JP2004526768A - 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての三環系ジアゼピン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は斬新な三環ジアゼピン合成物及びこれら合成物を使用した早期産、月経困難症、子宮内膜炎及び帝王切開出産前の出産抑制を含むオキシトシン拮抗薬活動によって改善又は緩和されうる疾患の治療、予防ないしは抑制のための方法と製薬配合を提供する。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害(OCD)や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
Description
【0001】
本発明は競合的オキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環ジアゼピン、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【0002】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療において使用可能である。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害(OCD)や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【0003】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は24週目の20%から30週目には94%へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去40年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【0004】
現在使用されている子宮収縮抑制(子宮緩和)薬剤にはリトドリンのようなβ2アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のアドレナリン作用薬(テルブタリン、アルブテロール)、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬(インドメタシン)やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない(Johnson、Drugs、45、684−692(1993))。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全(硫酸マグネシウム)、血行力学作用(カルシウムチャンネル遮断薬)、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少(NSAIDs、プロスタグランジン合成酵素阻害薬)が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【0005】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン(OT)の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。(Fuchsら、Science 215、1396−1398(1982)、Maggiら。J.Clin. Endocrinol. Metab. 70、1142−1154(1990)、Akerlund、Reg..Pept.45、187−191(1993)、Akerlund、Int.Congr.Symp.Semin.Ser.、Progress in Endocrinology3、657−660(1993)、Akerlundら、オキシトシンにおいて、Ed.R.IvellとJ.Russel、Plenum Press、New York、595−600ページ(1995))。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、OT受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている(Akerlundら、Br.J.Obst.Gynaecol.94、1040−1044、(1987)、Andersonら、Am.J.Perinatol.6、196−199(1989)、Melin、Reg..Pept.45、285−288(1993)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【0006】
以下に記された従来技術の参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Hrubyら、Structure−Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides、、Peptides:Analysis、Synthesis and Biology、Udenfriend and Meienhofer Eds.、Academic Press、New York、Vol.8、77−207(1987)、Pettiboneら、Endocrinology、125、217(1989)、Manningら、Synthesis and Some Uses of Receptor−Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin and Oxytocin、J.Recept.Res.、13、195−214(1993)、Goodwinら、Dose Ranging Study of the Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of Preterm Labor、Obstet.Gynecol.、88、331−336(1996)。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Bockら。[J.Med.Chem.33、2321(1990)]Pettiboneら。[JPharm.Exp.Ther.256、304(1991)]、及びWilliamsら。[J.Med.Chem.、35、3950(1992)]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すV1とV2受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【0007】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン/バソプレシン(AVP)拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Pettiboneら、Endocrinology、125、217(1989)、Yamamuraら、Science、252、572−574(1991)、Evansら、J.Med.Chem.、35、3919−3927(1992)、Pettiboneら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、264、308−314(1992)、Ohnishiら、J.Clin.Pharmacol.33、230−238、(1993)、Evansら、J.Med.Chem.36、3993−4006(1993)、Pettiboneら、Drug Dev.Res.30、129−142(1993)、Freidingerら、General Strategies in Peptidomimetic Design:Applications to Oxytocin Antagonists、in Perspect.Med.Chem.179−193(1993)、Ed.B.Testa、Verlag、Basel、Switzerland、Serradeil−Legal、J.Clin.Invest、92、224−231(1993)、Williamsら、J.Med.Chem.37、565−571(1994)、Williamsら、Bioorg.Med.Chem.2、971−985(1994)、Yamamuraら、Br.J.Pharmacol.、105、546−551(1995)、Pettiboneら、Advances in Experimental Medicine and Biology 395、601−612(1995)、Williamsら、J.Med.Chem.38、4634−4636(1995)、Hobbsら、Biorg.Med.Chem.Lett.5、119(1995)、Williamsら、Curr.Pharm.Des.2、41−58(1996)、Freidingerら、Medical Research Reviews、17、1−16(1997)、Pettiboneら、Biochem.Soc.Trans.25(3)、1051−1057(1997)、Bellら、J.Med.Chem.41、2146−2163(1998)、Kuoら、Bioorg.Med.Chem.Lett。8、3081−3086(1998)、Williamsら、Biorg.Med.Chem.Lett。9、1311−1316(1999)。
【0008】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてオガワらによってWO 94/01113(1994)に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてスパークスらによってWO97/25992(1997)によって開示され、ウィリアムズらはWO 96/22775(1996)においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、ボックらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第5,665,719明細書(1997)に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがエバンズらの米国特許第5670509号明細書(1997)と及びボックらの米国特許第5,756,504号明細書(1998)において開示され、ベルらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第2326639号明細書(1998)において開示し、ベルらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第326410号明細書(1998)において開示し、ベルらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第5,756,497号明細書で開示し、マツシタらはWO98/39325(1998)においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、オガワらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第5,753,644号明細書(1998)で開示し、またオガワらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をWO 97/22591(1997)及び米国特許第6,096,736号明細書(2000)において開示した。
【0009】
Trybulskiらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの3−カルボキシアミド誘導体を米国特許第5,880,122号明細書(1999)において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがAlbrightらによってWO 96/22294(1994)及び米国特許第5,654,297号明細書(1997)に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがAlbrightらによって米国特許第5,849,735号明細書(1998)において開示された。
【0010】
AlbrightらはV1及び/又はV2受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示す三環ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬を幅広くWO 96/22282A1(1996)において開示する。
【0011】
Venkatesanらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第5,521,173号明細書(1996)とWO 96/22292(1996)において幅広く開示し、さらに米国特許第5,780,471号明細書(1998)ではそれがV1及び/又はV2受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示すことを開示する。
【0012】
オキシトシン受容体に高い結合性と選択性で結合することによりオキシトシン拮抗薬として有効に作用し、これによりオキシトシンとその受容体との結合を防ぎオキシトシンがその生物学的及び薬理学的効果をインヴィヴォで及ぼすことを抑制する化合物は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。さらに化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン(LH)を抑制することが明らかになっている(Rettoriら、Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94、2741−2744(1997)、Evansら、J.Endocrinal.122、107−116(1989)、Robinsonら、J.Endocrinal.125、425−432(1990))。
【0013】
オキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る(Akerlund、Int.Congr.Symp.Semin.Ser.、Progress in Endocrinology 3、657−660(1993)、Akerlund、Reg.Pept.45、187−191(1993)、Melin、Reg.Pept.45、285−288(1993))。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた(Akerlund、Acta.Obstet.Gynecol.Scand、66、 459−461 (1987)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている(Jovanovicら、Br.J.Pharmacol.12、1468−1474(91997)、Chenら、Eur.J.Pharmacol.376、25−51(1999))。
【0014】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている(Hickeyら、WO 96/09824 A1(1996)、Sparksら、WO 97/25992 A1(1997)、Sparksら、米国特許第5,726,172A号明細書(1998))。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ(Okanoら、J.Reprod.Dev.42(Suppl.)、67−70(1996))。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている(Wellnitzら、Journal of Dairy Research、66、1−8(1999))。
【0015】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害(OCD)やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある(Kovacsら、Psychoneuroendocrinology 23、945−962(1998)、McCarthyら、U.K.Mol.Med.Today 3、269−275(1997)、Bohus、Peptidergic Neuron、[Int.Symp.Neurosecretion]、12th(1996)、267−277、Publ.Birkhauser、Basel、Switz.、Leckmanら、Psychoneuroendocrinology 19、723−749(1994))。
【0016】
バソプレシン受容体に結合しているバソプレシンの競合的阻害剤は、血管拡張やアクアレシス(自由水利尿)を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これはまた鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及びADH不適合分泌症候群の治療にも役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療(Zennerら、WO 99/24051−A2(1999))、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療(オガワら、WO 99/38533−A1(1999))、Ootakeら、WO 99/65525(1999))に役立つことが明かになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明は式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含む。
【0018】
【化20】
【0019】
式中、
【0020】
【化21】
【0021】
であり、
R1及びR2は、個別に、水素、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−OCF3、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−NHCO[(C1−C6)アルキル]、カルボキシ、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、或いは−CON[(C1−C6)アルキル]2から選択され、
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、−COアルキル(C1−C6)或いはハロゲンから選択される置換基である。
【0022】
R4はB−C部からなり、ここで
Bは以下の群から選択され、
【0023】
【化22】
【0024】
Cは以下の群から選択される。
【0025】
【化23】
【0026】
上式で
AはCH或いはNである。
【0027】
R5、R6、R7、R8、R9、R10は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−カルボニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、低級アルコキシ−(C1−C6)アルキル、アシルオキシ−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ホルミル、(C3−C8)シクロアルキル−カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、(C3−C8)シクロアルキルオキシ−カルボニル、アリール低級アルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、−O−CH2−CH=CH2、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−OCF3、−S[(C1−C6)アルキル]、−OC(O)N[(C1−C6)アルキル]2、−CONH[C1−C6]アルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルキル ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ−スルホニル、
【0028】
【化24】
【0029】
、フェニル或いはナフチルから選択される。
【0030】
Rは−OH、NHOR36、又は以下の群のいずれかから選択される。
【0031】
【化25】
【0032】
上式において、
R11及びR12は、個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、任意にモノ−或いはジ−[(C1−C6)アルキル]置換される(C3−C8)シクロアルキル、2乃至3環及び6乃至15環炭素原子と任意に1環窒素原子を有する多環式アルキルであって、任意に低級アルキルを介して結合され、アダマンタニル(adamantanyl)、アダマンチン(adamanntine)−低級アルキル、ボルニル、ノルボルニル、或いはキヌクリジル(quinuclidyl)を含むがこれに限定されない前記多環基;
【0033】
【化26】
【0034】
(C3−C8)シクロアルキル−低級アルキル、ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルキルチオール、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、インドリル低級アルキル;低級アルキル基、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、アルキルアミド低級アルキル、ジアルキルアミド低級アルキル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−SCF3、−SO2[低級アルキル]、スルホニルシクロアルキル、
【0035】
【化27】
【0036】
の群から選択される1乃至3個の置換基で任意に置換されたアリール;またはアリール部分が任意にハロゲン或いはアルコキシによって置換される(C7−C12)アリールアルキルである。但しR11及びR12はそれらが結合する窒素と共に2個の窒素原子を含む5乃至8員の不飽和複素環式芳香族化合物を形成してもよい。
【0037】
R13は水素、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アラルキル、或いは−(CH2)P−N(低級アルキル)2)から選択される。
【0038】
R14及びR15は、個別に、水素、(C1−C6)アルキル、或いは(C7−C12)アリールアルキルから選択され、但しR14及びR15はそれらが結合する窒素原子と共に、5乃至7員の飽和複素環であって、任意に1個のO或いはS原子を付加的に含む飽和複素環(上記の環は全て1又は2以上の低級アルキル基で任意に置換されている)、或いは1乃至3個の窒素原子を含む5員の不飽和複素環を形成してもよい。
【0039】
R16及びR17は、水素、(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2、(C7−C12)アリールアルキル、低級アルコキシ−カルボニル、アリール低級アルコキシ−カルボニル、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2;(C3−C8)シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノの群からから個別に選択され、但しR16及びR17とが一緒に5乃至6員の飽和環を形成し、1又は2以上のアルキル基を任意に含む二環系を提供してもよく、該二環系には1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンが含まれるがこれに限定されるものではない。
【0040】
R18は水素或いは(C1−C6)アルキルの群から個別に選択された1つから3つの置換基である。
【0041】
R19は、Y’=CH2であるときに水素、(C1−C6)アルキル、−N[C1−C6]アルキル]2、或いは(C3−C8)シクロアルキルアミンからなる群から選択され、若しくはY’=X’のときに水素及び(C1−C6)アルキルからなる群から選択される。
【0042】
R20は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONH2、−CON[低級アルキル]2、カルボニル低級アルキル、低級アルキルCONH[低級アルキル]、低級アルキルCON[低級アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C8)シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル、アリールアミノカルボニル低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、−(CH2)P−N[低級アルキル]2、−(CH2)P−N[低級アルケニル]2、アリールが任意に(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ或いはハロゲンにより置換される−CH[アリール]2、
【0043】
【化28】
【0044】
ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル低級アルキル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサニル低級アルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フランカルボニル、−SO2[低級アルキル];水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、低級アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、−CO低級アルキル、−CN、ニトロ、−SCH3、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルコキシカルボニル、インドリル、モルホリノ或いはチオモルホリノからなる群から個別に選択された1乃至3個の置換基により任意に置換されるアリール;或いはアリール部がハロゲン、(C1−C6)アルキル或いは(C1−C6)アルコキシと任意に置換される(C7−C12)アラルキルからなる群から選択される。
【0045】
R21及びR22は、水素、(C1−C6)アルキル或いは(C7−C12)アリールアルキルからなる群から個別に選択される。
【0046】
R23は水素あるいは(C1−C6)アルキルから選択される。
【0047】
R24は、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アリールアルキル、低級アルコキシカルボニル、或いはSO2[(C1−C6)アルキル]からなる群から選択される。
【0048】
R25は(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アリールアルキル、低級アルコキシル−カルボニル、アリール低級アルコキシ−カルボニル、−COOH、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CONH[C7−C12]アリールアルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、或いは−CON[(C7−C12)アリールアルキル]2から選択される。
【0049】
R26は水素、低級アルコキシカルボニル、フルオレニルアルコキシカルボニル、アリール低級アルキル、或いはアリール低級アルコキシカルボニルから選択される。
【0050】
R27及びR28は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル(アリール部はヒドロキシ、アルコキシ、或いはハロゲンによって任意に置換される)、或いは
【0051】
【化29】
【0052】
からなる群から個別に選択され、但し、R27及びR28はそれらが結合する炭素と共に3乃至6員の飽和環を形成してもよい。
【0053】
R29及びR30は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2―C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、或いはアリール[任意にヒドロキシ、(C1−C6)低級アルコキシ、(C1−C6)アルキル、ハロ、シアノ、−SO2[(C1−C6)低級アルキル、或いは−S[(C1−C6)低級アルキルによって置換される]からなる群から個別に選択される。
【0054】
R31はヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、−NH[(C1−C6)アルキル]或いはーN[(C1−C6)アルキル]2からなる群から選択される。
【0055】
R32は水素あるいは(C1−C6)アルキルからなる群から選択される。
【0056】
R33は水素或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択された1つから3つの置換基である。
【0057】
R34及びR35は、水素、(C1−C6)アルキル、或いは(C7−C12)アリールアルキルからなる群から個別に選択され、但しR34及びR35はそれらが結合する窒素原子と共に1個の追加のO、S又はN[C1−C6]低級アルキルを含む4乃至8員の飽和複素環、又は2乃至3個の窒素原子を含む5員の不飽和複素環を形成してもよい。
【0058】
R36は水素あるいは(C1−C6)アルキルからなる群から選択される。
【0059】
X’はO、S、SO、SO2であり、
Y’=CH2或いはX’であり、
K=Y’或いはN[C1−C6)]であり、
mは1から4までの整数であり、
nは1から4までの整数であり、
pは2から4までの整数であり、
qは1から5までの整数であり、
rは1から2までの整数であり、
sは0から1までの整数である。
【0060】
本発明の好ましい化合物は、下式で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
【0061】
【化30】
【0062】
上式において、
【0063】
【化31】
【0064】
R1及びR2は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−OCF3、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−NHCO[(C1−C6)アルキル]、カルボキシ、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、或いは−CON[(C1−C6)アルキル]2の群から個別に選択される。
【0065】
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、−COアルキル(C1−C6)或いはハロゲンから選択される置換基である。
【0066】
R4はB−C部からなり、ここで、
Bは以下の群から選択され、
【0067】
【化32】
【0068】
Cは以下の群から選択される。
【0069】
【化33】
【0070】
上式において、
AはCHまたはNである。
【0071】
R5、R6、R7、R8、R9、R10は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−カルボニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、低級アルコキシ−(C1−C6)アルキル、アシルオキシ−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ホルミル、(C3−C8)シクロアルキル−カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、(C3−C8)シクロアルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、−O−CH2−CH=CH2、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−OCF3、−S[(C1−C6)アルキル]、−OC(O)N[(C1−C6)アルキル]2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルキルジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、或いは(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから個別に選択される。
【0072】
R29及びR30は、H、C1−C6アルキル、(C2−C6)アルケニル、C2−C6アルキニル或いはシクロC3−C6アルキルからなる群から個別に選択される。
【0073】
Rは、低級アルキル、−NHNH2、−NHOR31;あるいは−CH=CH−N[R32]2;低級アルコキシ;(C1−C6)アルキル或いはハロゲンからなる群から選択される1乃至3個の置換基によって任意に置換されるフェニル;或いは下式により表される部分から選択される。
【0074】
【化34】
【0075】
R11及びR12は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、モノ−或いはジ−[(C1−C6)アルキル]によって任意に置換される(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル−低級アルキル、ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルキルチオール、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、或いは低級アルキルチオ低級アルキル;或いは下式により表される部分から個別に選択される。
【0076】
【化35】
【0077】
R13は水素、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アラルキル、或いは−(CH2)P−N(低級アルキル)2から選択される。
【0078】
R14及びR15は、水素、(C1−C6)アルキルから個別に形成され、但しR14及びR15はそれらが結合する窒素原子と共に、
a)1又は2以上のアルキル基により任意に置換される5乃至7員の飽和複素環、或いは
b)1乃至3個の窒素原子を含む5員の不飽和複素環
を形成してもよい。
【0079】
R18は水素或いは(C1−C6)アルキルの群から個別に選択された1乃至3個の置換基である。
【0080】
R19は、Y’=CH2であるとき水素、(C1−C6)アルキル、−N[C1−C6]アルキル]2、或いは(C3−C8)シクロ−アルキルアミンの群から選択され、若しくはY’=X’のとき水素及び(C1−C6)アルキルの群から選択される。
【0081】
R20は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONH2、−CON[低級アルキル]2、カルボニル低級アルキル、低級アルキルCONH[低級アルキル]、低級アルキルCON[低級アルキル]2、低級アルコキシカルボニル、(CH2)P−N[低級アルキル]2、―(CH)P−N[低級アルケニル]2、或いはフェニル環が(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ或いはハロゲンによって任意に置き換えられる−CH[フェニル]2からなる群から選択され;或いはR20は以下の式で表される部分である。
【0082】
【化36】
【0083】
R21及びR22は、水素、(C1−C6)アルキル或いは(C7−C12)アリールアルキルからなる群から個別に選択される。
【0084】
R23は水素、シアノ、或いは(C1−C6)アルキルから選択される。
【0085】
R24は、(C1−C6)アルキル、低級アルコキシカルボニル、或いはSO2[(C1−C6)アルキル]からなる群から選択される。
【0086】
R25は(C1−C6)アルキル、低級アルコキシカルボニル、−COOH、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]或いは−CON[(C1−C6)アルキル]2から選択される。
【0087】
R26は水素、低級アルコキシカルボニル、或いはフルオレニルアルコキシカルボニルから選択される。
【0088】
R27及びR28は、水素或いは低級アルキルからなる群から個別に選択され、但しR27及びR28はそれらが結合する炭素と共に3乃至6員の飽和環を形成してもよい。
【0089】
R31はヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、−NH[(C1−C6)アルキル]或いは−N[(C1−C6)アルキル]2からなる群から選択される。
【0090】
R32は水素、或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択される。
【0091】
R33は水素或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択された1乃至3個の置換基である。
【0092】
R34及びR35は、水素、或いは(C1−C6)アルキルからなる群から個別に選択され、但しR34及びR35はそれらが結合する窒素原子と共に2乃至3個の窒素原子を含む5員の不飽和複素環を形成してもよい。
【0093】
X’はOであり、
Y’=CH2或いはX’であり、
K=Y’或いはN[(C1−C6)アルキル]であり、
mは1から4の整数であり、
nは1から4の整数であり、
pは2から4の整数であり、
qは1から5の整数であり、
rは1から2の整数であり、
sは0から1の整数である。
【0094】
一般式:
【0095】
【化37】
【0096】
(式中、R、R1、R2、R3、及びR4は関連する基において定義されたとおりである。)を有する化合物、或いはその薬学的に許容される塩の更なる一群は、本明細書に記載される化合物の各群の範囲内である。これら各群の更なる一群には、前記式中のR1、R2及びR3それぞれが水素であり、その他全ての変数は関連する基において定義されたとおりである化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【0097】
基として、或いは例えばアルコキシ又はアラルキル等の基の一部としてのアルキルの例は、1乃至6個の炭素原子を有する炭素鎖である。
【0098】
炭素鎖(例えば、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなど)に関連して本明細書において使用される用語「低級」は、6個以下(例えば1−6個、2−6個)の炭素原子を有する基を示すことが理解される。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素或いはヨウ素を示す。単独で、或いは結合部の一部として使用されるシクロアルキルは、3個から8個の炭素原子、望ましくは3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基を示す。
【0099】
基として、或いは例えばアリールアルキル等の基の一部として使用される用語アリールは、6個から10個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基、例えばフェニル及びナフチルなどを含む。用語アシルは、(C1−C6アルキル)カルボニルなどの2個から7個の炭素原子を有する基を含む。
【0100】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R29、及びR30の定義次第で、本発明の化合物には一又は二以上の不斉中心を持つものが存在し得、よって鏡像異性体及びジアステレオマーを生じ得ることは当技術分野の専門家によって理解される。本発明は、個々のジアステレオマー、及び分割された鏡像異性の純粋R及びS立体異性体、並びにラセミ化合物、またその他全てのR及びS立体異性体混合物を含む立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であって、示された活性を有するものを包含する。光学異性体は、当技術専門家の認知する一般的手順によって純粋な形状として得られる。さらに本発明は示された活性を有する全ての可能なレジオアイソマー(regioisomer)、E/Z異性体、エンド−エキソ異性体及びその混合物を包含することが理解される。上記の異性体は、当技術専門家の認知する一般的な分離法によって純粋な形状として得ることができる。さらに当技術の専門家は、R5、R6、R8、R9、R10、R29及びR30の定義によって、本発明の化合物には束縛回転によってキラルとなるものが存在し得、一般的な手順によって分割され、純粋形状が取得可能なアトロプ異性体を生じることが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0101】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的或いは薬剤的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【0102】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療する方法を有する。これらの方法は、薬剤的或い治療的に有効量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【0103】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬(例、アトシバン)、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【0104】
組成物は、静脈注射(注射と注入)および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【0105】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸(pamoic acid)及びp−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【0106】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶剤や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式(徐放性及び時効性形式を含む)、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば0.05から5%の懸濁化剤を含む懸濁液、または10から50%の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶剤内のおよそ0.05から5%の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ25から90%の有効成分を、通常には重量の5%から60%を含む。
【0107】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き0.5から500mg/kgを投入し、好ましくは1日に2回から4回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計1日投薬量はおよそ0.5から100mg、好ましくは0.5から80mg/kgである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ0.05から500mgを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【0108】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第2リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品配合の調合に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンE、アスコルビン酸、BHT及びBHAなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【0109】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで調合が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【0110】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール(例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【0111】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割1日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【0112】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【0113】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【0114】
発明のプロセス
本発明の化合物は以下に説明された一般的な処理過程のうちのひとつに基づいて製造され得る。
【0115】
一般式(I)の化合物(式中、R4はB−C部からなり、そこでBは前述に定義された(a)又は(b)からなる群から選択され、Cは(c)、(d)、(e)及び(f)からなる群から選択される)は、スキーム1に示されたように効率的に製造することができる。
【0116】
【化38】
【0117】
上記した好ましい過程において、式(1)の三環ジアゼピン(式中、
【0118】
【化39】
【0119】
、R3及びR4は前記の通りである。)は、−10℃から室温までの温度でジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中においてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒュ-ニッヒの塩基)などの有機塩基の存在下でペルハロアルカノイルハロゲン化合物、好ましくは塩化トリクロロアセチル、と反応し、所望の式(2)のトリクロロアセチル中間体を提供する。続いて、−10℃から室温までの温度においてテトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶中で、式(2)を水酸化ナトリウム等の水溶性塩基を用いて加水分解することにより、式(3)の酸中間体を得る。続いて生ずる、式(5)で表される第一級又は第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンとの結合のために必要なカルボン酸(3)の活性化は複数の方法にて達成される。従って(3)は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、温度−5℃から50℃において、そのまま、或いは炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、塩化チオニル(臭化チオニル)や塩化オキサリル(臭化オキサリル)または当分野において公知の類似試薬との反応によって、酸ハロゲン化物、好ましくは式4の塩化物や臭化物(式4中、J=COCl或いはCOBr)に変換され、中間体であるアシル化誘導体(4)を得る。続いて、酸塩化物(臭化物)(4、J=COCl或いはCOBr)は、化学量論的量のヒューニッヒの塩基存在下で、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド或いはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度において、式(5)で表される適切に置換された第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと結合し、所望される式(I)の化合物(式中、
【0120】
【化40】
【0121】
、R、R3及びR4は前記の通りである。)を生ずる。
【0122】
代替方法として、アシル化種は、Inanagaら、Bull.Chem.Soc.Jpn.52、1989(1979)の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前記式(3)の酸を2,4,6−トリクロロベンゾイルと処理して調合される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。式(4)の前記混合無水物の適切に置換えられた第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いは式(5)のヒドラジンとの、ジクロロメタンなど非プロトン性溶媒内で、室内温度から溶媒の還流温度においての処理は前述に定義された
【0123】
【化41】
【0124】
、R、R3及びR4を特徴とする望まれる式(I)の化合物を提供する。
【0125】
さらに代替方法として、式(3)のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒内で前述の酸をトリホスゲンと処理し、その後ヒューリッヒの塩基のような有機塩基の存在下で、温度−10℃から室温において、活性化中間物を適切に置換えられた第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いは式(5)のヒドラジンと反応させることで達成される。
【0126】
前述に定義された
【0127】
【化42】
【0128】
