, og diklorrnethanekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes til å gi et residuum av 5-klor-4-(m-methoxybenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og petroleumether utviser et smeltepunkt på 89 - 91°C.
En blanding bestående av 47 g 5-klor-4-(m-methoxybenzo-yl)-1,3-dimethylpyrazol, 125 ml iseddik og 125 ml 48 %'s hydrobromsyre oppvarmes under tilbakelop 16 timer og inndampes. Residuet ekstraheres med 400 ml 2 N-vandig natriumhydroxyd, og ekstraktet surgjores med konsentrert saltsyre. Den sure blanding ekstraheres med diklormethan, og diklorrnethanekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk til å gi et residuum av 5-klor-4-(m-hydroxybenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra 95 %'s ethanol utviser et smeltepunkt på 168 - 170°C. (11) 5-klor-4-(3,4-diklorbenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol, erholdt ved fremgangsmåten ifolge (1) ved å omsette 20 g 5-klor-1,3-dimethylpyrazol med 31 g 3,4-diklorbenzoylklorid i nærvær av 20 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml sym-tetraklorethan.
B. 5-klor-4-(3-klor-2-methylbenzimidoy1)- 1,3-dimethylpyrazol.
Til en omrort opplosning av 24 g 4-brom-5-klor-1,3-di-methy lpyrazol i 500 ml vannfri ether avkjolet til -5UC under nitro-genatmosfære tilsettes dråpevis 80 ml 1,44 M opplosning av n-butyllithium i n-heptan, og den erholdte blanding omrores ved romtemperatur 15 minutter. Til blandingen tilsettes derefter 17,5 g 3-klor-2 — methylbenzonitri 1, og reaksjonsblandingen omrores og oppvarmes under tilbakelop 16 timer. Efter avkjoling tilsettes 200 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridopplosning, og den organiske fase fraskilles og ekstraheres med 2O0 ml kold 5 N saltsyre. Det sure ekstrakt gjores umiddelbart basisk med en konsentrert vandig opplosning av natriumhydroxyd, og den basiske blanding ekstraheres med diklormethan. Diklorrnethanekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes til å gi et residuum av 5-klor-4-(3-klor-2-methyl-benzimidoy1)-1,3-dimethylpyrazol, som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning. C. 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethy1-4-fenylpyrazolo-[3,4-e]-[1,4]diazepin.
En blanding bestående av 11,7 g 4-benzoyl-5-klor-1,3-dimethylpyrazol, 9 g ethylendiamin og 125 ml 1-methy1-2-pyrroli-dinon omrores og oppvarmes under tilbakelop 16 timer, hvorefter blandingen inndampes under nedsatt trykk. Residuet omrores med en fortynnet vandig ammoniumhydroxydopplosning, og den basiske blanding ekstraheres med diklormethan. Diklorrnethanekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes til å gi et residuum av 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethy1-4-fenylpyrazolo[3,4-e][l,4]-diazepin, som efter omkrystallisering fra en blanding av kloroform og isooctan utviser et smeltepunkt på 140 - 141°C. D. 4-(m-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazol[3,4-e][l,4]diazepin.
En blanding av 40 g 5-klor-4-(m-klorbenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol og 120 ml 30 %'s vandig ammoniumhydroxydoppldsning oppvarmes i et lukket trykkar ved 150 - 160°C 20 timer, hvorefter re-aks jonsblandingen avkjoles og inndampes under nedsatt trykk. Residuet blandes omhyggelig med en blanding av diklormethan og en fortynnet, vandig natriumhydroxydopplosning, og den organiske fase fraskilles, vaskes raed vann, torkes og inndampes til å gi et residuum av 5-amino-4-(m-klorbenzoy1)- 1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra ether utviser et smeltepunkt på 107 - 109°C.
En blanding av 16 g 5-amino-4-(m-klorbenzoy1)-1,3-di-methy lpyrazol, 14,5 g bromacetylbromid og 200 ml kloroform oppvarmes under tilbakelop i 60 minutter. Efter avkjoling vaskes blandingen forst med vann og derefter med en mettet vandig natrium-bicarbonatopplosning., torkes og inndampes under nedsatt trykk til å gi 5-(2-bromacetamido)-4-(m-klorbenzoy1)-1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra ether utviser et smeltepunkt på 155 - 157°C.
En blanding bestående av 15 g av det foregående mellom-produkt, 3 g natriumazid og 30 ml N,N-dimethylformamid omrores ved romtemperatur 2 timer og fortynnes derefter med 300 ml vann. Den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase vaskes med vann, torkes og inndampes under nedsatt trykk til å gi et residuum av 5-(2-azidoacetamido)-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, som efter omkrystallisering fra ether utviser et smeltepunkt på 138 - 140°C.