、R、R3及びR4を特徴とする本発明の化合物、式(I)のもうひとつの好ましい処理法は、式(3)の酸をN,N−ジシクロへキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩を1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で処理し、その後好ましくはヒュ−ニッヒの塩基のような有機塩基及び触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、温度−10℃から室温において、活性化中間物の適切に置換えられた第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いは式(5)のヒドラジンとの反応からなる。
【0129】
もうひとつの好ましい処理法として、前述の酸(3)はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒内で、温度−10℃から溶媒の還流温度までにおいて、N,N’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤と処理され、活性化することができる。その後の中間活性化イミダゾリデの、適切に置換えられた第一級または第二級アミン、ヒドロキシアミン或いは式(5)のヒドラジンとの反応は、前述に定義された
【0130】
【化43】
【0131】
、R、R3及びR4を特徴とする望まれる式(I)の化合物を提供する。
【0132】
代替方法として、適切に置換えられた式(5)の第一級及び第二級アミンの式(3)の前述の酸とのカップリングは、ヒュ−ニッヒの塩基などの有機塩基の存在下、N,Nジメチルホルムアミドなどの溶媒内で、温度−10℃から室温において、効率的に達成され、極めて良質で純粋な、前述に定義された
【0133】
【化44】
【0134】
、R、R3及びR4を特徴とする式(I)の化合物を提供する。
【0135】
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホン酸塩、ベンゾトリアゾール−1−yl−オキシ−tris(ジメチルアミノ)ホスホニウム六フッ化リン酸及びその他全ての試薬などの文献上認知され、ペプチド合成におけるアミド結合生成に使用されてきた関連するカップリング試薬もまた、前述に定義された
【0136】
【化45】
【0137】
、R、R3及びR4を特徴とする式(I)の化合物調合に使用できる。
【0138】
代替方法として、式(2)の中間部3−トリハロメチルケトンと適切に置換えられた第一級または第二級アミン或いは式(5)のヒドラジンとの直接な反応はまた前述に定義された
【0139】
【化46】
【0140】
、R、R3及びR4を特徴とする望まれる式(I)の化合物を提供する。
【0141】
中間カルボン酸(3)から式(I)の化合物を調合する最適の方法は、R、R3及びR4群との適合性、そして式(1)の三環ジアゼピンとの反応によって最終的に選択される。
【0142】
スキームIの(I)のもうひとつの調合過程がスキームIIに示される。式(1)の三環ジアゼピンは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒内で、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジホスゲンと反応し、その後に結果として生じたアシル化中間物が適切に置換えられた第一級または第二級アミン、ヒドロキシアミン或いは式(5)のヒドラジンと反応し、前述に定義された
【0143】
【化47】
【0144】
、R、R3及びR4を特徴とする望まれる式(I)の化合物を提供する。
【0145】
【化48】
【0146】
前述に定義されたR4を特徴とするスキーム(I)の式(1)の三環ジアゼピンは、スキームIIIに示されるように効率的に調合される。
【0147】
【化49】
【0148】
従って、式(6)の三環ジアゼピンは、アロイルハロゲン化物、好ましくは式(7、J=COCI或いはCOBr)の適切に置換えられ、ここでR4はこの反応図式のとの適合性に基づいて最終的に選択された塩化アシル(または臭化)などの適切に置き換えられたアシル化剤と処理され、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン或いはトリエチルアミンやN,N−ジイソプロピルエチルのような第三級アミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内で、温度−5℃から50℃において、前述に定義されたR4を特徴とする一般的な式(1)の中間物を提供する。
【0149】
代替方法として、式(7)のアシル化種は、Inanagaら、Bull.Chem.Soc.Jpn.52、1989(1979)の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前述の酸を2,4,6−トリクロロベンゾイルと処理して調合される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般的式(7)の前記の混合無水物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で、4−(ジメチルアミノ)ピリジンなどの有機塩基の存在下、温度0℃から溶媒の還流温度において、式(6)の三環ジアゼピンと処理されてスキームIIIの中間アシル化誘導体(1)を生じる。
【0150】
式(7)のアシル化中間物は、R4群との適合性と式(6)の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【0151】
R4がB−C部からなり、ここでBは(a)であり、Cが(c)であることを特徴とするスキームIIIの式(7)の望ましい中間物は、スキームIVに示された過程によって効率的に調合される。従って、化学、式上でPはカルボン酸保護基であり、好ましくはP=アルキルまたはベンジル、M=I、Br、Cl、OTf)の適切に置換えられたアリール(ヘテロアリール)ヨウ化物(臭化物、塩化物、或いはトリフルオロメタンスルフォン酸塩)そして前述に定義されたA、R5、R6及びR7は、無機塩(例、LiCl)の有無に関係なく、Pd(0)触媒の存在下において、前述に定義されたA、R8、R9及びR10を特徴とする式(9、W=Sn(トリアルキル)3)、好ましくはSn(n−Bu)3)の誘導体であるアリール(ヘテロアリール)トリ(アルキル)スズ(IV)と反応して、エステル中間物(10)を提供する。その後の加水分解、水素化分解または当分野で認知される同様の方法によるカルボン酸の脱マスキングの後、酸中間物(11)の活性化によって前述に定義されたA、R5、R6、R8、R9及びR10を特徴とする、式(6)の三環ジアゼピンとの結合に適した、望まれる式(19)の中間物が提供される。
【0152】
【化50】
【0153】
Bが(a)でCが(d)、(e)または(f)、或いはBが(b)でCが(c)、(d)、(e)または(f)のうちのどれかであるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIIIの式(7)の望まれる中間物は、式(8と9)の中間物を適切に置換えられたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、スキームIVに実証された過程に類似した方法で調合することが可能である。
【0154】
代替方法として、Bが(a)でCが(c)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIVの望まれる式(10)の中間物質はヨウ素化物(臭化物、塩化物、トリフルオロメタンスルフォン塩酸)(8、M=I、Br、Cl或いはOTf)を、パラジウム(II)酢酸塩やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの有機塩基、或いは炭酸ナトリウム(カリウム或いはセシウム)などの無機塩基の存在下で、室温から溶媒還流温度のトルエン−エタノール水やアセトン水、水或いは水−アセトニトリルなどの混合溶媒中において、式(9、好ましくはW=B(OH)2)の適切に置換えられたアリール(ヘテロアリール)ホウ素と結合することで調合が可能である(Suzuki、Pure&Appl.Chem.66、213−222(1994)、Badoneら、J.Org.Chem.62、7170−7173(1997);Wolfeら、J.Am.Chem.Soc.121、9559(1999);Shen、Tetr.Letters 38、5575(1997))。ハロゲン化合物とボロン酸中間物質がスズキカップリングを形成するための的確な条件は培養基と置換基の性質にもとづいて選択される。代替方法として、(8、M=I或いはBr)の(9、A=N)とのカップリングは、水酸化カリウムやテトラブチルアンモニウムブロミド(ヨウ化物)などの無機塩化の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、Ishikawaら、Synthesis、936−938(1984)の方法に従い、ジアルキルボラン、好ましくはジエチルピリドボランを使用して達成される。スキームIVの式(10)の望まれる中間物質は、ジオクサンなどの溶媒内で、リン酸カリウムとPd(0)触媒の存在下において臭化物(8、M=Br)及びボロン酸(9)から同様に調合することが可能である。
【0155】
代替方法として、式(9、W=Br、I、OTf)のヨウ素(臭化物、またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩)と式(8、M=
【0156】
【化51】
【0157】
、B(OH)2、またはSnBu3)のビス(ピナコラート)ジボロン[ボロン酸、或いはトリアルキルスズ(IV)]誘導体の交差カップリング反応は、式(10)の望まれる中間物質を生じ、それはスキームIVのに述べられたように(I)に変換される。
【0158】
Bが(a)でCが(d)、(e)または(f)、或いはBが(b)でCが(c)、(d)、(e)または(f)のうちのどれかであるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIVの式(10)の望まれる中間物は、式(8と9)の中間物を適切に置換えられたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、類似した方法で調合することが可能である。
【0159】
スキームIVの式(8、M=Br或いはI)の求める適切に置換えられたアリール(ヘテロアリール)ハロゲン化物は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または対応する置換アニリン(8、P=H、アルキルまたはベンジル、M=NH2)のジアゾ化後に中間ジアゾニウム塩を酸性水溶液内でヨウ素とヨウ化カリウムと反応させることで、高純度で量産が可能であり、これは基本的にStreetら、J.Med.Chem.36、1529(1993)及びCoffenら、J.Org.Chem.49、296(1984)或いはwith copper(I) bromide、(March、Advanced Organic Chemistry、3rd Edn.、p.647−648、John Wiley & Sons、New York(1985))の方法に基づく。
【0160】
代替方法として、Ishiyamaら、Tetr.Lett.38、3447−3450(1997)及びジルーら、Tetr.Lett.38、3841−3844(1997)の一般的な方法に従って、Bが(a、A=CH)でCが(c、A=CH)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIVの式(11、A=CH)の望まれる中間物質は、スキームVに示されるように、前述に定義されたR8、R9、R10を特徴とする式(13、A=CH)の適切に置換えられたピナコラートボランを、式(14、Y=OTf)のアリールトリフレートか前述に定義されたR5、R6とR7を特徴とするハロゲン化アリール(14、Y=Br、I)と交差カップリング反応させることによって効率的に調合され、その後に式(15)のニトリル中間物質のアルカリ性または酸性加水分解が起こる。(cf.March、Advanced Organic Chemistry、3rd Edn.、John Wiley & Sons、New york、p.788(1985))。
【0161】
【化52】
【0162】
代替方法として、式(12、X=Br、Cl、I、或いはOTf)のヨウ素(臭化物、塩素またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩)と式(14、Y=
【0163】
【化53】
【0164】
、B(OH)2、またはSnBu3)のビス(ピナコラート)ジボロン[ボロン酸、或いはトリアルキルスズ(IV)]誘導体の反応は、式(15)の望まれる中間物質を生じ、それはスキームVに記載されたように(11)に変換される。
【0165】
スキームIVの式(11)の望まれる中間物質は、式(13と14)の中間物質を適切に置換えられたナフチル中間物質と置換えることで同様に調合することが可能である。
【0166】
スキームVの式(13)の望まれるフェニルボロン酸エステルは、Ishiyamaら、J.Org.Chem.60、7508−7510(1995)とGirouxら、Tetr.Lett.38、3841−3844(1997)に記載された方法に従い、ジボロン酸(16)のピナコールエステルを適切に置換えられたハロゲン化アリール、好ましくは臭化物またはヨウ化物(12、X=Br、I)、或いはアリールトリフレーと(12、X=OTf)とパラジウム触媒による交差カップリング反応させることで効率的に調合できる。
【0167】
R4がBが(a)であり、Cが(c)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIVの式(1)の望まれる化合物はスキームVIに示された過程によって効率的に調合される。
【0168】
【化54】
【0169】
従って、式(6)の三環ジアゼピンは、前述に説明されたいかなる方法を用いて、ハロアロイル(ヘテロアロイル)ハロゲン化合物、好ましくは前述に定義されたA、R5、R6及びR7を特徴とする式(17、J=COClまたはCORr、X=I,Br)ヨウ素(臭素)アロイル(ヘテロアロイル)塩化物(臭化物)などの適切に置換えられたアシル化剤と処理され、スキームVIの一般的式(18)のアシル化中間物質を提供する。
【0170】
代替方法として、式(17)のアシル化種は対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般的式(17)の上述の混合無水物を式(6)の三環ジアゼピンと処理することで、上文に記載された方法によると、中間アシル化誘導体(18)を生じる。
【0171】
式(17)のアシル化中間物は、A及びR5、R6とR7群との適合性と式(6)の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【0172】
(18、X=I)の、トリアルキルチン(IV)誘導体、好ましくは前述に定義されたA、R8、R9及びR10を特徴とする式(9、W=SnBu3)のトリ−n−ブチルスズ(IV)誘導体、などの適切に置換えられた有機スズ試薬とのシュティレカップリング反応は、トルエンやN,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒内で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの触媒の存在下、室温から150℃において(cf.Farinaら、J.Org.Chem.59、5905(1994)及びそこに引用された参考文献)前述に定義された
【0173】
【化55】
【0174】
、A、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10を特徴とする式(1)の望まれる化合物を生じる。
【0175】
代替方法として、式(18、X=Cl、Br或いはI)の化合物の、室温から溶媒の還流温度において、トルエンエタノール水などの混合溶媒内で、Pd(0)触媒及び炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下での前述に定義されたA、R5、R6、R7、R8、R9及びR10を特徴とする式(9、W=B(OH)2)の適切に置換えられたアリール(ヘテロアリール)ボロン酸との反応は、前述に定義された
【0176】
【化56】
【0177】
、A、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10を特徴とする式(1)の望まれる化合物を生じる。
【0178】
前述に定義されたA、R5、R6及びR7を特徴とするスキームVI(X=I、Br;J=COCl或いはCOBr)の式(17)の好ましい置換したアロイル(ヘテロアロイル)塩化物(臭化物)は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または既知化合物の文献に記された調合法と類似の方法で容易に調合が可能である。
【0179】
スキームVIの式(9、W=Sn(アルキル)3、アルキル=n−ブチル)の中間物質は、購入可能であるか、またはスキームVIIに記載されたようにA、R8、R9及びR10を特徴とする式(20)の対応する臭素出発物質を先ずn−ブチルリチウムと反応させてから、中間リチウム化種をトリアルキル(好ましくはトリメチルかトリ−n−ブチル)塩化物との反応によって効率的に調合が可能である。
【0180】
【化57】
【0181】
式(9、W=B(OH)2)の好ましい置換したアリール(ヘテロアリール)ボロン酸は購入可能であるか、または当分野で認知されているか、或いは既知化合物の文献に記載された調合法と類似の方法で容易に調合が可能である。
【0182】
Bが(a)でCが(d)、(e)または(f)、或いはBが(b)でCが(c)、(d)、(e)または(f)のうちのどれかであるB−C部からなるR4を特徴とするスキームVIの式(1)の望まれる化合物は、式(17と9)の中間物を適切に置換えられたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間物と差し替えることによって、類似の方法で調合することが可能である。
【0183】
代替方法として、スキームVIIIに記載されたように、適切に置換えられたアロイル(ヘテロアロイル)ハロゲン化物、好ましくは前述に定義されたA、R5、R6及びR7を特徴とする式(21、J=COCl)アロイル(ヘテロアロイル)塩化物、を式(6)の三環ジアゼピンと反応させて式(22)の中間臭化物を提供する。テトラキス(トリ−フェニルホスホン)パラジウム(0)及び塩化リチウムなどのPd(0)触媒の存在化における(22)とヘキサアルキル−ジ−スズ(好ましくはヘキサ−n−ブチル−ジ−スズ(IV)のその後の反応は式(23)のスタンナン中間物質を提供する。その後のトリ−n−ブチル−スズ(IV)誘導体(23)と前述に定義されたA、R8、R9及びR10を特徴とする式(24、M=臭素或いはヨウ素)の適切に置換えられたアリール(ヘテロアリール)ハロゲン化物の反応は、前述に定義された
【0184】
【化58】
【0185】
、A、R5、R6、R7、R8、R9及びR10を特徴とし、Bが(a)でCが(c)であるB−C部からなるR4を特徴とする式(1)の望まれる化合物を生じる。
【0186】
【化59】
【0187】
Bが(a)または(b)で、Cが(d)、(e)または(f)であるB−C部を有するR4を特徴とするスキームVIIIの式(1)の望まれる化合物は、式(21と24)の中間物質を適切に置換えられたナフチル、キノリル、ピリミジニル、或いはピラジニル中間物と差し替えることによって同様に調合することが可能である。
【0188】
代替方法として、Bが(a、A=CH)で、Cが(c、A=CH)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームVIIIの式(1)の望ましい化合物は、スキームIXに示されるように調合される。
【0189】
【化60】
【0190】
従って、前述に定義されたR5、R6、R7、R8、R9及びR10を特徴とする式(43)の適切に置換えられたビフェニルは、式(6)の三環ジアゼピン、好ましくはPdBr2(Ph3P)2であるパラジウム(0)触媒及び好ましくはn−トリブチルアミンである第3級アミンの存在下、アニソールやジオクサンなどの溶媒内で室温から溶媒の還流温度において、一酸化炭素と処理され(例、Schoenbergら、J.Org.Chem.39、3327(1974))、前述に定義された
【0191】
【化61】
【0192】
、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10と、AがCHであることを特徴とする式(1)の望まれる化合物を提供する。
【0193】
同様に、Bが(b)でCが(c、A=CH)或いは(d、A=CH)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIXの式(1)の化合物は、式(43)の中間物質が適切に置換えられたフェニル或いはナフチル中間物質と差し替えられても調合か可能である。
【0194】
前述に定義されたBが(a)でありCが(g)であるB−C部からなる前述に定義された
【0195】
【化62】
【0196】
、A、R3、R5、R6及びR7を特徴とするスキームIの式(1)の化合物の好まれる調合法がスキームXに示される。
【0197】
【化63】
【0198】
従って、好ましくは式(25、J=COCl)のアロイル(ヘテロアロイル)である、適切に置き換えられたアロイル(ヘテロアロイル)ハロゲン化物は、ピリジンなどの塩基、或いはトリエチルアミンやN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミンの存在下、温度−40℃から50℃の非プロトン有機溶媒内において、式(6)の三環ジアゼピンと反応し、式(26)のアシル化中間物質を提供する。代替方法として、アシル化種は上述に記載された反応状態において混合無水化物でもよい。その後の(26)の還元は、好ましくは触媒(例、水素、木炭上のPd)による還元状態による影響化、水素移動型(例、ヒドラジン、エタノール、木炭上のPd)、或いは化学的還元状態(例、エタノールなどのプロトン性有機溶媒内のスズ(II)塩化物ニ水化物、または酢酸内の亜鉛と共に)或いは当分野において認知された関連する還元状態において式(27)の望まれるアニリンを生じる。ニトロのアミノ基への変換における的確な条件は、分子中のその他の官能基の保護との適合性に基づいて選択される。ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、酢酸や触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下、室温から溶媒の還流温度での同時に生じる水分除去において、(27)と式(28)の1,4−ジケトンの結露は、Bruekelmanら、J.Chem.Soc.Perkin Trans I、2801−2870(1984)によると、前述に定義された
【0199】
【化64】
【0200】
、A、R3、R5、R6、R7、R29及びR30と、Bが(a)でCが(g)であるB−C部を特徴とするR4からなる式(1)の望まれる化合物を提供する。
【0201】
Bが(b)で、Cが(g)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームXの式(1)の望まれる化合物は、式(25)の中間物質を適切に置換えられたナフチルと差し替えることで同様に調合できる。
【0202】
代替方法として、スキームXの式(1)の望まれる化合物はスキームXIに記載されたように調合される。
【0203】
【化65】
【0204】
この方法に従うと、式(29)のアリール(ヘテロアリール)ニトリルは、ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、随伴する水分除去と共に酢酸や触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下、室温から溶媒の還流温度において、式(28)の1,4−ジケトンと共に凝縮され、Bruekelmanら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、2801−2807(1984)の一般的な方法よると、式(30)の中間ピロールを生じる。二トリル(30)がその後加水分解し、式(31)のカルボン酸となることは、(30)を塩基水溶液と処理することで効率的に達成される(例、March、Advanced Organic Chemistry、3rd Edn.、John Wiley & Sons、New York、p.788(1985))。酸(31)のアシル化種、好ましくは式(32、J=COClまたはCOBr)の酸塩化物(臭化物)或いは混合無水化物のその後の変換は、前述に記載された方法と同様に達成される。アシル化薬剤(32)は式(6)の三環ジアゼピンをアシル化し、前述に定義された
【0205】
【化66】
【0206】
、A及びR3、さらに前述に定義されたBが(a)でありCが(g)部であるB−C部からなるR4を特徴とする式(1)の望まれる化合物を提供する。
【0207】
前述に定義されたBが(b)で、Cが(g)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームXIの式(1)の化合物は、式(29)の中間物質を適切に置換えられたナフチルと差し替えて同様に調合できる。
【0208】
Bが(a)群から選択され、Cが前述に定義された(g)群から選択されたB−C部からなるR4を特徴とするスキームIの一般的な式(I)の望まれる化合物の好まれる調合法がスキームXIIに記載される。
【0209】
【化67】
【0210】
従って、前述に定義された
【0211】
【化68】
【0212】
とR3を特徴とする式(33)の三環ジアゼピンはフルオレニルアルコキシカルボニル群などの保護群、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル(P=Fmoc)群、或いは好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル(P=Boc)群などのアルコキシカルボニル保護群を持ち、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒュ−ニッヒの塩)などの有機塩基、またはトリエチルアミンなどの第3級アミンの存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で、温度−10℃から周囲温度において、好ましくは塩化トリクロロアセチルなどの過ハロアルカノイルハロゲン化物と反応し、式(34)の望まれるトリクロロアセチル中間物質を提供する。トリクロロアセチル群と水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液の、温度−10℃から周囲温度でのアセトンなどの有機溶媒内でのその後の加水分解は、保護群の同時除去を伴い、また式(35)の中間酸を生じる。カルボン酸(35)の必要とされるアミド化は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、N,N−ジシクロへキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤を用いて(35)を処理し、その後に好ましくはヒュ−ニッヒの塩か触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン内で、温度−10℃から周囲温度のN,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内において活性化中間物と適切に置換えられた式(5)の第一級または第二級アミンが処理される。
アミド結合を生成する際に使用される、その他の文献上で知られるカップリング剤もまた、前述に定義された
【0213】
【化69】
【0214】
、R及びR3を特徴とする式(36)の化合物の調合に使用することが可能である。中間カルボン酸(35)から式(36)の化合物を調合する最適の方法は、様々な置換基との適合性、そして式(6)の三環ジアゼピンとの反応によって最終的に選択される。三環ジアゼピンアミド(36)とスキームXIの式(32)のアシル化薬剤のその後の反応は、前述に定義された
【0215】
【化70】
【0216】
、A及びR3、さらに前述に定義されたBが(a)でCが(g)部であるB−C部からなる式(I)の望まれる化合物を提供する。
【0217】
前述に定義されたBが(b)で、Cが(g)部であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIの式(I)の望まれる化合物は、スキームXIIの式(32)の中間物質を適切に置換えられたナフチル中間物質と差し替えて同様に調合できる。
【0218】
Bが(a)か(b)でCが(d)、(e)または(f)であるB−C部、および前述に定義された
【0219】
【化71】
【0220】
、A、R、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10からなるR4を特徴とするスキームIの式(I)の化合物の好まれる調合方法もまた、スキームIVの式(19)のアシル化剤と共にスキームXIIのアミド中間物質(36)のアシル化を使用する。
【0221】
前述に定義されたBが(a)でCが(g)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームIの式(I)の化合物の好まれる代替調合方法がスキームXIIIに示される。
【0222】
【化72】
【0223】
上記の方法に従うと、前述に定義された
【0224】
【化73】
【0225】
、A、R3、R5、R6及びR7を特徴とする式(37)の置換した三環ジアゼピンは、フルオレニルアルコキシカルボニル群、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル(P=Fmoc)群などの保護群を持ち、N,N−ジイソプロピルアミン(ヒュ−ニッヒの塩)などの有機塩基、或いはトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、温度−10℃から周囲温度のジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内において、好ましくは塩化トリクロロアセチルである過ハロアルカノイルハロゲン化物と反応し、式(38)の望まれるトリクロロアセチル中間物質を提供する。続く(38)の脱保護は、室温のN,N−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒内で、好ましくはピペリジンなどの有機塩基溶液と処理することで行われ、望まれるアニリン(44)を提供する。Bruekelmanら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、2801−2807(1984)によると、(44)と式(28)の1,4−ジケトンの凝縮はそのままで、或いはベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、室温から100℃または溶媒の還流温度での随伴する水分除去と共に、好ましくはp−トルエンスルホン酸や酢酸などの触媒量のカルボン酸の存在下において式(45)の望まれる中間物質を提供する。−10℃から溶媒の還流温度におけるアセトンやテトラヒドロフランなどの有機有機溶媒内における、トリクロロアセチル群と水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液とのその後の加水分解は、式(46)の中間カルボン酸を生じる。続くアミド化は、Bが(a)でCが(g)であるB−C部と、前述に定義された
【0226】
【化74】
【0227】
、A、R3、R5、R6、R7、R29及びR30からなるR4を特徴とする式(I)の望まれる化合物を提供する。
【0228】
(46)の必要とされるアミド化は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、N,N−ジシクロへキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤を用いて前述のカルボン酸を処理し、その後に好ましくはヒュ−ニッヒの塩か触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン内で、温度−10℃から周囲温度のN,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内において活性化中間物と適切に置換えられた式(5)の第一級または第二級アミンが処理される。ペプチド合成のアミド結合生成に使用される、文献上知られるその他のカップリング試薬もまた、Bが(a)でCが(g)であるB−C部と、前述に定義された
【0229】
【化75】
【0230】
、A、R3、R5、R6、R7、R29及びR30からなるR4を特徴とする式(I)の化合物の調合において使用が可能である。中間カルボン酸(46)から式(I)の化合物を調合する最適の方法は、
【0231】
【化76】
【0232】
、R3群との適合性、そして式(6)の三環ジアゼピンとの反応によって最終的に選択される。
【0233】
Bが(b)で、Cが(g)であるB−C部からなるR4を特徴とするスキームXIIIの式(I)の望まれる化合物は、式(27)の中間物質を適切に置換えられたナフチル中間物質と差し替えることで同様に調合できる。
【0234】
代替方法として、前述に定義された
【0235】
【化77】
【0236】
とR3を特徴とするスキームXIIの式(35)の酸中間物は、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒内で式(6)の三環ジアゼピンをアシル化剤、好ましくはトリフルオロ無水酢酸または塩化トリクロロアセチルの残りと反応させることで得られ、その後に好ましくはスキームXIVに例示されたように周囲温度から溶媒の還流温度において、エタノールなどのプロトン有機溶媒内で、式(39 X=FまたはCl)の中間ビス−トリフルオロアセチル(トリクロロアセチル)中間物質の好ましくは水性水酸化ナトリウムとの基本的な加水分解が起こる。
【0237】
【化78】
【0238】
Bが(a)か(b)でCが(d)、(e)または(f)であるB−C部、および前述に定義された
【0239】
【化79】
【0240】
、A、R、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10からなるR4を特徴とするスキームIの式(I)の化合物の好まれる調合方法もまた、スキームXVに示されるように、スキームIVの式(17)のアシル化剤と共にスキームXIIのアミド中間物質(36)のアシル化を使用する。
【0241】
【化80】
【0242】
代替方法として、Bが(a)でCが(c)であるB−C部、および前述に定義された
【0243】
【化81】
【0244】
、A、R、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10からなるR4を特徴とするスキームIの式(I)の好まれる化合物は、スキームXVIに示されるように、スキームVIIIの式(21)のアシル化剤と共にスキームXIIのアミド中間物質(36)のアシル化によって調合が可能となる。
【0245】
【化82】
【0246】
代替方法として、Bが(a)でCが(c)であるB−C部、および前述に定義された
【0247】
【化83】
【0248】
、A、R、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10からなるR4を特徴とするスキーム(I)の式(I)の好まれる化合物は、スキームXVIIに示されるように、前述に定義されたJを特徴とするスキームXIIのアミド中間物質(36)とスキームIVの式(19)のアシル化剤によって調合される。
【0249】
【化84】
【0250】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
【0251】
ヒトバソプレシンV 1a 亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary)細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料:
ヒトバソプレシンV1a亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞(Chinese Hamster Ovary:CHO細胞)はカナダ、ケベック州モントリオール、1744 rue Williamsにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学(Case Western Reserve University)医学部のM.Thibonnierのいずれかから入手した。
【0252】
A.細胞の継代と増幅
M.Thibonnier(pZeoSVベクター)から入手したヒトバソプレシンV1a亜型受容体を形質移入したCHO細胞は、滅菌状態のT−150フラスコ内に、15mMのHEPES(Gibco Cat.#15630−080)、1%抗生物質/抗真菌剤(500mLのF−12につき5mL、100x、Gibco Cat.#15240−062を添加)、250μg/mLのゼオシン(Zeocin)(500mLのF−12につき1.25mL、100mg/mLのインビトロジェンR−250−01を添加)、10%のウシ胎児血清(認定、熱不活化済、Gibco Cat.#16140−063)を含むL−グルタミン(Gibco Cat.#11765−054)を入れたF−12混合栄養培地(HAM)の細胞培地において、飽和密度(confluency)(およそ>90%)となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を10mLのハンクの平衡塩溶液(Hank’s Balanced Salt solution)(Gibco Cat.#14175−095)で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を5mLのトリプシン−EDTA(0.05%トリプシン、0.53mMのEDTA−4Na、Gibco Cat.#25300−070)を用いて1分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地(例、1:30に分ける場合は30mL)を添加し、よく混合した。分離した細胞1mLを作りたての細胞培地(例、T−150フラスコにつき25mL)を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を5%のCO2雰囲気下、37℃で培養した。培地を3日から4日間隔で(または必要に応じて)交換した。細胞は7−8日で飽和密度(およそ>75%)−95%)まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【0253】
B.細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液(例、T−150のフラスコにつき10mLを使用)を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液(例、T−150フラスコにつき、8mLのハンクの塩、Gibco Cat.#13150−016を使用)に15−30分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管(50mL)に移した。以下、全ての操作は4℃で行った。試験管を15分間、300xgで遠心分離機(SORVALのRT6000Dモデルで1380rpm、50mL試験管用のローターを使用)にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ10倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー(0.25Mのショ糖と1mMのEDDTAを含む、pH7.4の10mMのトリス−HCl)に懸濁した。細胞を遠心分離管(50mL)に満たし、ポリトロン(Polytron)の設定6で10秒間ホモジナイズした。ホモジネートをPotter−Elvjehmホモジナイザーに移し、3ストロークホモジナイズした。ホモジネートを4℃で10分間、1500xgで遠心分離機(SORVALのRT6000dモデルを使用して3100rpm、50mL試験管用のローターを使用)にかけた。ペレットは廃棄した。上清を4℃で60分間、100,000xgで遠心分離機(ベックマンL8−80Mウルトラ遠心分離機において、50mL試験管ではローター70Ti型を37,500pm、15mL試験管ではローター80Ti型を38,000rpm、ローター45Ti型では35,800rpmで回転させた)にかけた。上清を廃棄し、ペレットを3mLから4mLのトリス緩衝液(50mM、トリス−HCl、pH7.4)に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液(0.1%のBSAと0.1mMのPMSFを含む50mMのトリス−HCl)で調整し、タンパク質を3.0mg/mL(或いは適当量)とした。細胞膜を等分し、−70oCで保存した。
【0254】
C.放射性リガンド結合試験:
96穴マイクロタイタープレートのウェルに、50mMのトリス−HCl(pH7.4)、BSA(熱不活性済、プロテアーゼ無し)、0.1%の5mMのMgCl2、1mg%のアプロチニン、1mg%のロイペプチン、2mg%の1,10−フェナントロリン、10mg%のトリプシン阻害剤、及び0.1mMのPMSFを含む90、110、或いは130μL(最終容積は200μLとなる)の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、pHを7.4に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに20μLの非標識マニングリガンド(検量線作成では最終濃度を0.1から10nM、非特異的結合では最終濃度を1000nMとするため)、或いは50%のDMSO中の試験化合物(例、最終濃度を0.1から1000nM、または適量とするため)、または溶媒によるコントロールとして50%のDMSOを加えた。20μLの50%DMSOをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した50μLの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した(必要に応じてタンパク質25から50μg/ウェルに対応させた)。使用直前に調整した20μLの8nM[3H]マニングリガンド/分析用緩衡液を室温にて60分間インキュベートし、始めの15分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−(トムテックおよびプリントフィルターマット−B濾紙)を使用し、氷冷した緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4)で洗浄した。濾紙をよく乾燥し(電子レンジで7−12分間)、MeltiLex B/H可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【0255】
ヒトバソプレシンV 2 亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料:
ヒトV2亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、M.Thibonnierから入手した。
【0256】
A.細胞の継代と増幅:
M.Thinonnier(pZeoSVベクター)から入手したヒトバソプレシンV2亜型受容体を形質移入したCHO細胞は、滅菌状態のT−150フラスコにて、15mMのHEPES(Gibco Cat.#15630−080)、1%抗生物質/抗真菌剤(500mLのF−12につき5mLの100x、Gibco Cat.#15240−062を添加)、250μg/mLのゼオシン(500mLのF−12につき1.25mLの100mg/mLのインビトロジェンR−250−01を添加)、10%のウシ胎児血清(認定、熱不活化済、Gibco Cat.#16140−063)を含む、L−グルタミン(Gibco Cat.#11765−054)入りのF−12混合栄養培地(HAM)の細胞培地内で飽和密度(およそ>90%)となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を10mLのハンクの平衡塩溶液(Gibco Cat.#14175−095)で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を5mLのトリプシン−EDTA(0.05%トリプシン、0.53mMのEDTA−4Na、Gibco Cat.#25300−070)を用いて1分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地(例、1:30に分ける場合は30mL)を添加し、よく混合した。分離した細胞1mLを、作りたての細胞培地(例、T−150フラスコにつき25mL)を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を5%のCO2雰囲気下、37℃で培養した。培地を3日から4日間隔で(或いは必要に応じて)交換した。細胞は7−8日で飽和密度(およそ>75%)−95%)に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【0257】
B.細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液(例、T−150のフラスコにつき10mLを使用)を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液(例、T−150フラスコにつき、8mLのハンク塩基、Gibco Cat.#13150−016を使用)に15−30分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管(50mL)に移した。以下、全ての操作は4℃で行った。試験管を15分間、300xgで遠心分離機(SORVALのRT6000Dモデルで1380rpm、50mLの試験管用のローターを使用)にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ10倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液(0.25Mのショ糖と1mMのEDDTAを含む、pH7.4の10mMトリス−HCl)に懸濁した。細胞を遠心分離管(50mL)に満たし、ポリトロンで設定6にて10秒間ホモジナイズした。ホモジネートはPotter−Elvjehmホモジナイザーに移し、3ストロークホモジナイズした。ホモジネートを4℃、60分間、1500xgで遠心分離機(SORVALのRT6000dモデルを使用して3100rpm、50mL試験管用のローターを使用)にかけた。ペレットを廃棄した。上清を4℃、60分間、100,000xgで遠心分離機(ベックマンL8−80Mウルトラ遠心分離機において、50mL試験管ではローター70Ti型を37,500pm、15mL試験管ではローター80Ti型を38,000rpm、ローター45Ti型では35,800rpmで回転させる)にかけた。上清を廃棄し、ペレットを3〜4mLのトリス緩衝液(50mM、トリス−HCl、pH7.4)に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液(0.1%のBSAと0.1mMのPMSFを含む50mMのトリス−HCl)で調整し、タンパク質を3.0mg/mL(或いは適当量)とした。細胞膜を等分し、−70oCで保存した。
【0258】
C.放射性リガンド結合試験
96穴マイクロタイタープレートのウェルに、50mMのトリス−HCl(pH7.4)、BSA(熱不活性済、プロテアーゼ無し)、5mMの0.1%のMgCl2、1mg%のアプロチニン、1mg%のロイペプチン、2mg%の1,10−フェナントロリン、10mg%のトリプシン阻害剤、0.1mMのPMSFを含む90、110、或いは130μL(最終容積は200μLとなる)の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、pHを7.4に調整した後、氷浴にて保管した。
各ウェルに20μLの非標識アルギニンバソプレシン(AVP)(検量線作成では最終濃度を0.1から10nM、非特異的結合では最終濃度を1000nMとするため)、或いは50%のDMSO中の試験化合物(例、最終濃度を0.1から1000nM、または適量とするため)、または溶媒によるコントロールとして50%のDMSOを加えた。20μLの50%DMSOをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した50μLの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した(必要に応じてタンパク質25から50μg/ウェルに対応させた)。使用直前に調整した20μLの8nM[3H]アルギニンリガンド/分析用緩衡液を室温にて60分間インキュベートし、始めの15分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−(トムテックおよびプリントフィルターマット−B濾紙)を使用し、氷冷した緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4)で洗浄した。濾紙をよく乾燥し(電子レンジで7−12分間)、MeltiLex B/H可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【0259】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料:
ヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(参考、Tanizawaら、ロート製薬株式会社(日本、大阪)に対する米国特許第5,466,584(1995))は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、M.Thibonnierから入手した。
【0260】
A.細胞の継代と増幅
M.Thibonnier(pcDNA3.1ベクター)から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したCHO細胞は、滅菌状態のT−150フラスコ内に、15mMのHEPES(Gibco Cat.#15630−080)、1%抗生物質・抗真菌剤(500mLのF−12につき5mLの100x、Gibco Cat.#15240−062を添加)、400μg/mLのジェネテシン(500mLのF−12につき4mLの50mg/mLを添加)、10%のウシ胎児血清(認定、熱不活化済、Gibco Cat.#16140−063)を含むL−グルタミン(Gibco Cat.#11765−054)を入れたF−12混合栄養培地(HAM)の細胞培地内において、飽和密度(およそ>90%)になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を10mLのハンクの平衡塩溶液(Gibco Cat.#14175−095)を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を5mLのトリプシン−EDTA(0.05%トリプシン、0.53mMのEDTA−4Na、Gibco Cat.#25300−070)を用いて1分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地(例、1:30に分ける場合は30mL)を添加し、よく混合した。分離した細胞1mLを、作りたての細胞培地(例、T−150フラスコにつき25mL)を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を5%のCO2雰囲気下、37℃で培養した。培地を3日から4日間隔で(または必要に応じて)交換した。細胞は7−8日で飽和密度(およそ>75%)−95%)まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【0261】
B.細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液(例、T−150のフラスコにつき10mLを使用)を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液(例、T−150フラスコにつき、8mLのハンクの塩、Gibco Cat.#13150−016を使用)に15−30分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管(50mL)に移した。以下、全ての操作は4℃で行った。試験管を15分間、300xgで遠心分離機(SORVALのRT6000Dモデルで1380rpm、50mLの試験管用のローターを使用)にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ10倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液(0.25Mのショ糖と1mMのEDDTAを含む、pH7.4の10mMトリス−HCl)に懸濁した。細胞を遠心分離管(50mL)に満たし、ポリトロンの設定6で10秒間ホモジナイズした。ホモジネートをPotter−Elvjehmホモジナイザーに移し、3ストロークホモジナイズした。ホモジネートを4℃、10分間、1500xgで遠心分離機(SORVALのRT6000DRTモデルを使用して3100rpm、50mL試験管用のローターを使用)にかけた。ペレットを廃棄した。上清を4℃で60分間、100,000xgで遠心分離機(ベックマンL8−80Mウルトラ遠心分離機において、50mL試験管ではローター70Ti型を37,500pm、15mL試験管ではローター80Ti型を38,000rpm、ローター45Ti型では35,800rpmで回転させた)にかけた。上清を廃棄し、ペレットを3mLから4mLのトリス緩衝液(50mM、トリス−HCl、pH7.4)に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液(0.1%のBSAと0.1mMのPMSFを含む50mMのトリス−HCl)で調整し、タンパク質を3.0mg/mL(或いは必要に応じて)とした。細胞膜を分割し、−70℃で保存した。
【0262】
C.標識リガンド結合試験
96穴マイクロタイタープレートのウェル内に、50mMのトリス−HCl(pH7.4)、BSA(熱不活性済、プロテアーゼ無し)、5mMの0.1%のMgCl2、1mg%のアプロチニン、1mg%のロイペプチン、2mg%の1,10−フェナントロリン、10mg%のトリプシン阻害剤、0.1mMのPMSFを含む90、110、或いは130μL(最終容積は200μLとなる)の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、pHを7.4に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに20μLの非標識オキシトシン(検量線作成では最終濃度を0.1から10nM、非特異的結合では最終濃度を1000nMとするため)、或いは50%のDMSO中の試験化合物(例、最終濃度を0.1から1000nM、または適量とするため)、または溶媒によるコントロールとして50%のDMSOを加えた。20μLの50%DMSOをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した50μLの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した(必要に応じてタンパク質25から50μg/ウェルに対応させた)。使用直前に調整した20μLの8nM[3H]オキシトシン/分析用緩衡液を室温にて60分間インキュベートし、始めの15分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−(トムテックおよびプリントフィルターマット−B濾紙)を使用して氷冷した緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4)で洗浄した。濾紙をよく乾燥し(電子レンジで7−12分間)、MeltiLex B/H可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【0263】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、IC50を算出した場合はナノモル濃度として報告する。
本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表1に示す。
【0264】
表1
ヒトバソプレシンV1a受容体亜型、ヒトバソプレシンV2受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞への結合
【0265】
【表1−1】
【0266】
【表1−2】
【0267】
【表1−3】
【0268】
【表1−4】
【0269】
【表1−5】
【0270】
【表1−6】
【0271】
【表1−7】
【0272】
【表1−8】
【0273】
*ヒトプレシンV1aとV2特殊型受容体、及びヒトシトシン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【0274】
以下の例は本発明の範囲を限定する目的ではなく、単なる例示である。
【0275】
例1
10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0276】
ステップA.4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール(125mL)中の4−ブロモ−3−メチル安息香酸(10.0g、46.5mmol)に濃縮硫酸(1mL)を加えた。応液は、加熱開始から数分後に得られた均一溶液と共に、還流状態で一晩加熱された。冷却後、メタノールは減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン中に溶解されて飽和重炭素ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて融点41−43℃の茶色の固形物である10.2gの表題の化合物を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.39(s、3H)、3.85(s、3H)、7.64−7.72(m、2H)、7.88−7.89(m、1H)。
MS[EI、m/z]:228[M]+。
C9H9BrO2の分析計算値:C47.19、F3.90。実測値:C47.22、H3.80。
【0277】
ステップB.(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸メチルエステル
トルエン:エタノール:水(50mL:25mL:25mL)中のステップAの4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.0g、8.7mmol)、2−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(1.65g、8.7mmol)及び炭酸ナトリウム(4.1g、38.7mmol)からなる混合液は窒素で1時間パージされた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒(0.50g、0.43mmol)を加えた後、反応物は一晩100℃で加熱された。冷却された反応混合液はセライトをとおして濾過され、固形物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中で溶媒濃度を25%から50%変化させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製は無色の油状物質である表題の化合物を2.0gを提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.03(s、3H)、3.88(s、3H)、7.26(d、1H)、7.34(d、1H)、7.66(t、1H)、7.75(t、1H)、7.81−7.83(m、1H)、7.86−7.88(m、1H)、7.90−7.91(m、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:312[M+NH4]+。
C16H13F3O2の分析計算値:C65.31、H4.45。実測値:C64.92、H4.54。
【0278】
ステップC.(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)中のステップBの(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸メチルエステルの溶液(1.9g、6.5mmol)に1N水酸化ナトリウム(13mL、13mmol)を加えた。反応混合液は還流状態で一晩加熱された後、冷却され、2N塩酸で酸性化した。水相は酢酸エチルで抽出され、混合された抽出物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点171−174℃の白色の固体である1.65gの表題の化合物を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.02(s、3H)、7.23(d、1H)、7.34(d、1H)、7.65(t、1H)、7.75(t、1H)、7.79−7.81(m、1H)、7.86−7.89(m、2H)、13.00(br s、1H)。
MS[(−)ESI、m/z]:279[M−H]−。
C15H11F3O2の分析計算値:C64.29、H3.96。実測値:C64.26、H3.80。
【0279】
ステップD.(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メタノン
塩化チオニル(3mL)中にステップC(0.50g、1.78mmol)の(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸を懸濁させ、還流状態で90分間加熱した。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去され、残渣はトルエン中で溶解された。溶液は減圧下で濃縮されて茶色の油状物質である粗酸塩化物を生じた。酸塩化物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.49g、2.66mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.68mL、3.90mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液にゆっくりと加えた。2時間の攪拌後、反応物を水でクエンチした。有機層は順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサンを、15から25%の溶媒濃度変化を有する酢酸エチル使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うと、白色の泡状物質を生じ、これはエタノール/へキサン内での音波処理(sonication)により結晶化され、融点127−130℃の白色の固体である表題の化合物(0.55g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.86(s、3H)、4.80−5.40(br、4H)、5.93−5.98(m、2H)、6.85(t、1H)、6.91−6.96(m、2H)、7.03−7.05(m、1H)、7.10−7.14(m、1H)、7.19−7.24(m、2H)、7.29(s、1H)、7.47−7.49(m、1H)、7.61(t、1H)、7.70(t、1H)、7.81(d、1H)。
MS[EI、m/z]:446[M]+。
C27H21F3N2Oの分析計算値:C72.64、H4.74、N6.27。実測値:C72.48、H4.57、N6.16。
【0280】
ステップE.2,2,2−トリクロロ−1−(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10.11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)エタノン
ジクロロメタン(20mL)中のステップDの(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1−ビフェニル]−4−イル)メタノン溶液(1.87g、4.19mmol)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL、8.38mmol)を加え、その後に塩化トリクロロアセチル(1.45mL、13.0mmol)をゆっくりと加えた。反応物は室温で一晩攪拌され、その後に水でクエンチした。有機層は0.1N塩酸、そして水で洗浄され、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の20%酢酸エチルの溶剤システムを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は2.2gの表題生成物質を黄白色の泡状物質として提供した。
1HNMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.84(s、3H)、5.25(br、2H)、5.97(br、2H)、6.37(d、1H)、6.89−6.92(m、2H)、7.02−7.04(m、1H)、7.06−7.10(m、1H)、7.15−7.22(m、2H)、7.28(s、1H)、7.41−7.46(m、2H)、7.58(t、1H)、7.67(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:591[M+H]+。
C29H20Cl3F3N2O2+0.20C4H8O2+0.80H2Oの分析計算値:C57.37、H3.57、N4.49。
実測値:C57.06、H3.39、N4.50。
【0281】
ステップF.10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
アセトン(20mL)中のステップEの2,2,2−トリクロロ−1−(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)エタノン溶液(2.3g、3.9mmol)に2.5N水酸化ナトリウム(3.1mL、7.8mmol)を加えた。一晩の攪拌後、反応混合液は2N塩酸(4.3mL、8.6mmol)で酸性化され、そして減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル/へクサンとの粉砕は融点233−235℃の白色の固体である表題の化合物(1.32g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.84(s、3H)、5.17(br、2H)、5.94(br、2H)、6.10−6.11(m、1H)、6.76(d、1H)、6.85−6.91(m、2H)、7.00−7.06(m、2H)、7.12−7.16(m、1H)、7.21(s、1H)、7.25(s、1H)、7.32−7.34(m、1H)、7.59(t、1H)、7.68(t、1H)、7.79(d、1H)、12.33(br.1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:491[M+H]+。
C28H21F3N2O3の分析計算値:C68.57、H4.32、N5.71。
実測値:C68.39、H4.25、N5.64。
【0282】
例2
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(15mL)中の例1、ステップFの10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸懸濁液(1.65g、3.36mmol)は窒素雰囲気下でシュウ酸クロリド(0.38mL、4.36mmol)を滴状に加えた。ガス発生が鎮静した後、反応混合液をさらに15分間還流させた。冷却した溶液を蒸発乾固することで茶色の固体である粗酸塩化物を生じた。その後、酸塩化物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ジクロロメタン(25ml)中の1−メチルピペラジン(1.5mL、13.5mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.1mmol)の溶液にゆっくりと加えた。一晩攪拌した後、反応物を水でクエンチした。有機層は順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。酢酸エチル中の10%メタノールの溶剤システムを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は黄白色の泡状物質を生じ、これはジエチルエーテルから結晶化され白色の固体である望まれる表題の化合物(1.17g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.83(s、3H)、2.20(s、3H)、2.31−2.33(m、4H)、3.61−3.63(m、4H)、5.15(br、2H)、5.40(s、2H)、6.06(d、1H)、6.23(d、1H)、6.85−6.90(m、2H)、6.99−7.60(m、2H)、7.12−7.16(m、1H)、7.20(d、1H)、7.25(s、1H)、7.37−7.39(m、1H)、7.58(t、1H)、7.67(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:573[M+H]+。
C33H31F3N4O2の分析計算値:C69.22、H5.46、N9.78。
実測値:C68.79、H5.45、N9.72。
【0283】
例3
10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)−カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸ビス−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド
数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(5mL)中の例1、ステップFの10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸懸濁液(0.05g、1.02mmol)は窒素雰囲気下でシュウ酸クロリド(0.12mL、1.38mmol)と滴状に処理された。ガス発生の鎮静後、反応混合物をさらに15分間還流させた。冷却した溶液を蒸発癇乾固することで茶色の固体の粗酸塩化物を生じた。その後、酸塩化物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、ジクロロメタン(5ml)中のビス−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミン(0.90mL、4.04mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.31mmol)からなる溶液にゆっくりと加えた。2時間の攪拌後、反応物を水でクエンチした。有機層は順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。精製は溶剤変化度60:40:0.1から80:20:0.1のアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸を使用したPrimesphere5C18カラム(0.21x15cm)上の分取用HPLCによって達成された。減圧下でアセトニトリルを除去した後、水溶液は2.5N水酸化ナトリウムで塩基性化されてジクロロメタンと共に抽出された。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点55−64℃の白色の泡状物質である表題の化合物(0.24g)を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.68(br、4H)、1.83(s、3H)、2.00−2.23(br、16H)、3.43(t、4H)、5.10(br、2H)、5.34(s、2H)、6.04(d、1H)、6.21(d、1H)、6.87−6.90(m、2H)、6.99−7.04(m、2H)、7.13(t、1H)、7.21(d、1H)、7.24(s、1H)、7.31−7.33(m、1H)、7.58(t、1H)、7.67(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:660[M+H]+。
C38H44F3N5O2の分析計算値:C69.18、H6.72、N10.61。実測値:C68.26、H6.68、N10.43。
【0284】
例4
[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−[10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−メタノン
例1、ステップFの10−[(2−メチル−2‘−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.50g、1.02mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラゼピン(0.21mL、1.23mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.15g、1.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。その後、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.22g、1.15mmol)、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.55mmol)を加えた。反応混合物は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和水溶性重炭素ナトリウムで洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。クロロホルム中の10%メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は融点85−95°Cの白色の泡状物質である表題の化合物(0.19g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.52−1.62(m、2H)、1.83(s、3H)、2.13(s、6H)、2.25(t、2H)、2.31(t、2H)、2.37(br、4H)、3.61(br、4H)、5.15(br、2H)、5.40(s、2H)、6.05(d、1H)、6.22(d、1H)、6.84−6.90(m、2H)、6.98−7.06(m、2H)、7.14(t、1H)、7.21(d、1H)、7.25(s、1H)、7.37−7.39(m、1H)、7.58(t、1H)、7.68(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:644[M+H]+。
C37H40F3N5O2+0.40H2Oの分析計算値:C68.26、H6.32、N10.76。
実測値:C67.94、H6.37、N10.46。
【0285】
例5
[3−メチル−4−(3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
例1、ステップFの10−[(2−メチル−2‘−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.50g、1.02mmol)、2−メチル−1−(3−メチルフェニル)ピペラジン(0.24mL、1.26mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.15g、1.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。その後で1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.22g、1.15mmol)、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.55mmol)を加えた。反応混合物は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和重炭素水溶液で洗浄された。有機層はその後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の40%酢酸エチルの溶剤システムを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を提供し、これは次のステップの使用前にジクロロメタン中に再度溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ0.91(d、3H)、1.83(s、3H)、2.24(s、3H)、3.00−3.05(m、1H)、3.28−3.32(m、2H)、3.46−3.49(m、1H)、3.99−4.07(m、2H)、4.22−4.25(m、1H)、5.15(br、2H)、5.40−5.49(m、2H)、6.09(d、1H)、6.31(d、1H)、6.59(d、1H)、6.70−6.73(m、2H)、6.85−6.90(m、2H)、6.99−7.15(m、4H)、7.20(d、1H)、7.26(s、1H)、7.36(d、1H)、7.58(t、1H)、7.67(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:663[M+H]+。
C40H37F3N4O2+0.13CH2Cl2+0.17C4H8O2の分析計算値:C71.17、H5.65、N8.13。
実測値:C70.85、H5.50、N8.01。
【0286】
例6
4−[[10,11−ジヒドロ−10−[[2−メチル−2’−トリフルオロメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]カルボニル]−1−ピペラジン−カルボン酸,tert−ブチルエスター
例1、ステップFの10−[(2−メチル−2‘−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(1.0g、2.04mmol)、1−(tert−ブトオキシカルボニル)ピペラジン(0.46g、2.47mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.30g、2.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解した。その後に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.43g、2.24mmol)、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.09mmol)を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和水溶性重炭素ナトリウムで洗浄された。有機層はその後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の、溶解濃度が30%から50%まで変化する酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である望まれる表題の化合物を提供し、これは次のステップの使用前に再度ジクロロメタン中に溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.41(s、9H)、1.83(s、3H)、3.83(br、4H)、3.59−3.61(m、4H)、5.15(br、2H)、5.41(s、2H)、6.07(d、1H)、6.28(d、1H)、6.85−6.90(m、2H)、6.99−7.06(m、2H)、7.12−7.16(m、1H)、7.21(d、1H)、7.25(s、1H)、7.40−7.42(m、1H)、7.58(t、1H)、7.67(t、1H)、7.79(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:659[M+H]+。
C37H37F3N4O4+0.09CH2Cl2+0.18C4H8O2の予測分析:C66.56、H5.71、N8.21。
実測値:C66.27、H5.40、N8.00。
【0287】
例7
10,11−ジヒドロ−10−[[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−3−(1−ピペラジニルカルボニル)−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩
4−[[10,11−ジヒドロ−10−[[2−メチル−2’−トリフルオロメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]カルボニル]−1−ピペラジン−カルボン酸,例6のtert−ブチルエスター(0.85g、1.29mmol)の一部を0°Cの塩化水素ガスで飽和され、攪拌された酢酸エチルに加えた。数分後に沈殿物を生じた。反応混合物は無水状態で90分間攪拌された。反応物はその後、室温まで暖められ、ジエチルエーテルで希釈された。沈殿成分は濾過で収集され、高真空によって乾燥されてオフホワイト色の泡状物質である望まれる表題化合物、塩酸塩(0.65g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.84(s、3H)、3.16(br、4H)、3.83−3.85(m、4H)、5.15(br、2H)、5.43(s、2H)、6.09(d、1H)、6.38(d、1H)、6.87−6.91(m、2H)、6.99−7.01(m、1H)、7.06(t、1H)、7.13−7.17(m、1H)、7.21(d、1H)、7.26(s、1H)、7.44−7.46(m、1H)、7.59(t、1H)、7.68(t、1H)、7.79(d、1H)、9.28(br、2H)。
MS[(+)APCI、m/z]:559[M+H]+。
C32H29F3N4O2+1.0HCl+1.00H2O+0.06C4H10Oの分析計算値:C62.70、H5.32、N9.07。実測値:C62.42、H5.22、N8.94。
【0288】
例8
N−[(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)カルボニル]グアニジン
例1、ステップFの10−[(2−メチル−2‘−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.50g、1.02mmol)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.17mL、1.05mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。30分間攪拌した後、グアニジン炭酸塩(0.19g、1.05mmol)が加えられ、反応液は4時間100°Cまで加熱された。冷却後、反応混合液は水で希釈され、酢酸エチルとともに抽出された。有機層を無水硫酸ナトリウム上で混合し乾燥させ、減圧下で濾過、濃縮されて橙色の油状物質を生じた。精製は溶剤変化度55:45:0.1から90:10:0.1までのアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸を使用したPrimesphere5C18(0.2x15cm)カラム上の分取用HPLCによって達成された。減圧下でアセトニトリルを除去した後、水溶液を飽和水溶性重炭素ナトリウムで中和し、酢酸エチルと共に抽出された。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて、白色の固体の表題化合物を0.25g生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、5.15(br、2H)、6.00(d、1H)、6.20(br、2H)、6.65(d、1H)、6.80(d、1H)、6.97(d、1H)、6.96−7.01(m、2H)、7.11(t、1H)、7.22−7.25(m、2H)、7.36−7.38(m、1H)、7.60(t、1H)、7.69(t、1H)、7.80(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:532[M+H]+。
C29H24F3N5O2+0.15C4H8O2の分析計算値:C65.26、H4.66、N12.86。
実測値:C64.53、H4.45、N12.77。
【0289】
例9
10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0290】
ステップA.(2−メチル−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸メチルエステル
トルエン:エタノール:水(50mL:25mL:25mL)中の3−メチル−4−ブロモ安息香酸メチルエステル(2.0g、8.7mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(1.32g、8.7mmol)及び炭酸ナトリウム(4.1g、38.7mmol)の混合物は窒素で1時間パージされた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒(0.50g、0.43mmol)を加えた後、反応混合物は一晩100℃で一晩加熱された。冷却後、反応液はセライトをとおして濾過され、固体物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の20%から50%のジクロロメタン溶媒濃度変化度のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は無色の油状物質である2.0gの生成物質を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.09(s.3H)、3.70(s、3H)、3.85(s、3H)、7.00−7.04(m、1H)、7.08−7.11(m、2H)、7.23(d、1H)、7.37−7.41(m、1H)、7.77−7.79(m、1H)、7.83−7.84(m、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:257[M+H]+。
C16H16O3の分析計算値:C74.98、H6.29。実測値:C74.06、H6.17。
【0291】
ステップB.(2−メチル−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸
ステップAの(2−メチル−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸メチルエステル(1.9g、7.4mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(15mL、15mmol)を加えた。反応混合液は還流状態で一晩加熱され、その後冷却されて2N塩酸で酸性化した。水溶性層を酢酸エチルと共に抽出した。混合された有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点160−162°Cの白色の固体である1.6gの生成物を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.09(s.3H)、3.70(s、3H)、7.00−7.04(m、1H)、7.08−7.10(m、2H)、7.20(d、1H)、7.36−7.40(m、1H)、7.75−7.78(m、1H)、7.82(s、1H)、12.85(br、1H)。
MS[(−)APCI、m/z]:241[M−H]−。
C15H14O3の分析計算値:C74.36、H5.82。実測値:C73.93、H5.71。
【0292】
ステップC.(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メタノン
ステップBの(2−メチル−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボン酸(0.50g、2.06mmol)は塩化チオニル(3mL)中に懸濁され、混合液は還流状態で30分間加熱された。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去された。残渣はトルエン中に溶解され、減圧下で濃縮されて茶色の油状物質である粗酸塩化物を生じた。そして酸塩化物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、ジクロロメタン(15mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.57g、3.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.53mmol)の溶液にゆっくりと加えた。1時間の攪拌後、反応物を水でクエンチした。有機層は1N塩酸、1N水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサン中の5から15%の酢酸エチル溶媒濃度変化度を使用するラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質を生じ、これはエタノール/へキサン内での音波処理において結晶化され、融点133−135℃の白色の固体である0.42gの望まれる表題の生成物を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.93(s、3H)、3.65(s、3H)、4.80−5.40(br、4H)、5.92−5.96(m、2H)、6.81−6.82(m、1H)、6.89−6.91(m、1H)、6.95−7.05(m、5H)、7.16−7.25(m、3H)、7.31−7.35(m、1H)、7.47−7.49(m、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:409[M+H]+
C27H24N2O2の分析計算値:C79.39、H5.92、N6.86。実測値:C79.16、H5.87、N6.90。
【0293】
ステップD.2,2,2−トリクロロ−1−{10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10.11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}エタノン
ジクロロメタン(20ml)中のステップCの(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1−ビフェニル]−4−イル)メタノン溶液(1.5g、3.67mmol)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.28mL、7.35mmol)を加え、その後に塩化トリクロロアセチル(1.23mL、11.0mmol)をゆっくりと加えた。反応液は室温で一晩攪拌されて水でクエンチした。有機層は0.1N塩酸、そして水で洗浄され、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の20%酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は2.1gの表題化合物を提供した。物質はジクロロメタンに溶解され、蒸発乾固されて黄色の泡状物質を生じ、これは次のステップに使用された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.94(s.3H)、3.65(s、3H)、5.25(br、2H)5.97(br、2H)、6.36−6.37(m、1H)、6.90−6.92(m、1H)、6.96−7.06(m、5H)、7.15−7.23(m、2H)、7.26(s、1H)、7.32−7.36(m、1H)、7.44−7.47(m、2H)。
MS[(+)APCI、m/z]:553[M+H]+。
C29H23Cl3N2O3+0.13C4H8O2+0.13CH2Cl2の予測分析:C61.79、H4.25、N4.86。実測値:C60.43、H4.50、N4.80。
【0294】
ステップE.10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
アセトン(20mL)中のステップDの2,2,2−トリクロロ−1−{10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}エタノン溶液(2.0g、3.6mmol)に2.5N水酸化ナトリウム(2.9mL、7.25mmol)を加えた。一晩攪拌した後、反応混合液は2N塩酸(4.0mL、8.0mmol)で酸性化されて減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル−へクサンとの粉砕は融点174−184℃の白色の固体である1.4gの望まれる生成物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.93(s.3H)、3.65(s、3H)、5.17(br、2H)5.94(br、2H)6.09−6.10(m、1H)、6.77(d、1H)、6.89−7.06(m、6H)、7.10−7.19(m、2H)、7.23(s、1H)、7.31−7.38(m、2H)、12.31(br、1H)。
MS[(−)APCI、m/z]:451[M−H]−。
C28H24N2O4+0.10C4H10Oの分析計算値:C74.17、H5.48、N6.09。
実測値:C73.63、H5.68、N5.94。
【0295】
例10
10−[(3−メトキシ−2’−メチル[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0296】
ステップA.4−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルエステル
4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチルエステル(3.0g、16.6mmol)を水(40mL)に懸濁し、濃硫酸(10mL)を加えた。懸濁液は氷/塩水浴内で冷却され、亜硝酸ナトリウム(1.26g、18.3mmol)の水溶液(10mL)を滴状に加えて温度を0℃近くに保つ。添加後、均質の黄緑色の溶液が得られた。その後、ヨウ化カリウム(3.02g、18.2mmol)とヨウ素(2.31g、9.1mmol)の水溶液(60mL)を滴状に加え、反応液はさらに一時間攪拌された。そして反応混合液は酢酸エチルと共に抽出され、有機抽出物は混ぜ合わされて1Nチオ硫酸ナトリウム、1N水酸化物及び塩水で洗浄された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶液は減圧下で濾過、濃縮されて橙色の油状物質である2.7gの表題の生成物を生じ、これは次のステップで使用された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.76(s、3H)、3.82(s、3H)、7.39(s、2H)、7.48(s、1H)。
MS[EI、m/z]:292[M]+。
【0297】
ステップB.4−ヨード−2−メトキシ安息香酸
ステップAの4−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルエステル(2.7g、9.24mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(20mL、20mmol)を加えた。反応混合液は還流状態で3時間加熱されて、減圧下で冷却、濃縮されて橙色の油状物質を生じ、これは酢酸エチルと2N塩酸に分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて融点144−146℃の黄橙色の固体である2.5gの表題生成物を生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ3.81(s、3H)、7.37(s、2H)、7.44(s、1H)、12.72(br、1H)。
MS[EI、m/z]:278[M]+。
C8H7IO3+0.10C4H8O2の分析計算値:C35.17、H2.74。実測値:C35.37、H2.49。
【0298】
ステップC.10−(4−ヨード−2−メトキシベンゾイル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
塩化チオニル(10mL)中のステップBの4−ヨード−2−メトキシ安息香酸懸濁液(2.5g、9.0mmol)を還流状態で1時間加熱した。冷却後、塩化チオニルは減圧下で除去された。残渣はトルエン中に溶解され、減圧下で濃縮されて茶色の固体である粗酸塩化物を生じた。そして酸塩化物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ジクロロメタン(20mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.75g、9.5mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、19.5mmol)の溶液にゆっくりと加えた。2時間の攪拌後、反応物は水でクエンチされた。有機層は1N塩酸、1N水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。へキサン中の15から25%酢酸エチルの溶剤変化度を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である3.6gの表題生成物を提供し、これは次のステップの使用前にジクロロメタン中に再度溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ3.55(br、3H)、4.80−5.32(br、4H)、5.88−5.90(m、1H)、5.94(s、1H)、6.79(s、1H)、6.94(s、1H)、7.03(t、1H)、7.09−7.13(m、3H)、7.20−7.22(m、1H)、7.36−7.38(m、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:445[M+H]+。
C20H17IN2O2+0.10C4H8O2+0.13CH2Cl2の分析計算値:C53.13、H3.92、N6.04。実測値:C53.03、H3.65、N6.03。
【0299】
ステップD.(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−[3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−メタノン