Til en opplosning av IO g 5-(2-azidoacetamido)-4-(m-klorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol i 90 ml iseddik tilsettes 500 mg av en 5 %'s palladium-på-carbonkatalysator, og den erholdte blanding rystes med hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm i 4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under nedsatt trykk til å gi et residuum av 4-(m-klorfenyl) -6, 8-dihydro-l, 3-dimethy lpyrazolo[3,4-e ][l,4]diazepin-7(lH)-on, som efter omkrystallisering fra aceton utviser et smeltepunkt på 255 - 256°C.
Til en opplosning av aluminiumhydrid, fremstillet ved å tilsette en opplosning av 2,7 g aluminiumklorid i 60 ml ether til en suspensjon av 2,4 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran og 60 ml ether, tilsettes 5,8 g 4-(m-klorfenyl)-6,8-dihyd-ro-l, 3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(1H)-on, og blandingen omrores og oppvarmes under tilbakelop 2 timer. Efter avkjoling behandles blandingen i rekkefolge med 6 ml vann, 6 ml 20 %'s vandig natriumhydroxydopplosning og 10 ml vann. Den erholdte vandige blanding frafiltreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk til å gi et residuum av 4-(m-klorfenyl)-1,4,5,6, 7, 8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazolof3,4-e][1,4 Jdiazepin. Dihydroklorid-saltet, sm.p. 255°C (spaltning) fremstilles ved å blande en opplosning av den frie base i tetrahydrofuran med et lite overskudd av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol og derefter fortynne blandingen med ether.
E. 4-(m-klorfenyl)-8-ethy1-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimeth-ylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin.
En blanding bestående av 11 g 4-(m-klorfenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin, 12 ml eddik-syreanhydrid og 100 ml diklormethan holdes ved romtemperatur 16 timer og inndampes derefter under redusert trykk til å gi et residuum av 8-acety1-4-(m-klorfenyl)- 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dirre th-ylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin. Monohydrokloridsaltet erholjes ved å behandle en opplosning av den frie base i aceton med et lite overskudd av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol; sm.p. 266 - 267°C.
En opplosning av 11 g av det ovenfor erholdte mellompro-dukt i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes til en opplosning av alumi-niumhydjrid fremstillet ved å tilsette en opplosning av 3,9 g aluminiumklorid i 80 ml ether til en suspensjon av 3,6 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran og 75 ml ether, og den erholdte blanding cmrores ved romtemperatur 90 minutter og oppvarmes under tilbakelop 2 timer. Efter avkjoling tilsettes suksessivt 9 ml vann, 9 ml 20 %'s vandig natriumhydroxyd og 14 ml vann. Den vandige blanding filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk til å gi et residuum av 4-(m-klorfeny1)-8-ethy1-1,4,5,6,7, 8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin. Dihydroklo-ridsaltet, sm.p. 190°C (spaltning) fremstilles ved å behandle en opplosning av den frie base i 2-propanol med et lite overskudd av en 20 %'s opplosning av hydrogenklorid i 2-propanol og derefter fortynne den erholdte opplosning med ethylacetat.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinforbindelser med den generelle formel:
    og syreaddisjonssalter derav,
    hvor R1 og R2 er methyl eller ethyl, R^ er hydrogen eller methyl,R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, en av Y og Z er hydrogen, klor eller methyl, og den annen av Y og Z er hydrogen, W er klor,
    brom, fluor, methyl, hydroxy eller trifluormethy1, karakterisert ved. at a) en hexahydropyrazolodiazepinforbindelse med formelen:
    hvor R^, R,,, Rg> ^Zf' W» Y og Z er som ovenfor angitt, omsettes med et oxyderingsmiddel, og at produktet isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt , eller b) en pyrazolforbindelse med formelen: hvor R^ , R2, W, Y og Z er som ovenfor angitt, A er oxygen eller imido, og X er halogen, omsettes med en diaminforbindelse med formelen:
    hvor R og R^ er som ovenfor angitt, og at produktet isoleres i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt, eller c) en 4-(m~t>romf enyl) -pyrazolodiazepinf orbindelse med
    formel I hvor W er brom, og salter derav, fremstilles ved å omsette en 4~(usubstituert
    fenyl)-pyrazolodiazepinforbindelse med formelen:
    hvor R^, R2, R^ og R^ er som ovenfor angitt, med brom i en svovel-syreoppløsning i nærvær av sølvsulfat, og produktet isoleres direkte i form av den frie base eller i form av et syreaddisjons - salt .