トルエン:エタノール:水(20mL:10mL:10mL)中のステップCの10−(4−ヨード−2−メトキシベンゾイル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.8g、4.1mmol)、2−メチルフェニルボロン酸(0.55g、4.1mmol)及び炭酸ナトリウム(1.9g、17.9mmol)からなる混合物を窒素で1時間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒(0.24g、0.21mmol)を加えた後、反応混合物は一晩100℃で加熱された。冷却後、反応物はセライトをとおして濾過され、固形物は酢酸エチルで洗浄された。有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質を生じた。へキサン中の20%酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は白色の泡状物質である1.5gの表題生成物を提供し、これは次のステップの使用前に再度ジクロロメタン中に溶解され、減圧下で蒸発乾固された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.08(s、3H)、3.54(s、3H)、4.80−5.30(br、4H)、5.89−5.91(m、1H)、5.97(s、1H)、6.66(s、1H)、6.77−6.80(m、2H)、6.93−7.01(m、2H)、7.09−7.10(m、2H)7.19−7.24(m、3H)、7.36−7.38(m、2H)。
MS[(+)ESI、m/z]:409[M+H]+。
C27H24N2O2+0.10CH2Cl2の分析計算値:C78.05、H5.84、N6.72。実測値:C78.12、H5.13、N6.69。
【0300】
ステップE.2,2,2−トリクロロ−1−{10−[(3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}エタノン
ジクロロメタン(15mL)中のステップDの(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−[3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン溶液(1.36g、3.33mmol)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.89mmol)を加え、その後に塩化トリクロロアセチル(1.1mL、9.85mmol)をゆっくりと加えた。反応物は室温で一晩攪拌されて水でクエンチした。有機層は0.1N塩酸、そして水で洗浄され、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濾過、濃縮されて緑色の油状物質を生じた。へキサン中の20%酢酸エチルの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は1.7gの表題生成物質を黄白色の泡状物質として生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.09(s、3H)、3.50(s、3H)、5.30(br、2H)、5.87(br、2H)、6.37−6.38(m、1H)、6.64(s、1H)、6.82−6.83(m、1H)、6.90−6.92(m、1H)、6.97−6.99(m、1H)、7.10−7.12(m、2H)、7.20−7.25(m、4H)、7.35−7.37(m、1H)、7.44−7.46(m、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:553[M+H]+。
C29H23Cl3N2O3+0.20C4H8O2+0.40H2Oの分析計算値:C61.85、H4.42、N4.84。実測値:C61.50、H4.07、N4.72。
【0301】
ステップF.10−[(3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
アセトン(20mL)中のステップEの2,2,2−トリクロロ−1−{10−[(3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}エタノン溶液(1.6g、2.9mmol)に2.5N水酸化ナトリウム(2.3mL、5.8mmol)を加えた。一晩攪拌した後、反応は2N塩酸(3.2mL、6.4mmol)で酸性となり、そして減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルと水に分割された。各層は分離され、有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の固体を生じた。ジエチルエーテル/へクサンとの粉砕は融点201−204℃の白色の固体である1.2gの望まれる生成物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ2.09(s、3H)、3.48(s、3H)、5.20(br、2H)、5.85(br、2H)、6.12(s、1H)、6.62(s、1H)、6.73(d、1H)、6.79−6.87(m、2H)、6.91−6.95(m、1H)、6.99−7.03(m、1H)、7.06−7.12(m、1H)、7.18−7.25(m、4H)、7.39(br、1H)、12.31(br、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:453[M+Na]+。
C28H24N2O4+0.10C4H10O+0.15C4H8O2の分析計算値:C73.61、H5.58、N5.92。実測値:C73.23、H5.49、N6.06。
【0302】
例11
N−メチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3−メトキシ−2’−メチル[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の例10、ステップFの10−[(3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.40g、0.88mmol)、3−(ジメチルアミノプロピル)−1−メチルアミン(0.16mL、1.09mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.135g、0.96mmol)からなる溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.19g、1.09mmol)を加え、その後でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.35mmol)を加えた。反応混合液は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄された。有機層はその後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて黄色の泡状物質を生じた。ジクロロメタン中の5%メタノールの溶剤システムを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は0.36gの表題化合物を白色の泡状物質として生じた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.67−1.73(m、2H)、2.08−2.25(m、10H)、3.03(s、3H)、3.45−3.50(m、6H)、4.60−5.40(b rm、4H)、6.05−6.06(m、1H)、6.25−6.26(m、1H)、6.62(s、1H)、6.79−6.81(m、1H)、6.85−6.87(m、1H)、6.91−6.95(m、1H)、7.03−7.06(m、1H)、7.09−7.11(m、1H)、7.19−7.30(m、4H)、7.38(br、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:551[M+H]+。
C34H38N4O3+0.20H2Oの分析計算値:C73.67、H6.98、N10.11。
実測値:C73.50、H7.08、N9.96。
【0303】
例12
7,8−ジメトキシ−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル][2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン
【0304】
ステップA.1−[(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)メチル]−1H−ピロール−2−カルボキサルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の水素化ナトリウム懸濁液(0.724g、油状物質中60%懸濁液)にピロール2−カルボキサルデヒド(1.7g、18.1mmol)を加え、反応混合液を30分間攪拌した。その後0℃まで冷却し、4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンジル臭化物(5.0g、1同等)を滴状に20分間以上加えた。添加後、反応混合物は室温で3時間攪拌された。そして酢酸エチル(450mL)で希釈され、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。粗成物は水で粉砕、濾過、そして洗浄された。この物質は減圧下において無水炭酸カリウム上で乾燥され、融点109−112℃の黄色の結晶性個体(4.97g)である表題化合物を提供し、これは次のステップで使用された。
【0305】
ステップB.7,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
酢酸エチル(50mL)中のステップAの1−[(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)メチル]−1H−ピロール−2−カルボキサルデヒド(4.97g)、酢酸(0.5mL)、硫酸マグネシウム(0.5g)及び木炭(0.5g)上の10%パラジウムからなる混合物を大気圧で一晩、水素化した。その後反応液はセライトをとおして濾過され、減圧下で溶媒を除去して琥珀色の泡状物質(3.2g)である粗生成物の表題化合物を生じ、これはこれ以上の精製なしで次のステップで使用された。
【0306】
ステップC.7,8−ジメトキシ−(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−メタノン
ジクロロメタン(20mL)中のステップBの7,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン溶液(3.20g)に3−塩化メチルベンゾイル(3.4g、1.1同等)及びトリエチルアミン(2.0g、1.5同等)を加え、この混合液を室温で一晩攪拌した。その後、溶媒は減圧下で除去され、石油状物質エーテル中の5から50%酢酸エチルの溶媒変化度で抽出するシリカゲル上で色層分析された残渣は融点165−168℃の黄色の結晶性個体である表題化合物(3.5g)を提供した。
1H NMR(CDCl3、200MHz):δ2.30(s、3H)、3.55(br、3H)、3.85(s、3H)、5.1(br、4H)、6.05(br、1H)、6.1(t、1H)、6.3(br、1H)、6.65(t、1H)6.8(s、2H)、7.3(s、2H)。
MS[(+)ESI、m/z]:442[M+H]+。
【0307】
ステップD.7,8−ジメトキシ−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル][2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン
ステップCの7,8−ジメトキシ−(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−メタノン(1.0g)を窒素雰囲気下で2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.645gm、1.5同等)、リン酸カリウム(0.964g、2.0同等)及び触媒量(0.050g)の還流するジオクサン(10mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と24時間反応させた。そして反応液は室温まで冷却され、セライトをとおして濾過され、減圧下で溶媒を除去した。残渣はジクロロメタン中で溶解され、溶液は水で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、蒸発乾固された。このように取得された粗成物は5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製され、融点187−188℃の白色の結晶性個体である表題生成物(1.0g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、3.40(s、3H)、3.70(s、3H)、5.20(br、4H)、5.92(t、1H)、5.96(s、1H)、6.56(s、1H)、6.77(t、1H)、6.90(m、1H)、7.05(m、2H)、7.20(d、1H)、7.30(s、1H)、7.58(t、1H)、7.68(t、1H)、7.80(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:507[M+H]+。
C29H25F3N2O3の分析計算値:C68.77、H4.97、N5.53。実測値:C68.85、H5.05、N5.43。
【0308】
例13
N−メチル−[N−(3−ジメチルアミノ)プロピル]−7,8−ジメトキシ−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン中(5mL)の例12、ステップDの7,8−ジメトキシ−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−C][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル][2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン(0.31mmol)、ジホスゲン(1.1同等)及びトリエチルアミン(1.5同等)からなる溶液を一晩、室温で攪拌した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン(5mL)中で溶解された。この溶液にトリエチルアミン(1.5同等)と3−(ジメチルアミノプロピル)−1−メチルアミン(1.5同等)を加えた。その後、反応混合物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣は初めにジクロロメタン中の2から5%メタノールの溶媒変化度で抽出するシリカゲル上で色層分析され、その後に酢酸エチル中の2から5%のメタノールの溶媒変化度で再度色層分析されて無色の泡状物質である表題化合物(0.100g)を提供した。エタノール中の遊離塩基溶液とジオクサン中の無水塩化水素の処理、及びその後の溶媒の除去は融点118°Cの茶色の固体である塩酸塩を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、2.00(m、2H)、3.05(t、2H)、2.75(s、6H)、3.10(s、3H)、3.40(s、3H)、3.55(t、2H)、3.70(s、3H)、5.30(s、4H)、6.05(s、1H)、6.35(d、1H)、6.50(s、1H)、6.90(s、1H)、6.95(s、2H)、7.20(d、1H)、7.30(s、1H)、7.60(t、1H)、7.70(t.1H)、7.80(d、1H)、10.25(br、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:649[M+H]+。
C36H39F3N4O4+HCl+2H2Oの分析計算値:C59.95、H6.15、N7.77。実測値:C59.40、H6.63、N7.86。
【0309】
例14
7,8−ジメトキシ−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)カルボニル]−4−ピペリジノン
ジクロロメタン中(5mL)の例12、ステップDの7,8−ジメトキシ−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−C][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル][2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン(0.31mmol)、ジホスゲン(1.1同等)及びトリエチルアミン(1.5同等)からなる溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン中(5mL)で溶解され、その後にトリエチルアミン(1.5同等)と4−ピペリドン(1.5同等)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、及び蒸発乾固した。残渣は初めにジクロロメタン中の2%メタノールで抽出するシリカゲル上で色層分析され、その後に酢酸エチル中の2%メタノールで再度色層分析し、融点132−134℃の黄色の固体である表題化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、2.45(m、4H)、3.40(s、3H)、3.65(s、3H)、3.90(t、4H)、5.20(br、2H)、5.35(s、2H)、6.10(s、1H)、6.40(d、1H)、6.50(s、1H)、6.90(s、1H)、7.00(s、1H)、7.05(s、1H)、7.20(d、1H)、7.30(s、1H)、7.60(t、1H)、7.65(t、1H)、7.80(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:632[M+H]+。
C35H32F3N3O5+H2Oの分析計算値:C64.71、H5.38、N6.47。
実測値:C65.20、H5.12、
N、6.41。
【0310】
例15
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0311】
ステップA.4−ヨード−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸
水(136mL)中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(12.25g、60.8mmol)と濃縮硫酸(34mL)のからなる攪拌された溶液をオーバーヘッド攪拌器の内蔵されたフラスコ内で0℃まで冷却した。内部温度を0℃に保ちながら水(26mL)中の亜硝酸ナトリウム(4.26g、66.9mmol)を滴状に加えた。ヨウ化カリウム(11.11g、66.9mmol)とヨウ素(4.246g、33.5mmol)を水(130mL)に溶解し、攪拌された反応混合物に滴状に加えた。二時間後、反応物は酢酸エチルと共に抽出された。そして有機抽出物は10%チオ硫酸ナトリウムと塩水で洗浄され、その後に硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて融点150−151°Cの表題化合物を11.32g生じた。この物質はこれ以上の精製無しで次のステップで使用された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.03(br、1H)、7.70(s、1H)、7.63(S、1H)、3.82(s、3H)。
MS[(−)−APCI、m/z]:311[M−H]−。
C8H6ClIO3の分析計算値:C30.75、H1.94。実測値:C31.28、H1.78。
【0312】
ステップB.2−クロロ−2’−トリフルオロメチル−5−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のステップAの4−ヨード−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(3.12g、10mmol)の攪拌された溶液に2−トリフルオリメチルフェニルボロン酸(5.70g、30mmol)と炭酸カリウム(12.73g、92mmol)を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g、0.5mmol)で処理された。反応液は一晩、還流状態で加熱された後、冷却されて2H塩酸で酸性化され、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発してほぼ定量分析の表題の酸を提供し、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【0313】
ステップC.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(20mL)中のステップBの攪拌された2−クロロ−2’−トリフルオロメチル−5−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸溶液(3.46g、10.46mmol)を塩化チオニル(1.36g、11.51mmol)で滴状に処理した(1滴ずつ加えた)。反応混合液は2時間の攪拌後、トリエチルアミン(2.32g、23mmol)を含むテトラヒドロフラン(20mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.92g 10.46mmol)に滴状に加えられた。反応混合液は2時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和水溶重炭素ナトリウムと塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣をアセトンと粉砕して表題化合物(3.14g)を生じた。アセトン/へキサンからの再結晶化は融点208−210℃の白色の結晶を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ3.46(s、3H)、5.16−5.20(br d、3H)、5.89(t、1H)、5.97(s、1H)、6.70(s、1H)、6.80(t、1H)、7.80−7.00(m、10H)。
MS[(+)ESI、m/z]:497[M+H]+。
C27H20ClF3N2O2+0.5H2Oの分析計算値:C64.10、H4.18、N5.54。実測値:C64.40、H3.97、N5.54。
【0314】
ステップD.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(30mL)中のステップCの10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(2.29g、4.6mmol)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62g、4.84mmol)と処理して10分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル(0.92g、5.07mmol)を滴状に加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、0.1N塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗生成物のトリクロロケトン中間物を生じ、これは更なる精製無しでアセトン中に溶解され、過剰の1N水酸化ナトリウムと処理した。混合液は一晩攪拌された後、酢酸イソプロピルで希釈され、1N塩酸で酸化された。有機層はブラインで洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて、濾過、蒸発乾固された。固形残渣はメタノールで粉砕され、融点220−222℃(dec)の白色の固体である表題化合物(1.23g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ3.40(s、3H)、6.12(d、1H)、6.68(s、1H)、6.72(d、1H)、6.94(s、2H)、7.07(t、1H)、7.25(d、2H)、7.62(t、2H)、7.70(t、1H)、7.78(d、1H)、12.31(br、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:541[M+H]+。
C28H20ClF3N2O4+0.25H2Oの分析計算値:C61.66、H3.79、N5.14。
実測値:C61.47、H3.64、N5.06。
【0315】
例16
10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0316】
ステップA.2’−クロロ−2−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の攪拌された4−ヨード−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸溶液(3.12g、10mmol)に2−クロロフェニルボロン酸(5.07g、32.4mmol)と炭酸カリウム(12.73g、92mmol)を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g、0.5mmol)で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、2H塩酸で酸性化されて酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発されてほぼ定量分析の表題の酸を提供し、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【0317】
ステップB.10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(20mL)中のステップAの攪拌された2’−クロロ−2−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(3.09g、10.46mmol)を滴状に塩化チオニル(1.36g、11.51mmol)と処理した。反応混合液は2時間攪拌され、その後トリエチルアミン(2.32g、23mmol)を含むテトラヒドロフラン(20mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.92g 10.46mmol)に滴状に加えられた。反応混合液は2時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和水溶重炭素ナトリウムと塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣の酢酸アセチルとの粉砕は表題の化合物(1.93g)を生じ、これは酢酸エチル/ヘクサンから再結晶化されて融点209−211℃の白色の結晶となった。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ3.55(s、3H)、5.16−5.20(br m、3H)、5.89(t、1H)、5.97(s、1H)、6.71(s、1H)、6.80(s、1H)、7.04−7.60(m、10H)。
MS[(+)APCI、m/z]:463[M+H]+。
C26H20Cl2N2O2+0.25C4H8O2の分析計算値:C66.81、H4.57、N5.77。
実測値:C66.76、H4.24、N5.93。
【0318】
ステップC.10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(30mL)中のステップBの10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン溶液(2.1g、4.6mmol)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62g、4.84mmol)と処理し、10分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル(0.92g、5.07mmol)を滴状に加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、0.1N塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗生成物のトリクロロケトン中間物を生じ、これは更なる精製無しでアセトン中に溶解され、過剰の1N水酸化ナトリウムと処理した。混合液は一晩攪拌され、酢酸イソプロピルで希釈し、1N塩酸で酸化された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。固形残渣はメタノールで粉砕されて白色の固体である表題の化合物を提供し、これはさらなる精製無しで使用された。
【0319】
例17
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
【0320】
ステップA.2−クロロ−2’−エトキシ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の例15、ステップAの攪拌された4−ヨード−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(0.500g、1.6mmol)溶液に2−エトキシフェニルボロン酸(0.8g、4.8mmol)と炭酸カリウム(2.04g、14.7mmol)を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.093g、0.08mmol)で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、2H塩酸で酸性化されて酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発して表題の酸を生じ、これはさらなる精製無しで次のステップで使用された。
【0321】
ステップB.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(5mL)中のステップAの攪拌された2−クロロ−2’−エトキシ−5−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(0.491g)に塩化チオニル(0.210g、1.76mmol)を滴状に加えた。反応混合液は2時間攪拌され、その後トリエチルアミン(0.357g、3.52mmol)を含むテトラヒドロフラン(5mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.294g 1.60mmol)に滴状に加えられた。反応混合液は2時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和水溶重炭素ナトリウムと塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。残渣のメタノールとの粉砕は分析用HPLC[Primesphere C−18カラム(2.0x150mm)、0.1%リン酸含有の移動相70/30アセトニトリル/水]において純度99.24%、融点213−215°Cのオフホワイトの固体である表題化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.11、(t、3H)、3.51(s、3H)、3.92(q、2H)、5.17−5.20(br、m、3H)、5.89(t、1H)、5.97(s、1H)、6.67−7.55(m、10H)。
MS[(+)APCI、m/z]:473[M+H]+。
C28H25ClN2O3の分析計算値:C71.11、H5.33、N5.92。実測値:C70.31、H5.27、N5.79。
【0322】
例18
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0323】
ステップA.2−クロロ−2’−フルオロ−5−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の例15、ステップAの攪拌された4−ヨード−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(3.72g、19.1mmol)溶液に2−フルオロフェニルボロン酸(5.0g、35.7mmol)と炭酸カリウム(14.8g、107mmol)を加えた。この混合液は窒素でパージされ、その後に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.688g、0.59mmol)で処理された。反応物は一晩、還流状態で加熱され、冷却され、2N塩酸で酸性化されて、酢酸エチルと共に抽出された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。残渣はへキサン中の10から50%変化度のジエチルエーテルを使用して酸洗いされたシリカ上でフラッシュクロマトグラフされて白色の固体である望まれる表題化合物(3.8g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ3.83(s、3H)、7.15(s、1H)、7.30−7.35(m、2H)、7.42(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.74(s、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:298[M+NH4]+。
C14H10ClFO3の分析計算値:C59.91、H3.59。実測値:C59.79、H3.35。
【0324】
ステップB.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(20mL)中のステップAの攪拌された2−クロロ−2’−フルオロ−5−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(3.80g、13.5mmol)に塩化チオニル(1.77g、14.9mmol)を滴状に加えた。反応混合液は2時間攪拌され、その後トリエチルアミン(3.0g、29.8mmol)を含むテトラヒドロフラン(20mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(2.49g 13.5mmol)に滴状に加えられた。反応混合液は2時間攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、飽和水溶重炭素ナトリウムと塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。酢酸エチル/へプタンから残渣を再結晶化することで融点192−194℃、分析用HPLC[Primesphere C−18カラム(2.0x150mm)、移動相:0.1%リン酸含有のアセトニトリル/水の10から100%変化度、7分間隔]より純度99.99%を検出された黄白色の固体である表題化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ3.55(s、3H)、5.19(br m、2H)、5.90(t、1H)、5.96(s、1H)、6.80(s、2H)、7.07−7.63(m、10H)。
MS[(+)ESI、m/z]:447[M+H]+。
C26H20ClFN2O2+H2Oの分析計算値:C69.60、H4.54、N6.24。
実測値:C69.39、H4.41、N6.20。
【0325】
ステップC.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c ][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(35mL)中のステップBの10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(3.02g、6.76mmol)の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.960g、7.43mmol)と処理し、10分間攪拌した。そして塩化トリクロロアセチル(1.47g、8.10mmol)を滴状に加えた。反応混合物は一晩攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、0.1N塩酸、飽和水溶性重炭素ナトリウム及び塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発されて粗生成物のトリクロロケトン中間物を生じ、これはさらなる精製無しでアセトンに溶解され、過剰の1N水酸化ナトリウムと処理された。混合液は一晩攪拌されて酢酸イソプロピルで希釈され、1N塩酸で酸性化された。有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固された。固形残渣はメタノールで粉砕されて融点207−208℃のベージュ色の固体である表題化合物(2.95g)を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ3.49(br、3H)、6.12(d、1H)、6.72(d、1H)、6.77(s、1H)、7.01(d、2H)、7.09(m、1H)、7.26(m、4H)、7.45(m、2H)、7.61(br、1H)、12.35(br.1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:491[M+H]+。
C27H20ClFN2O4の分析計算値:C66.06、H4.11、N5.71。
実測値:C65.68、H4.24、N5.48。
【0326】
例19
10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【0327】
ステップA.トリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル
ジクロロメタン(300mL)中のバニリン(6.08g、40.0mmol)及びトリエチルアミン(6.70mL、48.0mmol)からなる溶液に温度0°Cにおいてジクロロメタン(100mL)中のトリフルオロメタンスルホン無水物(12.4g、44.0mmol)溶液を滴状に加えた。乾燥及び濃縮の際、残留した黒い油状物質はへキサン中の20%酢酸エチルを抽出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの対象となり、淡黄色の油状物質である表題生成物(8.91g)を提供し、これはされなる精製無しで次のステップで使用された。
【0328】
ステップB.2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中のステップAのトリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル(6.9g、22.1mmol)、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5.4g、28.6mmol)及びリン酸カリウム(13.2g、62.2mmol)からなる攪拌された溶液は窒素で脱ガスされ、直後に触媒量(0.285g)の[1,4−ビス−(ジフェニルホスフィン)ブタン]パラジウム(II)二塩化物を加えた。溶液は120℃で5時間加熱され、水に注ぎ込まれて酢酸エチルで抽出された。混合された抽出物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、シリカゲルの栓をとおして濾過された。溶媒を除去して油状物質である粗生成物の表題化合物(4.54g)が生じ、これは次のステップで使用された。
1H NMR(200MHz、CDCl3):δ10.03(s、1H)、8.14(d、1H)、7.31−7.56(m、6H)、3.91(s、3H)。
【0329】
ステップC.2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
ステップBの2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサルデヒド(0.95g、3.41mmol)とスルファミン酸(0.43g、4.43mmol)をテトラヒドロフランと水の混合液(1:1、v/v、30mL)に溶解した。亜鉛素酸ナトリウム(0.31g、4.43mmol)を攪拌しながら加えたと溶液は黄色に変化した。30分後、さらに亜鉛素酸ナトリウムとスルファミン酸を加え、溶液をさらに1時間攪拌した。溶液はその後濃縮され、残渣は酢酸エチルと水に分割された。酢酸エチル層は乾燥、濃縮されて油状物質を生じ、これはヘキサンとの粉砕で固形化して黄色の固体である表題化合物(0.84g)を生じ、次のステップで使用された。
【0330】
ステップD.(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メタノン
ステップCの2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1.6g、5.40mmol)をトルエン(30mL)、塩化チオニル(1.4mL)及び一滴のN,N−ジメチルホルムアミドを含むフラスコに加えた。残渣はジクロロメタン(40mL)で希釈され、この溶液に10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.94g、5.16mmol)を加えた。溶液が均質化した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.07mL、6.19mmol)を0℃の状態で一度に加えた。30分後、溶液は濃縮され、残渣は水と酢酸エチルに分割された。酢酸エチルは乾燥、濃縮されて重油状物質を生じ、これはへキサン中の30%酢酸エチルで抽出されたシリカゲル上で色層分析されて生成物1.2gを生じた。固形物は酢酸エチル/へキサンから再結晶化されて融点146−148℃の無色の結晶である望まれる表題生成物(0.87g)を提供した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.62(d、1H)、7.53(t、1H)、7.46(d、1H)、7.19(m、2H)、7.11(t、1H)6.92−7.01(m、4H)、6.83(s、1H)、5.95(bs、1H)、5.91(s、1H)、5.31(br、4H)、3.45(s、3H)。
MS[(+)ESI、m/z]:463[M+H]+。
C27H21F3N2O2の分析計算値:C70.12、H4.58、N6.06。実測値:C70.53、H4.72、N5.89。
【0331】
ステップE.10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(100mL)中のステップDの(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−(2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メタノン(2.34g、5.0mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、6.0mmol)からなる攪拌された溶液を0℃に保たれたジクロロメタン(20mL)中の塩化トリクロロアセチル(1.09g、6.0mmol)溶液に滴状に加えた。添加の完了後、溶液は室温で一晩攪拌され、その後10%水溶性炭酸カリウムで洗浄された。有機層は乾燥、濃縮されて黒い残渣を生じた。残渣はヘキサン中の20%酢酸エチルで抽出されたシリカゲルの栓をとおして濾過されて精製された。結果として生じる黄褐色の生成物はアセトンと1H水酸化ナトリウム(2:1、v/v)に溶解され、混合液は30分間攪拌された。そして溶液は濃縮され、酢酸エチルで抽出された。混ぜ合わされた有機層は乾燥、濃縮されて黄色の油状物質を生じた。油状物質はへキサンで粉砕され、結果として生じた固形物は濾過によって除去されてオフホワイトの固体である表題の化合物(1.86g)を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。
【0332】
例20
{[10−(2−メトキシ)−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の例19の10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.230g、0.5mmol)溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.120g、0.625mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.087g、0.625mmol)を加えた。溶液の均質化後、(S)−(+)−1−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン(0.100g、0.625mmol)を加え、混合液は室温で一晩攪拌された。そして溶液は水に注ぎ込まれ、酢酸エチルで抽出された。混ぜ合わされた酢酸エチル層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥されて濃縮乾固された。残渣はクロロホルム中の5%メタノールで抽出するシリカクロマトグラフィーの対象となった。純粋な精留は濃縮され、残渣はへキサンと数回粉砕されて融点125−128℃の白色の固体である表題の生成物(0.120g)を提供した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.74(d、1H)、7.62(t、1H)、7.56(t、1H)、7.38(m、1H)、7.19(d、1H)、7.11(t、1H)、7.04(t、1H)、6.85−6.973(m、4H)、6.40(s、1H)、6.06(s、1H)5.62(br、1H)、5.46(br、1H)、4.35(br、1H)、3.57(m、2H)、1.4−1.98(m、8H)。
MS[EI、m/z]:642[M]+。
C37H37F3N4O3+0.5H2Oの分析計算値:C68.19、H5.88、N8.60。
実測値:C68.38、H6.15、N8.20。
【0333】
例21
N−メチル−[N−(3−ジメチルアミノ)プロピル]−10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
表題の化合物(白色の固体、融点140−142℃)は例19の10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を3−(ジメチルアミノ)プロピル−1−メチルアミン(1.25同等)と例20の処方に従って結合することで調整が可能であった。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.65(m、2H)、2.05−2.21(m、8H)、3.06(s、3H)、3.42(s、3H)、3.44(t、2H)、5.20(br、2H)、5.44(br、2H)、6.06(s、1H)、6.23(s、1H)、6.85−6.97(m、4H)、7.04(t、1H)、7.11(t、1H)、7.19(d、1H)、7.38(d、1H)、7.56(t、1H)、7.62(t、1H)、7.74(d、1H)。
MS[EI、m/z]:604[M]+。
C34H35F3N4O3の分析計算値:C67.54、H5.83、N9.27。実測値:C67.15、H5.82、N9.20。
【0334】
例22
N−メチル−[N−(2−ジメチルアミノ)エチル]−10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
表題の化合物(白色の固体、0.149g、融点187−190℃)は例19の10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を3−(ジメチルアミノ)エチル−1−メチルアミン(1.25同等)と例20の処方に従って結合することで調整が可能であった。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.06(s、3H)、3.42(m、5H)、3.84(t、2H)、5.54(br、2H)、6.06(s、1H)、6.42(s、1H)、6.85−6.97(m、4H)、7.04(t、1H)、7.11(t、1H)、7.19(m、2H)、7.38(d、1H)、7.56(t、1H)、7.62(t、1H)、7.74(d、1H)。
MS[EI、m/z]:590[M]+。
C33H33F3N4O3の分析計算値:C63.21、H5.46、N8.93。実測値:C62.15、H5.59、N8.28。
【0335】
例23
[4−(ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0336】
ステップA.4−ナフタレン−1−イル−安息香酸メチルエステル
メチル4−ブロモ安息香酸(0.96g、4.46mmol)をトルエン(30mL)、エタノール(6mL)及び水(12mL)中の1−ナフタレンボロン酸(0.73g、4.25mmol)と炭酸ナトリウム(0.075g、7.08mmol)の混合液に加えた。結果として生じる溶液はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.09mmol)の添加前に10分間窒素とパージされた。反応混合液は還流状態で65時間加熱された。溶液は周囲温度まで冷却され、セライトのパッドをとおして濾過され、その後これは酢酸エチルですすぎ洗いされた。混ぜ合わされた濾液は水/酢酸エチル(1:1)で100mLまで希釈された。水溶液層は酢酸エチルで抽出され、混ぜ合わされた抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて金色の油状物質(1.09g)である表題化合物を生じた。この生成物はさらなる精製なしで次のステップで使用された。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ3.92(s、3H)、7.57(m、6H)、7.75(d、1H)、8.02(t、2H)、8.10(d、2H)。
【0337】
ステップB.4−ナフタレン−1−イル−安息香酸
メタノール(18mL)と水(6mL)中のステップAの5℃に冷却され、攪拌された4−ナフタレン−1−イル−安息香酸メチルエステル(1.09g、4.15mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.42g、10.0mmol)を加えた。溶液温度は20時間攪拌しながら周囲温度まで暖められた。反応混合液は水に注ぎ込まれ、酢酸でpH4に酸性化され、結果として生じる沈殿物は真空濾過によって単離されて融点221−224℃のオフホワイトの固体(0.92g)である表題化合物を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.40−7.60(m、6H)、7.56(d、1H)、7.98(d、1H)、8.01(d、1H)、8.07(d、2H)。
MS[EI、m/z]:248[M]+。
C17H12O2の分析計算値:C82.24、H4.87。実測値:C81.90、H4.63。
【0338】
ステップC.[4−(ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解されたステップBの4−ナフタレン−1−イル−安息香酸(0.60g、2.40mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加え、その後シュウ酸クロリド(0.34g、2.64mmol)と混合液は還流状態まで暖められた。結果として生じる溶液は蒸発乾固されて金色の固体である粗生成物の酸塩化物を生じる前に周囲温度まで冷却され、この固形物はさらなる精製無しで使用された。氷浴で冷却されたジクロロメタン(5mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.37g、2.00mmol)とトリエチルアミン(0.24g、2.40mmol)からなる混合液にジクロロメタン(5mL)に溶解された粗生成物の酸塩化物の溶液を滴状に加えた。冷却している氷浴は除去され、48時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、飽和水溶性塩化ナトリウム及び1N水酸化ナトリウムで洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されて茶色の泡状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として白色の泡状物質(0.47g)を生じた。白色の泡状物質をジエチルエーテル及び音波によって処理することで融点169.5−171℃の白色の固体(0.37g)を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.32(br、4H)、5.93(m、1H)、5.97(s、1H)、6.83(m、1H)、7.01(d、1H)、7.18(m、2H)、7.32(t、2H)、7.41、(d、1H)、6.45−7.60(m、5H)、7.93(d、1H)、7.97(d、1H)。
MS[EI、m/z]:414[M]+。
C29H22N2O+0.4H2Oの分析計算値:C82.60、H5.45、N6.64。
実測値:C82.17、H5.44、N6.54。
【0339】
例24
[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0340】
ステップA.(4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]
N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を無水テトラヒドロフラン(20mL)中の4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.20g、9.35mmol)の溶液に加えた。シュウ酸クロリド(1.46g、11.46mmol)が加えられ、混合液は還流するよう暖められた。結果として生じる溶液は周囲温度まで冷却されてから蒸発乾固し、金色の粘性液体である粗生成物の酸塩化物を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。氷浴内で冷却されたジクロロメタン(40mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ−[2,1−c][4,1]ベンゾジアゼピン(1.44g、7.79mmol)及びトリエチルアミン(0.95g、9.35mmol)からなる混合液にジクロロメタン(20mL)に溶解された酸塩化物を滴状に加えた。冷却している氷浴を除去し、22時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、0.5N塩酸そして水で洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されてオフホワイトの泡状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として融点77−80°Cの白色の泡状物質(3.02g)を生じた。この生成物はこのまま次のステップで使用された。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.45(br、4H)、7.02(t、1H)、7.07(td、1H)、7.14(td、1H)m7.32(br、1H)、7.38(d、2H)、7.68(br、1H)。
MS[EI、m/z]:400[M]+。
C19H14BrClOの分析計算値:C56.81、H3.51、N6.97。実測値:C56.30、H3.32、N6.75。
【0341】
ステップB.[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)−フェニル]−(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−メタノン
1−ナフタリンボロン酸(0.52g、3.00mmol)をトルエン(22.5mL)、エタノール(4.5mL)及び水(9mL)中のステップAの(4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.27g、3.15mmol)と炭酸ナトリウム(0.53g、4.98mmol)からなる混合液に加えた。結果として生じる溶液は10分間窒素とパージされ、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.18g、0.06mmol)が加えられた。反応混合液は還流状態で76時間加熱された。溶液は周囲温度まで冷却され、セライトのパッドをとおして濾過され、その後これは酢酸エチルですすぎ洗いされた。混ぜ合わされた濾液は水/酢酸エチル(1:1)で100mLまで希釈された。水溶液層は酢酸エチルで抽出され、混合された有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて茶色の油状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で抽出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として白色の固体を生じ、これは真空状態で乾燥され、融点は115−117.5℃であった。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.91(t、1H)、6.02(br、1H)、6.84(br、1H)、7.14(m、2H)、7.24(d、1H)、7.34(d、1H)、7.95(d、1H)、7.98(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:449[M+H]+。
C29H21ClN2O+0.25H2Oの分析計算値:C76.72、H4.79、N6.17。
検出 C76.72、H4.53、N5.95。
【0342】
例25
[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0343】
ステップA.4−(4−メチル)−ナフタレン−1−イル−安息香酸
エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)中の1−ブロモ−4−メチルナフタリン(1.11g、5.00mmol)及び4−カルボキシフェニルボロン酸(1.00g、6.00mmol)からなる混合液に水(18.75mL)中の炭酸ナトリウム(2.37g、22.38mmol)溶液を加えた。結果として生じる混合液は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g、0.02mmol)が加えられる前に20分間窒素とパージされた。反応混合液は還流状態で68時間加熱された。溶液が周囲温度まで冷却した後、溶媒は減圧下で除去され、残渣は5N塩酸で酸性化されて橙茶色の固体を生じ、これは真空濾過によって単離された。この生成物はさらなる精製なしで次のステップで使用された。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ2.70(s、3H)、7.57(s、2H)、8.07(d、2H)。
【0344】
ステップB.[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
N,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を無水テトラヒドロフラン(10mL)中のステップAの4−(4−メチル)−ナフタリン−1−イル−安息香酸(0.90g、3.43mmol)の溶液に加えた。シュウ酸クロリド(0.52g、4.12mmol)が加えられ、混合液は還流するよう暖められた。結果として生じる溶液は周囲温度まで冷却されてから蒸発乾固し、茶色の残渣である粗生成物の酸塩化物を生じ、これはさらなる精製無しで使用された。氷浴で冷却されたジクロロメタン(10mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.53g、2.86mmol)とトリエチルアミン(0.35g、3.43mmol)からなる混合液にジクロロメタン(10mL)中の粗生成物の酸塩化物の溶液を滴状に加えた。冷却している氷浴は除去され、137時間の攪拌後、反応混合液は順次に水、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、及び飽和水溶性塩化ナトリウムで洗浄された。ジクロロメタン溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、そして蒸発乾固されて琥珀色の油状物質を生じた。ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で抽出されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は結果として黄褐色の泡状物質(0.49g)を生じた。この生成物をジエチルエーテル及び音波によって処理することで融点160−162℃のオフホワイトの固体(0.37g)を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.66(s、3H)、5.32(br、4H)、5.93(t、1H)、5.97(br、1H)、6.83(t、1H)、7.01(d、1H)、7.22(d、2H)、7.28(d、2H)、7.39(t、3H)、7.45(m、2H)、7.57(m、2H)、8.06(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:429[M+H]+。
C30H24N2O+0.13H2Oの分析計算値:C83.63、H5.67、N6.50。
実測値:C83.63、H5.64、N6.43。
【0345】
例26
メチル10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸塩
【0346】
ステップA.[4−(2−ホルミル−1H−ピロール−1−イル)メチル]−3−ニトロ]−安息香酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の水酸化ナトリウム(8.1g、油状物質中60%懸濁)の懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のピロール−2−カルボキサルデヒド(9.1g、1同等)の溶液を15分以上滴状に加えた。添加後、反応混合液は30分間攪拌され、その後0℃まで冷却された。N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−ブロモメチル−2−ニトロ安息香酸(25.0g、1同等)の溶液を20分以上、滴状に加えた。添加後、反応混合液は室温で1時間攪拌され、その後にヨードメタン(1.2同等)を加えた。反応物は室温で一晩攪拌されて水(200mL)で希釈された。固形物は濾過され、水で洗浄され、50℃の減圧下で無水炭酸カリウム上で乾燥されて茶色の固体(26g)である粗生成物の表題化合物を提供し、これは次のステップで使用された。
【0347】
ステップB.10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチルエステル
ステップAの[4−(2−ホルミル−1H−ピロール−1−イル)メチル]−3−ニトロ]−安息香酸メチルエステル(8g)を2N塩酸(106mL)中の攪拌されたスズ(II)塩化二水化物溶液(23g、3.5同等)に加えた。そしてメタノール(200mL)をこの溶液に加え、反応混合液は2時間40℃で攪拌された。反応液はその後、室温まで冷却され、飽和水溶性炭酸ナトリウム(20mL)を加えてクエンチし、セライトをとおして濾過した。フィルターパッドはメタノールと熱い酢酸エチルで洗浄された。濾過水と洗浄液は混ぜ合わされ、減圧下で300mLの容積まで濃縮されて酢酸エチルで抽出された。混合された抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濾過されて200mLの容積まで濃縮された。酢酸(1g)と木炭(1.5g)上の10%パラジウムを加え、混合物は大気圧で一晩、水素化された。その後、反応物はセライトをとおして濾過され、溶媒は減圧下で除去されてこげ茶色の結晶性個体(15.4g)を生じた。これはジクロロメタン中に溶解され、ジクロロメタンで抽出されたシリカパッドをとおして濾過されて黄色の結晶性個体(11.7g)である表題の化合物を提供した。1,2−ジクロロエタンからの再結晶化は融点198−200℃の黄色の結晶性個体(5.7g)を生じた。
1H NMR(CDCl3、200MHz):δ3.95(s、3H)、4.50(s、2H)、5.20(s、2H)、6.05(t、2H)、6.70(t、1H)、7.05(d、1H)、7.15(s、1H)、7.20(d、1H)、7.30(s、1H)。
【0348】
ステップC.メチル10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸塩
1,2−ジクロロエタン(25mL)中のステップBの10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチルエステル(1.64g)に例1、ステップDの処方に従って調整された4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−塩化メチルベンゾイル(2.0g、1.1同等)及びトリエチルアミン(1.0g)を加え、混合液は室温で一晩攪拌された。溶媒はその後、減圧下で除去され、残渣は石油状物質エーテル中の10%酢酸エチルで抽出したシリカゲル上で色層分析されて融点180−182℃の白色の結晶性個体である表題の化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.80(s、3H)、3.70(s、3H)、5.0−5.5(br、4H)、5.80(t、1H)、6.00(s、1H)、6.85(t、1H)、6.90(s、1H)、7.00(br、1H)、7.20(d、1H)、7.35(s、1H)、7.60(t、2H)、7.70(t、2H)、7.75(d、1H)、7.80(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:505[M+H]+。
C29H23F3N2O3の分析計算値:C69.04、H4.60、N5.55。
実測値:C、67.76、H4.30、N5.40。
【0349】
例27
[4−(2,5−ジメチル−1−H−ピロロ−1−イル)−3−メトキシ−フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
ベンゼン(100mL)中のAlbrightら、E.P.636625−A2の処方どおり調整された(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン(0.675g、2mmol)及びアセトニルアセトン(0.3mL,2.5mmol)からなる溶液はp−トルエンスルホン酸の結晶を用いて処理された。攪拌された溶液は還流状態でディーンスターク法を用いて46時間暖められた。反応物は室温まで冷却され、ジクロロメタン(100mL)で希釈され、飽和水溶性重炭酸ナトリウム、そして水で洗浄された。残渣(油状物質、0.900g)はヘキサン中の20%酢酸エチルで抽出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーされて白色の泡状物質である表題の化合物を0.610g生じた。この生成物の試料を再結晶化することで融点141−144℃の黄色の結晶を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.72(s、6H)、3.52(s、3H)、5.33(br、4H)、5.69(s、3H)、5.93(t、1H)、5.97(br、1H)、6.82(t、1H)、。6.96(q、3H)、7.06(t、1H)、7.17(t、1H)、7.45(d、1H)、
MS[(+)ESI m/z]:412[M+H]+。
C26H25N3O2の分析計算値:C75.89、H6.12、N10.12。実測値:C75.89、H5.95、N10.15。
【0350】
例28
[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0351】
ステップA.(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
ジクロロメタン(500mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(100mmol)とN,N−ジイソプロピルアミン(130mmol)からなる溶液を0℃まで冷却した。窒素内で6−クロロニコチン酸クロリド(130mmol)を滴状に加えた。溶液を室温に戻しながら一時間攪拌された。反応混合液はシリカゲルパッドをとおして濾過され、0.5N水酸化ナトリウムと水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶液はシリカゲルパッドをとおして再度濾過され、減圧下で蒸発乾固された。残留した油状物質はジエチルエーテルから結晶化し、融点165−167℃の無色の結晶化固体である表題化合物を提供した。
1HNMR9400Mhz、DMSO−d6):δ5.35(br、4H)、5.91(t、1H)、5.97(s、1H)、6.83(t、1H)、7.0(br d、1H)、7.18(t、1H)、7.19(t、1H)、7.39(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.71(d、1H)、8.26(s、1H)。
MS[EI、m/z]:323[M]+。
C18H14ClN3Oの分析計算値:C66.77、H4.36、N12.98。
実測値:C65.91、H4.18、N12.69。
【0352】
ステップB.[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
トルエン(1.2mL)、エタノール(2mL)及び1M水溶性炭酸ナトリウム(0.4mL)からなる混合液中のステップAの(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ{2,1−c}[1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン(0.645g、1.9mmol)とナフタリンボロン酸(0.372g、2.1mmol)からなる懸濁液を窒素と共に10分間散布した。これにパラジウム(I)アセテート(0.026g、0.1mmol)を加えた。混合液は窒素の清水圧力下の還流状態で48時間加熱された。反応物は酢酸エチルと水で希釈された。有機層は飽和水溶性重炭酸ナトリウム、そして水で洗浄された。試料は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて茶色の油状物質となった。ヘキサン中の20−50%酢酸エチルで抽出するシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー0.180gの固体を生じ、これはクロロホルムから再結晶化されて融点155−158℃のオフホワイトの結晶である表題の化合物を提供した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.40(br、4H)、5.93(m、1H)、5.99(s、1H)、6.84(s、1H)、7.08(br d、1H)、7.16(t、1H)、7.23(t、1H)、7.52(m、6H)、7.84(d、2H)、7.98(dd、2H)、8.55(s、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:416[M+H]+。
C28H21N3O+0.5H2Oの分析計算値:C79.22、H5.23、N9.90。
実測値:C79.08、H4.94、N9.73。
【0353】
例29
(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
表題の化合物はトルエン(12mL)、1M水溶性炭酸ナトリウム(4mL)とエタノール(2mL)からなる混合液中において、フェニルボロン酸(0.269g)、例28、ステップAの(6−クロロ−ピリジン−3−イル−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン(0.645g)及びパラジウム(I)アセテート(0.017g)を用いて例28の処方に従って調整された。初めに得られる泡状物質(0.387g)はHPLC(Primesphere C18、0.1%蟻酸を含む水に溶解された55%アセト二トリルと抽出する5x25cmカラム)によって精製されて黄色の固体である表題の生成物(0.200g)を生じた。アセトン/へキサンからの試料の再結晶化によって融点171−174℃の黄色の針状晶を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.37(br、4H)、5.92(t、1H)、5.97(s、1H)、6.83(t、1H)、7.03(d、1H)、7.10(t、1H)、7.18(t、1H)、7.46(m、4H)、7.73(d、1H)、7.85(d、1H)、8.03(dd、2H)、8.44(s、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:366[M+H]+。
C24H19N3O+0.25H2Oの分析計算値:C77.92、H5.31、N11.36。
実測値:C77.70、H5.23、N11.39。
【0354】
例30
[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロロ−1−イル)−3,5−ジメチル−フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0355】
ステップA.メチル4−(2,5−ジメチル−1H−ピロロ−1−イル)−3,5−ジメチル安息香酸塩
メチル4−アミノ−3,5−ジメチル安息香酸塩[Changら、WO特許9631492 A1の処方に従って調整される](1.24g、6.9mmol)は例27の処方に従って表題の化合物(1.55g)に変換された。メタノール水溶液からの再結晶化によって融点104−106℃の白色の固体を生じた。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.95(s、6H)、2.00(s、6H)、3.95(s、3H)、5.95(br、2H)、7.85(s、2H)。
【0356】
ステップB.4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3,5−ジメチル安息香酸
ステップAのメチル4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3,5−ジメチル安息香酸塩(1.55g、6mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム(9mL)と処理した。溶液を一晩還流した後、室温まで冷却し、1N塩酸で酸性化して水と酢酸エチルで希釈した。有機層は中性になるまで水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濾過、蒸発されてクリーム色の固体(1.36g)である表題の化合物を生じた。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.87(s、6H)、2.00(s、6H)、5.95(s、2H)、7.90(s、2H)。
【0357】
ステップC.[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3,5−ジメチル−フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
ステップBの4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3,5−ジメチル安息香酸(0.495g、2mmol)溶液をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(10μL)で処理した後、ガス発生を制御すべくシュウ酸クロリド(250μL、2.85mmol)を滴状に加えた。ガス発生が鎮静した際、溶液は5分間還流状態まで暖められた。溶液はその後、減圧下で濃縮され、残渣はテトラヒドロフラン中に溶解されて蒸発乾固された。残渣はジクロロメタン中に再溶解され、溶液はジクロロメタン中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.372mg、2mmol)とヒュ−ニッヒの塩(0.5mL)からなる冷却された溶液(0℃)に滴状に加えられた。溶液は室温で一晩攪拌され、連続的に1N塩酸、飽和水溶性重炭酸塩、及び塩水で洗浄された。その後、試料は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、蒸発されて黄色の泡状物質(0.75g)となった。この生成物のヘキサン中の10から20%の酢酸エチルの溶媒変化度で抽出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは白色の固体(0.130g)を提供した。この生成物の酢酸エチル/へキサンからの再結晶化は融点197−199°Cの平たい結晶である表題化合物(0.120g)を提供した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.75(s、3H)、1.77(s、3H)、5.18(br、4H)、5.89(s、2H)、6.05(br、1H)、6.08(t、1H)、6.69(t、1H)、6.85(br、1H)、7.03(br、3H)、7.16(t、1H)、7.35(d、1H)。
MS[(+)APCI、m/z]:410[M+H]+。
C27H27N3O+0.25H2Oの分析計算値:C78.33、H6.69、N10.15。
実測値:C78.04、H6.53、N10.08。
【0358】
例31
[3−メチル−4−(4−ピリジニル)フェニル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
【0359】
ステップA.(4−ブロモ−3−メチルフェニル)[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中の4−ブロモ−3−メチル安息香酸(4.3g、2mmol)溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これにN,N−ジメチルホルムアミド(50μL)を加え、その後ガス発生を制御すべくシュウ酸クロリド(2.2mL、25mmol)を滴状に加えた。ガス発生が鎮静した際、混合物は5分間還流状態まで加熱され、その後、室温まで冷却されて減圧下で濃縮された。試料はテトラヒドロフランと処理され、蒸発乾固されて(二度)橙色の油状物質である粗生成物の酸塩化物を生じた。ジクロロメタン(25mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(3.60g、20mmol)とヒュ−ニッヒの塩(4.35mL、25mmol)からなる溶液を0℃まで冷却し、ジクロロメタン(25mL)に溶解された粗生成物の酸塩化物の溶液を滴状に加えた。混合液は室温で一晩攪拌され、1N塩酸、飽和水溶性重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄された。溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、蒸発されて固体(8.01g)を生じ、これはへキサン中の20%酢酸エチルで抽出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製されて白色の固体である表題の化合物(6.03g)を提供した。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.30(s、3H)、5.20(br、4H)、6.05(d、2H)、6.70(s、1H)、6.85(br、2H)、7.17(m、2H)、7.30(m、2H)、7.37(d、1H)。
【0360】
ステップB.[3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン
トルエン(30mL)、水(10mL)及びエタノール(5mL)中のステップAの(4−ブロモ−3−メチルフェニル)[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン(1.14g、2.9mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(0.368g、2.9mmol)及び炭酸ナトリウム(0.760g、7.2mmol)からなる懸濁液を窒素と15分間散布した。これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.027g)を加え、この混合液は窒素の清水圧下で還流状態まで加熱された。24時間後、更なるボロン酸(0.128g、1mmol)と炭酸ナトリウム(0.116g)を加え、24時間継続して加熱した。更なる触媒(0.012g)を加え、さらに24時間加熱し続けた。混合物は酢酸エチルとへキサンに分割された。水層は酢酸エチルで二度洗浄され、混合された有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて固体となった。ヘキサン中の30%酢酸エチルで抽出するシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーは固体を生じ、これは酢酸エチル/へキサンから再結晶化されて融点208−210℃の黄褐色の板状の表題化合物(0.254g)生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.75(s、3H)、1.77(s、3H)、5.18(br、4H)、5.89(s、2H)、6.05(br、1H)、6.08(t、1H)、6.69(t、1H)、6.85(br、1H)、7.03(br、3H)、7.16(t、1H)、7.35(d、1H)。
MS[EI、m/z]:379[M]+。
C25H21N3O+0.5H2Oの分析計算値:C77.30、H5.71、N10.82。
実測値:C77.01、H5.37、N10.68。
【0361】
例32
10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
【0362】
ステップA.2,5−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
ジオクサン(40mL)中の4−ブロモ−2,5−ジメトキシ安息香酸[Bortnikら、Zh.Org.Khim.8、340(1972)の処方に従って調整される](2.43g、9mmol)、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5.3g、28mmol)及び炭酸カリウム(6.21g、60mmol)からなる懸濁液を窒素と共に散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.328g、0.2mmol)で処理した。混合物は48時間、還流するよう加熱され、冷却され、1N塩酸で酸性化されて酢酸エチルと共に抽出された。抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過されて固体となり、これはこのまま次のステップで使用された。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.90(s、3H)、4.05(s、3H)、7.30(d、1H)、7.70(s、1H)。
【0363】
ステップB.10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1 −c][1,4]ベンゾジアゼピン
表題の化合物はステップAの2,5−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1.63g、5mmol)、シュウ酸クロリド(700μL,8mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10μL)、10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c]「1,4」ベンゾジアゼピン(0.93g、5mmol)及びヒュ−ニッヒの塩(1.78ml、10mmol)を使用して例31、ステップAの処方に従って調整された。へキサン中の30%酢酸エチルから100%酢酸エチルまでの溶剤変化度を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは固体の表題化合物(0.900g)を提供した。アセトン/へキサンからの再結晶化は融点210−213℃の白色の針状晶を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:δ3.41(s、3H)、3.56(s、3H)、5.21(br、4H)、5.90(t、1H)、5.96(s、1H)、6.50(s、1H)、6.80(s、1H)7.00(s、2H)、7.07(s、1H)、7.10(t、1H)、7.18(d、1H)、7.37(d、1H)、7.53(t、1H)、7.62(t、1H)、7.73(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:493[M+H]+。
C28H23F3N2O3の分析計算値:C68.29、H4.71、N5.69。実測値:C67.98、H4.66、N5.61。
【0364】
例33
{[10−(2−メトキシ)−2’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
10−{[2−メトキシ−2’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.230g、0.54mmol)[例19、ステップAのトリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステルから例19、ステップB−Eの処方に従って調整される]、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.120g、0.625mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.087g、0.625mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を含むフラスコに加えた。均質化した溶液に(S)−(+)−1−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン(0.100g、0.625mmol)を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。終了時に溶液は水に注入され、酢酸エチルで抽出された。混ぜ合わされた抽出物は水で洗浄され、乾燥、濃縮されて残渣は95:5、クロロホルム:メタノールで抽出したシリカゲル上で色層分析された。純粋な精留は濃縮され、残渣は共沸され、またヘキサンと数回粉砕されて融点109℃の表題の生成物を生じた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.4−1.98(m、8H)、3.57(m、2H)、4.35(br、1H)、5.46(br、1H)、5.62(br、1H)、6.06(s、1H)、6.40(s、1H)、6.84−7.49(m、7H)。
MS[(+)APCI、m/z]:609[M+H]+。
【0365】
例34
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【0366】
ステップA.10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例17の10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ−1,1’−ビフェニル]−4−イル}カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、その後例15、ステップDの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0367】
ステップB.10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
ステップAの10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(1.25同等)と例16の処方に従ってカップリングすることで調整された。
【0368】
例35
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
例18の[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を3−(ジメチルアミノプロピル)−1−メチルアミン(1.25同等)と例11の処方に従って結合し、調整された。
【0369】
例36
[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−{10−[4−(ナフタレン−1−イル)−フェニル]カルボニル}−[10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
【0370】
ステップA.10−[4−(ナフタレン−1−イル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例23の[4−(ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]−メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、その後例15、ステップDの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0371】
ステップB.[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−{10−[4−(ナフタレン−1−イル)−フェニル]カルボニル}−[10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
表題の化合物は、例4の処方に従ってステップAの10−[4−(ナフタレン−1−イル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペリジン(1.25同等)とカップリングすることで調整された。
【0372】
例37
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{10−[2−クロロ−[4−(ナフタレン−1−イル)]フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
【0373】
ステップA.10−{[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例24の[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)−フェニル]−(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル)−メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、その後例15、ステップDの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0374】
ステップB.(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{10−[2−クロロ−[4−(ナフタレン−1−イル)]フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
表題の化合物は、例2の処方に従ってステップAの10−[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−メチル−ピペリジン(1.25同等)とカップリングすることで調整された。
【0375】
例38
10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド塩酸塩
【0376】
ステップA.10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸ナトリウム
エタノール(5mL)中の例26のメチル10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸塩(0.200g)の攪拌された溶液に2.5N水酸化ナトリウム(4mL)を加えた。そして反応混合液は室温で一晩攪拌され、溶媒は減圧下で除去された。残渣は2N塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出された。混ぜ合わされた抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過されて、濾過水は蒸発乾固された。残渣は無水エタノールに溶解され、2.5N水酸化ナトリウム(1.0同等)で処理された。室温で30分間の攪拌後、溶媒は減圧下で除去されて融点210℃の白色の固体である表題化合物のナトリウムを提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、5.20(br、3H)、5.90(s、2H)、6.80(t、1H)、6.90−7.80(m、11H)。
MS[(+)APCI、m/z]:491[M+H]+。
C28H21F3N2O3Na+H2Oの分析計算値:C、63.27、H4.36、N5.27。
実測値:C63.04、H4.21、N4.99。
【0377】
ステップB.8−[(ピペリジン - 1−イル)カルボニル]−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン
ステップAの10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸をピペリジンと例2の処方に従ってカップリングすることで調整した。
【0378】
ステップC.10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド塩酸塩
ステップBの8−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c]「1,4」ベンゾジアゼピンをジホスゲン(1.1同等)及びトリエチルアミン(1.5同等)、その後1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(1.5同等)と例13の処方に従って処理して調整された。
【0379】
例39
[3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−フェニル]−{[(2S)−3−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン
【0380】
ステップA.10−[3−メチル−4−(4−ピリジニル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
0℃まで冷却されたジクロロメタン(200mL)中の例31、ステップBの[3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン(5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)からなる攪拌された溶液にジクロロメタン中の塩化トリクロロアセチル(12mmol)溶液を滴状に加えた。添加が完了するまで温度を0℃に保つ。反応液の温度が室温まで温まるよう一晩攪拌した。そして溶液は10%水溶性重炭酸ナトリウムで洗浄され、有機層は乾燥、濃縮されて0.1%酢酸を含む1:1、酢酸エチル/へキサンと共にシリカゲルのパッドをとおして濾過された。減圧下で濾過液は濃縮され、残渣はアセトンと1N水酸化ナトリウム(2:1、v/v)に溶解されて1時間室温で攪拌され、その後でpHを氷酢酸でpH4に調整した。減圧下で溶液は容積の半分まで濃縮され、残渣は酢酸エチルで抽出された。混合有機層は乾燥、蒸発されて油状物質となり、これはヘキサンと粉砕されて固体(0.98g)を生じた。
【0381】
ステップB.[3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−フェニル]−{[(2S)−3−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン
表題化合物はステップAのカルボン酸及び(S)−(+)−1−[(2−ピロリジニル)メチル]−ピロリジン((1.2同等)から例20の処方に従って得られた。
【0382】
例40
10−[(6−フェニル−ピリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【0383】
ステップA.10−(メトキシカルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(100mL)中の10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(5mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mmol)からなる溶液を0℃まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)中の塩化トリクロロアセチル(12mL)と滴状に処理した。溶液は2時間0℃で保たれ、その後で一晩かけて室温に戻された。そして溶液はメタノール(25mL)で処理され、2時間攪拌を継続した。溶液は0.1N塩酸、水及び塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、濃縮されて融点153−154℃(dec)の白色の固体である表題の化合物を生じた。
C15H14N2O4+0.06C4H8O2+0.07C3H6Oの分析計算値:C62.77、H5.08、N9.48。実測値:C62.26、H5.22、N9.37。
【0384】
ステップB.10−(メトキシカルボニル)−[N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
表題の化合物は、例38の処方に従ってステップAの10−(メトキシカルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(1.2同等)とカップリングすることで調整された。
【0385】
ステップC.N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
メタノール(50mL)中のステップBの10−(メトキシカルボニル)−[N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド(5mmol)の溶液を炭酸カリウムと処理し、一晩室温で攪拌した。その後、水を溶液に加え、6N塩酸でpHを6に調整した。溶液は酢酸エチルと共に抽出され、混合された有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて蒸発乾固された。残留油状物質は酢酸エチル及びヘキサンと粉砕されて粉状の表題化合物を生じた。