NO4758/73A 1972-12-15 1973-12-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater NO140670C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00315631A US3823157A (en) 1972-12-15 1972-12-15 Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140670B true NO140670B (no) 1979-07-09
NO140670C NO140670C (no) 1979-10-17

Family

ID=23225332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4758/73A NO140670C (no) 1972-12-15 1973-12-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3823157A (no)
JP (1) JPS5732072B2 (no)
AR (2) AR200295A1 (no)
AT (1) AT338794B (no)
AU (1) AU472275B2 (no)
BE (1) BE808599A (no)
CA (1) CA1023356A (no)
CH (2) CH590284A5 (no)
DE (1) DE2362034A1 (no)
DK (1) DK138020B (no)
ES (2) ES421427A1 (no)
FI (1) FI54803C (no)
FR (1) FR2210403B1 (no)
GB (1) GB1399230A (no)
HU (1) HU166758B (no)
IE (1) IE38641B1 (no)
IL (1) IL43865A (no)
NL (1) NL165743C (no)
NO (1) NO140670C (no)
PH (1) PH12257A (no)
SE (2) SE410604B (no)
ZA (1) ZA737696B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6015633B2 (ja) * 1974-11-06 1985-04-20 パーク・デービス・アンド・コンパニー 新規なジアゼピン化合物の製法
AU509371B2 (en) * 1975-08-07 1980-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepine Derivatives
US4105851A (en) * 1975-09-08 1978-08-08 Parke, Davis & Company 1,3,8-Trimethylimidazopyrazolodiazepine compounds
US4349477A (en) * 1978-05-15 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing imidazodiazepines
US4349476A (en) * 1978-05-15 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing imidazodiazepines
US4376075A (en) * 1978-05-15 1983-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing imidazodiazepines
US4377523A (en) * 1978-05-15 1983-03-22 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4349475A (en) * 1978-05-15 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing imidazodiazepines
JPS5961073U (ja) * 1982-10-18 1984-04-21 株式会社タカラ 盤ゲ−ム具
JPS6043380U (ja) * 1983-08-31 1985-03-27 株式会社　タカラ ゲ−ム具
JPH0394280U (no) * 1990-01-12 1991-09-26

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558605A (en) * 1969-05-14 1971-01-26 Parke Davis & Co Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BE808599A (fr) 1974-03-29
SE410605B (sv) 1979-10-22
CH590284A5 (no) 1977-07-29
SE410604B (sv) 1979-10-22
JPS5732072B2 (no) 1982-07-08
ES421427A1 (es) 1976-12-01
AR200295A1 (es) 1974-10-31
DK138020C (no) 1978-12-18
NL165743B (nl) 1980-12-15
IL43865A (en) 1976-11-30
ZA737696B (en) 1975-05-28
AR204106A1 (es) 1975-11-20
JPS4987695A (no) 1974-08-22
FI54803B (fi) 1978-11-30
CA1023356A (en) 1977-12-27
FR2210403A1 (no) 1974-07-12
AT338794B (de) 1977-09-12
ES431015A1 (es) 1976-11-01
FR2210403B1 (no) 1976-08-13
AU472275B2 (en) 1976-05-20
SE7611202L (sv) 1976-10-08
IE38641B1 (en) 1978-04-26
AU6358473A (en) 1975-06-19
GB1399230A (en) 1975-06-25
DE2362034A1 (de) 1974-06-20
ATA1043473A (de) 1977-01-15
NL165743C (nl) 1981-05-15
PH12257A (en) 1978-12-12
NO140670C (no) 1979-10-17
IE38641L (en) 1974-06-15
DK138020B (da) 1978-06-26
HU166758B (no) 1975-05-28
IL43865A0 (en) 1974-03-14
NL7317113A (no) 1974-06-18
US3823157A (en) 1974-07-09
CH591489A5 (no) 1977-09-30
FI54803C (fi) 1979-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU759711B2 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor XA inhibitors
AU3406397A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
NO180539B (no) Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger
AU2020206477B2 (en) Haloallylamine compounds and application thereof
JP2004526768A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての三環系ジアゼピン
HU183125B (en) Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives
KR870000931B1 (ko) 이미다조[1,2-c]-피라졸로[3,4-e]피리미딘의 제조방법
NO140670B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolodiazepinderivater
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
US7064120B2 (en) Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
KR910002645B1 (ko) 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법
FI67550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
DD216019A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclisch ankondensierter pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one
US20030018026A1 (en) Novel tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
NO143223B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPS63258881A (ja) ３Ｈ―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
US20030069237A1 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
CA2297407A1 (en) Tricyclic vasopressin agonists
US3553209A (en) 3-methyl-8-(2-thinenyl)pyrazolo(4,3-e)(1,4) diazepin-5(1h)-one compounds
US3553210A (en) 3-methyl-8-phenylpyrazolo(4,3-e)(1,4)diazepin-5(1h)-one, 7-oxide compounds