【0386】
ステップD.10−[(6−フェニル−ピリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(20mL)中の6−フェニル−塩化ニコチル(6mmol)(Ogawaら、WO9534540の方法に従って調整される)の溶液をジクロロメタン(100mL)中のステップCのN−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c]「1,4」ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド(5mmol)及びN,N−ジイソプロピルアミン(6mmol)からなる冷却された(0℃)溶液に滴状に加えた。溶液は2時間0℃で攪拌され、その後で一晩かけて室温に戻された。溶液はpH6バッファ、そして塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥されて、濾過、濃縮された。残渣は0.5%水酸化アンモニウムを含むクロロホルム中の5%メタノールを使用したシリカゲル上で色層分析されて表題の化合物を提供した。
【0387】
例41
[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−メタノン
例4の処方に従って、例9の10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]−ピペラジン(1.2同等)とカップリングすることで調整された。
【0388】
例42
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
例22の処方に従って、例15の10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を3−(ジメチルアミノ)エチル−1−メチルアミン(1.2同等)とカップリングすることで調整された。
【0389】
例43
10−[(2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
例16、ステップCの10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(0.250g、0.49mmol)の攪拌された溶液に1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(0.076g、0.59mmol)、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.073g、0.54mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.093g、0.54mmol)、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.096g、0.74mmol)を加えた。一晩の攪拌後、反応混合物はクロロホルムで希釈され、飽和水溶性重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて、濾過蒸発乾固された。残渣は0.5%水酸化アンモニウムを含むクロロホルム中の5%メタノールを抽出したシリカゲル上でフラッシュククロマトグラフされて白色の粉(0.100g)、分析用HPLC[Primesphere C−18カラム(2.0x150mm)、移動相:0.1%リン酸含有の変化度10から90%アセトニル/水、2から20分変化度]により純度92.95%である表題化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ1.22(s、1H)、1.77(br、2H)、1.97(br、2H)、2.89(s、3H)、3.44(br、3H)、5.29(s、2H)、6.08(d、1H)、6.26(d、1H)、6.68(s、1H)、6.97−7.61(m、10H)。
MS[(+)ESI、m/z]:617[M+H]+。
C34H34Cl2N4O3+0.25C4H8O2の分析計算値:C65.73、H5.67、N8.76。
実測値:C65.95、H5.82、N8.49。
【0390】
例44
{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}−[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン
【0391】
ステップA.10−{[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例25の[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)−フェニル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、その後例1、ステップEとFの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0392】
ステップB.{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}−[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン
例4の処方に従ってステップAの10−[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−ピペラジン(1.2同等)とカップリングすることで調整された。
【0393】
例45
10−{[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1.4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【0394】
ステップA.10−{[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例28の[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、その後例40、ステップAの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0395】
ステップB.10−{[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
例40、ステップBの処方に従って、ステップAの10−{[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を1−メチル−4−(メチルアミノ)−ピペリジン(1.25同等)とカップリングすることで調整した。
【0396】
例46
{[10−(3,6−ジメトキシ)−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
【0397】
ステップA.10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]−カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
例32の10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピンを塩化トリクロロアセチルと処理することで調整され、そして例1、ステップEとFの処方に従って中間エステルトリクロロ酢酸の基本的加水分解を行った。
【0398】
ステップB.{[10−(3,6−ジメトキシ)−2’−トリフルオロメチル−[1,1 ’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン
例33の処方に従って、ステップAの10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸を(S)−(+)−1−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン(1同等)とカップリングすることで調整した。
【0399】
次に記される例は、以下に記述される一般手順A−Kに基づいて調整された。
【0400】
一般手順A
ステップA.ジクロロメタン中、オキザリルクロライド(シュウ酸クロリド)(1.5mmol)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを用いて、適当に置換したハロアリールカルボン酸(1.1mol)を酸塩化物に変換した。酸が消費されたことをHPLC分析で確認し、揮発性物質はすべて減圧除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを撹拌、冷却(0℃)した、適切に置換した10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(1mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mmol)のジクロロメタン溶液に1滴ずつ加えた。1−16時間後、混合液をジクロロメタンで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【0401】
ステップB.適切に置換したボロン酸(1.2mmol)、炭酸カリウム(2.5mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(1mmol)、酢酸パラジウム(II)(3%モル)、水/アセトニトリル(1:1、2mL)をこの残渣に加えた。混合物を70℃で1.5時間加熱した後、酢酸エチルを加えて有機層を水で洗った。少量のセライトを詰めたろ過器で溶液をろ過し、蒸発乾固させた。
【0402】
ステップC.残渣をジクロロメタンに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2mmol)を加えた。このフラスコに窒素をパージし、撹拌した反応混合物にトリクロロアセチルクロライドを1滴ずつ加えた。16時間後、反応液に炭酸カリウム(100g/300mL)を加えてクエンチし、有機層を除去した。さらにジクロロメタンを用いて水層を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【0403】
ステップD.ステップCの粗生成物をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。混合液を1.5時間加熱し(70℃)、2N塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、1%氷酢酸を加えた酢酸エチル/ヘキサンを溶出液とし、溶媒濃度を変化させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0404】
ステップE.上述ステップDのカルボン酸(1.85mmol)の無水テトラヒドロフラン(14mL)溶液を撹拌し、ここに1,1’−カルボニルジイミダゾールを一度に加えた。混合液を室温で撹拌した(6−8時間)。反応の進行はHPLCでモニターし、出発原料のカルボン酸が消費されたらこの混合液を後処理し、中間体のイミダゾライドが得られた。
【0405】
ステップF.ステップEのイミダゾライド(0.05mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液の一定分量(400μL、0.05mmol)に適当なアミンの0.25M溶液(0.1mmol)を加えた。混合液を60℃に加熱し、反応の進行はHPLCで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解した。有機層を食塩水−水(1:1、v/v、1mL)で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させ、残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム(あらかじめ1%トリエチルアミンを含む2.5%メタノール/ジクロロメタンを充填)を2.5〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、望みの表題化合物を得た。望みの表題化合物はジエチルエーテルを加えて結晶固体として得るか、以下の手順のいずれかによってさらに塩に変換した。
【0406】
ステップG.ステップEに沿って調整した化合物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中、化学量論量の1N塩酸を加えることで、白色固体として塩酸塩を沈殿させた。上記のカテゴリーに合わない化合物は、最小量のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。撹拌しながらジエチルエーテル中、1N塩酸を加えると塩酸塩が生成した。溶液からすぐに沈殿が生じない化合物は、12−16時間撹拌すると白色固体が沈殿した。
【0407】
一般手順B
一般手順AステップDの適切に置換したカルボン酸(2mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド(0.229g、2.2mmol)、および触媒量の4−(ジエチルアミノ)ピリジンのジクロロメタン(6mL)溶液を撹拌し、ここに適切に置換したアミン(2.2mmol)のジクロロメタン(2mL)液を加えた。反応液を室温で16時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー(あらかじめ2.5%メタノールと1%トリエチルアミンを含むジクロロメタンを充填し、2.5〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出)で精製し、望みの表題化合物を得た。
【0408】
一般手順C
一般手順A、ステップDのカルボン酸(5.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を撹拌し、トリホスゲン(742mg、2.5mmol)を加えた。透明な溶液を室温で撹拌させると(14時間)、溶液が赤色に変化した。この反応混合液に必要なアミン(10.0mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた。混合液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮すると残渣が生じ、これをシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム(あらかじめ1%トリエチルアミンを含む2.5%メタノール/ジクロロメタンを充填)を2.5〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、表題化合物を得た。
【0409】
一般手順D
一般手順A、ステップDのカルボン酸(3.54mmol)と適切に置換したアミン(3.72mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を撹拌、0℃に冷却した。N,N−ジプロピルエチルアミン(3.89mmol)を加えて混合液を5分間撹拌した。この混合液にO−(1−ベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.42g、3.72mmol)を一度に加えた。HPLC分析から、この反応は5分以内に完了することが分かった。溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー(あらかじめ2%トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、100%酢酸エチルで溶出)で精製し、表題化合物を得た。
【0410】
一般手順E
一般手順A、ステップDのカルボン酸(200μL)の0.25M N,N−ジメチルホルムアミド溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)の0.5M N,N−ジメチルホルムアミド溶液およびO−(7−アザ−1−ベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(210μL)の0.25M N,N−ジメチルホルムアミド溶液を順に加えた。混合液を室温で激しく撹拌し、適切に置換したアミン(200μL)の0.25M N,N−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。撹拌は室温で24時間続け、混合液を酢酸エチルで希釈、1:1の水/食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー(あらかじめ2%トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、100%酢酸エチルで溶出)で精製し、表題化合物を得た。
【0411】
一般手順F
ステップA.適切に置換したアニリノカルボン酸のメタノール溶液に塩化チオニルを加えた。混合液を16時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、メタノール/ジエチルエーテルで粉砕した後、カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を回収した。この固体を濃塩酸に溶解し、冷却した。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、混合液を0℃で1時間撹拌した。KI/I2の水溶液を調整し、冷却した上記混合液に加え、反応温度が0℃を超えないようにした。1−2時間後、TLC/HPLC分析により反応が完了したことが示された。生成物は酢酸エチルで抽出して回収した。抽出液を合わせて乾燥、ろ過、濃縮すると、望みの置換されたアリールヨウ化物が得られ、これはさらに再結晶により精製することができた。
【0412】
ステップB.ステップAで適切に置換したアリールハライドメチルエステル(2mmol)と適切に置換したボロン酸(2mmol)を20%アセトン水溶液に溶解し、ここに炭酸セシウム(3mmol)、続いて酢酸パラジウム(II)(60μmol)を加えた。この混合液を撹拌しながら8−16時間加熱した(70℃)。TLC/HPLC分析で反応が終了したことが示されてから、反応液を濃縮してアセトンを除去した。水層を酢酸エチルで抽出、抽出液を合わせてセライトを詰めたろ過器でろ過した。ろ液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。
【0413】
ステップC.ステップBの生成物をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。混合液を1.5時間加熱し(70℃)、2N塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、1%氷酢酸を加えた酢酸エチル/ヘキサンを溶出液とし、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0414】
ステップD.ステップCのカルボン酸(60μmol)をジクロロメタン(100μL)に懸濁させ、ここにオキザリルクロライド(200μL)の0.45M ジクロロメタン溶液、続いて触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(100μL)を加えた。混合液を室温で16時間置き、揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物の酸塩化物が得られた。酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液(0.3M、200μL)を用い、一般手順A、ステップAに沿って、適切に置換した10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンのテトラヒドロフラン溶液(0.3M、200μL)をアシル化した。
【0415】
一般手順G
適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル(または一般手順F、ステップAのアリールヨージドメチルエステル)(8.3mmol)、適切に置換したボロン酸(9.1mmol)、炭酸カリウム(20.8mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(またはヨージド)(8.3mmol)、酢酸パラジウム(II)、水(8−9mL)の混合液を加熱しながら(70℃)1.5時間撹拌すると、HPLC分析で反応が終了したと判断された。油状の上層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでろ過すると、望みの一般手順F、ステップBのカップリング生成物が得られた。
【0416】
一般手順H
塩基として水酸化カリウムを用い、テトラブチルアンモニウムブロマイド(またはヨージド)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒存在下、基本的にM. Ishikura, Synthesis, 936−938 (1994)で発表された手順に沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル(または一般手順F、ステップAのアリールヨージドメチルエステル)(8.3mmol)を適切に置換したピリジルボランにカップリングさせると、一般手順F、ステップBの望みの生成物が得られた。
【0417】
一般手順I
溶媒をアセトニトリルとした以外は基本的に一般手順F、ステップBに沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル(または一般手順F、ステップAのアリールヨージドメチルエステル)(8.3mmol)を適切に置換したボロン酸にカップリングさせた。
【0418】
一般手順J
一般手順F、ステップAの望みの置換アリールヨージドは、濃塩酸中0℃で適切に置換したアミノカルボン酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を反応させ、0℃でKI/I2水溶液を加え、生じたヨウ化アリールカルボン酸を塩酸のメタノール溶液を用いてエステル化することで調整した。
【0419】
一般手順K
操作Hの活性な適切に置換したアリールピリジンカルボン酸のアシル化は、その酸(0.06mmol)をオキザリルクロライド/ジクロロメタン溶液(12mg/200μL)に溶解し、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン(100μL)溶液を加えて行った。室温で16時間撹拌した後、揮発性物質を除去、テトラヒドロフランを加えて、適切に置換した10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンとN,N−ジイソプロピルエチルアミン(モル比1:2)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。20時間撹拌後、基本的には一般手順A、ステップAに説明した通り、反応液を後処理した。
【0420】
例47
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:569.23190[M+H]+。C33H34ClN4O3の計算値:569.23140
【0421】
例48
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:521.25443[M+H]+。C32H33N4O3の計算値:521.25472。
【0422】
例49
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.26907[M+H]+。C33H35N4O3の計算値:535.27037
【0423】
例50
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:519.27490[M+H]+。C33H35N4O2の計算値:519.27546。
【0424】
例51
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.26968[M+H]+。C33H35N4O3の計算値:535.27037
【0425】
例52
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:505.25870[M+H]+。C32H33N4O2の計算値:505.25981
【0426】
例53
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.26942[M+H]+。C33H35N4O3の計算値:535.27037
【0427】
例54
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:585.22598[M+H]+。C33H34ClN4O2の計算値:585.22631。
【0428】
例55
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:571.26974[M+H]+。C36H35N4O3の計算値:571.27037。
【0429】
例56
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:551.26482[M+H]+。C33H35N4O4の計算値:551.26529
【0430】
例57
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:551.26514[M+H]+。C33H35N4O4の計算値:551.26529
【0431】
例58
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:575.22071[M+H]+。C35H32ClN4O2の計算値:575.22083
【0432】
例59
(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.26266[M+H]+。C34H34F3N4O2の計算値:587.26284
【0433】
例60
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:583.24744[M+H]+。C34H36ClN4O3の計算値: 583.24705
【0434】
例61
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.26998[M+H]+。C33H35N4O3の計算値:535.27037
【0435】
例62
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28533[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0436】
例63
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29054[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0437】
例64
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28413[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0438】
例65
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:519.27474[M+H]+。C33H35N4O2の計算値:519.27546
【0439】
例66
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28529[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:。549.28602
【0440】
例67
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.24153[M+H]+。C34H36ClN4O4の計算値:599.24196
【0441】
例68
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[ESI(+)、m/z]:585.28342[M+H]+。C37H37N4O3の計算値:585.28602
【0442】
例69
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:565.28058[M+H]+。C37H37N4O3の計算値:565.28094
【0443】
例70
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:565.28111[M+H]+。C34H37N4O4の計算値:565.28094
【0444】
例71
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.23633[M+H]+。C36H34ClN4O2の計算値:589.23648
【0445】
例72
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28687[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602
【0446】
例73
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:521.29049[M+H]+。C33H37N4O2の計算値:521.29111
【0447】
例74
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[ESI(+)、m/z]:537.28588[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602。
【0448】
例75
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:523.26977[M+H]+。C32H35N4O3の計算値:523.27037
【0449】
例76
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:507.27437[M+H]+。C32H35N4O2の計算値:507.27546
【0450】
例77
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28577[M+H]+。C33H7N4O3の計算値:537.28602
【0451】
例78
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:571.24731[M+H]+。C33H36ClN4O3の計算値:571.24705
【0452】
例79
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.24161[M+H]+。C33H36ClN4O4の計算値:587.24196
【0453】
例80
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:573.28422[M+H]+。C36H37N4O3の計算値:573.28602
【0454】
例81
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:553.27855[M+H]+。C33H37N4O4の計算値:553.28094
【0455】
例82
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:553.28083[M+H]+。C33H37N4O4の計算値:553.28094
【0456】
例83
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.23637[M+H]+。C35H34ClN4O2の計算値:577.23648
【0457】
例84
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1.4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)、ESI、m/z]:575.26427[M+H]+。C33H33F3N4O2の計算値:575.26284
【0458】
例85
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:575.26180[M+H]+。C33H34F3N4O2の計算値:575.26284
【0459】
例86
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:571.24735[M+H]+。C33H36ClN4O3の計算値:571.24705
【0460】
例87
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.24165[M+H]+。C35H36ClN4O4の計算値:587.24196
【0461】
例88
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28481[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602
【0462】
例89
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28523[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602
【0463】
例90
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:523.26992[M+H]+。C32H35N4O3の計算値:523.27037
【0464】
例91
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:507.27458[M+H]+。C32H35N4O2の計算値:507.27546
【0465】
例92
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28550[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602
【0466】
例93
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:573.28467[M+H]+。C36H37N4O3の計算値:573.28602
【0467】
例94
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:553.28019[M+H]+。C33H37N4O4の計算値:553.28094
【0468】
例95
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:553.28093[M+H]+。C33H37N4O4の計算値:553.28094
【0469】
例96
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.23624[M+H]+。C35H34ClN4O2の計算値:577.23648
【0470】
例97
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.27641[M+H]+。C34H36F3N4O2の計算値:589.27849
【0471】
例98
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:585.26286[M+H]+。C34H38ClN4O3の計算値:585.26270
【0472】
例99
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[ESI(+)、m/z]:601.25755[M+H]+。C34H38ClN4O4の計算値:601.25761
【0473】
例100
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:551.30068[M+H]+。C34H39N4O3の計算値:551.30167
【0474】
例101
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.30614[M+H]+。C34H39N4O2の計算値:535.30676
【0475】
例102
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:551.30006[M+H]+。C34H39N4O3の計算値:551.30167
【0476】
例103
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:537.28544[M+H]+。C33H37N4O3の計算値:537.28602
【0477】
例104
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI m/z]:521.28955[M+H]+。C33H37N4O2の計算値:521.29111
【0478】
例105
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:551.30117[M+H]+。C34H39N4O3の計算値:551.30167
【0479】
例106
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.30108[M+H]+。C37H39N4O3の計算値:587.30167
【0480】
例107
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:567.29434[M+H]+。C34H39N4O4の計算値:567.29659
【0481】
例108
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:567.29641[M+H]+。C34H39N4O4の計算値:567.29659
【0482】
例109
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:591.25210[M+H]+。C36H36ClN4O2の計算値:591.25213
【0483】
例110
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:637.29447[M+H]+。C38H42ClN4O3の計算値:637.29400
【0484】
例111
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31729[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0485】
例112
{10−[(2−メチル−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.33228[M+H]+。C38H43N4O3の計算値:603.33297
【0486】
例113
{10−[(2−メチル−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.33759[M+H]+。C38H43N4O2の計算値:587.33806
【0487】
例114
{10−[(2−メチル−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.33180[M+H]+。C38H43N4O3の計算値:603.33297
【0488】
例115
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:573.32176[M+H]+。C37H41N4O2の計算値:573.32241
【0489】
例116
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.33259[M+H]+。C38H43N4O3の計算値:603.33297
【0490】
例117
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:653.28981[M+H]+。C38H42ClN4O4の計算値:653.28891
【0491】
例118
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:639.33115[M+H]+。C41H43N4O3の計算値:639.33297
【0492】
例119
{10−[(2,2’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:619.32688[M+H]+。C38H43N4O4の計算値:619.32789
【0493】
例120
{10−[(2,3’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:619.32835[M+H]+。C38H43N4O4の計算値:619.32780
【0494】
例121
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:643.28413[M+H]+。C40H40ClN4O2の計算値:643.28343
【0495】
例122
{10−[(2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:641.30863[M+H]+。C38H40F3N4O2の計算値:641.30979
【0496】
例123
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:560.26553[M+H]+。C34H34N5O3の計算値:560.26562
【0497】
例124
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:544.26958[M+H]+。C34H34N5O2の計算値:544.27071
【0498】
例125
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:560.26510[M+H]+。C34H34N5O3の計算値:560.26562
【0499】
例126
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:546.24888[M+H]+。C33H32N5O3の計算値:546.24997
【0500】
例127
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/]:530.25497[M+H]+。C33H32N5O2の計算値:530.25506
【0501】
例128
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:560.26575[M+H]+。C34H34N5O3の計算値:560.26562
【0502】
例129
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:594.22579[M+H]+。C34H33ClN5O3の計算値:594.22665
【0503】
例130
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:610.22084[M+H]+。C34H32ClN5O4の計算値:610.22156
【0504】
例131
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[3’−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:596.26527[M+H]+。C37H34N5O3の計算値:596.26562
【0505】
例132
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:576.26044[M+H]+。C34H34N5O4の計算値:576.26054
【0506】
例133
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:576.26011[M+H]+。C34H34N5O4の計算値:576.26054
【0507】
例134
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:600.21491[M+H]+。C36H31ClN5O2の計算値:600.21608
【0508】
例135
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:598.24213[M+H]+。C34H31F3N5O2の計算値:598.24244
【0509】
例136
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:623.27800[M+H]+。C37H40ClN4O3の計算値:623.27853
【0510】
例137
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31713[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0511】
例138
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:573.32179[M+H]+。C37H41N4O2の計算値:573.32241
【0512】
例139
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31726[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0513】
例140
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:575.30111[M+H]+。C36H39N4O3の計算値:575.30167
【0514】
例141
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:559.30724[M+H]+。C36H39N4O2の計算値:559.30676
【0515】
例142
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31781[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0516】
例143
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:639.27294[M+H]+。C37H40ClN4O4の計算値:639.27326
【0517】
例144
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:625.31794[M+H]+。C40H41N4O3の計算値:625.31732
【0518】
例145
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:605.31251[M+H]+。C37H41N4O4の計算値:605.31224
【0519】
例146
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z:605.31137[M+H]+。C37H41N4O4の計算値:605.31224
【0520】
例147
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:629.26756[M+H]+。C39H38ClN4O2の計算値:629.26778
【0521】
例148
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:627.29365[M+H]+。C37H38F3N4O2の計算値:627.29414
【0522】
例149
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30179[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0523】
例150
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:547.30585[M+H]+。C35H39N4O2の計算値:547.30676
【0524】
例151
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30189[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0525】
例152
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28510[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0526】
例153
10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29111[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0527】
例154
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30195[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0528】
例155
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:597.226203[M+H]+。C35H38ClN4O3の計算値: 597.26270
【0529】
例156
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:613.25706[M+H]+。C35H38ClN4O4の計算値:613.25761
【0530】
例157
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.30190[M+H]+。C38H39N4O3の計算値:599.30167
【0531】
例158
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29668[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0532】
例159
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29558[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0533】
例160
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.25172[M+H]+。C37H36ClN4O2の計算値:603.25213
【0534】
例161
10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:601.27838[M+H]+。C35H36F3N4O2の計算値:601.27849
【0535】
例162
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル))エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30191[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0536】
例163
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:547.30573[M+H]+。C35H39N4O2の計算値:547.30676
【0537】
例164
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル))エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30176[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0538】
例165
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28483[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0539】
例166
10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29125[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0540】
例167
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル))エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30226[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0541】
例168
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:597.26179[M+H]+。C35H38ClN4O3の計算値: 597.26270
【0542】
例169
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:613.25723[M+H]+。C35H38ClN4O4の計算値:613.25761
【0543】
例170
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.30196[M+H]+。C38H39N4O3の計算値:599.30167
【0544】
例171
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29682[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0545】
例172
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29546[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0546】
例173
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1―メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.25172[M+H]+。C37H36ClN4O2の計算値:603.25213
【0547】
例174
N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:601.27811[M+H]+。C35H36F3N4O2の計算値:601.27849
【0548】
例175
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30205[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0549】
例176
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30249[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0550】
例177
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28510[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0551】
例178
N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29178[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0552】
例179
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30250[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0553】
例180
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:597.26325[M+H]+。C35H38ClN4O3の計算値:597.26270
【0554】
例181
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピぺリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:613.25636[M+H]+。C35H38ClN4O4の計算値:613.25761
【0555】
例182
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピぺリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.30260[M+H]+。C38H39N4O3の計算値:599.30167
【0556】
例183
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29711[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0557】
例184
N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:601.27917[M+H]+。C35H36F3N4O2の計算値:601.27849
【0558】
例185
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28649[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0559】
例186
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28621[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0560】
例187
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.26930[M+H]+。C33H35N4O3の計算値:535.27037
【0561】
例188
N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:519.27588[M+H]+。C33H35N4O2の計算値:519.27546
【0562】
例189
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28615[M+H]+。C34H7N4O3の計算値:549.28602
【0563】
例190
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:583.24598[M+H]+。C34H36ClN4O3の計算値:583.24705
【0564】
例191
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.24156[M+H]+。C34H36ClN4O4の計算値:599.24196
【0565】
例192
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:585.28612[M+H]+。C37H37N4O3の計算値:585.28602
【0566】
例193
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:565.28108[M+H]+。C34H37N4O4の計算値:565.28094
【0567】
例194
N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[ESI(+)、m/z]:587.26289[M+H]+。C34H34F3N4O2の計算値:587.26284
【0568】
例195
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:592.32843[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0569】
例196
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:630.30472[M+H]+。C36H39F3N5O2の計算値:630.30504
【0570】
例197
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペリジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:626.28869[M+H]+。C36H41ClN5O3の計算値:626.28925
【0571】
例198
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:576.33266[M+H]+。C36H42N5O2の計算値:576.33331
【0572】
例199
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:592.32832[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0573】
例200
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:562.31789[M+H]+。C35H40N5O2の計算値:562.31766
【0574】
例201
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:592.32869[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0575】
例202
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:642.28388[M+H]+。C36H41ClN5O4の計算値:642.28416
【0576】
例203
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:628.32892[M+H]+。C39H42N5O3の計算値:628.32822
【0577】
例204
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:608.32361[M+H]+。C36H42N5O4の計算値:608.32314
【0578】
例205
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:632.27795[M+H]+。C38H39ClN5O2の計算値:632.27868
【0579】
例206
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:634.33902[M+H]+。C38H44N5O4の計算値:634.33879
【0580】
例207
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:620.32261[M+H]+。C37H42N5O4の計算値:620.32314
【0581】
例208
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:634.33860[M+H]+。C38H44N5O4の計算値:634.33879
【0582】
例209
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:604.32832[M+H]+。C37H42N5O3の計算値:604.32822
【0583】
例210
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:634.33915[M+H]+。C38H44N5O4の計算値:634.33879
【0584】
例211
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:650.33299[M+H]+。C38H44N5O5の計算値:650.33370
【0585】
例212
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリミル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:684.29459[M+H]+。C38H43ClN5O5の計算値:684.29473
【0586】
例213
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:670.33934[M+H]+。C41H44N5O4の計算値:670.33879
【0587】
例214
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:650.33399[M+H]+。C38H44N5O5の計算値:650.33370
【0588】
例215
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:674.28820[M+H]+。C40H41ClN5O3の計算値:674.28925
【0589】
例216
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル){4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:672.31528[M+H]+。C38H41F3N5O3の計算値:672.31560
【0590】
例217
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:668.29857[M+H]+。C38H43ClN5O4の計算値:668.29981
【0591】
例218
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:618.34297[M+H]+。C38H44N5O3の計算値:618.34387
【0592】
例219
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:595.24716[M+H]+。C35H36ClN4O3の計算値:595.24705
【0593】
例220
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:545.29099[M+H]+。C35H37N4O2の計算値:545.29111
【0594】
例221
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:547.27057[M+H]+。C34H35N4O3の計算値:547.27037
【0595】
例222
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:561.28578[M+H]+。C35H37N4O3の計算値:561.28602
【0596】
例223
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:561.28603[M+H]+。C35H37N4O3の計算値:561.28602
【0597】
例224
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:531.27586[M+H]+。C34H35N4O2の計算値:531.27546
【0598】
例225
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:561.28574[M+H]+。C35H37N4O3の計算値:561.28602
【0599】
例226
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:611.24297[M+H]+。C35H36ClN4O4の計算値:611.24196
【0600】
例227
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.28073[M+H]+。C35H37N4O4の計算値:577.28094
【0601】
例228
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.28057[M+H]+。C35H37N4O4の計算値:577.28094
【0602】
例229
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:601.23590[M+H]+。C37H34ClN4O2の計算値:601.23648
【0603】
例230
(4−アリル−1−ピペラジニル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.26246[M+H]+。C35H34F3N4O2の計算値:599.26284
【0604】
例231
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:597.28585[M+H]+。C38H37N4O3の計算値:597.28602
【0605】
例232
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30161[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0606】
例233
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:547.30657[M+H]+。C35H39N4O2の計算値:547.30676
【0607】
例234
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28582[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0608】
例235
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30191[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0609】
例236
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.30222[M+H]+。C38H39N4O3の計算値:599.30167
【0610】
例237
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.30167[M+H]+。C35H39N4O3の計算値:563.30167
【0611】
例238
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:597.26324[M+H]+。C35H38ClN4O3の計算値:597.26270
【0612】
例239
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:613.25831[M+H]+。C35H38ClN4O4の計算値:613.25761
【0613】
例240
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:601.27873[M+H]+。C35H36F3N4O2の計算値:601.27849
【0614】
例241
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29699[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0615】
例242
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:579.29628[M+H]+。C35H39N4O4の計算値:579.29659
【0616】
例243
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:603.25170[M+H]+。C37H36ClN4O2の計算値:603.25213
【0617】
例244
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29134[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0618】
例245
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:606.34402[M+H]+。C37H44N5O3の計算値:606.34387
【0619】
例246
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:592.32795[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0620】
例247
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:590.34875[M+H]+。C37H44N5O2の計算値:590.34896
【0621】
例248
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:606.34364[M+H]+。C37H44N5O3の計算値:606.34387
【0622】
例249
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:576.33344[M+H]+。C36H42N5O2の計算値:576.33331
【0623】
例250
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:606.34409[M+H]+。C37H44N5O3の計算値:606.34387
【0624】
例251
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:640.30437[M+H]+。C37H43ClN5O3の計算値:640.30490
【0625】
例252
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:656.29921[M+H]+。C37H43ClN5O4の計算値:656.29981
【0626】
例253
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:642.34363[M+H]+。C40H44N5O3の計算値:642.34387
【0627】
例254
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:622.33914[M+H]+。C37H44N5O4の計算値:622.33879
【0628】
例255
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:622.33845[M+H]+。C37H44N5O4の計算値:622.33879
【0629】
例256
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:646.29385[M+H]+。C39H41ClN5O2の計算値:646.29433
【0630】
例257
{10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[ESI(+)、m/z:644.32017[M+H]+。C37H41F3N5O2の計算値:644.32069
【0631】
例258
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:627.29381[M+H]+。C37H38F3N4O2の計算値:627.29414
【0632】
例259
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31760[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0633】
例260
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:573.32214[M+H]+。C37H41N4O2の計算値:573.32241
【0634】
例261
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:629.26794[M+H]+。C39H38ClN4O2の計算値:629.26778
【0635】
例262
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:625.31761[M+H]+。C40H41N4O3の計算値:625.31732
【0636】
例263
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31770[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0637】
例264
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:559.30704[M+H]+。C36H39N4O2の計算値:559.30676
【0638】
例265
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:575.30152[M+H]+。C36H39N4O3の計算値:575.30167
【0639】
例266
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.31773[M+H]+。C37H41N4O3の計算値:589.31732
【0640】
例267
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:623.27896[M+H]+。C37H40ClN4O3の計算値:623.27835
【0641】
例268
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:639.27238[M+H]+。C37H40ClN4O4の計算値: 639.27326
【0642】
例269
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:605.31257[M+H]+。C37H41N4O4の計算値:605.31224
【0643】
例270
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:605.31209[M+H]+。C37H41N4O4の計算値:605.31224
【0644】
例271
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル](10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:587.26200[M+H]+。C34H34F3N4O2の計算値:587.26284
【0645】
例272
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28581[M+H]+。C34H37N
4O3の計算値:549.28602
【0646】
例273
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:583.24837[M+H]+。C34H36ClN4O3の計算値:583.24705
【0647】
例274
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:533.29105[M+H]+。C34H37N4O2の計算値:533.29111
【0648】
例275
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.24184[M+H]+。C34H36ClN4O4の計算値:599.24196
【0649】
例276
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:585.28535[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:585.28602
【0650】
例277
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.23703[M+H]+。C36H34ClN4O2の計算値:589.23648
【0651】
例278
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28594[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0652】
例279
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:535.27042[M+H]+。C33H35N
4O3の計算値:535.27037
【0653】
例280
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:519.27502[M+H]+。C33H35N4O2の計算値:519.27546
【0654】
例281
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:549.28607[M+H]+。C34H37N4O3の計算値:549.28602
【0655】
例282
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:565.28071[M+H]+。C34H37N4O4の計算値:565.28094
【0656】
例283
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:565.28058[M+H]+。C34H37N4O4の計算値:565.28094
【0657】
例284
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:627.23303[M+H]+。C34H30F3N6O3の計算値:627.23260
【0658】
例285
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:575.23897[M+H]+。C33H31N6O4の計算値:575.24013
【0659】
例286
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:605.24974[M+H]+。C37H33N6O5の計算値:605.25070
【0660】
例287
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:639.21102[M+H]+。C34H32ClN6O5の計算値:639.21173
【0661】
例288
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:589.25637[M+H]+。C34H33N6O4の計算値:589.25578
【0662】
例289
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:503.20731[M+H]+。C31H27N4O3の計算値:503.20777
【0663】
例290
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:503.20834[M+H]+。C31H27N4O3の計算値:503.20777
【0664】
例291
1H−イミダゾール−1−イル{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:539.20754[M+H]+。C34H27N4O3の計算値:539.20777
【0665】
例292
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:503.20760[M+H]+。C31H27N4O3の計算値:503.20777
【0666】
例293
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:519.20285[M+H]+。C31H27N4O4の計算値:519.20269
【0667】
例294
1H−イミダゾール−1−イル(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:541.18438[M+H]+。C31H24F3N4O2の計算値:541.18459
【0668】
例295
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:561.28517[M+H]+。C35H37N4O3の計算値:561.28602
【0669】
例296
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:547.26933[M+H]+。C34H35N4O3の計算値:547.27037
【0670】
例297
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:595.24661[M+H]+。C35H36ClN4O3の計算値:595.24705
【0671】
例298
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:561.28489[M+H]+。C35H37N4O3の計算値:561.28602
【0672】
例299
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.28113[M+H]+。C35H37N4O4の計算値:577.28094
【0673】
例300
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:577.28101[M+H]+。C35H37N4O4の計算値:577.28094
【0674】
例301
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:599.26211[M+H]+。C35H34F3N4O2の計算値:599.26284
【0675】
例302
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩
HRMS[(+)ESI、m/z]:730.29945[M+H]+。C39H45ClN5O7の計算値:730.30021
【0676】
例303
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩
HRMS[(+)ESI、m/z]:696.33935[M+H]+。C39H46N5O7の計算値:696.33918
【0677】
例304
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩
HRMS[(+)ESI、m/z]:714.30505[M+H]+。C39H45ClN5O6の計算値:714.30529
【0678】
例305
{10−[(3−メトキシ−4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}−[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
MS[(+)ESI、m/z]:590[M+H]+。C36H40N5O3の計算値:590.313
【0679】
次に記される例は以下に記述される一般手順Lに基づいて調整された。
【0680】
一般手順L
ステップA.適切に置換した10−(4−アミノ)ベンゾイル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(10mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を撹拌、冷却し(0℃)、ここにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.09mL、12mmol)を加えた後、クロロギ酸9−フルオレニルメチル(2.85g、11mmol)を一度に加えた。反応液を室温まで加温させた。TLCを分析して反応の進行をモニターし、8時間後、単一の生成物が生じたことが示された。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40S、10〜20%で酢酸エチル/ヘキサンの溶媒濃度を変化)により精製すると、望みの適切に置換された4−(フルオレニルメトキシカルボニル)−10,1−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンが得られた。
【0681】
ステップB.トリクロロアセチルクロライド(3.35mL、30mmol)を、ステップAの適切に置換した4−(フルオレニルメトキシカルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.48mL、20mmol)のジクロロメタン溶液に加え、溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5M)をこの混合液を加え、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮させた。残渣をピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド(20%、v/v)溶液に溶解し、HPLC/TLC分析で出発原料が認められなくなるまで撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。望みの適切に置換された2,2,2−トリクロロ−1−[10−(4−アミノベンゾイル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−エタノンは、フラッシュクロマトグラフィーにより単離した(Biotage、Flash 40M、20〜30%で酢酸エチル/ヘキサンの溶媒濃度を変化)。
【0682】
ステップC.適切に置換した1,4−ジケトン(25mmol)をステップBの適切に置換したアニリン(4.4mmol)を含むバイアルに加え、次に酢酸(1mL)を加えた。(水を除去するため)バイアルに蓋をせずにバイアルの内容物を撹拌、加熱した(80℃)。1時間後、溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、望みの適切に置換された2,2,2−トリクロロ−1−{10−{4−(1H−ピロール−1−イル)−ベンゾイル}−10,11−ジヒドロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}−エタノンが得られた。
【0683】
ステップD.ステップCの物質(3.85mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2N、3mL)を処理した。混合液を加熱しながら(80℃)一晩撹拌させた。室温に冷却後、塩酸水溶液(2N、3.2mL)を加え、生成物は酢酸エチルで抽出して回収した。抽出液を合わせて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより20−50%酢酸エチル/ヘキサンで濃度を変化させて溶出することで残渣を精製すると、望みの適切に置換された表題化合物が得られた。
【0684】
例306
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:538.28136[M+H]+。C32H36N
5O3の計算値:538.28127
【0685】
例307
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:552.29613[M+H]+。C33H38N5O3の計算値:552.29692
【0686】
例308
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:540.29503[M+H]+。C32H38N5O3の計算値:540.29692
【0687】
例309
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:540.29642[M+H]+。C32H38N5O3の計算値:540.29692
【0688】
例310
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:554.31172[M+H]+。C33H40N5O3の計算値:554.31257
【0689】
例311
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシ−ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]−メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:606.34354[M+H]+。C37H44N5O3の計算値:606.34387
【0690】
例312
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:563.27492[M+H]+。C33H35N6O3の計算値:563.27652
【0691】
例313
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z:592.32816[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0692】
例314
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z]:566.31192[M+H]+。C34H40N5O3の計算値:566.31257
【0693】
例315
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
HRMS[(+)ESI、m/z:566.31226[M+H]+。C34H40N5O3の計算値:566.31257
【0694】
例316
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:595.33898[M+H]+。C35H43N6O3の計算値:595.33912
【0695】
例317
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:637.34914[M+H]+。C37H45N6O4の計算値:637.34968
【0696】
例318
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:564.29788[M+H]+。C34H38N5O3の計算値:564.29692
【0697】
例319
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:566.31184[M+H]+。C34H40N4O3の計算値:566.31257
【0698】
例320
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:609.35380[M+H]+。C36H45N
6O3の計算値:609.35477
【0699】
例321
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:592.32768[M+H]+。C36H42N5O3の計算値:592.32822
【0700】
例322
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン
HRMS[(+)ESI、m/z]:552.29598[M+H]+。C33H38N5O3の計算値:552.29692
【0701】
例323
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4H−10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル]−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メタノン
【0702】
ステップA.2−クロロメチル−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(100mL)中のメチル2−メチルニコチネート(20.0g、0.132mol)及びトリクロロイソシアヌル酸(46.0g、0.198mol)の溶液を室温で一晩攪拌した。そして反応混合液は飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過されて、溶媒は減圧下で蒸発して黄色の液体である表題の化合物(11.2g)を提供し、これは次の手順で使用された。
【0703】
ステップB.2−(2−ホルミル−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の水酸化ナトリウムの懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のピロール2−カルボキサルデヒド溶液(10.5g、0.11mol)を窒素雰囲気下でゆっくりと加え、反応混合液は室温で30分間攪拌された。反応液はその後、5℃まで冷却され、ステップAの2−クロロメチル−ピリジンー3−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、温度は20℃以下に保たれた。添加の完了後、反応液は室温で30分間攪拌された。混合液は蒸発乾固され、残渣は酢酸エチル(250mL)中に溶解された。溶液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。そして溶媒は減圧下で除去されて黒っぽい結晶性個体(23.4g)を残し、これは酢酸エチル/石油エーテルの変化度で抽出するシリカゲル上の色層分析によって精製されて融点91−93℃の黄褐色の結晶性固体(13.75g)である表題化合物を提供した。
【0704】
ステップC.1−(3−フェナセチル−ピリジン−2−イルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル
メタノール(50mL)中のステップBの2−(2−ホルミル−ピロール−1−イルメチル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(13.65g、55.9mmol)の攪拌された溶液に水酸化ナトリウム(2.2g、55.9mmol)を加えた。反応混合液は窒素雰囲気下で2時間還流され、その後減圧下で溶媒を除去した。残留した黄色の固体の一部(5g)をベンジルアルコール(20mL)とベンゼン(30mL)の混合液に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド(6.54g、1.2同等)を加え、反応液は還流状態までゆっくりと加熱された。1時間の還流後、混合液は冷却されて水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固されて融点109−111℃の黄褐色の結晶性固体である表題の化合物(4.4g)を提供した。
【0705】
ステップD.9,10−ジヒドロ−4H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン
木炭(10mg)上の10%パラジウムを含む酢酸エチル(10mL)中のステップCの1−(3−フェナセチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g)、硫酸マグネシウム(0.010g)及び5滴の酢酸からなる攪拌された混合液は水素摂取が終わるまで大気圧で水素化された。反応混合物はその後、セライトをとおして濾過され、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物の生成物(黄色の結晶性固体、0.530g)は石油エーテル中の酢酸エチル変化度で抽出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製されて融点171−172℃の黄色の結晶性固体である表題生成物を提供した。
【0706】
ステップE.(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4H,10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン
ジクロロメタン(10mL)中のステップDの9,10−ジヒドロ−4H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン(1.0g)の攪拌された溶液に3−メチル−4−塩化ブロモベンゾイル(1.39g)とトリエチルアミン(1,1mL)を加えた。2.5時間の攪拌後、反応混合物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、さらに濾過され、減圧下で溶媒を除去して黄褐色の結晶性固体である表題の生成物(2.3g)を提供し、これは更なる精製なしで使用された。
【0707】
ステップF.(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−(4H,10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン
ジオクサン(10mL)中のステップEの(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4H,10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(1.0g)、2−トリフルオロメチル−ボロン酸(1.49g、3.0同等)、リン酸カリウム(2.2g)及び触媒量(0.050g)のテトラキス(トリエチルホスフィン)パラジウム(0)からなる攪拌された混合液を2時間還流した。溶媒は減圧下で除去され、残渣はジクロロメタン中で溶解された。その後、溶液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過、蒸発乾固された。そして残渣はジクロロメタン中の5%酢酸エチルで抽出するシリカゲル上で色層分析されて無色の粘性物質を生じ、これは少量のジエチルエーテルを添加した際に結晶化し、融点153−155℃のクリーム色の結晶性固体(0.500g)である表題の化合物を提供した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ1.85(s、3H)、5.10(s、2H)、5.40(s、2H)、5.90(t、1H)、6.00(s、1H)、6.90(t、1H)、6.94(d、1H)、7.03(d、1H)、7.12(dd、1H)、7.23(d、1H)、7.28(s、1H)、7.37(d、1H)、7.58(t、1H)、7.68(t、1H)、7.80(d、1H)、8.27(d、1H)。
MS[(+)ESI、m/z]:448[M+H]+。
C26H20F3N3Oの分析計算値:C69.79、H4.51、N9.39。実測値:C69.91、H4.30、N9.26)
【0708】
ステップG.2,2,2−トリクロロ−1−{[9−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−9,10−ジヒドロ−4H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−3−イル}−エタノン
塩化メチレン中の(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−(4H,10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン溶液に塩化トリクロロアセチル(1.1同等)及びトリエチルアミン(1.5同等)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発乾固されて粗生成物の表題化合物を提供し、これはこのまま次の手順で使用された。
【0709】
ステップH.9−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−9,10−ジヒドロ−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−3−カルボン酸
アセトン中のステップGの2,2,2−トリクロロ−1−{[9−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−9,10−ジヒドロ−4H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−3−イル}−エタノン溶液に2.5N水酸化ナトリウム(1.0同等)を加えた。一晩の攪拌後、溶媒は減圧下で除去されてカルボン酸の粗生成物のナトリウムが残った。これは無水エタノールに溶解され、2N塩酸(1.0同等)で処理された。溶媒は減圧下で除去され、残渣は無水エタノール中に溶解され、そして溶媒は再度減圧下で除去された。粗生成物の表題化合物はその後、減圧下の五酸化リン上で乾燥された。
【0710】
ステップI.[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4H−10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル]−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メタノン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のステップHの9−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4イル)カルボニル]−9,10−ジヒドロ−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−3−カルボン酸(3.38mL)に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1同等)及び[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2同等)を加え、その後に4−メチル−ピペラジン(1.2同等)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5同等)を加えた。反応混合物は一晩攪拌され、酢酸エチルで希釈し、水と飽和水溶性重炭素ナトリウムで洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮された。残渣の精製は酢酸エチル中の変化度で抽出するシリカゲル上の色層分析によって影響を受けて白色の泡状物質である表題の化合物を提供した。
Claims (24)
- 下記の式の化合物であって、
R1及びR2は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6アルキル)アミノ、(C1−C6)アルコキシ、−OCF3、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、−NHCO[(C1−C6)アルキル]、カルボキシ、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、或いは−CON[(C1−C6)アルキル]2から選択され、
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6アルキル)アミノ、−COアルキル(C1−C6)或いはハロゲンから選択される置換基であり、
R4はB−C部からなり、そこで
Bは以下のグループから選択され、
AはCHまたはNであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アシルオキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ホルミル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、カルボキシ、(低級アルコキシ)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリール(C1−C6アルキル)オキシカルボニル、カルバモイル、−O−CH2−CH=CH2、ハロゲン、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチル、−OCF3、−S[(C1−C6)アルキル]、−OC(O)N[(C1−C6)アルキル]2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、
そしてRは−OH、NHOR36、或いは下記の群から選択され、
R11及びR12は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、任意にモノ−或いはジ−[(C1−C6)アルキル]と置換される(C3−C8)シクロアルキル、以下に限定されないがアダマンタニル、アダマンタン低級アルキル、ボルニル、ノルボルニル、或いはキナクリジルを含むポリシクロアルキル、
R13は水素、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アラルキル、或いは−(CH2)p−N(低級アルキル)2から選択され、
R14及びR15は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、或いは(C7−C12)アリール低級アルキルから選択され、但しR14及びR15は結合する窒素とともに一つの5員から7員の飽和複素環を形成することを条件とし、それは任意に一つのO或いはS原子を付加的に含み(上記の環は全て1つ或いは複数の(C1−C6)アルキル基と任意に置換される)、或いは1つから3つの窒素原子を含む一つの5員不飽和複素環を形成することを条件とし、
R16及びR17は、水素、(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2、(C7−C12)アリール低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CON[(C1−C6)低級アルキル]2;(C3−C8)シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノからなる群から個別に選択され;但しR16及びR17が結合し、5員から6員の飽和環を形成して二環系を提供することを条件とし、1,3,3―トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンに限定されないがこれを含む任意の一つ或いは複数のアルキル基を有し、
R18は水素或いは(C1−C6)アルキルのグループから個別に選択された1つから3つの置換基であり、
R19は、Y’=CH2であるときに水素、(C1−C6)アルキル、−N[C1−C6]アルキル]2、或いは(C3−C8)シクロアルキルアミンからなる群から選択され、若しくはY’=X’のときに水素及び(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、
R20は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONH2、−CON[低級アルキル]2、カルボニル低級アルキル、低級アルキルCONH[低級アルキル]、低級アルキルCON[低級アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C8)シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル、アリールアミノカルボニル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、−(CH2)p−N[低級アルキル]2、−(CH2)p−N[低級アルケニル]2、アリールが任意に(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ或いはハロゲンで置換される−CH[アリール]2、
R21及びR22は個別に、水素、(C1−C6)アルキル或いは(C7−C12)アリールアルキルからなる群から選択され、
R23は水素あるいは(C1−C6)アルキルから選択され、
R24は、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アリールアルキル、低級アルコキシカルボニル、或いはSO2[(C1−C6)アルキル]からなる群から選択され、
R25は(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アリールアルキル、低級アルコキシルカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、−COOH、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CONH[(C7−C12)アリールアルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、或いは−CON[(C7−C12)アリールアルキル]2から選択され、
R26は水素、低級アルコキシカルボニル、フルオレニルアルコキシカルボニル、アリール低級アルキル、或いはアリール低級アルコキシカルボニルから選択され、
R27及びR28は個別に、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル(前記アリール部は任意にヒドロキシ、アルコキシ、或いはハロゲンによって置換される)、或いは
R29及びR30は個別に、水素、(C1−C6)低級アルキル、(C2―C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ低級アルキル、或いはアリール(任意にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、ハロ、シアノ、−SO2[(C1−C6)アルキル、或いは−S[(C1−C6)アルキル]によって置換される)からなる群から選択され、
R31はヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、−NH[(C1−C6)アルキル]、或いは−N[(C1−C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R32は水素あるいは(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、
R33は水素或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択される1つから3つの置換基であり、
R34及びR35は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アリールアルキルからなる群から選択され、但しR34とR35は窒素と結合し、一つの4員から8員の飽和複素環を形成してもよく、任意に一つのO、S或いはN[(C1−C6)アルキル]を付加的に含み、上記の環は全て任意に1つ或いは複数のアルキル基で置換され、或いは2つから3つの窒素原子を含む一つの5員不飽和複素環を形成してもよいことを条件とし、
R36は水素あるいは(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、
X’はO、S、SO、SO2であり、
Y’=CH2或いはX’、
K=Y’或いはN[(C1−C6)アルキル]、
mは1から4の整数であり、
nは1から4の整数であり、
pは2から4の整数であり、
qは1から5の整数であり、
rは1から2の整数であり、
sは0から1の整数である、
化合物、
及び薬剤として許容される前記化合物の塩形態、或いはそのプロドラッグ形態。 - 下記の式を有する化合物であって、
R1及びR2は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−OCF3、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、−NHCO[(C1−C6)アルキル]、カルボキシ、−CONH2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、或いは−CON[(C1−C6)アルキル]2から選択され、
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、−CO(C1−C6)アルキル或いはハロゲンから選択される置換基であり、
R4はB−C部からなり、そこで
Bは以下のグループから選択され、
AはCHまたはNであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10は個別に、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、低級アルコキシ(C1−C6)アルキル、C2−C7アシルオキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ホルミル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、カルバモイル、−O−CH2−CH=CH2、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−OCF3、−S[(C1−C6)アルキル]、−OC(O)N[(C1−C6)アルキル]2、−CONH[(C1−C6)アルキル]、−CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルキルジ−[(C1−C6)アルキル]アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、或いは(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから選択され、
R29及びR30は個別に、H、C1−C6アルキル、(C2−C6)低級アルケニル、C2−C6アルキニル或いはシクロC3−C6アルキルからなる群から選択され、
Rは低級アルキル、−NHNH2、−NHOR31、或いは−CH=CH−N[R32]2、低級アルコキシ、任意に(C1−C6)アルキル或いはハロゲンから選択される1つから3つの置換基によって置換されるフェニル、或いは以下に記された式部分から選択され、
R13は水素、(C1−C6)アルキル、(C7−C12)アラルキル、或いは−(CH2)p−N(アルキル)2から選択され、
R14及びR15は個別に、水素、(C1−C6)アルキルから選択され、但しR14及びR15は窒素原子と結合して下記a)又はb)を形成することを条件とし、
a)任意に1つ又はそれ以上のアルキル基で置換される5員から7員の飽和複素環、或いは
b)1つから3つの窒素原子を含む5員不飽和複素環、
R18は水素或いは(C1−C6)アルキルのグループから個別に選択された1つから3つの置換基であり、
R19は、Y’=CH2であるときに水素、(C1−C6)アルキル、−N[C1−C6]アルキル]2、或いは(C3−C8)シクロアルキルアミンからなる群から選択され、若しくはY’=X’のときに水素及び(C1−C6)低級アルキルからなる群から選択され、
R20は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONH2、−CON[低級アルキル]2、カルボニル低級アルキル、低級アルキルCONH[低級アルキル]、低級アルキルCON[低級アルキル]2、低級アルコキシカルボニル、(CH2)p−N[低級アルキル]2、―(CH2)p−N[低級アルケニル]2、フェニル環が任意に(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ或いはハロゲンによって置換される−CH[フェニル]2からなる群から選択され;或いはR20は以下の式部分であり、
R21及びR22は個別に、水素、(C1−C6)アルキル或いは(C7−C12)アリールアルキルからなる群から選択され、
R23は水素、シアノ或いは(C1−C6)アルキルから選択され、
R24は、(C1−C6)アルキル、低級アルコキシカルボニル、或いはSO2[(C1−C6)アルキル]からなる群から選択され、
R25は(C1−C6)アルキル、低級アルコキシカルボニル、−COOH、−CONH2、−CONH[((C1−C6)アルキル)]或いは−CON[(C1−C6)アルキル)]2から選択され、
R26は水素、低級アルコキシカルボニル、或いはフルオレニルアルコキシカルボニルから選択され、
R27及びR28は個別に、水素或いは低級アルキルからなる群から選択され;但しR27及びR28は炭素と結合して3員から6員の飽和環を形成することを条件とし、
R31はヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、−NH[(C1−C6)アルキル]、或いは−N[(C1−C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R32は水素、或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選ばれ、
R33は水素或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択された1つから3つの置換基であり、
R34及びR35は個別に、水素、或いは(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、但しR34及びR35は窒素原子と結合して2つから3つの窒素原子を含む5員不飽和複素環を形成してもよいことを条件とし、
X’はOであり、
Y’=CH2或いはX’、
K=Y’或いはN[(C1−C6)アルキル]、
mは1から4の整数であり、
nは1から4の整数であり、
pは2から4の整数であり、
qは1から5の整数であり、
rは1から2の整数であり、
sは0から1の整数である、
化合物、
及び薬剤として許容される前記化合物の塩、或いはそのプロドラッグ形態。 - 下記の群、
a) 10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
b) (4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−カルボニル)−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
c) 10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)−カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸ビス−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド、
d) [4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−[10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−メタノン、
e) [3−メチル−4−(3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
f) 4−[[10,11−ジヒドロ−10−[[2−メチル−2’−トリフルオロメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]カルボニル]−1−ピペラジン−カルボン酸,tert−ブチルエステル、
g) 10,11−ジヒドロ−10−[[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−3−(1−ピペラジニルカルボニル)−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン、
h) N−[(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)カルボニル]グアニジン、
i) 10−[(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、或いは
j) 10−[(3−メトキシ−2’−メチル[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
から選択される請求項1の化合物
或いは薬剤として許容される前記化合物の塩形態。 - 下記の群、
N−メチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3−メトキシ−2’−メチル[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
7,8−ジメトキシ−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル][2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メタノン、
N−メチル−[N−(3−ジメチルアミノ)プロピル]−7,8−ジメトキシ−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
7,8−ジメトキシ−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)カルボニル]−4−ピペリジノン、
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
10−{[2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸、
{[10−(2−メトキシ)−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
N−メチル−[N−(3−ジメチルアミノ)プロピル]−10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−メチル−[N−(2−ジメチルアミノ)エチル]−10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
[2−クロロ−4−(ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
メチル 10−{[2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチル、
[4−(2,5−ジメチル−1−H−ピロロ−1−イル)−3−メトキシ−フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1.4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロロ−1−イル)−3,5−ジメチル−フェニル][10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
[3−メチル−4−(4−ピリジニル)フェニル]−[10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]メタノン、
10−{[3,6−ジメトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン、
{[10−(2−メトキシ)−2’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−エトキシ[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−{10−[4−(ナフタレン−1−イル)−フェニル]カルボニル}−[10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{10−[2−クロロ−[4−(ナフタレン−1−イル)]フェニル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
10−{[2−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
[3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−フェニル]−{[(2S)−3−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン、
10−[(6−フェニル−ピリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
[4−(3−ジメチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]−[10−(2’−メトキシ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−メタノン、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−{[6−クロロ−3−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−クロロ−6−クロロ−3−メトキシ−[1,1’ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}−[4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)フェニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル−メタノン、
10−{[6−(ナフタレン−1−イル)−ピリジン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{[10−(3,6−ジメトキシ)−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−[(2S)−[(2−ピロリジン−1−イル)メチル]−ピロリジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル−メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン、
から選択される請求項1の化合物。 - 下記の群、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル](4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1、4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1.4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メチル−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メチル−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メチル−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10, 11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
{10−[(2,3’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル))エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル))エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピぺリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピぺリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−メチル−10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリミル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル){4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル){10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル](4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群から選択される請求項1の化合物であって、
(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
{10−[(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}メタノン、
(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル](10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2,2’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2−クロロ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン、
{10−[(2,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]メタノン、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(3’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(2−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
1H−イミダゾール−1−イル{10−[3−メトキシ−4−(1−ナフチル)ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
1H−イミダゾール−1−イル{10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン、
1H−イミダゾール−1−イル(10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル}−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル)メタノン、
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(2’−メトキシ−2−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 下記の群、
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2,2,2]oct−3−イル]−10−{[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(6−クロロ−3,3’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩、
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(2,2’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩、
tert−ブチル(5S)−6−アミノ−5−[({10−[(6−クロロ−3−メトキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}カルボニル)アミノ]−6−オキソへキシルカルバミン酸塩、
{10−(3−メトキシ−4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[1,2−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}−[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]−メタノン、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシ−ベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピペリジニル)−1−ピペリジニル]−メタノン、
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ピペラジニル}{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}{4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル}メタノン、
(4−アリル−1−ピペラジニル){10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メタノン、
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−ピペラジニル}{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジニル]メタノン、
[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]{10−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−メトキシベンゾイル]−10,11−ジヒドロ‐5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル}メタノン、
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4H−10H−3a,5,9−トリアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル]−(2−メチル−2’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メタノン、
から選択される請求項1の化合物、
或いは薬剤として許容されるその塩形態。 - 哺乳動物におけるオキシトシン拮抗薬活性によって治療或いは緩和される疾患の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に、薬学的に効果的な量の、請求項1から20のいずれかに請求される化合物、或いは薬剤として許容されるそのプロドラッグ形態を投与する工程を有する方法。
- 請求項21の方法であって、前記オキシトシン拮抗薬活性によって治療或いは緩和される疾患が早期陣痛、月経困難症或いは子宮内膜炎のグループから選択される方法。
- 哺乳動物における帝王切開出産前の陣痛抑制の方法であって、それらを必要とする哺乳動物に、薬学的に効果的な量の、請求項1から20のいずれかに請求される化合物、或いは薬剤として許容されるその塩形態を投与する工程を有する方法。
- 薬剤配合であって、請求項1から20のいずれかに請求される化合物、或いは薬剤として許容されるそのプロドラッグ形態、或いは薬剤として許容されるその塩形態、及び薬剤として許容されるキャリヤーまたは賦形剤を有する薬剤配合。
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Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0533240A3 (en) | 1991-09-16 | 1993-09-29 | Merck & Co. Inc. | Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
US5204349A (en) | 1991-09-16 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
DE69223573D1 (de) | 1991-09-16 | 1998-01-29 | Merck & Co Inc | Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten |
EP0533242A3 (en) | 1991-09-16 | 1993-09-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
JP2904993B2 (ja) | 1991-10-09 | 1999-06-14 | ロート製薬株式会社 | オキシトシン受容体およびこれをコードするdna |
FR2687669B1 (fr) | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
TW249201B (ja) | 1992-07-02 | 1995-06-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
AU657431B2 (en) | 1992-08-20 | 1995-03-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists |
TW270927B (ja) | 1992-10-16 | 1996-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
WO1994012476A1 (en) | 1992-11-25 | 1994-06-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzanilide derivative |
WO1994014796A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-07-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel n-(pyridylcarbonyl)benzazepine derivative and intermediate therefor |
AU6219994A (en) | 1993-03-11 | 1994-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
GB9307527D0 (en) | 1993-04-13 | 1993-06-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
ATE216580T1 (de) | 1993-07-16 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten |
US5516774A (en) | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
US5512563A (en) | 1993-07-29 | 1996-04-30 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
US5968930A (en) * | 1993-07-29 | 1999-10-19 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
US5736540A (en) * | 1993-07-29 | 1998-04-07 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
US5670509A (en) | 1993-09-27 | 1997-09-23 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5436333A (en) | 1994-08-08 | 1995-07-25 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of tricyclic-heterocycles |
US5599809A (en) | 1994-09-29 | 1997-02-04 | Merck & Co., Inc. | Method for improving reproductive efficiency in farm animals |
US5849735A (en) | 1995-01-17 | 1998-12-15 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
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CA2210138A1 (en) | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Peter D. Williams | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
WO1997025992A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5726172A (en) | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5756497A (en) | 1996-03-01 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
HUP9904514A3 (en) | 1996-11-01 | 2000-10-30 | Wyeth Corp | 5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin 3-carboxamide derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
US5880122A (en) | 1996-11-01 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines |
AR011913A1 (es) | 1997-03-06 | 2000-09-13 | Yamano Masaki | Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos. |
GB2326410A (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Merck & Co Inc | Tocolytic Oxytocin Receptor Antagonists |
GB2326639A (en) | 1997-06-18 | 1998-12-30 | Merck & Co Inc | Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists |
JP4338305B2 (ja) | 1997-07-30 | 2009-10-07 | ワイス | 三環系バソプレシンアゴニスト |
DE19748763A1 (de) | 1997-11-05 | 1999-05-06 | Hans Peter Zenner | Verwendung von Vasopressin-Antagonisten |
WO1999038533A1 (fr) | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Mesures prophylactiques ou remedes contre les troubles de la vision |
US7326700B2 (en) * | 2001-04-12 | 2008-02-05 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US6900200B2 (en) * | 2001-04-12 | 2005-05-31 | Wyeth | Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US7202239B2 (en) * | 2001-04-12 | 2007-04-10 | Wyeth | Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008531473A (ja) * | 2005-01-13 | 2008-08-14 | ユニバーシティ・オブ・ウーロンゴン | ペプチド化合物 |
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